Оценка эффективности интерферонотерапии при хроническом миелолейкозе по данным гистоморфологического исследования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Кумас, Сотирис Морфи

• Кумас, Сотирис Морфи
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кумас, Сотирис Морфи

Список сокращений 5

Введение 7

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Клиническая, патогенетическая, патоморфологическая и иммунологическая характеристика хронического миелолейкоза в условиях современной терапии интерфероном-альфа

1 1 Клинические проявления и прогностические критерии при хроническом миелолейкозе 11

1 2 Пролиферация и апоптоз при хроническом миелолейкозе 17

1 3 Адгезия клеток-предшественников при хроническом миелолейкозе

14 Патогистологическая картина хронического миелолейкоза в условиях современной терапии интерферон-альфа 21

1 5 Иммунная система при хроническом миелолейкозе 35

1 6 Механизмы действия интерферона-альфа при хроническом миелолейкозе 40

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 21 Характеристика больных, прогностические модели и режим терапии 50

2 2 Гистологическое исследование костного мозга 53-55 2 3 Иммуногистохимическое исследование трепанобиоптатов больных хроническим миелолейкозом 56

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ

31 Распределение больных хроническим миелолейкозом по прогностическим группам и клинико-лаборатопцая характеристика 58

3 2 Результаты терапии стандартными дозами интерферона-альфа 61 об

3 3 Анализ цитогенетических ответов в зависимости от количества лимфоцитов в периферической крови и в пунктатах костного мозга 66

ГЛАВА 4. ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕРВИЧНЫХ И ПОВТОРНЫХ ТРЕПАНОБИОПТАТОВ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕ-ЛОЛЕЙКОЗОМ

4 1 Общая характеристика трепанобиоптатов больных хроническим миело-лейкозом 72-73 4 2 Эритроидный росток 73-77 4 3 Гистологические варианты хронического миелолейкоза 77-83 4 3 Редукция лейкозной популяции на фоне терапии стандартными дозами га-а 83

ГЛАВА 5. МИЕЛОФИБРОЗ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ МИЕЛОЛЕЙКОЗЕ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ИНТЕРФЕРОНА-АЛЬФА

5 1 Частота выявления и характер миелофиброза в первичных трепаноби-оптатах больных хроническим миелолейкозом 89

5 2 Влияние миелофиброза на результаты терапии и его прогностическая роль при лечении хронического миелолейкоза стандартными дозами интерферона-альфа 91-97 5 3 Сопоставление миелофиброза с другими гистологическими параметрами

5 4 Эволюция миелофиброза на фоне терапии интерферона-альфа 99

ГЛАВА 6. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ТРЕПАНОБИОПТАТОВ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ 61 Уровень пролиферации лейкозной популяции до начала терапии и на фоне лечения интерферона-альфа 105

6 2 Иммуногистохимическое исследование субпопуляций лимфоцитов с помощью моноклональных антител в трепанобиоптатах больных хроническим миелолейкозом 111-113 6 3 Субпопуляции лимфоцитов при разных цитогенетических ответах, и их прогностическая роль 113-115 6 4 Результаты сопоставления субпопуляций лимфоцитов с другими гистологическими параметрами 115

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 123

ВЫВОДЫ 144

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности интерферонотерапии при хроническом миелолейкозе по данным гистоморфологического исследования»

Актуальность вопроса

Оценка эффективности терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ) препаратами интерферона-альфа (ПТЧ-а) определяется развитием цитогене-тического ответа, в частности большого (полного и частичного), который в свою очередь определяет длительность хронической фазы ХМЛ и выживаемость больных.

5 настоящее время общепризнанно, что применение 1Р\-« в терапии хронического миелолейкоза пролонгирует выживаемость больных. Результаты четырёх рандомизированных исследований [28,163,164,261,335,336] и одного мета-анализа [85] показали, что ПТ^-а удлиняет выживаемость больных примерно на 20 мес, в сравнении с бусульфаном (миелосаном) и с гидроксимочевиной в зависимости от групп риска во время установления диагноза [156,164,261,333,335,336] Десятилетняя выживаемость больных из группы низкого риска составляет в целом 40 %, и возрастает до 65-80% дня тех пациентов, которые достигли полного цитогенетического ответа [161] Существующие клинические данные указывают на наличие связи между дозами ШЯ-а, времени начала терапии (ранняя хроническая фаза - в течение 6 мес от диагноза) и результатами терапии [27] Добавление малых доз цитозин-арабинозида (Ага-С) в программе терапии еще более увеличивает частоту цитогенетических ремиссий и выживаемость [156,357] Таким образом, терапевтические подходы при ХМЛ изменились от контроля гематологических проявлений болезни к подавлению опухолевого клона.

Хотя эффективность П^Ы-а в терапии ХМЛ четко доказана, до сих пор точный механизм достижения терапевтического эффекта до конца не известен. Накопленные экспериментальные и клинические данные указывают на участие различных механизмов: прямого антипролиферативного эффекта [51,146], активации отДельйых звеньев иммуннЬЙ системы

247,262,273,275,293], нормализации адгезии XMJ1 предшественников к стромальным элементам [51,55], запуска апоптоза XMJ1 клеток [305].

В настоящее время для прогнозирования течения хронического мие-лолейкоза и ответа на терапию предложены и используются различные прогностические модели [18,161,182,184,317]. Однако сопоставление между прогнозом и результатами терапии часто указывает на их несоответствие. Более того, ни в одной из прогностических систем не учитываются параметры гистологической картины костного мозга, хотя в литературе встречаются сообщения о прогностической ценности отдельных гистологических параметров [10,338,343] В то же время, роль изучения гистоморфологиче-ской картины хронического миелолейкоза в оценке эффективности терапии IFN-a до настоящего времени не определена.

Хотя в настоящее время, предложены различные факторы, с помощью которых можно в определенной степени предсказать ответ на терапию IFN-a (уровень STAT протеина [216], ИРФ-1 и ИРФ-2 протеинов [389], достижение полной гематологической ремиссии в течение первых 3 месяцев после начала терапии [380]), до конца данный вопрос не решен Более того, часть выше описанных прогностических факторов не вошли в широкую клиническую практику или оценка эффективности происходит через определенное время С другой стороны, учитывая стоимость терапии IFN-a, частоту побочных эффектов по сравнению с другими средствами в частности с гидроксимочевиной, также как и появление новых агентов типа STI 571, роль выявления факторов, определяющих прогноз и эффективность терапии IFN-a возрастает

В связи с этим, учитывая тот факт, что всем больным, вошедшим в протокол XMJI МИГ-97 с использованием стандартных доз IFN-a 2b (Ин-трон А - 5 МЕ/м2 подкожно, ежедневно) во время установления диагноза также, как и на фоне терапии производилась трепанобиопсия, представляло интерес выявить те или иные особенности гистологической картины, с помощью которых можно внести определенный вклад в прогнозирование и оценку эффективности терапии.

Целью настоящей работы является выявление факторов, определяющих прогноз и эффективность терапии стандартными дозами 1ГО-а, в гистологических препаратах больных ХМЛ.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Обосновать значение гистологических параметров в качестве прогностических критериев эффективности терапии 1Ш-а

2. Сопоставить гистологическую картину на фоне терапии №N-0 с глубиной цитогенетического ответа.

3. Определить влияние терапии ПЫ-а на миелофиброз.

4. Изучить с помощью иммуногистохимии уровень пролиферации лей-козной популяции, и отдельные субпопуляции лимфоцитов»

Научная новизна В результате сравнительного изучения трепаноби-оптатов больных ХМЛ, взятых во время установления диагноза и на фоне терапии 1РМ-а (Интрон А), показано важное значение отдельных гистологических параметров - степени миелофиброза, состояния эритроидного ростка и степени редукции лейкозной популяции, в качестве факторов, определяющих прогноз и эффективность терапии стандартными дозами 1Ш-а. Изучение трепанобиоптатов, взятых на фоне терапии ШЫ-а, позволило охарактеризовать морфологические проявления терапевтического патомор-фоза ХМЛ. Кроме того, доказано, что на фоне терапии 1Ж-а миелофиброз не прогрессирует.

С помощью иммуногистохимии изучены отдельные субпопуляции лимфоцитов и уровень пролиферации лейкозной популяции, что позволило осветить некоторые аспекты противолейкозного эффекта ШЛ-а при ХМЛ. Более того, установлена прогностическая ценность данных параметров для подбора больных, подлежащих терапии стандартными 1ГО-а.

Научно-практическое значение.

6 результате проведенной работы предложены гистоморфологические признаки, позволяющие прогнозировать и оценивать эффективность терапии стандартными дозами IFN-a больных XMJI

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Апробация работы. Настоящая работа является фрагментом темы, выполняемой по плану НИР ГНЦ РАМН «Сравнение эффективности программ терапии хронического миелолейкоза на основе альфа-интерферона и химиотерапии под контролем молекулярно-биологического и иммунологического мониторинга» (№ Госрегистрации 01980001157). Работа апробирована 19.11.2001 г. на заседании проблемной комиссии ГНЦ РАМН «Гемо-бластозы и депрессия кроветворения». Основные положения диссертации доложены на 2 научных конференциях: Международной школе гематолога (Переделкино, 2000 г.); на пятой встрече Европейской гематологической ассоциации (Бирмиген, 2000 г.).

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 199 страницах. Состоит из введения, 6 глав, обсуждения результатов, выводов, списка литературы и приложения. В работе 38 таблиц, 10 рисунков и 24 микрофотографий. Диссертация выполнена в клинике химиотерапии лейкозов и патологии эритрона (руководитель - д м.и. проф. Н.Д. Хорошко) Гематологического Научного Центра РАМН (директор - академик РАН, профессор А.И. Воробьев). Гистологическое и иммуногистохимическое исследования костного мозга проводились в лаборатории патологической анатомии ГНЦ РАМН (руководитель - д м.н. проф. Г А Франк). Цитогене-тический анализ осуществлялся в лаборатории цитогенетики ГНЦ РАМН с.н.с. к.м.н. Захаровой A.B. (руководитель- д м.и. Домрачева Е.В.). Клиническое ведение больных осуществлялось совместно с в.н.с. д.м.н. Туркиной А.Г.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Кумас, Сотирис Морфи

144 ВЫВОДЫ

1. Комплексный анализ гнстоморфологической картины костного мозга больных хроническим миелолейкозом до начала программной терапии (стандартные дозы интерферона-альфа (5 МЕ/м2 день) в сочетании с малыми дозами цитазин-арабинозида (10 мг/м2 х 2 раза в день, 10 дней каждого месяца)) позволяет с высокой долей вероятности предсказать успех терапии.

2. Повторная оценка гистоморфологических параметров, таких как состояние эритроидного ростка, степень миелофиброза и редукции лейкозной популяции на фоне терапии стандартными дозами интер-ферона-альфа позволяет оценить эффективность терапии

3. Определение уровня пролиферации лейкозной популяции в трепано-биоптатах больных хроническим миелолейкозом, с помощью моно-клональных антител РСЫА и К167, до лечения обладает прогностической ценностью, так как в последующем коррелирует со степенью цитогенетического ответа (г = 0,821 (р = 0,000000)). При достижении положительного терапевтического эффекта на фоне терапии имеет место антипролиферативный эффект, поскольку отмечается снижение уровня пролиферации лейкозной популяции с 36,8 ± 3,5 % до 23,0 ■ 2,0 %.

4 Во время установления диагноза значения СО 4+, СО 8+ лимфоцитов и КК ■ -клеюк. выявляемых иммуногистохимическим методом в тре-панобиоптатах больных хроническим миелолейкозом, имеют прогностическую ценность, так как они коррелируют со степенью последующего цитогенетического ответа. Иммуно-опосредованный эффект интерферона-альфа играет существенную роль в достижении цитогенетического ответа.

5 Диффузный ретикулиновый миелофиброз, выявляемый в момент установления диагноза у больных хроническим миелолейкозом является неблагоприятным прогностическим признаком

6 На фоне терапии стандартными дозами интерферона-альфа, миелофиброз не усиливается, а также при успешной терапии возможна его регрессия

7 Большой цитогенетический ответ достижим и при гранулоцитарно-мегакариоцигарном варианте хронического миелолейкоза, хотя терапия стандартными дозами интерферона-альфа не предотвращает переход гранулоцитарного в гранулоцитарно-мегакариоцитарный вариант

146

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кумас, Сотирис Морфи, 2002 год

1. Абдулкадыров K.M., Рукавицин O.A., Моисеев С.И., Ругаль В.И.: Сравнительный анализ влияния терапии а2-интерфероном (реафероном) на морфофункциональное состояние костного мозга у больных хроническим миелолейкозом. Гематол. и трансфузиол., 1993;3:11-13

2. Волкова М.А.: Клинико-патогенетические основы современной терапии хронических лейкозов. Дис. докт. мед. наук, М., 1975

3. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д.: « Хронический миелолейкоз ». В кн. Руководство по гематологии. М. Москва, 1985, т. 1, с. 234-244

4. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д.: В кн. Руководство по гематологии. М. Москва, 1985, т. 1,с. 58-59

5. Дульцин М.С., Климова Н.Ф., Чернцова Т А., Захарова A.B.: Идиопатиче-ский миелофиброз и вторичный миелофиброз при хроническом миело-лейкозе. Пробл Гематол и Перелив Крови, 1967;1:12-23

6. Климова Н.Ф.: Особенности течения хронического миелолейкоза с развитием миелофиброза в условиях цитостатической терапии. В сб. "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии" М.,1974;с.143-144

7. Неменова Н.М., Протасова Т.Г. К патологической анатомии миелофиброза. Тер Архив, 1974;8 29-35

8. Османлиев П.Д.: К вопросу о нормальной гистологической картине костного мозга человека. Пробл гематол и перел крови, 1961 ;5:22-27

9. Ругаль В.И., Абдулкадыров K.M.: Гистоморфометрия структур кроветворного микроокружения костного мозга подвздошной кости Гематология и трансфузиология, 1985;7:41-45

10. Ю.Семенова Е.А.: Патоморфологические проявления хронического миелолейкоза в динамике течения заболевания. Автореф. канд. дисс Лениград, 1990, с.23

11. П.Семенова Е.А., Хохлова М П., Хорошко Н.Д., Невская Т.П., Туркина А.Г.: Гистологические варианты хронического миелолейкоза и их клиническое значение. Гематол. и трансфузиол., 1988;3:24-28

12. Серов В В., Шехтер А.Б.: Соединительная ткань. М. Медицина, 1981

13. Соколова М.А.: Низкие дозы ишерферона-альфа в терапии хронического миелолейкоза. Дис. канд. мед. наук, Москва 1998.

14. Теодорович В.П., Абдулкадыров K.M.: Трепанобиопсия костного мозга при некоторых гематологических заболеваниях. JI. Медицина, 1977

15. Туркина А.Г.: Клинико-иммунологическая характеристика хронического миелолейкоза на различных стадиях заболевания. Дис. канд. мед. наук, Москва 1984.

16. Френкель М.А., Волкова М.А., Флейшман Е.В.: Клинико-гематологические параллели при хроническом миелоидном лейкозе. Тер. Архив, 1981;9:20-25

17. Фриновская И.В.: Хронический миелолейкоз. Пробл. гематол. и перелив. Крови, 1979;6:43-46

18. Хорошко Н.Д.: Современная терапия хронического миелолейкоза. Ав-тореф. докт. дисс., Москва, 1992,45с.

19. Хорошко Н.Д.: Интенсификация терапии хронического миелолейкоза с учетом факторов прогнозирования течения болезни. Тер. Архив, 1993;7: 23-28

20. Хохлова Р.Н.: Сравнительное изучение кроветворения в разных костях человека. Дис. канд. мед. наук, 1953; с. 267

21. Шалаев В.А., Стренева Т.И.: Фиброзные изменения костного мозга у больных хроническим миелолейкозом. Пробл Гематол и Перелив крови, 1979;12:30-34

22. Шардаков В.И., Мачульский Я.М.: Клинические значение результатов исследования материала трепанобиопсий костного мозга у больных хроническим миелолейкозом. Пробл гематол и перелив крови, 1981;8:45-48

23. Шардаков В И, Копанева Т Г, Минаков В Н, Федоровская НА К вопросу о патогенезе развития фиброретикулярной ткани у больных хроническим миелолейкозом Гематология и трансфузиология, 1988,8 28-29

24. Abe Y, Miyake М, Honuclu А, Kimura S, Hitsumoto Y Expression of membrane-associated lymphotoxm/tumor necrosis factor-b on Ьшпап lym-phokine-activated taller cells Jpn J Cancer Res, 1991,82 23

25. Afar D E, Goga A, Cohen L et al Genetic approaches to defining signaling by the CML-associated tyrosine kinase BCR-ABL Cold Spring Harbor Symp Quant Biol, 1994,59 589

26. Agematsu К, Nakahon Y Recipient origin of bone marrow denved fibroblastic stromal cells during all penods following bone marrow transplantation in humans Br J Haematol, 1991,79(3) 359-65

27. Alimena G, Moira E, Lazzarino M et al Interferon a-2b as therapy for Ph-positive chronic myelogenous leukemia a study of 82 patients treated with intermittent or daily administration Blood, 1988,72 642-647

28. Albrecht T, Schwab R, Henkes M, Peschel С, Huber С, Aulitzky W E Primary proliferating immature myeloid cells from CML patients are not resistant to mduction of apoptosis by DNA damage and growth factor withdrawal Br J Haematol, 1996,95 501-507

29. Amos T.A., Lewis J.L., Grand F.H., Gooding R.P., Goldman J.M., Gordon M.Y.: Apoptosis in chronic myeloid leukemia: normal responses by progenitor cell to growth factor deprivation, X-irradiation and glucocorticoids. Br J Haematol, 1995; 91:387-393

30. AndreeffM.: Cell kinetics of leukemia. Semin Hematol, 1986; 23:300-314

31. Athens J.W., Raab S.O., Haab O.P., Boggs D R., Asherbrucker H., Cartwright G.E., Wintrobe M.M.: Leukokinetic studies, X, Blood granulocyte kinetics in chronic myelocytic leukemia. J Clin Invest, 1965; 44:765-777

32. Avraham H., Banu N., Scadden D.T., Abraham J., Groopman J.E.: Modulation of megakaryocytopoiesis by human basic fibroblast growth factor. Blood, 1994; 83:2126-2132

33. Barge J., Slabodsky-Brousce N., Bernard J.F.: Histohnmunology of myelofibrosis: A study of 100 cases. Biomedicine, 1978; 2:73-75

34. Barrett J., Guimaraes A., Cullis J., Goldman J.M.: Immunological characterization of the tumor-specific bcr/abl junction of Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia. Stem Cells, 1993; 11:104

35. Bartl R., Byrkhardt R., Frisch B., Sehlag R.: Prognosis of bone marrow fibrosis in haematological malignancies. Adv Path Anat, 1981; 1:425-428

36. Bartl R., Byrkhardt R., Jager K., Frisch B., Pappenberger R, Kettner G.: Histologic classification of chronic myeloproliferative disorders (MPD) in "Pathology of the bone marrow" Ed. by Lennert K., Hubner K., Gustav Verlag, Stuttgart, 1984; 170-173

37. Bauenneister D.E.: Quantitation of bone marrow reticulin a normal range. Am J Clin Pathol, 1971; 56(1):24-31

38. Bazzoni G., Carlesso N., Grifiin J.D., Hemler M.E.: BCR/ABL expression stimulates integrin function on hematopoietic cell lines. J Clin Invest, 1996; 98:521-528

39. Bedi A., Zehnbauer B.A., Barber J.P., Sharkis S.J., Jones R.J.: Inhibition of apoptosis by BCR-ABL in chronic myeloid leukemia. Blood, 1994; 83:20382044

40. Bettini R., Ferrari V., Rapazzini P.: Bone marrow patterns and survival in chronic myeloid leukemia. Haematologica, 1985; 3:272-273

41. Ben-Yehuda D. et al: Molecular follow-up of disease progression and interferon therapy in chronic myelocytic leukemia. Blood, 1997; 90(12):4918-4923

42. Benech P., Mory Y., Revel M., Chebath J.: Structure of two forms of the inter-feron-induced (2'-5') oligo-A synthetase of human cells on cDNAs and gene sequences. EMBO Journal, 1985; 4: 2249

43. Bennett J.H.: Case of hypertrophy of the spleen and liver, in which death took place from suppuration of the blood. Edinburgh Medical and Surgery Journal, 1845;64:413-423

44. Bentley S.A., Alabaster O., Foidart J.M.: Collagen heterogenity in normal human bone marrow. Br J Haematol, 1981; 48(2):287-290

45. Bentley S.A.: Bone marrow connective tissue and the haemopoietic microenvironment. Br J Haematol, 1982; 50(l):l-6

46. Bentley S.A. Biology and pathobiology of bone marrow connective tissue in myelofibrosis Pathophisiology and clinical management. Ed by Lewis SM, Dekker M, New York, Basel, 1985,87-104

47. Bernard J., Jacquillat R.: Study of prognostic parameters in chronic myelogenous leukemia. Abstr Fourth Meeting Eur Div Int Soc of Haematology, 1977

48. Bhatia R., McGlave P.B., Verfaillie C.M.: Interferon-a treatment of marrow stroma results in enhanced adhesion of chronic myelogenous progenitors via mechanism involving MlP-la and TGF-p. Exp Hematol, 1994; 22:797a (abstr)

49. Bhatta R, McGlave P B, Dewald G W, Blazar B R, Verfailhe C M Abnormal function of the bone marrow microenvironment in chronic myelogenous leukemia role of malignant stromal macrophages Blood, 1995,85 3636-3645

50. Bhatia R, McGlave P, Verfailhe C M Treatment of marrow stroma with m-terferon-a restores normal PI integral-dependent adhesion of chronic myelogenous leukemia hematopoietic progenitors Role of MlP-la J Clin Invest, 1995, 96 931

51. Bhatia R, McCarthy J B , Verfailhe C M Interferon-alpha restores normal beta 1 integral-mediated inhibition of hematopoietic progenitor proliferation by the marrow microenvironment in chronic myelogenous leukemia Blood, 1996, 87(9) 3883-91

52. Bhatia R, Verfailhe C M Inhibition of BCR-ABL expression with antisense oliginucleotides restores pi mtegnn-mediated adhesion and proliferation inhibition in chronic myelogenous leukemia hematopoietic progenitors Blood, 1998,91 3414-3422

53. Biernaux C , Loos M, Sels A, Huez G, Strykmans P Detection of bcr-abl gene expression at a very low level in blood cells of some healthy individuals Blood, 1995, 86 3118

54. Bnnkmann V et al Interferon-alpha increases the frequency of interferon gamma-producing human CD4+ cells J Exp Med, 1993,178 1655-1663

55. Browning J L, Androlewicz M J, Ware C F Lymphotoxin and an associated 33-kDa glycoprotein are expressed on the surface of an activated human T cell hybndoma J Immunol, 1991,147 1230

56. Bruno E, Cooper R J, Wilson E L, Gabnlove J L, Hoflman R Basic fibroblast growth factor promotes the proliferation of human megakaryocyte progenitor cells Blood, 1993,8? 430-435

57. Buhr T, Chontz H, Georgu A The impact of megakaiyocyte proliferation of the evolution of myelofibrosis Histological follow-up study in 186 patientswith chromc myeloid leukemia Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol, 1992,420(6) 473-478

58. Burkhardt R, Fnsch B, Baitl R Bone biopsy in haematological disorders J Clin Pathol, 1982,2 257-284

59. Burkhardt R, Bartl R, Jager K, Fnsch B, Kettner G, Mahl G, Sund M Chronic myeloproliferative disorders (CMPD) Path Res Pract, 1984, 179(2) 131-186

60. Burkhardt R, Bartl R, Jager K, Fnsch B, Kettner G , Mahl G, Sund M Working classification of chromc myeloproliferative disorders based on histological, haematological and clinical finding J Clin Path, 1986,3 237-352

61. Burrhoughs J M, Gupta P, Verfailhe C M Soluble factors from tne mouse fibroblast cell line M210-B4 support in vitro hematopoiesis Exp Hematol, 1994, 22 1095-1101

62. Burstou J, Penmger J L The reticulin content of bone marrow in haematological disorders Br J Haematol, 1963,9(1) 172-184

63. Buysseus N, Beurgeois N H Chromc myelocytic leukemia versus idiopathic myelofibrosis Cancer, 1977,4 1548-1561

64. Caldwell J, Palsson B O, Locey B, Emerson S G Culture perfusion schedules influence the metabolic activity and growth factor production rates of human bone marrow stromal cells J Cell Physiol, 1991,147 344-353

65. Cahgans-Cappio F , Vigliam R, Novanno A, Cannessi G, Campara D, Ga-vosto F Idiopathic myelofibrosis A possible role for immune complexes in the pathogenesis of bone marrow fibrosis Brit J Haematol, 1981 117-21

66. Carlo Stella C., Cazzola M.: Interferons as biologic modulators of hematopoietic cell proliferation and differentiation. Haematologica, 1988; 73(3):225-37

67. Castello G., Lerza R., Cerrutti D., Cavallini G., Bogliolo G., Pannacciulli I.: The in vitro and in vivo effect of recombinant interferon a-2a on circulating haematopoietic progenitor cells in polycythaemia vera. Br J Haematol, 1994; 87:621-623

68. Cervantes F., Pierson B.A., McGlave P.B., Verfaillie C M., Miller J.S.: Autologous activated natural killer cells suppress primitive chronic myelogenous leukemia progenitors in long-term culture. Blood, 1996; 87:2476-2485

69. Chaganti R.S.K., Bailey R.B., Jhanwar SC., Arlin Z.A., Clarkson B.D.: Chronic myelogenous leukemia in the monosomic cell line of a fertile Turner syndrome mosaic (45,X/46,XX). Cancer Genet Cytogenet, 1982; 5:215-221

70. Choudhuiy A., Gajewski J.L., Liang J.C. et al: Use of leukemic dendritic cells for the generation of anti-leukemic cellular cytotoxicity against Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia. Blood, 1997; 89:11331142

71. Chronic Myeloid Leukemia Trialist's Collaborative Group: Interferon a versus chemotherapy for chronic myeloid leukemia: a meta-analysis of seven randomized trials. J Natl Cancer Inst, 1997; 89:1616-1620

72. Clarkson B., Strife A.: Linkage of proliferative and maturational abnormalities in chronic myelogenous leukemia and relevance to treatment. Leukemia, 1993; 7:1683-1721

73. Clough V., Geaiy C.G., Hashii K., Davsou J., Kuolsou T.: Myelofibrosis in chronic granulocytic leukemia. Brit J Haematol, 1979; 4:515-526

74. Comer A.R., Liebl E.C., Hoffmann F.M.: Can clues to the molecular defects in chronic myelogenous leukemia come from genetic studies on the Abelson tyrosine kinase in fruit flies? J Lab Clin Med, 1995; 125:686

75. Coleman S, Throp D, Fisher J, Baile.y-Wood R, Lim S H Cytokine enhancement of lmmunogemcity m chronic myeloid leukaemia Leukemia, 1997 , 11(12)2055-9

76. Cooper T W, Eisen A Z, Stnckhn G P et al Platelet-derived collagenase inhibitor characterization and subcellular localization Proc Natl Acad Sci USA, 1985, 82 2779-83

77. Comelissen J J, Ploemacher R E, Wognum B W et al An m vitro model for cytogenetic conversion m CML Interferon-a preferentially inhibits the outgrowth of malignant stem cells preserved m long-term culture J Clm Invest, 1998,102(5) 976-983

78. Cortes J, Fayad L, Kantarjian H, O'Brien S, Lee M S , Talpaz M Association of HLA phenotype and response to interferon-alpha in patients with chronic myelogenous leukemia Leukemia, 1998, 12 455

79. Cortez D, Kadlec L, Pendergast A M Structural and signaling requirements for BCR-ABL-mediated transformation and inhibition of apoptosis Molecular and Cellular Biology, 1995,15 5531-5541

80. Cortez D, Stoica G, Pierce JH, Pendergast AM The BCR-ABL tyrosine kinase inhibits apoptosis by activating a Ras-dependeni signaling pathway Oncogene, 1996, 13 2589-2594

81. Cortez D, Reuther G, Pendergast A M The Bcr-Abl tyrosine kinase activates mitogemc signaling pathways and stimulates Gl-to-S phase transition in hematopoietic cells Oncogene, 1997,15 2333-2342

82. Cotter T G BCR-ABL An anti-apoptotic gene in chronic myelogenous leukemia Leuk Lymphoma, 1995,1 231

83. Daley G Q, Baltimore D Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myelogenous leukemia-specific p210bcr/abl protem Proc Natl Acad Sci USA, 1988,85 9312-9316

84. Daley G Q, Van Etten R A, Baltimore D Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome Science, 1992, 256 836-839

85. Debred C, Ehebold J La myelofibrosis au cours des hemopathies Valeur diagnostique et prognostique A propes de 402 observation Sem Hop Paris, 1974, 24 1625-1634

86. Delia D, Aiello A, Sohgo D et al Bcl-2 proto-oncogene expression in normal and neoplastic human myeloid cells Blood, 1992,79 1291-1298

87. Devred C , Diebold J La myelofibrose au cours des hemopathies Valeur diagnostique et prognostique A propes de 402 observation Sem Hop Pans, 1974, 24 1625-1634

88. Dhut S , Chaplin T, Young B D , BCR-ABL and BCR proteins Biochemical characterization and localization Leukemia, 1990,4 745

89. Diamond J, Goldman J M, Melo J V BCR-ABL, ABL-BCR, BCR, and ABL genes are all expressed m individual granulocyte-macrophage colony-forming unit colomes derived from blood of patients with chronic myeloid leukemia Blood, 1995,85 2171-2175

90. Diebold J Myelofibrose et reseau fibrillaise de soutieu de la moelle os-souse hematopoietique Sem Hop Pans, 1974,24 1619-1624

91. Dikmezian R, Kantarjian H M, Keating M B et al The relevance of re-ticulin stammeasured fibrosis at diagnosis m chronic myelogenous leukemia Cancer, 1987, 59 1739-1743

92. Dilly S A, Jagger C J Bone marrow stromal cell changes m haemato-logical mahgnancues J Clin Pathol, 1990,43 942-946

93. Doermer P, Lao B, Wilmanns W Kinetics of bone marrow cell production m human acute and chronic myeloid leukemias Leuk Res, 1980, 4 231237

94. Dowding C., Guo A.P., Osterholz J. et al: Interferon-a overrides the deficient adhesion of chronic myeloid leukemia primitive progenitor cells to bone maiTow stromal cells. Blood, 1991; 78:499-505

95. Duhamel G., Stachariab J.: La fibrose de la moelle osseuse claus les he-mopathies malignes et les caucers. Etude histologue de 2786 biopsies. Sem Hop. Paris, 1981; 34:111-116

96. Eaves A.C., Cashman J.D., Gaboury D.G. et al: Unregulated proliferation of primitive CML progenitors in the presence of nomal adherent cells. Proc Natl Acad Sei USA, 1986; 83:5306-5310

97. Edwards DR., Murphy G., Reynolds J.J., Whitman S.E., Docherty A.J.P., Angel P., Heath J.K.: Transforming growth factor beta modulates the expression of collagenase and metalloproteinase inhibitor. EMBO J, 1987; 6:1899-1904

98. Einat M., Resnitzky D., Kimchi A.: Close links between reduction of c-myc expression by interferon and G0/G1 arrest. Nature, 1985; 313:597-600

99. Einhorn S., Blomgren H., Strander H.: Interferon and spontaneous cytotoxicity in man: I. Enhancement of the spontaneous cytotoxicity of peripheral lymphocytes by human leukocyte interferon. Int J Cancer, 1978; 22:405-412

100. Estrov Z., Markowitz A.B., Kurzrock R., Talpaz M. et al: Suppression of chronic myelogenous leukemia colony growth by interleukin-4. Leukemia, 1993;7:214-220

101. Facchetti F., Tironi A., Marocolo D. et al: Histopathological changes in bone marrow biopsies from patients with chronic myeloid leukaemia after treatment with recombinant alpha-interferon. Histopathology, 1997; 31(1): 3-11

102. Feinstein E., Climino G., Gale R.P., Canaani E.: Initiation and progression of chronic myelogenous leukemia. Leukemia, 1992; (Suppl. 1): 37-43

103. Fernandes R.S., Gorman A M., McGahon A., et al: The repression of apoptosis by activated abl oncogenes in chronic myelogenous leukemia. Leukemia, 1996; 10(Suppl 2):S17

104. Fialkow P J, Garther S M, Yoshida A Clonal origin of chronic myelocytic leukemia in man Proc Natl Acad Sci USA, 1967,58 1468-1471

105. Fialkow PJ, Jacobsen RJ, Papayannopoulou T Chronic myelocytic leukemia clonal origin in a stem cell common to granulocyte, erythrocyte, platelet and monocyte/macrophage Am J Med, 1977,63 125-130

106. Fitzgerald P H, Pickering A F, Elby J R Clonal origin of the Philadelphia chromosome and chronic myeloid leukemia Evidence from a sex chromosome mosaic Br J Haematol, 1971,21 473-480

107. Fnsh B, Bartl R, Burkhardt R Bone marrow biopsy in clinical medicine an overview Haematologica, 1982,3 245-285

108. Fnsh B, Bartl R, Burkhardt R, Jager K Histologic criteria for classification and differentiation diagnosis of chronic myeloproliferative disorders Haematologica, 1984,2 209-226

109. Fnsh B, Bartl R, Burkhardt R, Jager K, Mahl G, Kettuer G Classification of myeloproliferative disorders by bone marrow histology in "Bone marrow biopsies updated New prospects for clinical diagnostics" ed by Fnsch B, BartlR, 1984, p57-80

110. Fnshi B, Bartl R "Histology of myelofibrosis and osteomyelosclerosis" in "Myelofibrosis Pathophisiology and clinical management" ed by Lewis SM, Dekker M, New York, Basel 1985, p51-86

111. Gale R P, Cannam E An 8-kilobase abl RNA transript in chronic myelogenous leukemia Proc Natl Acad Sci USA, 1984,81 5648-5652

112. Galvam DW, Cawley JC Mechanism of action of a interferon in chronic granulocytic leukaemia evidence for preferential inhibition of late progenitors Br J Haematol, 1989,73 475-479i

113. Ganser A., Carlo-Stella C., Greher J. et al: Effect of recombinant interferons alpha and gamma on human bone mairow-derived megakaryocyte progenitor cells. Blood, 1987; 70(4): 1173-1179

114. Gastro-Malaspina H., Rabbelino E.M., Yen A., Nachman R.L., Moore M.A.: Human megakaryocyte stimulation of proliferation of bone marrow fibroblasts. Blood, 1981; 57:781-787

115. Gastro-Malaspina H.: Pathogenesis of myelofibrosis: role of ineffective megakaryopoiesis and megakaryocyte componenets. In: Myelofibrosis and the biology of connective tissue. Alan R. Liss, New York, pp 427-454

116. Gay S., Miller E.J.: Collagen in the physiology and pathology of connective tissue. Stuttgart, Gustav Fischer, 1978

117. Georgii A., Vykoupil K.F., Thiele J.: Chronic megakaiyocytic-granulocytic myelosis-CMGM. Virchows Arch, 1980; 3:253-268

118. Georgii A., Thiele J., Vykoupil K.F.: Osteomyelofibrosis/sclerosis: a histological and cytogenetic study on core biopsies of bone marrow. Virchows Arch, 1980; 3:269-286

119. Georgii A., Vykoupil K.F., Thiele J.: Histopathology of bone marrow and clinical findings in chronic myeloproliferative disorders in "Pathology of the bone marrow" ed. by Lennert K., Hubuer K., Gustav Fischer Verlag, Stuttgart 1984; pp 147-169

120. Gidlund M., Orn A., Wigzell H., Senik A., Gresser I.: Enhanced NK cell activity in mice injected with interferon and interferon inducers. Nature, 1978; 273:759

121. Gillitand D.G., Blanchard K.L., Bunn H.F.: Clonality in myeloproliferative disorders: analysis by means of the polymerase chain reaction. Proc Natl Acad Sei USA, 1991; 88:6848-6852

122. Gishizky M L, Witte O N Initiation of deregulated growth of multipotent progenitor cells by bcr-abl in vitro Science, 1992,256 836-839

123. Golde D W, Champlin R E Chronic myelogenous leukemia Resent advances Blood, 1985,65 1039-1047

124. Comez GA, Sokal JE, Walsh D Prognostic features at diagnosis of chronic myelocytic leukemia Cancer, 1981, 10 2470-2477

125. Gordon M \ , Dowding C R, Riley G P, Goldman J M, Greaves M F Altered adhesive interactions with marrow stroma of haematopoietic cells in chronic myeloid leukaemia Nature, 1986,328 342-344

126. Gordon M Y, Riley G P, Watt S M, Greaves M F Compartmentaliza-tion of a haematopoietic growth factor (GM-CSF) by glycosammoglycans m the bone marrow microenvironment Nature, 1987,326 403-405

127. Gordon M Y Extracellular matrix of the marrow microenvironment Br J Haematol, 1988,70 1-4

128. Gordon M Y , Clarke D, Atkinson J, Greaves M F Hemopoietic progenitor cell binding to the stromal microenviromnent in vitro Exp Hematol, 1990, 18 837

129. Goto T, Nishikon M, Arlm Z et al Growth characteristics of leukemic and normal hematopoietic cells m Ph'-chromc myelogenous leukemia and effects of intensive treatment Blood, 1982,59 793-808

130. Goton A, Miyazawa K, Ohyashiki K, Tauchi T, Boswell H S, Brox-meyer H E, Toyama K Tyrosine phosphorylation and activation of focal adhesion kinase (pl25FAK) by BCR-ABL oncoprotem Exp Hematol, 1995, 23 1153-1159

131. Gralmck H R, Harbor J, Vogel C Myelofibrosis in chronic granulocytic leukemia Blood, 1971,37(2) 152-162

132. Greiner J.W. et al: Enhanced expression of surface tumor-associated antigens on Human breast and colon tumor cells after recombinant human leukocyte alpha-interferon treatment. Cancer Res, 1984; 44:3208 3214

133. Greiner J.W., Fisher P.B., Pestka S., Schlom J.: Differential effects of recombinant human leukocyte interferons on cell surface antigen expression. Cancer Res, 1986; 46:4984 -4990

134. Greffen J., Stephenson J R., Heisterkamp N., Klein A., Bartram C.R., Grosveld G.: Philadelphia chromosomal breakpoints are clustered within a limited region, bcr, on chromosome 22. Cell, 1984; 36:93-99

135. Groopman J.E.: The pathogenesis of myelofibrosis in myeloproliferative disorders. Haematol Med, 1980; 92:857-858

136. Guilhot F., Chastang C., Michallet M. et al: Interferon a2b (IFN) combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med, 1997; 337:223-229

137. Han Z.C., Bellucci S., Wan H.Y., Caen J.P.: New insights into the regulation of megekaiyocytopoiesis by haemapoietic and fibroblastic growth factors and transforming growth factor beta-1. Br J Haematol, 1992; 81:1-5

138. Har&st B., Huddlestone JR., Casall P., Merigan T.C., Oldstone M B.: Interferon acts directly on human B lymphocytes to modulate immunoglobulin synthesis. J Immunol, 1981; 127:2146

139. Harrison-Findik D., Susa M., Varticovski L.: Association of phosphatidy-linositol 3-kinase with SHC in chronic myelogenous leukemia cells. Oncogene, 1995; 10:1385

140. Hasford J., Pfinmann M., Hehlmann R. et al: A new prognostic score for the survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon a. J Natl Cancer Inst, 1998; 90:850-858

141. Hasselbalch H., Nielseu H., Berild D., Kappelyaard E.: Circulating immune complex in myelofibrosis. Sem, 1985; 34(2):177-180

142. Hehlmann R., Heimpel H., Hasford J. et al: Randomized comparison of interferon-a with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. Blood, 1994; 84:4064-4077

143. Heisterkamp N„ Stephenson J R., Groffen J. et al: Localization of the c-abl oncogene adjacent to a translocation break point in chronic myelocytic leukaemia. Nature, 1983; 306:239-242

144. Heisterkamp N., Stam K., Groffen J., de Klein A., Grosveld G.: Structural organization of the bcr gene and its role in the Ph translocation. Nature, 1985;315:758-761

145. Henkart P.A.: Lymphocyte-mediated cytotoxicity: Two pathways and multiple effector molecules. Immunity, 1994; 1:343

146. Hirata J., Takahira H., Kaneko S., Nishimura J., Nawata H.: Bone marrow stromal cells in myeloproliferative disorders. Acta Haematol, 1989; 82:3539

147. Hiti-Harper J., Wohl H., Harper E.: Platelet factor 4: an inhibitor of collagenase. Science, 1978; 199:991-992

148. Hochhaus A., Lin F., Reiter A. et al: Quantification of residual disease in chronic myelogenous leukemia patients on interfrron-alpha therapy by competitive polymerase chain reaction. Blood, 1996; 87:1549-1555

149. HofSnan B., Liebermann D.A., Selvakumaran M. et al: Role of c-myc in myeloid differentiation, growth arrest and apoptosis. Curr Topics Microbiol Immunol, 1996; 211:17

150. Hurley R.W., McCarthy J.B., Verfaillie C.M.: Direct adhesion to bone marrow stroma via fibronectin receptors inhibits hematopoietic progenitor proliferation. J Clin Invest, 1995; 96:511

151. Ignotz R., Massague J.: Transforming growth factor-beta stimulates the expression of fibronectin and collagen and their incorporation into the extracellular matrix. J Biol Chem, 1986; 261:4337-4345

152. Jacknow G., Frizzera G., Gail-Peczalska K. et al: Extramedullar presentation of the blast crisis of chronic myelogenous leukemia. Br J Haematol, 1985;61:225-236

153. Kabarowski J.H.S., Allen P.B., Wiedemann L.M.: A temperature sensitive p210 BCR-ABL mutant defines the primary consequences of BCR-ABL tyrosine kinase expression in growth factor dependent cells. EMBO J, 1994; 13:5887-5895

154. Kagi D, Ledermam В , Burla К, Seller P, Odermatt В, Olsen К J, Po-dack E R, Zmkemagel R M, Hengartner H Cytotoxicity mediated by T cells and natural killer cells is greatly unpaired m perfonn-deficient mice Nature, 1994,369 31

155. Kagi D, Vignaux F, Ledermann В, Burki К, Depraetere V, Nagata S , Hengartner H, Golstem P Fas and perform pathways as major mechanisms of T cell-mediated cytotoxicity Science, 1994,265 528

156. Kagi D, Ledermann В , Burki К, Zmkemagel R M, Hengartner H Molecular mechanisms of lymphocyte-mediated cytotoxicity and their role m immunological protection and pathogenesis m vivo Annu Rev Immunol, 1996, 14 207

157. Kamada N, Uchino J Chronologic sequence m appearance of clinical and laboratory findings characteristic of chronic myelogenous leukemia Blood, 1978,51 843-850

158. Kantarjian H M, Smith T L, McCredie К В et al Chronic myelogenous leukemia A multivariate analysis of the associations of patient characteristics and therapy with survival Blood, 1985,66 1326

159. Kantarjian H M, Keating M J, Talpaz M et al Chrome myelogenous leukemia m blast crisis Analysis of 242 patients Am J Med, 1987,83 445-454

160. Kantarjian H M, Keating M J, Smith T L, Talpaz M, McCredie К В Proposal for simple staging system m chronic myelogenous leukemia Am J Med, 1990, 88 1

161. Kantarjian H M, Talpaz M, Keatmg M J et al Intensive chemotherapy induction followed by interferon-alpha maintanse m patients with Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia Cancer, 1991, 68 12011207

162. Kantaijian H M, Keatmg M J EsteyEH et al Treatment of advanced stages of Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia with interferon-alpha and low dose of cytarabme J Clm Oncol, 1992, 10 772778

163. Kantarjtan HM, Deisseroth A, Kurzrock R, Estrov L, Talpaz M Chronic myelogenous leukemia a concise update Blood, 1993,82 691-703

164. Kantarjian H M, Smith T L, O'Brien S et al Prolonged survival m chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to mterferon-a therapy Ann Intern Med, 1995,122 254-261

165. Kantarjian HM, O'Brien S, Anderim P, Talpaz M Treatment of chronic myelogenous leukemia current status and investigation options J Am Soc Hemat, 1996,8 3069-3080

166. Kawaishi K, Kimura A, Katoh O, Sasaki A, Oguma N, Ihara A, Sa-tow Y Decreased L-selectin expression in Cd34-positive cells from patients with chronic myelocytic leukaemia Br J Haematol, 1996,93 367-374

167. Kimchi A, Resnitzky D, Ber R, Gat G Recessive genetic deregulation abrogates c-myc suppression by interferon and is implicated in oncogenesis Mol Cell Biol, 1988,8 2828-2836

168. Kimchi A Cytokine triggered molecular pathways that control cell cycle arrest J Cell Biochem, 1992,50 1-9

169. Kimura A, Katoh O, Kuramoto A Effects of platelet derived growth factor, epidermal growth factor and transforming growth factor beta on the growth of human marrow fibroblasts Br J Haematol, 1988,69 9-12

170. Kitanaka A, Ito C , Nishigali H et al CD38-mediated growth suppression of B-cell progemtors requires activation of phosphatidyhnositol 3-kinase and involves its association with the protein product of the c-abl proto-oncogene Blood, 1996,88 590

171. Klagsbrum M The fibroblast growth factor family structural and biological properties Prog Growth Factor Res, 1989, 1 207-235

172. Kloetzer W, Kurzrock R, Smith L et al, The human cellular abl gene product in chronic myelogenous leukemia cell line K562 has an associated tyrosine protein kinase activity Virology, 1985,1401 230-238

173. Kloke 0, Niderle N, Qui Y et al Impact of lnterferon-alpha induced cytogenetic improvement on survival m chronic myelogenous leukemia Br J Haematol, 1993, 83 399-404

174. Klucher K M, Lopez D V, Daley G Q Secondary mutation maintains the transformed state m BaF3 cells with inducible BCR/ABL expression Blood, 1998,91 3927-3934

175. Kolb H J, Mittermuller J, Clemm C H, et al Donor leucocyte transfusions for treatment of recurrent myelogenous leukemia m bone marrow transplant patients Blood, 1990,76 2462

176. Koller M R, Palsson B O Tissue engineering reconstitution of human hematopoiesis ex vivo Biotech Bioeng, 1993,42 909-930

177. Komarmcki M, Rasmska M, Wozny T Significance of histologic bone marrow evaluation in diagnosis of chronic granulocytic leukemia II Megakaryocytes Acta Haematol Pol, 1995,26 195-200 Abstract

178. Konopka J B, Watanabe S M, Witte O N An alteration of the human c-abl protein in K562 leukemia cells unmasks associated tyrosine kinase activity Cell, 1984, 37,1035-1042

179. Konopka J B, Witte O N Detection of c-abl tyrosine kinase activity m vitro permits direct comparison of normal and altered abl gene products Mol Cell Biol, 1985,5 3116-3123

180. Kramer A, Wilier A, Hochhaus A, Saubele S, Hallek M, Hehlmann R BCR/ABL stimulates adhesion of myeloid cells to fibronectin by increased expression of a5pl integrals (abstract) J Mol Med, 1997,75 B151

181. Krause J R Myeloproliferative disorders in bone marrow biopsy Ed by Jkrausse, Churehill Livmgstou 1981, pp 85-108

182. Kriegler M, Perez C , DeFay K, Albert I, Lu S D A novel form of TNF/cachectm is a cell surface cytotoxic transmembrane protem Ramifications for the complex physiology of TNF Cell, 1988,53 45

183. Kurzrock R, Kloetzer W S, Talpaz M et al, Identification of molecular variants of p210 bcr-abl m chronic myelogenous leukemia Blood, 1987, 70 233-236

184. Kurzrock R, Guttermann JU, Talpaz M The molecular genetics of Philadelphia chromosome-positive leukemias New Eng J Med, 1988, 319 990998

185. Kurzrock R, Estrov Z, Kantarjian H, Talpaz M Conversion of mter-feron-induced, long-term cytogenetic remissions m chronic myelogenous leukemia to polymerase chain reaction negativity J Clm Oncol, 1998,16 1526

186. Kuto F, Nagaoka T , Watanabe Y, Hayashi M, Horasawa Y, Hirasawa Y, Tokuhiro H Chrome myelocytic leukemia ultrastructural histopathology of bone marrow from patients m the chronic phase Ultrastruct Pathol, 1984, 6 307-317

187. Laiho M, Saksela O , Keski-Oja J Transforming growth factor (5 induction of type-1 plasminogen activator inhibitor J Biol Chem, 1987, 262 17467-17474

188. Lambertenghi-Dehhers G, Pozzoh E, Benazzi E, Maiolo A T, Foa P, Polli E Bone marrow biopsy m chronic myeloid leukemia significance of some histological parameters Haematologica, 1986,2 113-116

189. Landolfo S, Gnbaudo G, Angeretti S, Gariglio C Mechanisms of viral inhibition by interferons Pharmacological Therapy, 1995,65 415

190. Landolfo S, Guanni A, Riera L, Gangho M, Gnbaudo G, Cignetti A, Cordone I, Montefusco E, Mandelli F, Foa R Chrome myeloid leukemia cells resistant to interferon a lack STAT1 expression The Hematology Journal, 2000,1 7-14

191. Lazzarino M, Mozza E, Castello A, Juverardi D, Coci A, Pagnucco G, Magnni V, Zei G, Bemasoom C Myelofibrosis in chronic granulocytic leuekemia cluucopathologic correlations and prognostic sigmficance Br J Haematol, 1986,2 227-240

192. Leemhuis T, Leibowitz D, Cox G , Silver R, Srour E F, Tncot G, Hoffman R Identification of BCR/ABI,-negative pnmitive hematopoietic progenitor cells within chronic myeloid leukemia marrow Blood, 1993,81 801

193. Lichtman M A The ultrastructure of the hemopoietic environment of the marrow areview ExpHematol, 1981,9 391-410

194. Lim SH, Coleman S Chrome myeloid leukemia as an immunological target Am J Hematol, 1997, 54 61

195. Lindahl P, Leaiy R, Gresser I Enhancement by interferon of the specific cytotoxicity of sensitized lymphocytes Proc Natl Acad Sci USA, 1972, 69 721

196. Lmg M, Wen Y J, Lim S H Prevalence of antibodies against proteins denved from leukemia cells m patients with chronic myeloid leuekemia Blood, 1998,92 4764-4770

197. Long M W, Dixit V M Thrombospondin functions as a cytoadhesion molecule for human hematopoietic progemtor cells Blood, 1990, 75 2311-2318i

198. Lowin B, Hahne M, Mattmann C, Tschopp J Cytolytic T-cell cytotoxicity is mediated through perform and Fas lytic pathways Nature, 1994, 370 650

199. Lowry A P, Deacon D, Whitefield P, McGrath H E, Quesenberry P J Stem cell factor induction of m vitro murine hematopoietic colony formation by "subliminal" cytokine combinations The role of "anchor" factors Blood, 1992, 80 663-669

200. Lull T, Pang K C , Thomas E et al Type I IFNs enhance the terminal differentiation of dendritic cells J Immunol, 1998,161 1947-1953

201. Lundell BI, McCarthy J B , Kovach N L, Verfailhe C M Activation-dependent a5pi integrin-mediated adhesion to fibronectm decreases proliferation of chronic myelogenous leukemia progenitors and K562 cells Blood, 1996, 87 2450-2458

202. Ma D D, Da W M, Purvis-Smith S et al Chromosomal analysis of bone marrow stromal fibroblasts m allogeneic HLA compatible sibling bone marrow transplantations LeukRes, 1987,11 661-3

203. Mahon F, Montastruc M, Faberes C , Reiffers J Predicting complete cytogenetic response in chiomc myelogenous leukemia patients treated with recombinant interferon-a Blood, 1994, 84 3592

204. Mandanas R A, Boswell H S , Lu L, Leibowitz D BCR-ABL confers growth factor mdependence upon a murine myeloid cell line Leukemia, 1992, 6 796-800

205. Martin-Henao G.A., Quirosa R., Sureda R. et al: L-selectin expression is low on CD34+ cells from patients with chronic myeloid leukemia and interferon-« up-regulates this expression. Haematologica, 2000; 85:139-146

206. Martyre M.C.: Platelet PDGF and TGF-P levels in myeloproliferative disorders. Leuk Lymphoma, 1991; 6:1-6

207. Martyre M.C., Romquin N., Le Bousse-Kerdiles C., Chevillard S., Ben-yahia B., Dupriez B., Demory J.L., Banters F.: Transforming growth factor-p and megakaryocytes in the pathogenesis of idiopathic myelofibrosis. Br J Haematol, 1994; 88:9-16

208. Martyre M.C., Le Bousse-Kerdiles C., Romquin N., Chevillard S., Praloran V., Demory J.L., Dupriez B Elevated levels of basic growth factor in megakaryocytes and platelets from patients with idiopathic myelofibrosis. Br J Haematol, 1997; 97:441-448

209. Massague J.: The transforming growth factor-P family. Ann Rev Cell Biol, 1990; 6:597-641

210. Mayani H., Guilbert L.J., Janowska-Wieczorek A.' Biology of the hemopoietic microenviroment. Eur J Haematol, 1992; 49:225-233

211. McGahon A., Bissonnette R., Schmitt M. et al: BCR-ABL maintains resistance of chronic myelogenous leukemia cells to apoptosis cell death. Blood, 1994;83:1179-1187

212. McWhirter J R, Wang J Y Activation of tyrosine kinase and microfila-ment-binding functions of c-abl by bcr sequences in bcr-abl fusion proteins Mol Cell Biol, 1991,11 1553-1565

213. McWhirter J R, Wang J Y An actin-binding function contributes to transformation by the Bcr-Abl oncoprotein of Philadelphia chromosome-positive human leukemias EMBO J, 1993,12 1533-1546

214. Melamed D, Tiefenbrum N, Yanden A, Kimchi A Interferons and m-terleukin-6 suppress the DNA binding activity of E2F m growth sensitive hematopoietic cells Mol Cell Biol, 1993,13 5255-5265

215. Meredith J, Takada Y, Fomaro M, Languino L R, Schwartz MA Inhibition of cell cycle progression by the alternatively spliced integral beta 1C Science, 1995, 269(5230) 1570-2

216. Mesen-Delwail A, Delwail V , Bnzard A, et al Effects of alpha -interferon on MHC unrestricted cytotoxicity m chronic myelogenous leukemia Biotechnol Ther, 1994, 5 47-57

217. Miyamura K, Iijima N, Itou T et al Functional expression of Fas receptor on the progenitor cells of chronic myelogenous leukemia Induction by interferon-y and ubemmex Blood, 1996, 88 232 (abstr, suppl 1)

218. Molldrem J J, Clave E , Jiang Y Z et al Cytotoxic T lymphocytes specific for a nonpolymorphic protemase 3 peptide preferentially inhibit chronic myeloid leukemia colony-forming units Blood, 1997,90 2529

219. Montastuc M, Mahon F X, Faberes C et al Response to recombinant interferon a m patients with chronic myelogenous leukemia m a single center results and analysis of predictive factors Leukemia, 1995,9 1997-2002

220. Montes G S , Knztau R M, Shigihara K M, Tohoro R, Mourao PAS, Lunquera L C U Histochemical and moiphological characterization of reticular fibres Histochemistry, 1980,65(2) 131-142

221. MoiTow G W, Pease G L, Stroebel G F, Bennett W A Teiminal phase of chrome myelogenous leukemia Cancer, 1965,3 369-374

222. Muller C.A., Walz J., Zinser R, Buhring HJ., Steinke B., Schmidt H.: In vivo induction of HLA molecules in patients with myeloproliferative syndrome during IFN alpha treatment. Ann Hematol, 1991; 63(5):259-63

223. Neumann H.A., Fauser A.A.: Effect of interferon on pluripotent hematopoietic progenitors (CFU-GEMM) derived from human bone marrow. Exp Hematol, 1982; 10:587-590

224. Niederle N., Kloke O., Osieka R., May D., Wandle U.B., Becher R., Opalka B., Schmidt C.G.: Treatment of chronic and acute phase chronic myelogenous leukemia with interferon-y. Blood, 1988; 52:119-128

225. Nishii K., Kabarowski J.H., Gibbons D L. et al: ts BCR-ABL kinase activation confers increased resistance to genotoxic damage via cell cycle block. Oncogene, 1996; 13:2225-2234

226. Nowell P.C., Hungerford D.A.: A minute chromosome in human granulocytic leukemia. Science, 1960; 132:1497-1501

227. Oda T„ Heaney C., Hagopian J R„ Okuda K„ Griffin J D„ Druker B.J.: Crkl is the major tyrosine-phosphorylated protein in neutrophils from patients with chronic myelogenous leukemia. J Biol Chem, 1994; 269:22925-22928

228. Ohnishi K., Ohno R., Tomonaga M. et al: A randomized trial comparing interferon-a with busulfan for newly diagnosed chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood, 1995; 86:906-916

229. Oka T., Sastry K.J., Nehete P. et al: Evidence for specific immune response against P210 BCR-ABL in long-term remission CML patients treated with interferon. Leukemia, 1998; 12:155

230. Ortaldo J.R. et al: Effects of recombinant and hybrid recombinant human leukocyte interferons on cytotoxic activity of natural killer cells. J Biol Chem, 1983; 258:1501-1505

231. Ortaldo J.R. et al: Effects of several species of human leukocyte interferon on cytotoxic activity of NK cells and monocytes. Int J Cancer, 1983; 31: 285-289.

232. Otsuka T., Eaves C.J, Humphries R.K., Hogge D.E., Eaves A.C.: Lack of evidence for abnormal autocrine or paracrine mechanisms underlying the uncontrolled proliferation of primitive chronic myeloid leukemia progenitor cells. Leukemia, 1991; 5:861-868

233. Pane F., Mostarda I., Selleri C. et al: BCR/ABL mRNA and the P2jqBcr/abl pjotgi,, are downmodulated by interferon-a in chronic myeloid leukemia patients. Blood, 1999; 94(7):2200-2207

234. Papadopoulos K.P., Suciu-Foca N., Hesdorffer C S. et al: Naturally processed tissue- and differentiation stage-specific autologous peptides bound by HLA class I and II molecules of chronic myeloid leukemia blasts. Blood, 1997; 90:4938-4946

235. Parronchi P. et al: IL-4 and 1FN (alpha and ganuna) exert opposite regulatory effects on the development of cytolytic potential by Thl or Th2 human T cell Clones. J Immunol, 1992; 149:2977-2963

236. Pawelec G., Rehbein A., Schlotz E., Da Silva P.: Cellular immune responses to autologous chronic myelogenous leukemia cells in vitro. Cancer Immunol Immunother, 19%; 42:193

237. Pawelec G., Da Silva P., Max H. et al: Relative roles of natural killermediated and T cell-mediated anti-leukemia effects in chronic myelogenous leukemia patients treated with interferon-alpha. Leuk Lymphoma, 1995; 18:471

238. Pawelec G., Zeuthen J., Kiessling R.: Escape from host-antitumor immunity. Crit Rev Oncogenesis, 1997; 8:111

239. Pawelec G., Schlotz E., Rehbein A.: IFN-a regulates IL-10 production by CML cells in vitro. Cancer Immunol Immunother, 1999; 48:430-434

240. Pearson C.A., Pearson D., Shibahara S., Hofsteenge J., Chiquet-Ehrismann R.: Tenascin: cDNA cloning and induction by TGF-fi, EMBO J, 1988;7:2977-2981

241. Pendergast A.M., Gishizky M.L., Havlik M.H., Witte O.N.: SHI domain autophosphoiylation of p210 bcr/abl is required for transformation but not growth factor independence. Mol Cell Biol, 1983; 13:1728-1732

242. Pendergast A.M., Muller A.J., Havlik M.H., Maru Y„ Witte O.N.: BCR sequences essential for transformation by the BCR-ABL oncogene bind to the ABL SIC regulatory domain in a nonphosphotyrosine-dependent manner. Cell, 1991;66:161-171

243. Penn I.: Secondary neoplasms as a consequence of transplantation and cancer therapy. Cancer Detect Prev, 1988; 12:39-57

244. Pestka S, Langer J, Zoon K C , Samuel C E Interferons and their actions Annu Rev Biochem, 1987,56 727-777

245. Pierson B A, Miller J S The role of autologous natural killer cells in chronic muelogenous leukemia Leuk Lymphoma 1997,27 387-399

246. Puther H, Waldrop F S Silver impregnation method for reticulm fibres and reticulm A re-investigation of then origin and specifity Histochemistry, 1978, 57(3) 177-187

247. Quesenberry P J Stromal cells in long-term bone marrow cultures In Tavassoli M (ed) Handbook of the hemopoietic microenvironment Humana, Clifton, NJ, 1989, pp 253-285

248. Raitano A B , Halpern J R, Hambuch T M, Sawyers C L The Bcr-Abl leukemia oncogene activates Jun kinase and requires Jun for transformation Proc Natl Acad Sci USA, 1995,92 11746-11750

249. Rameshwar P, Denny T N, Stem D, Gascon P Monocyte adhesion in patients with bone marrow fibrosis is required for the production of fibrogenic cytokines Potential role for interleukin-1 and TGF-beta J Immunol, 1994, 153 2819-2830

250. Reilly J T, Barnett D, Dolan G, Forrest P, Eastham J, Smith A Characterization of an acute micromegakaryocytic leukemia evidence for the pathogenesis of myelofibrosis Br J Haematol, 1993,83 58-62

251. Rizzoh V, Savoldo B, Regazzi E et al Chrome myelogenous leukemia CD34+ marrow cells lacking CD95 expression are enriched for BCR/ABL negative primitive and committed progemtors Bone Marrow Transplant, 1997, 19 30 (abstr, suppl 1)

252. Rouvier E, Luciam M F, Golstein P Fas involvement m Ca2+mdependent T cell-mediated cytotoxicity J Exp Med, 1993,177 195 ^

253. Rowley J.D.: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukemia identified by quinacrine fluorescence and giemsa staining. Nature, 1973; 243:290-293

254. Rowley J.D.: The Philadelphia chromosome translocation. A paradigm for understanding leukemia. Cancer, 1990; 65:2178-2184

255. Rowley P.T., Keng P.C., Kosciolek B.A.: Tue sffect of bcr-abl antisense oligonucleotide on DNA synthesis and apoptosis in K562 chronic myeloid leukemia cells. Leuk Res, 1996; 20:473-480

256. Sacchi S., Cortes J., Kantarjian H., Talpaz M.: Effects of interferon-alpha therapy on lymphocyte subpopulations in patients with chronic myeloid leukemia. Hematopathology and Molecular Hematology, 1997; 1 l(l):41-47

257. Salgia R., Li J.L., Lo S.H., Brunkhorst B., Kansas G.S., Sobhany E.S., Sun Y., Pisick E., Hallek M., Ernst T.: Molecular cloning of human paxillin, a focal adhesion protein phosphorylated by P210BCR/ABL. J Biol Chem, 1995; 270:5039-5047

258. Salgia R., Li J.L., Ewaniuk D.S., Pear W„ Pisick E„ Burky S.A., Ernst T., Sattler M., Chen L.B., Griffin J.D.: BCR/ABL induces multiple abnormalities of cytoskeletal function. J Clin Invest, 1997; 100(1) 46-57

259. Sanchez-Garcia I., Grutz G.: Tumorigenic activity of the BCR-ABL on-cigenes is mediated by BCL2. Proc Natl Acad Sci USA, 1995; 92:5287

260. Sattler M., Salgia R., Okuda K. et al: The proto-oncogene product p210CBL and the adaptor proteins CRKL and c-CRK link c-ABL, pl90BCR/ABL and p210BCR/ABL to the phosphatidylinositol-3 kinase pathway. Oncogene, 1996; 12:839

261. Sawyers C.L., Denny C.T., Witte O.: Leukemia and the dismption of normal hematopoiesis. Cell, 1991;64:337-350

262. Rowley J D A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukemia identified by quinacnne fluorescence and giemsa staining Nature, 1973,243 290-293

263. Rowley JD The Philadelphia chromosome translocation A paradigm for understanding leukemia Cancer, 1990,65 2178-2184

264. Rowley P T, Keng P C , Kosciolek B A The effect of bcr-abl antisense oligonucleotide on DNA synthesis and apoptosis in K562 chronic myeloid leukemia cells Leuk Res, 1996,20 473-480

265. Sacchi S, Cortes J, Kantarjian H, Talpaz M Effects of interferon-alpha therapy on lymphocyte subpopulations in patients with chronic myeloid leukemia Hematopathology and Molecular Hematology, 1997, 11(1)41-47

266. Salgia R, Li J L, Lo S H, Brunkhorst B , Kansas G S, Sobhjny E S, Sun Y, Pisick E, Hallek M, Ernst T Molecular cloning of human paxillin, a focal adhesion protein phosphorylated by P210BCR/ABL J Biol Chem, 1995, 270 5039-5047

267. Salgia R, Li J L, Ewaniuk D S, Pear W, Pisick E, Burky S A, Ernst T, Sattler M, Chen L B, Griffin J D BCR/ABL mduces multiple abnormalities of cytoskeletal function J Clin Invest, 1997,100(1) 46-57

268. Sanchez-Garcia I, Grutz G Tumongemc activity of the BCR-ABL on-cigenes is mediated by BCL2 Proc Natl Acad Sci USA, 1995,92 5287

269. Santodonato L et al Cure of mice with established metastatic friend leukemia cell tumors by a combined therapy with tumor cells expressing both ui-terferon-al and herpes simplex thymidine kinase followed by ganciclovir Human Gene Therapy, 1996,7 1-10

270. Sattler M, Salgia R, Okuda K et al The proto-oncogene product p210CBL and the adaptor protems CRKL and c-CRK link c-ABL, pl90BCR/ABL and p210BCR/ABL to the phosphatidyhnositol-3 kinase pathway Oncogene, 1996, 12 839

271. Sawyers C L, Denny C T, Witte O Leukemia and the disruption of normal hematopoiesis Cell, 1991,64 337-350

272. Sawyers C.L., Callahan W., Witte O.N.: Dominant negative MYC blocks transformation by ABL oncogenes. Cell, 1992; 70:901

273. Sawyers C.L., McLaughlin J., Witte O.N.: Genetic requirement for Ras in the transformation of fibroblasts and hematopoietic cells by the Bcr-Abl oncogene. J Exp Med, 1995; 181:307-313

274. Schmitz B., Thiele J., Witte O. et al: Influence of cytokines (IL-1 alpha, IL-3, IL-11, GM-CSF) on megakaryocyte-fibroblast interactions in normal human bone marrow. Eur J Haematol, 1995; 55(l):22-32

275. Scultz R.M., Papamatheakis J.D., Chirgos M.A.: Interferon: an inducer of macrophage activation by polyanions. Science, 1977; 197:674

276. Seewann H.L., Lehnert M., Juttner F.: The value of bone marrow biopsy in chronic myeloid leukemia. Haematologia, 1983; 1:67-72

277. Sellen C., Sato T., del Vecchio L et al: Involvment of Fas-mediated apoptosis in the inhibitory effects of interferon-a in chronic myelogenous leukemia. Blood, 1997; 89:957

278. Sellen C., Maciejewski J.P., Pane F. et al: Fas-mediated modulation of Bcr/Abl in chronic myelogenous leukemia results in differential effects on apoptosis. Blood, 1998; 92:981

279. Shaklai M.: Cellular components of stroma in vivo in comparison with in vitro systems. In: Tavassoli M (ed) Handbook of the hemopoietic microenvironment. Humana, Clifton, NJ, 1989, pp 219-251

280. Shtivelman E., Gale R.P., Dreazen O.: bcr-abl RNA in patients with chronic granulocytic leukemia. Blood, 1987; 69:971-973

281. Silver R.T.: Chronic myeloid leukemia. A perspective of the clinical and biologic issues of the chronic phase. Hematol Oncol Clin North Am, 1990; 4:319

282. Simmons P.J., Masinovsky B., Longenecker B.M. et al: Vascular cell adhesion molecule-1 expressed by bone marrow stromal cells mediates the binding of hematopoietic progenitor cells. Blood, 1992; 80:388

283. Singhai S, Powles R, Treleaven J et al Allogenic bone marrow tranaplantation for primary myelofibrosis Bone Marrow Transplant, 1995, 16(6) 743-6

284. Skorski T, Kanakaraj P, Ku D H et al Negative regulation of pl20GA GTPase promoting activity bv p210bcr/abl Implication for RAS-dependent Philadelphia chromosome positive cell growth J Exp Med, 1994,179 1855

285. Skorski T, Nieborowska-Skorska M, Szczyhk C, Kanakaraj P, Perrotti D, Zon G, Gewirtz A, Perussia B, Calabretta B C-RAF-1 serine/threonine kmase is requires m BCR/ABL-dependent and normal hematopoiesis Cancer Res, 1995,55 2275-2278

286. Skorski T, Kanakaraj P, Nieborowska-Skorska M et al Phosphatidy-hnositol-3 kmase activity is regulated by BCR/ABL and is required for the growth of Philadelphia chromosome-positive cells Blood, 1995,86 726

287. Smetsers TFCM, Skorski T, van de Locht LTF et al Antisense BCR-ABL oligonucleotides mduce apoptosis in the Philadelphia chromosome-positive cell lme BV173 Leukemia, 1994, 8 129

288. Sokal JE, Cox EB, Baccaram M et al Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia Blood, 1984,63 789-799

289. Somasundaram R, Rao S G A, Advam S H, Gangal S G In vitro generation of effector cells cytotoxic to autologous targets from chronic myeloid leukemia patient m remission Cancer Immunol Immunother, 1998,27 177

290. Spear G T, Paulnock D M, Jordan R L, Meitzer D M, Merritt J A, Borden E C Enhancement of monocyte class I and II histocompatibility antigen expression m man by m vivo beta-mterferon Clin Exp Immunol, 1987 , 69(1) 107-15

291. Stam K., Heisterkamp N., Grosveld G.: Evidence of a new chimeric bcr/c-abl mRNA in patients with chronic myelocytic leukemia and the Philadelphia chromosome. New Engi J Med, 1985; 313:1429-1433

292. Straetmans N., Ma D.D., Nevell D.F. et al: Evolution of bone marrow fibrosis and stromal antigenic expression in chronic myeloid leukemia on alpha interferon and Ara-C therapy. Hematopathol Mol Hematol, 1996; 10(4): 213-22

293. Stryckmans P., Cronkite E.P., Fache F., Fliedner T.M., Ramos J.: Deoxyribonucleic acid synthesis time of erythropoietic and granulopoietic cells in human beings. Nature, 1966;211:717-720

294. Stryckmans P., Debusscher L., Socquet M.: Regulation of bone marrow myeloblast proliferation in chronic myeloid leukemia. Cancer Res, 1976; 36:3034-3038

295. Stryckmans P., Debusscher L., Collard E.: Cell kinetics in chronic granulocytic leukaemia (CGL). Clin Haematol, 1977,6:21-40

296. Takahashi M., Keating A., Singer J.W : A functional defect in irradiated adherent layers from chronic myelogenous leukemia long-term marrow cultures. Exp Hematol, 1985; 13:926-931

297. Talpaz M., McCredie K B., Mavligit G.M., Gutterman J.U.: Leukocyte interferon-induced myeloid cytoreduction in chronic myelogenous leukemia. Blood, 1983; 62(3):689-92

298. Talpaz M., Estrov Z., Kantaijian H. et al: Persistence of dormant leukemic progenitors during interferon-induced remission in chronic myelogenous leukemia. J Clin Invest, 1994; 94:1383-1389

299. Tanzez J, Najeau J, Jacquillat C, Ripault J, Chone J "Fibrose medulläre et erythroblastose splemque dans la leukeme myeloide chromque" Nouv Rev France Hemat, 1967,5 801-808

300. Teffen A, Silverstein MN, Noel P Agnogeiuc myeloid metaplasia Semin Oncol, 1995,22 327-33

301. Teixido J, Hemler M E, Greenberger J S , Anklesana P Role of beta 1 and beta 2 integrals m the adhesion of human CD34hi stem cells to bone marrow stroma J Clin Invest, 1992,90(2) 358-67

302. The Benelux CML Study Group Randomized study on hydroxyurea alone versus hydroxyurea combined with low-dose interferon-a2b for chronic myeloid leukemia Blood, 1998,91 2713-2731

303. The Italian Cooperative Study Group on Chrome Myelogenous Leukemia Prognostic factors on chronic granulocytic leukemia Blood, 1981, 72 856859

304. The Italian Cooperative Study Group on chronic myeloid leukemia Interferon- alpha- 2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of cromc myeloid leukemia N Engl J Med, 1994,330 820-825

305. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia Long-term follow-up of the Italian trial of interferon-a versus conventional chemotherapy m chronic myelogenous leukemia Blood, 1998,92 1541-1548

306. Thiele J, Holgados S , Chontz H, Ceorgn A Density, distribution and size of megakaryocytes m inflammatory reaction of the bone marrow (myelitis) and chronic myeloprohpherative disorders Scand J Haematol, 1983,3 329-341

307. Thiele J, Foulmeister J, Vouneguth B, Zankovich R, Fisher R The prognostic implication of clinical and histological features m Ph'+ chronic myelocytic leukemia (CML) Anticancer Res, 1986,6 1401-1409

308. Thiele J., Zirbes T.K., Kvasnicka H M. et al: Effect of interferon therapy on bone marrow morphology in chronic myeloid leukemia: a cytochemical and immunohistochemical study of trephine biopsies. J Interfron Cytokine Res, 1996; 16(3):217-24

309. Thiele J., Zirbes T.K., Kvasnicka H.M. et al: Interferon therapy, but not busulfan restores normal-sized megakaryopoiesis in CML- a comparative histo-and immunomorphometric study. Anal Cell Pathol, 1996; 11:1,31-42

310. Thiele J., Kvasnicka H.M., Zirbes T.K. et al: Effects of interferon treatment on the macrophage population in the bone marrow of patients with Phl+-CML. Hematopathol Mol Hematol, 1996; 10:201-12

311. Thiele J., Zirbes T.K., Lorenzen J. et al: Apoptosis and proliferation (PCNA labelling) in CML- a comparative immunohistological study on bone marrow biopsies following interferon and busulfan therapy. J Pathol, 1997; 181:316-22

312. Thiele J., Kvasnicka H.M., Fischer R., Diehl V.: Clinicopathological impact of the interaction between megakaryocytes and myeloid stroma in chronic myeloproliferative disorders: a concise update. Leuk Lymphoma, 1997; 24:463481

313. Teichmann J.V., Ludwing W.D., Thiel E.: Cytotoxicity of IL-2 induced lymphokine activated killer (LAK) cells against human leukemia and augmentation of killing by interferon and tumor necrosis factor. Leukemia Res, 1992; 16:287-298

314. Tiefenbrun N., Melamed D., Levy N. et al: Alpfe interferon suppresses the cyclin D3 and cdc25A genes, leading to a reversible Go-like arrest. Mol Cell Biol, 1996; 16:3934-3944

315. Tura S., Baccarini M., Corbelli G. et al: Staging of chronic myeloid leukemia. Br J Haematol, 1981; 47:105-119

316. Tura S.: Cytarabine increases karyotypic response in a-IFN treated chronic myeloid leukemia patients: results of a national prospective randomized trial. Blood, 1998; 92:317a

317. Upadhyaya G., Guba S., Sih S. et al: Interferon alpha restores the deficient expression of the cytoadhesion molecule lymphocyte function antigen-3 by chronic myelogenous leukemia progenitor cells. J Clin Invest, 1991; 88:2131

318. Van Etten R.A., Jackson P., Baltimore D. et al: The mouse type IV c-abl gene product is a nuclear protein and activation of transforming ability is associated with cytoplasmic localization. Cell, 1989; 58:669

319. Valiron O., Clemancey-Marcille G., Troesch A., et al: Immunophenotype of blast cehs in chronic myeloid leukemia. Leuk Res, 1998; 12:861

320. Varma N„ Varma S„ Marwaha N. Garewal G.: Histological and clinical evolution patterns of chronic myelocytic leukemia. Indian J Cancer, 1997; 34(4):164-168

321. Verfiulhe CM, Miller W J, BoylanK, McGlave PB Selection of benign primitive hematopoietic progenitor m chronic myelogenous leukemia on the basis of HLA-DR antigen expression Blood, 1992,79 1003

322. Vmcent P C, Cronkite E P, Greenberg M L, Kirsten C, Schrffer L M , Stryckmans P A Leukocyte kinetics in chronic myeloid leukemia I DNA synthesis tune in blood and marrow myelocytes Blood, 1969, 33 843-850

323. Virchow R L K Weisses Blut Fronep's Neue Notizen a d Geb D Nat u Heilk, Weimar 36 151-155

324. WangJ C , Lang^H D, Liao P, Wong^A Recombinant alpha-interferon inhibits colony formation of bone marrow fibroblast progemtor cells (CFU-F) Am J Hematol, 1992,40 81-85

325. Weiss R E , Reddi A H Apperance of fibronectm during the differentiation of cartilage, bone and bone marrow J Cell Biol, 1981,88 630-636

326. Wetzler M, Kurzrock R, Lowe D G, Kantaqian H, Gutterman J U, Talpaz M Alteration m bone marrow adherent layer growth factor expiession a novel mechanism of chronic myelogenous leukemia progression Blood, 1991,78 2400-2406

327. Wilhelm M., Bieso-Ramos C., O Brien S. et al: Effect of interferonalpha therapy on bone marrow fibrosis in chronic myelogenous leukemia. Leukemia, 1998; 12(l):65-70

328. Yao R., Cooper G.M.: Requirement for phosphatidylinisitol-3 kinase in the prevention of apoptosis by nerve growth factor. Science, 1995; 267:2003

329. Yoder M.C., Williams D.A.: Matrix molecule interactions with hematopoietic stem cells. Exp Hematol, 1995; 23:961-967

330. Zion M., Ben-Yehuda D., Avraham A. et al: Progressive de novo DNA methylation at the bcr/abl locus in the course of chronic myelogenous leukemia. Proc Natl Acad Sci USA, 1994; 91:10722

331. Zuffa E., Vianelli N., Martinelli G., Tazzari P., Cavo M., Tura S.: Autoimmune mediated thrombocytopenia associated with the use of interferon-alpha in chronic myeloid leukemia. Haematologica, 1996; 81(6):533-5

332. Mahon F.X., Faberes C., Pueyo S. et al: Response at three months is a good predictive factor for newly diagnosed chronic myeloid leukemia patients treated by recombinant interferon-a. Blood, 1998; 4059-4065

333. Vaugnam P.S., van Wijnen A.J., Stein J.L., Stein G.S.: Interferon regulatory factors: growth control and histone gene regulation it's not just interferon anymore. J Mol Med, 1997; 75:348-359

334. Krensky A M., Reiss C.S., Mier J.W. et al: Long-term human cytotoxic T-cell lines allospecific for HLA-DR6 antigen are OKT4+. Proc Natl Acad Sci USA, 1982; 79:2365

335. Jacobson S.J., Richert R., Biddison W.E. et al: Measles virus-specific T4+ human cytotoxic T cell clones are restricted by class II HLA antigens. J Immunol, 1984; 133:754

336. Giralt S., Hester J., Huh Y. et al: CD8-depleted donor lymphocyte infusion as treatment for relapsed chronic myelogenous leukemia after allogenic bone marrow transplantation. Blood, 1995; 86:4337

337. Herberman R.B.: Natural killer (NK) cells and their possible roles in resistance against disease. Clin Immun Rev, 1981; 1:1-65

338. Trinchieri G., Perussia B.: human natural killer cells: biologic and pathologic aspects. Lab Invest, 1984; 50:489-513

339. Sokal J., Leong S., Gomez G.: Preferential inhibition by cytarabine of CFR-GM from patients with chronic granulocytic leukemia. Cancer, 1987; 59:197

340. Hochhaus A., Yan X.H., Wilier A. et al: Expression of interferon regulatory factor (IRF) genes and response to interferon-alpha in chronic myeloid leukemia. Leukemia, 1997; ll(7):933-939