Парадоксальные эффекты антиэпилептических препаратов при лечении различных форм эпилепсии у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Проваторова, Мария Алексеевна

• Проваторова, Мария Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Проваторова, Мария Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность исследования.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Личный вклад автора.

Практическая значимость.

Глава 1. Обзор литературы.

Терминология.

Доказательство связи учащения/утяжеления приступов. с приемом АЭП.

Методы выявления и регистрации аггравации эпилепсии.

Факторы риска аггравации.і.

Особенности аггравации при отдельных типах эпилептических приступов и формах эпилепсии.

Эпилептический статус.

Особенности парадоксального эффекта отдельных антиэпилептических препаратов.

Принципы ведения больных с аггравацией эпилептических приступов.

Глава 2. Клинический материал и методы исследования.

Клинический материал.

Методы исследования.

Глава 3. Результаты исследования.

Результаты, выявления пациентов с ухудшением контроля над приступами

Определение типа парадоксальных эффектов АЭП.

Селективная аггравация.

Парадоксальная интоксикация.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Парадоксальные эффекты антиэпилептических препаратов при лечении различных форм эпилепсии у детей»

Актуальность исследования

Эпилепсия является распространенным и социально значимым заболеванием, поскольку социальный прогноз больных эпилепсией непосредственно связан с адекватностью лечения [17]. Достижения диагностики и развитие фармакологии в последние годы, обусловили существенный прогресс в этой сфере [128]. Резервами дальнейшего повышения эффективности лечения эпилепсии являются: профилактика и; раннее выявление: возможных, осложнений антиэпилептической терапии: В; этом направлении ежегодно проводится большое число? исследований [146, 128]. Неблагоприятные побочные реакции (НПР) антиэпилептических препаратов существенно увеличивают стоимость терапии, подрывают доверие пациента к лечению и ухудшают качество жизни; кроме того, они могут стать причиной резистентного течения болезни. Следовательно, изучение НПР, возникающих при лечении эпилепсии у детей, является? важным направлением в медицинской науке.

Среди всех видов; НПР'антиэпилептических препаратов (АЭП) особое положение занимает . их способность парадоксальным образом провоцировать, утяжелять или видоизменять эпилептические приступы. Большинство зарубежных [80, 111, 131, 147, 152] и отечественных исследователей [4, 13, 14, 24] обозначают это явление термином «аггравация эпилепсии».

Любой препарат, независимо от химического состава и механизма действия, способен вызывать НПР; Исключительность аггравации эпилепсии как НПР состоит в том, что ее клинические проявления совпадают с клиническими проявлениями заболевания, по поводу которого препарат был назначен [36]. Таким образом, не распознав вовремя; аггравацию эпилепсии, врач может сделать ошибочные выводы и продолжить наращивание дозы

АЭП, что крайне негативно для пациента. С другой стороны, колебания частоты или тяжести приступов, не связанные с аггравацией, могут быть ложно оценены как парадоксальный эффект АЭП, в связи с чем потенциально действенный препарат будет отменен. Следовательно, выявление и верификация феномена аггравации эпилепсии является непростой задачей.

Специалисты в области клинической фармакологии отмечают, что диагностировать НПР достаточно трудно, а наиболее часто НПР развиваются в группах риска, в том числе у пациентов детского возраста [2, 9, 10, 12]. По мнению 8отегуШе Е.К е! а1. [157], аггравация эпилепсии, индуцированная АЭП — редкий феномен, значение которого, однако, нельзя недооценивать. Как отмечают М.8аг§аг е1 а1. [152], большинство приведенных в литературе данных об ухудшении течения болезни в результате приема АЭП не систематизированы и эпизодичны.

Таким образом, нельзя не признать, что аггравация эпилепсии антиэпилептическими препаратами значительно усложняет лечение и диагностику этого заболевания.

Следовательно, правильная трактовка учащения и утяжеления приступов эпилепсии на фоне терапии АЭП - актуальная проблема неврологии, поскольку аггравация значительно усложняет лечение и диагностику этого заболевания. Соответственно, важными задачами являются ранняя диагностика парадоксальных эффектов АЭП и профилактика данного явления путём установления факторов риска аггравации эпилепсии и своевременной коррекции терапии.

В работе рассмотрено современное состояние проблемы. Проведен анализ историй болезни детей, наблюдавшихся с диагнозом эпилепсия; выявлена группа с парадоксальным ответом на антиэпилептическую терапию; подробно исследованы клинико-лабораторные показатели данной группы и пациентов без аггравации эпилепсии.

Цель исследования

Оптимизировать профилактику, диагностику и коррекцию парадоксальных эффектов антиэпилептической терапии у детей, больных эпилепсией, для повышения эффективности лечения и улучшения качества жизни пациентов.

Задачи исследования

1. Изучить случаи учащения и утяжеления приступов на фоне назначения или увеличения дозы антиэпилептических препаратов, выявить пациентов, у которых развились парадоксальные эффекты терапии.

2. Оценить частоту развития и факторы риска селективной аггравации эпилепсии у пациентов, обратившихся в Московский областной детский эпилептологический кабинет с 2005 по 2010 гг.

3. Исследовать клинические характеристики селективной аггравации и особенности ее проявления в зависимости от характера применяемой антиэпилептической терапии.

4. Оценить эффективность мер профилактики развития селективной аггравации у детей, получающих антиэпилептическую терапию и проживающих в Московской области.

5. Оценить частоту возникновения и значимость различных факторов риска в развитии аггравации эпилепсии по типу парадоксальной интоксикации у пациентов, обратившихся в областной детский эпилептологический кабинет с 2005 по 2010 гг.

6. Уточнить клинические характеристики парадоксальной интоксикации и особенности ее проявления в зависимости от характера применяемой антиэпилептической терапии.

Научная новизна

Впервые проведена оценка частоты, формы и тяжести парадоксальных эффектов антиэпилептических препаратов у детей с эпилепсией в

Московской области по обращаемости в областной детский эпилептологический кабинет.

Впервые для верификации парадоксальных эффектов АЭП применялся специфический метод - шкала Naranjo.

Продемонстрировано более частое развитие парадоксальной интоксикации у детей с отягощенным коморбидным фоном.

Впервые разработан алгоритм оптимальной диагностики парадоксальных эффектов антиэпилептических препаратов для практического применения в рамках эпилептологической службы Московской области.

Установлены факторы риска и даны рекомендации по профилактике парадоксальных эффектов антиэпилептической терапии у детей, наблюдающихся в медицинских учреждениях Московской области в связи с эпилепсией.

Личный вклад автора

Автором лично проведен неврологический осмотр, назначено обследование всем включенным в исследование пациентам, осуществлен анализ электроэнцефалографических исследований пациентов; на основании результатов клинического, инструментального и лабораторного исследований подвергнута коррекции текущая антиэпилептическая терапия; у всех 1889 больных отслежен катамнез длительностью от 2 месяцев года до 5 лет (в среднем 2 года).

Практическая значимость

Определены факторы риска парадоксального эффекта АЭП.

Проведен анализ эффективности программы Минздрава Московской области «Совершенствование оказания медицинской помощи детям Московской области, больным эпилепсией» на примере динамики частоты селективной аггравации с 2005 по 2010 годы.

Для практической деятельности врачей предложены рекомендации по ранней диагностике и профилактике парадоксальных эффектов АЭП.

Применение разработанных мер позволит уменьшить риск развития неблагоприятных побочных эффектов антиэпилептической терапии, снизить затраты на лечение и улучшить качество жизни детей, больных эпилепсией.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Проваторова, Мария Алексеевна

Выводы

1. Антиэпилептические препараты могут являться причиной ухудшения контроля над приступами у детей всех возрастных групп, с любыми формами эпилепсии. Частота парадоксальных эффектов АЭП у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет, проживающих в Московской области, составляет 4%.

2. Селективная аггравация как осложнение антиэпилептической терапии наблюдалась у 9% детей с идиопатическими генерализованными эпилепсиями. Преобладающими факторами риска были: неадекватная диагностика формы эпилепсии и отсутствие информативной картины ЭЭГ до начала терапии.

3. Симптомы интоксикации и изменения в лабораторных показателях не характерны для селективной аггравации. Селективная аггравация проявляется в основном учащением и утяжелением имеющихся приступов. Возникновение эпилептического статуса не типично.

4. С 2005 по 2010 годы отмечалось достоверное снижение количества случаев селективной аггравации эпилепсии, что совпадает с реализацией программы Министерства здравоохранения Московской области «Совершенствование оказания медицинской помощи детям Московской области, больным эпилепсией», утвержденной в 2004 году и направленной на повышение уровня информированности врачей, открытие и оснащение эпилептологических кабинетов.

5. Парадоксальная интоксикация наблюдалась с частотой 2%. Риск развития парадоксальной интоксикации значимо повышен у пациентов с сопутствующей патологией, главным образом у детей когнитивным дефицитом и расстройствами поведения.

6. Вероятность парадоксальной интоксикации значительно возрастает у больных, принимающих два и более антиэпилептических препарата одновременно.

7. Вальпроаты имеют наименьший потенциал развития парадоксальной интоксикации. Барбитураты и карбамазепины с наибольшей вероятностью могут спровоцировать утяжеление течения фокальной эпилепсии.

Практические рекомендации

1. Исключительное значение имеет тщательный учет количества приступов. Дневник заболевания с календарем приступов и сопутствующих событий, заполняемый пациентом и его близкими, позволяет повысить объективность информации о частоте приступов, помогает дифференцировать колебания частоты в связи с аггравацией от колебаний, спровоцированных коморбидными состояниями и лекарственными взаимодействиями.

Помимо дневника заболевания, врач должен анализировать информацию о течении эпилепсии из различных источников: амбулаторных карт, выписок, заключений и другой медицинской документации.

2. При появлении жалоб на утяжеление течения эпилепсии на фоне приема АЭП необходимо проведение комплексного обследования с целью выявления возможных причин (см. схему 1 приложения). Систематический мониторинг потенциальных НПР АЭП должен проводиться всем пациентам. Это позволит в т.ч. отличить истинную интоксикацию от парадоксальной.

3. Для описания феномена утяжеления течения эпилепсии вследствие приема АЭП возможно использование терминов «парадоксальный/инверсионный эффект АЭП», «экзацербация приступов вследствие приема АЭП». Употребление термина «аггравация эпилепсии» требует соответствующего уточнения с целью разграничения с термином «аггравация», используемого в психиатрии.

4. Образовательные мероприятия, проводимые для врачей, являются эффективной мерой профилактики селективной аггравации.

5. Использование модифицированной шкалы Naranjo (см. приложение) способствует выявлению парадоксальной интоксикации.

6. В практике врача, курирующего больных эпилепсией, необходимо выявление групп риска по развитию парадоксального эффекта АЭП.

Для селективной аггравации это пациенты с нечетко дифференцированными типами приступов/формой эпилепсии. У таких пациентов целесообразно использование АЭП с широким спектром действия.

Пациенты с умственной отсталостью, политерапией, аггравацией эпилепсии другими АЭП в анамнезе составляют группу риска парадоксальной интоксикации. Назначение/увеличение дозы АЭП в таких случаях требует особого контроля со стороны врача. Возможно, рациональным является увеличение сроков титрации АЭП. Больные данной группы и их близкие должны быть информированы о возможных симптомах, при которых необходимо обратиться к лечащему врачу в кратчайшие сроки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Проваторова, Мария Алексеевна, 2011 год

1. Авакян, Гагик Норайрович. Современные аспекты лечения эпилепсии / Г. Н. Авакян // Атмосфера. Нервные болезни: журнал для практических врачей. — 2005. — N 4 . — С. 4-8.

2. Алиханов A.A. Лобная эпилепсия // Эпилептология детского возраста: Руководство для врачей/Под ред. A.C. Петрухина. — М.: Медицина, 2000. —С. 44—62.

3. Астахова A.B., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств. // Москва, Медицина, 2004 . — 200 с.

4. Белоусова Е.Д. Депакин в лечении эпилепсии у детей. // Русский медицинский журнал. 2007. - том 15, № 4 (Человек и лекарство). -С. 11-14.

5. Белоусова Е.Д. Новые противоэпилептические препараты в лечении эпилепсии у детей. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова— 2009. — № 11. — С. 77-82.

6. Белоусова Е.Д., Гапонова О.В. Псевдоэпилептические приступы и синдром Мюнхгаузена by proxy. // Дифференциальный диагноз эпилепсии. /Под редакцией Е.Д. Белоусовой и А.Ю. Ермакова. М: Пульс 2007. - С. 21-67.

7. Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю., Горчханова З.К., Коваленко Г.И. Вторичная билатеральная синхронизация: проблемы диагностики и лечения. //Фарматека №0(2), специальный выпуск 2006.- с. 14-22.

8. Большая медицинская энциклопедия./ Третье издание в 29 томах, под редакцией академика Б. В. Петровского. 1974—1988 г. - Т. 1. - С. 25

9. Борисенко О. В.Нежелательные реакции глазами ВОЗ // Вестник Московского Городского Научного Общества Терапевтов. — 2007. — №7. —С.4-8.

10. Ю.Брайцева E.B. Совершенствование мониторинга неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства.// Автореф. диссертации канд. мед. наук. Москва - 2001. - 150 с.

11. П.Бурбелло А.Т. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств (пособие для врачей) // Санкт-Петербург, 2008 — 324 с.

12. Викторов А. П., Коваленко В. М., Мальцев В. И., Ефимцева Т. К., Ковтун JI. И. Контроль за безопасностью лекарственных препаратов в мире и проблемы развития фармакологического надзора в Украине// Журнал Провизор. — 2002. — № 1. — С.4-9.

13. Власов П.Н. Алгоритмы диагностики и терапии эпилепсии у взрослых в поликлинических условиях // Фарматека. — 2006. — №7 (122) (Неврология, психиатрия).

14. Воронкова К.В., Петрухин A.C., Пылаева O.A., Холин A.C. Рациональная антиэпилептическая фармакология. // Руководство для врачей. — М.: Бином пресс, 2008. — 192 с.

15. Гехт А. Б., Авакян Г. Н., Гусев Е. И. Современные стандарты диагностики и лечения эпилепсии в Европе.// Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова: Научно-практический рецензируемый журнал. — 1999. — Том 99,N 7 . — С. 4-7.

16. Гехт А.Б., Гусев Е.И., Мильчакова JI.E. Опыт применения топамакса: клинический и фармакоэкономический аспекты. // Журнал неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова—2007. — № 12. — С. 40-44.

17. Гехт А.Б., Мильчакова JI.E. и др. Эпидемиология эпилепсии в России. // Эпилепсия: приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2006. — №1. — С. 3-7.

18. Гузева В.И. Эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные состояния у детей. // М.: Медицинское информационное агентство, 2007. 568с.

19. Диагностика и лечение эпилепсии у детей. Под редакцией П.А. Тёмина и М.Ю. Никаноровой. // М: Можайск Тера, 1997. - 655 с.

20. Инструкция по сбору информации о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств, средств традиционной медицины и биологически активных добавок, (утв. Минздравом РФ 19.01.2001) 2 с.

21. Карлов В.А. Эпилепсия. — М.: Медицина, 1990.— 336 с.

22. Котов С. В., Белова Ю. А., Рудакова И. Г., Котов А. С. Анализ клинической и экономической эффективности лечения больных фокальной эпилепсией // Эпилепсия: приложение к журналу. — 2008.1. N Выпуск 2 . — С. 57-62.

23. Котов C.B., Рудакова И.Г., Котов A.C., Белова Ю.А. Оптимизация ведения больных эпилепсией в Московской области. // VI Восточноевропейская конференция «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». — Гурзуф, 2004. — С. 26—27.

24. Критерии диагностики неэпилептических пароксизмальных состояний у детей. Методические рекомендации. Москва 2002. Комитет здравоохранения правительства Москвы. Составители Г.А.Каркашадзе, О.И.Маслова и др. 17с.

25. Кукес В.Г. Нежелательные эффекты лекарственных средств. // М., -2006.

26. Лепахин В.К., Стуров Н.В., Астахова A.B. Методы выявления и регистрации неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в период их широкого применения // Журнал «Трудный пациент» №8-2008, с. 11 -19

27. Лоуренс Д. Р. Клиническая фармакология.// М: 2002. — 2-е изд., перер. и доп./ Д. Р. Лоуренс, П. Н. Беннет, М. Дж. Браун. — 530 с.

28. Мухин К.Ю. Височная эпилепсия // Эпилептология детского возраста: Руководство для врачей/Под ред. A.C. Петрухина. — М.: Медицина, 2000. — С.44—62.

29. Мухин К.Ю. Симптоматическая лобная эпилепсия // Эпилепсия. Атлас электро-клинической диагностики. — М.: Альварес Паблишинг, 2004. —С.364—388.

30. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю. Симптоматическая височная эпилепсия // Эпилепсия. Атлас электро- клинической диагностики. — М.: Альварес Паблишинг, 2004. — С.389—406.

31. Мухин К.Ю., Петрухин А.С, Глухова Л.Ю. Эпилепсия. Атлас электроклинической диагностики // Москва, «Альварес Паблишинг». 2004 г.-439

32. Мухин К.Ю., Петрухин A.C. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. — М.: Арт-Бизнес-Центр, 2000. — 320 с.

33. Мухин К.Ю., Петрухин A.C. Эпилептические синдромы. Диагностика и стандарты терапии (справочное руководство). — М., 2005 — 143 с.

34. Мухин К.Ю., Петрухин A.C., Алиханов A.A., Меликян Э.Г. Диагностика и лечение парциальных форм эпилепсии. — М.:РГМУ, 2002. — 56 с.

35. Мухин К.Ю., Петрухин A.C., Калашникова Н.Б. Современные представления о детской эпилептической энцефалопатии с диффузными медленными пик-волнами (синдром Леннокса-Гасто). — М.:РГМУ, 2002. —72 с.

36. Мухин К.Ю., Петрухин A.C., Рыкова Е.А. Побочные эффекты антиконвульсантов при лечении идиопатической генерализованной эпилепсии // Журн неврол психиатр. — 1997. — № 7. — С. 25-31.

37. Мухин К.Ю., Петрухин A.C., Миронов М.Б. Клиническая эффективность и переносимость топамакса при комбинированной терапии эпилепсии // Журнал неврологии и психиатрии. — 2003. — Т. 103. —№3. —С. 28—33.

38. Новый энциклопедический словарь. 2004 г. Москва. Риспол классик. - С.15.49.0вчинникова Е.А. Роль мониторинга безопасности лекарственных средств в решении проблемы их рационального использования // М.: Качественная Клиническая Практика. 2003;4:88-95

39. Определение степени достоверности причинно-следственной связи «неблагоприятная побочная реакция лекарственное средство».

40. ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ. Методические рекомендации от 2 октября 2008 г. — 32 стр.

41. Осложнения фармакотерапии. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств. Т. I / Под ред. Д.В. Рейхарта, Литтерра, 2007

42. Петрухин A.C., Мухин К.Ю., Медведев М.И., Заваденко К.Н. Справочник по эпилепсии. // РГМУ, Москва, 1998 г.

43. Петрухин A.C., Пылаева O.A., Воронкова К.В. Аггравация эпилептических приступов под влиянием антиконвульсантов // Журнал неврол., психиатр. — 2005. — № 9. — С. 66-70.

44. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 28 февраля 2005 г. N 174 «ОБ УТВЕРЖДЕНИИ СТАНДАРТА МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ ЭПИЛЕПСИЕЙ».

45. Пылаева O.A., Воронкова К.В., Петрухин A.C. Аггравация эпилепсии под влиянием антиконвульсантов // Вестник эпилептологии. — Т.1(05). —2006. —С. 6-9.

46. Сахлхолдт Л., Альвинг Й. Диагностика и лечение эпилепсий у детей -М.: Можайск-Терра 1997. 656 с.

47. Темин П.А., Якунин Ю.А., Никанорова МАО. Актуальные вопросы детской эпилептологии // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 1994, №3, с.5-12

48. Холин A.A. Возрастная и фармакоиндуцированная эволюция младенческих и ранних детских форм эпилепсии. // Автореф. дис. канд. медиц. наук. — М., 2005 148 с.

49. Шулякова И. В. Дифференцированная тактика антиэпилептической терапии у детей с резистентными фокальными эпилепсиями: автореф. дис. канд. мед. наук /- М. : 2010 24 е.: табл., рис. - Библиогр.: с. 24 .

50. Эпилепсии и судорожные синдромы у детей. Под редакцией П.А.Темина, М.Ю.Никаноровой, «Медицина». Москва. 1999 г.

51. Эпилептология детского возраста. Под редакцией А.С.Петрухина. «Медицина». Москва. 2000 г. — 624 с.

52. Ahmad S., Laidlaw J., Houghlon G.W., Richens A. Involuntary movements caused by phenytoin intoxication in epileptic patients // J Neurol Neiirosurg Psychiatry. — 1975. — V. 38. — P. 225-31.

53. Aou an A., Gates R. Non-epileptic seizures // Butterworth-Heinemann, 1993.- 112 p

54. Arroyo S. Antiepileptic drugs (Ch. 7). // In: Aronson J.K. (ed) Side effects of drugs, annual 27. — Elsevier, 2004. — P. 72-74.

55. Arvio M., Sillanpaa M. Topiramate in long-term treatment of epilepsy in the intellectually disabled // J Intellect Disabil Res. — 2005 — V. 49(Pt 3) — P. 183-9.

56. Arzimanoglou A. Treatment options in pediatric epilepsy syndromes // Epileptic disorders. — 2002. — V. 3. — P. 217-225.

57. Asconape J. et al., Myoklonus associated with the use of gabapentin // Epilepsia — 2000 — V.41 — P. 479-481.

58. Autret A., Laffont F., Roux S. Influence of waking and sleep stages on the interictal paroxysmal activity in partial epilepsy with complex seizures // Electroencephalogr din Neurophysiol. — 1983. — V. 55. — P. 406-410.

59. Azar N.J., Lagrange A.H., Wang L., Song Y., Abou-Khalil B.W. Transient improvement after brief antiepileptic drug withdrawal in the epilepsy monitoring unit-possible relationship to AED tolerance // Epilepsia. —2010 Jan 7. Epub ahead of print.

60. Bauer J. Seizure-inducing effects of antiepileptic drugs: a review // Acta Neurol Scand. — 1996. — V. 94(6). — P. 367-77.

61. Beghi E. Phenobarbital and other barbiturates // In: Antiepileptic Drugs. — Lippincott: Williams&Wilkins, 2002. —P. 522-527.

62. Benbadis S.R. Practical management issues for idiopathic generalized epilepsies // Epilepsia. — 2005 — V. 46. — Suppl 9 — P. 125-132.

63. Benbadis S.R., Tatum W.O., Gieron M. Idiopathic generalized epilepsy and choice of antiepileptic drugs. Neurology 2003; 61: 1793-1795

64. Benichou C. Adverse drug reactions. A practical guide to diagnosis and management. — Chichester: John Wiley & Sons, 1994 — 320 p.

65. Ben-Menachem E. Seizure aggravation-evidence that oxcarbazepine requires monitoring // Epilepsy Curr. — 2008. — V. 8(4). — P. 93-95.

66. Bergey G.K. Edidence-based treatment of idiopathic epilepsy // Epilepsia.2005. — V. 46 (Suppl 9). — P. 161-168.

67. Berkovic S.F. Aggravation of generalized epilepsies // Epilepsia. — 1998.

68. V. 39. (Suppl 3). — P. 11-14

69. Binnie C.B. et al. EEG phenomenology. In: Clinical neurophysiology. Vol 2. EEG, Pediatric Neurophysiology, Special Techniques and Applications. Ed. C. Binnie, R. Cooper, F. Mauguere et al. Amsterdam 2003; 104-215.

70. Biraben A. et al. Exacerbation of juvenile myoclonic epilepsy with lamotrigine // Neurology. — 2000 — V. 55. — P. 1758.

71. Bird J.M., Joseph Z.A. Levetiracetam in clinical use — a prospective observational study // Seizure. — 2003 — V. 12(8). — P. 613-616.

72. Bittencourt P.R., Richens A. Anticonvulsant-induced status epilepticus in Lennox-Gastaut syndrome // Epilepsia. —1981. — V. 22. — P. 129-34.

73. Borusiak P., Bettendorf U., Karenfort M., Korn-Merker E., Boenigk H.E. Seizure-inducing paradoxical reaction to antiepileptic drugs // Brain-Dev.2000. — V. 22(4). — P. 243-245.

74. Buechler R.D., Buchhalter J.R. Juvenile absence epilepsy exacerbated by valproic acid // Pediatr Neurol. — 2007. — V. 36(2). — P. 121-124.

75. Callahan DJ, Noetzel MJ. Prolonged absence status epilepticus associated with carbamazepine therapy, increased intracranial pressure and transient MRI abnormalities. Neurology 1992; 42: 2198-201,

76. Catania S., Cross H., de Sousa C., Boyd S. Paradoxic reaction to lamotrigine in a child with benign focal epilepsy of childhood with centrotemporal spikes // Epilepsia. — 1999. — V. 40 (11). — P. 16571660.

77. Cerminara C., Montanaro M.L., Curatolo P., Seri S. Lamotrigine-induced seizure aggravation and negative myoclonus in idiopathic rolandic epilepsy // Neurology. — 2004. — V. 27. — V. 63(2) — P. 373-375.

78. Chadwick D.W., Gumming W.J.K, Livingstone I., Cartlidge N.E.F. Acute intoxication with sodium valproate // Ann Neurol. — 1979. — V. 6. — P. 552-553.

79. Chaves J., Sander J.W. Seizure aggravation in idiopathic generalized epilepsies // Epilepsia. — 2005 — V. 46 (Suppl 9). — P. 133-139.

80. Corda D., Gelisse P., Genton P., Dravet C., Baldy-Moulinier M. Incidence of drug-induced aggravation in benign epilepsy with centrotemporal spikes // Epilepsia. — 2001. — V. 42(6) — P. 754-759.

81. Crespel A., Genton P., Berramdane M., Coubes P., Monicard C., Baldy-Moulinier M, Gelisse P. Lamotrigine associated with exacerbation or de novo myoclonus in idiopathic generalized epilepsies //Neurology. — 2005.1. V. 65(5) —P. 762.

82. Crespel A., Velizarova R., Genton P., Coubes P., Gélisse P. Wicket spikes misinterpreted as focal abnormalities in idiopathic generalized epilepsy with prescription of carbamazepine leading to paradoxical aggravation //

83. Neurophysiol Clin. — 2009. —V. 39(3). — P. 139-142.

84. De Toffol B., Hommet C., Corcia P., Autret A. Antiepileptic drugs may worsen generalized idiopathic epilepsies // Rev Neurol (Paris) — 1998. — V. 155 (11). —P. 753-756.

85. Dericioglu N., Saygi S. Generalized seizures aggravated by levetiracetam in an adult patient with phenylketonuria // Metab Brain Dis. — 2010 Apr 28. Epub ahead of print.

86. DiMario F .J. Jr, Clancy R.R. Paradoxical precipitation of tonic seizures by lorazepam in a child with atypical absence seizures // Ped. Neurol. —1988. — V. 4. —P. 249-251.

87. Dreifuss F. Ethosuximide: toxicity in Antiepileptic Drugs. — Raven Press, NY, 1995. —P. 675-679.

88. Edwards I.R., Lindquist M., Wiholm B.E., et al. Quality criteria for early signals of possible adverse drug reactions // Lancet. — 1990. — V. 336. — P. 156-158.

89. Elger C.E. et al. Aggravation of Focal Epileptic Seizures by Antiepileptic Drugs. //Epilepsia. 1998; 39; Suppl 3; 15-18.

90. Emerson R., D'Souza B.J., Vining E.P., Holden K.R., Mellits E.D., Freeman J.M. Stopping medication in children with epilepsy: predictors of outcome // N Engl J Med. — 1981. — V. 304. — P. 1125-1129.

91. Fletcher A.P. Spontaneous adverse drug reaction reporting vs. event reporting vs. event monitoring: a comparison. J. Roy. Soc. Med., 1991, 84, 341-344.

92. French J.A. Do antiepileptic drugs make seizures worse? A metaanalysis // Epilepsy Curr. — 2002. — V. 2. — P. 184-185.

93. French J.A. Seizure Exacerbation by Antiepileptic Drugs // Epilepsy Curr. — 2005. — V. 5(5). — P. 192-193.

94. Gram L., Johannessen S. I., Osterman P. O., Sillanpaa M. (eds.) -Pseudoepileptic seizures-Wrightson, 1993.

95. Gayatri N.A., Livingston J.H. Aggravation of epilepsy by anti-epileptic drugs. Developmental Medicine & Child Neurology, Volume 48, Issue 5 nov.2005 p 394-398.

96. Gelisse P., Genton P., Kuate C., Pesenti A., Baldy-Moulinier M., Crespel A. Worsening of seizures by oxcarbazepine in juvenile idiopathic generalized epilepsies // Epilepsia. — 2004. — V. 45(10). — P. 12821286.

97. Genton P., Gelisse P, Thomas P, Dravet C. Do carbamazepine and phenytoin aggravate juvenile myoclonic epilepsy? Neurology 2000; 55: 1106-1109;

98. Genton P. Valproic acid, adverse effects in Antiepileptic Drugs. Lippincott Williams&Wilkins, 2002. — P. 837-851.

99. Genton P. When antiepileptic drugs aggravate epilepsy // Brain Devi2000. — V. 22(2) — P. 75-80.

100. Genton P., Gelisse P., Crespel A. Lack of efficacy and potential aggravation of myoclonus with lamotrigine in Unverricht-Lundborg disease // Epilepsia. — 2006. — V. 47(12). — P. 2083-2085.

101. Genton P., Gelisse P., Thomas P., Dravet C. Do carbamazepine and phenytoin aggravate juvenile myoclonic epilepsy? // Neurology. — 20001. V. 55(8) —P. 1106-1109.

102. Genton P., McMenamin J. Aggravation of seizures by antiepileptic drugs: What to do in clinical practice // Epilepsia. — 1998. — V. 39 (Suppl. 3). —P. 26-29.

103. Greenwood, P.E., Nikulin, M.S. A guide to chi-squared testing. Wiley, New York. 1996. - ISBN 047155779X

104. Grosso S., Balestri M., Di Bartolo R.M., Corbini L., Vatti G., Curatolo P., Balestri P. Oxcarbazepine and atypical evolution of benign idiopathic focal epilepsy of childhood // Eur J Neurol. — 2006. — V. 13(10).—P. 1142-1145.

105. Guerrini R., Dravet C., Genton P., Belmonte A., Kaminska A., Dulac

106. O. Lamotrigine and seizure aggravation in severe myoclonic epilepsy // Epilepsia. — 1998. — V. 39(5). — P. 508-512.

107. Guerrini R., Belmonte A., Genton P. Antiepileptic drug-induced worsening of seizures in children // Epilepsia. — 1998. — V. 39 (Suppl 3).1. P. 2-10.

108. Hahn A., Fischenbeck A., Stephani U. Induction of epileptic negative myoclonus by oxcarbazepine in symptomatic epilepsy // Epileptic Disord.2004 — V. 6(4). — P. 271-274.

109. Hasan ML, Lerman-Sagie T., Lev D., Watemberg N. Recurrent absence status epilepticus (spike-and-wave stupor) associated with lamotrigine therapy // J Child Neurol. — 2006. — V. 21(9). — P. 807-809.

110. Hirsch E., Genton P. Antiepileptic drug-induced pharmacodynamic aggravation of seizures: does valproate have a lower potential? // CNS Drugs. — 2003 — V. 17(9) — P. 633-640.

111. Holder G.E., Jones L.A., Harding G.F.A. A quantitative investigation into the effects of carbamazepine, diazepam and quinalbarbitone on the EEG and visual evoked potential in man // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. — 1975. — V. 39. — P. 430.

112. Huang X., D'Cruz O. Does carbamasepine really exacerbate seizures? // Child Neurology Society 29th Annual Meeting, St. Louis, Missouri, 2528 Oct 2000.

113. Isbell H., Altschul S., Kornetsky C.H., Eisenman A.J., Flanary H.G., Fraser H.F. Chronic barbiturate intoxication // Arch Neurol Psychiatry. — 1950. —V. 64. —P. 1-28.

114. Janszky J., Rasonyi G., Halasz P. et al. Disabling erratic myoclonus during lamotrigine therapy with high serum level: Report of two cases // Clin. Neuropharmacol. — 2000. — V. 23. — P. 86-89.

115. Jette N., Cappell J., VanPassel L., Akman C.I., Tiagabine-induced nonconvulsive status epilepticus in an adolescent without epilepsy // Neurology. — 2006. — V. 67 (8). — P. 1514-1515.

116. Krishnan P.R., Tripathi M., Jain S. Seizure worsening with topiramate amongst Indians with refractory epilepsy // Eur J Neurol. —2003.—V. 10(5). —P. 515-519.

117. Kumar S. Psychogenic Non-Epileptic Seizures // Indian Pediatr. —2004. — V. 41(10). — P. 1050-1052.

118. Lanctat K.L., Naranjo C.A., Comparison of the Bayesian approach and a simple algorithm for assessment of adverse drug events // Clin Pharmacol. Ther. — 1995. —V. 58. — P. 692-698

119. Leeman B.A., Cole A.J. // iavascript:voidf0):Advancements in the Treatment of Epilepsy // Annual Review of Medicine. — 2008. — V. 59. — P. 503-523.

120. Leppik I.E. Compliance during treatment of epilepsy. Epilepsia; 1988; V.29 (suppl2); P.79-84

121. Lerman P. Seizures induced or aggravated by anticonvulsants // Epilepsia. — 1986. — V. 27. — 706-10.

122. Lerman-Sagie T., Watemberg N., Kramer U., Shahar E., Lerman P. Absence seizures aggravated by valproic acid // Epilepsia. — 2001 — V. 42 (7). —P. 941-943.

123. Liu L., Zheng T., Morris M.J., Wallengren C., Clarke A.L., Reid C.A., Petrou S., O'brien T.J. The mechanism of carbamazepine aggravation of absence seizures // Pharmacol Exp Ther. — 2006. — V. 319 (2). — P. 790-798.

124. Maiga Y., Nogues B., Guillon B. Exacerbation of tonico-clonic seizures in a juvenile myoclonic epileptic taking lamotrigine // Rev Neurol (Paris). —2006. —V. 162(11). —P. 1125-1127.

125. Manjunath R., Davis K.L., Candrilli S.D., Ettinger A.B. Association of antiepileptic drug nonadherence with risk of seizures in adults with epilepsy. Epilepsy Behav: (): 0 2009

126. May D.C. Acute carbamazepine intoxication: clinical spectrum and management // South Med J. — 1984. — V. 77(1). — P. 24-26.

127. Messenheimer J. et al. Safety review of adult clinical trial experience with lamotrigine // Drug Suf. — 1998. — V. 18. — P. 281-296.

128. Miyamoto A., Takahashi S., Oki J., Itoh J., Cho K. Exacerbation of seizures by carbamazepine in four children with symptomatic localization related epilepsy // No To Hattatsu. — 1995. — V. 27(1). — P. 23-28.

129. Nakken K.O., Eriksson A.S., Lossius R., Johannessen S.A. Paradoxical effect of levetiracetam may be seen in both children and adults with refractory epilepsy // Seizure. — 2003. — V. 12 (1). — P. 42-46.

130. Nakken K.O., Johannessen S.I. Seizure exacerbation caused by antiepileptic drugs // Tidsskr Nor Laegeforen.—2008. — V. 128(18). — P. 2052-2055.

131. Naranjo C.A., Busto U., Sellers E.M., Sandor P., Ruiz I., Roberst E.A., et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions // Clin Pharmacol Ther. — 1981. — V. 30. — P. 239-245.

132. Oller-Daurella L., Oiler L.F., Carol A., Russi A., Sanchez M.E. Results of antiepiieptic drug suppression on 550 epileptic patients: relapse risk factors / In: 16th Epilepsy international congress book of abstracts. — Hamburg, 1985.

133. Osorio I, Reed RC, Peltzer JN. Refractory idiopathic absence status epilepticus: a probable paradoxical effect of phenytoin and carbamazepine. Epilepsia 2000; 41: 887-894

134. Panayotopoulos A. Principles of Therapy in the Epilepsies / In: Panayotopoulos. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. — Springer, 2007. — P. 155-184.

135. Pati S. and Alexopoulos AV. Pharmacoresistant epilepsy: from pathogenesis to currentand emerging therapies.// Cleve Clin J Med. — 2010. — V. 77 (7). — P. 457-467.

136. Perucca E., Gram L, Avanzini G, Dulac O. Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Review. // Epilepsia. — 1998. — V. 39. — P. 5-17.

137. Perucca E. The spectrum of the new antiepileptic drugs // Acta Neurol Belg. — 1999. — V. 99 (4). — P. 231-238.

138. Prior P.F., Maclaine G.N., Scott D.F., Laurance B.M. Tonic status epilepticus precipitated by intravenous diazepam in a child with petit mal status // Epilepsia. — 1971. — V. 13. — P. 467-72.

139. Ristic A.J., Petrovic I., Vojvodic N., Jankovic S., Sokic D. Phenomenology and psychiatric origins of psychogenic non-epileptic seizures // Srp. Arh.Celok. Lek. — 2004. — V. 32 (1-2). — P. 22-27.

140. Roseman E. Dilantin toxicity: a clinical and electroencephalographic study//Neurology. — 1961. —V. 11. —P. 912-21.

141. Sazgar M., Bourgeois B.F. Aggravation of epilepsy by antiepileptic drugs // Pediatr Neurol. — 2005. — V. 33(4) — P. 227-234.

142. Schmidt S., Schmitz-Buhl M. Signs and symptoms of carbamazepine overdose // J Neurol. — 1995. — V. 242(3). — P. 169-73.

143. Schmitt B., Kovacevic-Preradovic T., Critelli H., Molinari L. Is ethosuximide a risk factor for generalised tonic-clonic seizures in absence epilepsy? // Neuropediatrics. — 2007. — V. 38(2). — P. 83-87.

144. Snead O.C., Hosey L.C., Exacerbation of seizures in children by carbamasepine.// N Engl J Med. — 1985. — V. 313 — P. 916-921.

145. So E, Ruggles K, Cascino G, Ahmann P, Weatherford K. Seizure exacerbation and status epilepticus related to carbamazepine-10,11-epoxide. Ann Neurol 1994; 35: 743-766.

146. Somerville E.R. Seizure aggravation by antiepileptic drugs // Curr Treat Options Neurol. — 2006. — V. 8(4) — P. 289-296.

147. Somerville E.R. Some treatments cause seizure aggravation inidiopathic epilepsies (especially absence epilepsy) // Epilepsia. — 2009. — V. 50 (Suppl 8). — P. 31-36.

148. Somerville E.R., FRACP Aggravation of partial seizures by antiepileptic drugs. Is there evidence from clinical trials? // Neurology — 2002. —V. 59. —P. 79-83.

149. Spiller H.A., Carlisle R.D. Status epilepticus after massive carbamazepine overdose // J Toxicol Clin Toxicol. — 2002. — V. 40(1) — P. 81-90.

150. Sullivan J.B. Jr, Rumack B.H., Peterson R.G. Acute carbamazepine toxicity resulting from overdose // Neurology. — 1981 — V. 31(5) — P. 621-624.

151. Szarfman A., Tonning J.M., Doraiswamy P.M. Pharmacovigilance in the 21st century: new systematic tools for an old problem // Pharmacotherapy. 2004; Sep; 24: 9: 1099-104.

152. Tassinari C.A., Dravet C., Roger J., Cano J.P., Gastaut H. Tonic status epilepticus precipitated by intravenous benzodiazepine in five patients with Lennox-Gastaut syndrome // Epilepsia. — 1972. — V. 13. — P. 421-35.

153. Tassinari C.A., Gastaut H., Dravet C., Roger J. A paradoxical effect: Status epilepticus induced by benzodiazepines (Valium and Mogadon) // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. — 1971. — V. 31. —P. 182.

154. Thomas P., Valton L., Genton P. Absence and myoclonic status epilepticus precipitated by antiepileptic drugs in idiopathic generalized epilepsy // Brain. — 2006 — V. 129 (Pt 5) — P. 1281-1292.

155. Todorov A.B., Lenn N.J., Gabor A.J. Exacerbation generalized nonconvulsive seizures with ethosuximide therapy // Arch Neurol. — 1978. — V. 35(6). —P. 389-391.

156. Troupin A.S., Ojemann L.M. Paradoxical intoxication: A complication of anticonvulsant administration // Epilepsia. — 1975. — V. 16. —P. 753-8.

157. Usui N., Kotagal P, Matsumoto R., Kellinghaus C., Luders H.O. Focal semiologic and electroencephalographic features in patients with juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsia 2005; 46: 1668-76

158. Vallarta J.M., Bell D.B., Reichert A. Progressive encephalopathy due to chronic hydantoin intoxication // Am. J. Did. Child. — 1974. — V. 128. — P. 27-34.

159. Vendrame M., Khurana D.S., Cruz M., Melvin J., Valencia I., Legido A., Kothare S.V. Aggravation of seizures and/or EEG features in children treated with oxcarbazepine monotherapy // Epilepsia. — 2007. — V. 48(11). —P. 2116-2120.

160. Wallengren C., Li S., Morris M.J., Jupp B., O'Brien T.J. Aggravation of absence seizures by carbamazepine in a genetic rat model does not induce neuronal c-Fos activation // Clin Neuropharmacol. — 2005. — V. 28(2). —P. 60-65.

161. Wason S. et al., Acute valproic acid toxicity at therapeutic concentrations // Clin. Pediatr. — 1985. — V. 24. — P. 466-467.

162. Yang M.T., Lee W.T., Chu L.W., Shen Y.Z. Anti-epileptic drugs-induced de novo absence seizures // Brain Dev. — 2003. — V. 25(1). — P. 51-56.

163. Zheng T., Clarke A.L., Morris M.J., Reid C.A., Petrou S., O'Brien TJ. Oxcarbazepine, not its active metabolite, potentiates GABAA activation and aggravates absence seizures // Epilepsia. — 2009. — V. 50(1). —P. 83-87.