Патогенез вялотекущих воспалительных процессов в челюстно-лицевой области при иммунодефицитном состоянии и обоснование метода иммунокоррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, доктор медицинских наук Порфириадис, Михаил Павлович

• Порфириадис, Михаил Павлович
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Порфириадис, Михаил Павлович

Введение

ГЛАВА 1. Механизмы возникновения, течения и исхода воспалительного процесса в челюстно-лицевой области. Обзор литературы.

1.1. Патофизиологические механизмы развития воспалительного процесса при измененной реактивности организма

1.2. Общая характеристика неспецифических воспалительных процессов в челюстно-лицевой области (этиология, патогенез, принципы лечения)

1.3. Механизмы развития атипично протекающего и хронического воспаления в челюстно-лицевой области

1.4. Принципы лечения неспецифических воспалительных процессов в челюстно-лицевой области.

1.5. Полиоксидоний - препарат с иммуномодуляторным действием, перспективы применения в комплексном лечении воспалительных процессов в челюстно-лицевой области

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.1.1. Характеристика больных с абсцессами мягких тканей челюстно-лицевой области (1-я группа)

2.1.2. Характеристика больных с острыми и обострениями хронических лимфаденитов челюстно-лицевой области (2-я группа)

2.1.3. Характеристика больных с флегмонами челюстно-лицевой области. (3-я группа)

2.2. Методы лечения больных с воспалительными процессами в челюстно-лицевой области.

2.3. Методы исследования

2.3.1. Клинико-лабораторные методы исследования

2.3.2.Рентгенологические методы исследования

2.3.3. Бактериологический метод исследования гнойного экссудата

2.3.4. Иммуноферментный анализ антимикробных антител в сыворотке крови

2.3.5. Выявление генетических маркеров микробных возбудителей с помощью полимеразоцепной реакции

2.3.6. Определение фагоцитарной активности лейкоцитов периферической крови методом индуцированной хемилюминесценции

2.3.7. Определение уровней реакций свободнорадикального окисления и общей антиоксидантной активности организма методом хемилюминесцентного анализа

2.3.8. Определение субпопуляций лимфоцитов крови, рецепторов клеточной кооперации и маркеров апоптоза клеток

2.3.9. Определение содержания иммуноглобулинов

2.3.10. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. Роль вторичной иммунной недостаточности в возникновении гипергического воспаления в челюстно-лицевой области и обоснование назначения иммуномодулирующей терапии

ГЛАВА 4. Результаты клинического обследования больных с острыми воспалительными процессами в челюстно-лицевой области и в динамике лечения

4.1. Клиническая оценка эффективности лечения больных с абсцессами мягких тканей челюстно-лицевой области (1-я группа)

4.2. Клиническая оценка эффективности лечения больных с острыми и обострившимися хроническими лимфаденитами челюстно-лицевой области (2-я группа)

4.3. Клиническая оценка эффективности лечения больных с флегмонами челюстно-лицевой области (3-я группа)

ГЛАВА 5. Влияние полиоксидония^ на микробиоценоз воспалительных очагов в динамике лечения пациентов

5.1.Результаты исследования микробиоценоза у больных с абсцессами мягких тканей челюстно-лицевой области

5.2.Результаты исследования микробиоценоза у больных с острыми и обострившимися хроническими лимфаденитами челюстно-лицевой области

5.3. Результаты исследования микробиоценоза у больных с флегмонами челюстно-лицевой области

ГЛАВА 6. Состояние неспецифической реактивности организма^ и антиоксидантной защиты в,динамике лечения воспалительных процессов в челюстно-лицевой области с применением полиоксидония

6.1. Динамика показателей реактивности у больных с абсцессами мягких тканей челюстно-лицевой области

6.2. Динамика показателей неспецифической реактивности у больных с острыми и обострившимися хроническими лимфаденитами челюстно-лицевой области.

6.3. Динамика показателей неспецифической реактивности у больных с флегмонами челюстно-лицевой области.

ГЛАВА 7. Иммунная реактивность организма в динамике лечения с применением полиоксидония

7.1. Больные с абсцессами мягких тканей челюстно-лицевой области.

7.2. Больные с острыми и обострившимися хроническими лимфаденитами челюстно-лицевой области

7.3. Больные с флегмонами челюстно-лицевой области

ГЛАВА 8. Использование скрининговых методов исследований для обоснования иммуномодулирующей терапии гипергического воспалительного процесса в челюстно-лицевой области

Глава 9. Обсуждение результатов и заключение Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенез вялотекущих воспалительных процессов в челюстно-лицевой области при иммунодефицитном состоянии и обоснование метода иммунокоррекции»

ЫК - нормальные киллерыВведение Актуальность проблемы. Диагностика и лечение воспалительных процессов в челюстно-лицевой области является актуальной проблемой медицины вследствие большой их распространенности. В последние годы не только увеличилось число больных с острым и хроническим воспалением мягких тканей лица и шеи, а также в челюстных костях, но и изменилось их течение (Робустова Т.Г., 2007; Мубаракова Л.Н., 2008; Тобоев Г.В., Коротких

Н.Г., 2009). Увеличилось число случаев вялого затяжного течения-воспалительных процессов со склонностью к хронизации и развитию-осложнений (Тарасенко C.B. и соавт., 2008). Это обстоятельство объясняется многими причинами. Наиболее важными из них являются: изменения неспецифической и иммунологической реактивности, вследствие хронических стрессов, нарушения питания, злоупотребления алкоголем, наркотической зависимости, а также на фоне неблагоприятной экологических ситуации (Павлиенко Ю.В. и соавт., 2006; Шулаков В.В. и соавт., 2007; Соломатина Н.С. и соавт., 2008; Тобоев Г.В., Коротких Н.Г., 2009). Указанные причины часто взаимодействуют и дополняют друг друга, приводя к нарушению течения воспалительного процесса, что требует внесения коррективов в лечение. Проблема изучения механизмов нарушенной регуляции воспалительного процесса с целью выбора адекватных патогенетически -обоснованных методов комплексного лечения и профилактики осложнений, является актуальной для стоматологии, челюстно-лицевой хирургии и клинической патофизиологии. Известно, что течение воспалительного процесса зависит от показателей реактивности организма, опосредованных действием белков острой фазы, цитокинов, активностью системы фагоцитов, состоянием механизмов специфической резистентности, наследственных факторов, свертывающей - противосвертывающей, антиоксидантной и других систем организма (Воложин А.И., 1996; Маянский Д.Н., 2003; Удальцова H.A. и соавт., 2005; Тер-Асатуров Г.П., 2005; Ксембаев С.С., Ямашев И.Г., 2006). Однако сочетание этих механизмов не определяет в полной мере все многообразие течения воспалительного процесса. В< патогенезе воспаления1 существенная роль принадлежит молекулярным и клеточным механизмам иммунной системы (Маянский Д.Н., 2003; Удальцова H.A. и соавт., 2006). От степени и характера этих изменений в значительной степени зависит выбор тактики лечения воспаления и профилактики как местных, так и общих осложнений, в том числе со смертельным исходом (Каргиев Х.К., 1997).

Любой иммунный ответ определяется функцией иммунокомпетентных клеток, что опосредовано антигенраспознающими рецепторами TCR и BCR (Т и B-клеточные рецепторы), а также межклеточными взаимодействиями (Ярилин A.A., 1998; Эфрон А.Г., 2005). При этом возникает каскад реакций, завершающийся активацией генов и синтезом про- и противовоспалительных цитокинов, являющихся важной составляющей межклеточных взаимодействий. Это определяет интенсивность иммунного ответа и других реакций в динамике воспаления (Соколова Т.Ф. и соавт., 2005; Громова А.Ю., Симбирцев A.C., 2005; Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008; Kowolic et al., 2001). Изменение синтеза медиаторов иммунного ответа - цитокинов приводит к нарушениям функциональной активности лимфоцитов и, как следствие, дизрегуляции течения воспалительного процесса.

Вопрос о характере нарушения иммунного статуса у пациентов с измененным (атипичным) течением воспалительного процесса в челюстно-лицевой области находится в стадии изучения (Mustafaev М. at al., 1998). Необходимо оценивать также функциональную активность факторов, обеспечивающих неспецифическую реактивность, состояние микробиоценоза и антиоксидантной защиты (Царёв В.Н., 1993; Воложин А.И., Сашкина Т.И., Савченко З.И., 1993; Воложин А.И., 1996; Робустова Т.Г., Губин М.А., Стародубцев B.C., 1996). Большой интерес в последние годы представляет изучение вопросов апоптоза — индуцированного, активационного и генетически детерминированного отмирания клеток (Зенков Н.К. и соавт., 1999). С одной стороны апоптоз выполняет регуляторную функцию, а с другой, изменение интенсивности апоптоза характеризует состояние других звеньев реактивности и отражает неблагоприятные тенденции развития патологического процесса (Ярилин A.A., 1996, 1997, 1998; Liles W.C., Rlebanoff S.J., 1995; Kurita-Ochiai Т. et al., 1997, 1999; Oishi К., Machida К., 1997; Gamonal I. et al., 2001).

Многие доступные и широко используемые в практической медицине методы и средства лечения воспалительных процессов в челюстно-лицевой области обладают однонаправленностью действия и способны вызывать побочные реакции (Балин В.Н., 1989; Мангал Н., 1994; Дробышев А.Ю., 1996; Агапов B.C., Дробышев А.Ю., Воложин А.И., 1996; Агапов B.C., Дробышев

A.Ю., Сашкина Т.И., 1997; Забелин A.C., 1997; Фомичёв Е.В., 1999; Винницкий Л.И., 2000; Эфрон А.Г., 2005).

В доступной литературе имеются отдельные противоречивые сведения, касающиеся методов лечения воспаления с использованием различных иммуномодулирующих препаратов (Ковальчук Л.В. и соавт., 2000; Лесков

B.П., Затевахин И.И., 2001; Медведев А.И., 2004; Иванова М.Б., Иванова О.И., Шатиль М.А., 2006; Латюшина» Л.С., Долгушин И.И., 2006). Одним из современных иммунотропных препаратов, обладающих кроме иммуномодулирующего действия ещедетоксикационным и антиоксидантным эффектом, является полиоксидоний (Некрасов A.B. и соавт., 2001). Эффективность его применения при лечении вялотекущего воспалительного процесса в челюстно-лицевой области* на фоне измененных показателей иммунитета изучена не достаточно.

Цель: Определить роль неспецифических и иммунных нарушений у больных в патогенезе вялотекущего течения» воспалительных процессов в челюстно-лицевой области. На основании клинико-биохимических и иммунологических результатов исследования предложить обоснованное' адекватное комплексное лечение больных с применением иммуномодулирующего средства полиоксидония. Задачи:

1. Оценить патогенетическую роль гуморальных и клеточных показателей иммунитета при гипергическом течении воспалениям челюстно-лицевой области;

2. Установить характер изменений показателей иммунитета при вялотекущем (гипергическом) воспалении в сравнении с нормергическим и гиперергическим воспалением.

3. Уточнить этиологическую роль ассоциаций микробных возбудителей, используя современные методы исследования: аэро- и анаэробного культивирования, полимеразоцепной реакции, ИФА.

4. Определить роль про- и антиоксидантной системы в патогенезе вялотекущего течения воспаления;

5. Обосновать показания к применению полиоксидония в комплексном лечении атипично протекающего воспаления в челюстно-лицевой области. Провести анализ изменений показателей клеточного и гуморального звена иммунитета в результате применения полиоксидония.

6. Показать, взаимосвязь, между биохимическими показателями, состоянием иммунного статуса и клиническим течением воспаления при имму но дефицитном состоянии в результате традиционного лечения и применения полиоксидония в комплексном лечении.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Снижение количества СБ4+ клеток, нарушение соотношения С04/СВ8 лимфоцитов в сторону уменьшения; дисбаланс клеток, несущих активационные маркеры являются патогенетическими признаками вторичной иммунной недостаточности при- гипергическом течении* воспалительного процесса в мягких тканях челюстно-лицевой области.

2. Эффективным методом микробиологической диагностики является сравнительный анализ данных полимеразоцепной реакции, иммуноферментного определения антимикробных антител и бактериологического исследования < с использованием анаэробной техники культивирования.

3. В механизме лечебного действия- иммуномодулятора полиоксидония в комплексе лечебных мероприятий важная роль принадлежит уменьшению периода нормализации большинства измененных параметров иммунной реактивности, включающих величину иммунорегуляторного индекса, уровень экспрессии ранних и поздних маркеров на клетках иммунной и неспецифической защиты, а также готовности клеток к апоптозу.

4. Снижение абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови, при гипергическом типе течения- воспалительного процесса с большой- долей вероятности говорит об уменьшении популяций С03 и СБ4 -лимфоцитов, что позволяет диагностировать наличие вторичной иммунной недостаточности и обосновать необходимость применения в комплексном1 лечении иммуномодулятора полиоксидония.

5. Показанием для применения полиоксидония является сниженная-реактивность организма, приводящая к развитию вялотекущих форм воспаления. Противопоказанием к применению» препарата является гиперергическое течение флегмон в челюстно-лицевой области.

Научная новизна

Возникновение и развитие острых воспалительных процессов в мягких тканях челюстно-лицевой области* сопровождающееся' вторичной иммунной недостаточностью, которая проявляется в периферической крови снижением числа СБ4+ клеток, соотношения С04/СБ8 клеток, дисбалансом клеток, несущих активационные маркеры и характеризуется клиническими, признаками вялотекущего воспаления. Тиа течения воспалительного процесса в челюстно-лицевой- области (нормергический, гипергический. и гиперергический) зависит от показателей иммунного статуса, фагоцитарной активности лейкоцитов крови, состояния свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты.

Впервые установлено, что уровень свободнорадикального- окисления связан не только с реактивностью, но и с объемом поражения- тканей; и зависит от степени эндогенной интоксикации организма.

По результатам микробиологических исследований установлено; что-антибактериальный эффект проводимого лечения выше у тех больных, у которых был использован полиоксидоний. Результат применения иммуномодулятора был наиболее выражен в отношении облигатных неспорообразующих анаэробных микроорганизмов, что вероятно связано с увеличением выработки антител к этим микроорганизмам. Наибольшее ингибирующее действие отмечено по отношению к пептострептококкам- и бактероидам, то есть к наиболее вирулентным видам патагенов. Механизм антибактериального действия полиоксидония, по всей видимости, реализуется путем стимулирования функции различных звеньев неспецифической и иммунной реактивности организма.

Лечебная эффективность полиоксидония проявляется в условиях адекватного хирургического, общего, местного медикаментозного лечения и обусловлена его иммуномодулирующим, детоксикационным и антиоксидантным действием, а также усилением фагоцитарной функции лейкоцитов.

Впервые показана тесная прямая корреляционная связь между абсолютным количеством лимфоцитов в периферической крови и также абсолютным числом субпопуляций СОз+ и СВ4+ у пациентов' с гипергическим течением воспалительного процесса. Снижение абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови- коррелирует с уменьшением популяций СБз+ и СО/\+ и позволяет диагностировать наличие вторичной иммунной недостаточности.

Практическая^ ценность

1. Показанием для применения полиоксидония является сниженная реактивность организма, клинически проявляющаяся« развитием вялокущих форм воспаления, главным образом флегмон. Включение иммуномодулятора полиоксидония- в комплексное лечение острых воспалительных процессов в челюстно-лицевой области основывается-на совокупном клинико-лабораторном и иммунологическом обследовании пациентов при поступлении и в динамике наблюдения.

2. Диагностика гиперергического течения воспаления основывается на результатах клинико-лабораторных методов исследования* неспецифической и иммунологической реактивности больного. Противопоказанием к применению полиоксидония является гиперергическое течение воспалительного процесса - флегмон в челюстно-лицевой области.

3. Предложена схема введения полиоксидония в комплексном лечении больных, включающая 6 внутримышечных инъекций препарата 1 раз в день по 6 мг вещества. Непереносимости препарата не наблюдалось. Для повышения эффективности лечения рекомендуется назначение противомикробных препаратов, основанного на результатах бактериологического исследования раневого отделяемого с помощью традиционного метода и применения полимеразоцепной реакции.

4. Скрининговый анализ реактивности организма при воспалительном процессе в челюстно-лицевой области необходимо проводить в день поступления больного в клинику путем определения абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови. Снижение этого показателя свидетельствует о наличии вторичной иммунной недостаточности, и позволяет обосновать необходимость применения в комплексном лечении иммуномодулирующей терапии.

Внедрение в практику

Результаты проведенного исследования внедрены в научную работу кафедры патофизиологии стоматологического факультета МГМСУ, кафедры хирургической' стоматологии Ставропольской медицинской академии, в научную и клиническую работу клиники госпитальной хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии МГМСУ.

Личное участие автора

Автором лично обследованы пациенты с воспалительными процессами в челюстно-лицевой области. Проведен научный анализ клинического течения, биохимических и иммунологических показателей в динамике лечения больных. Цифровые данные автор обработал методами вариационной статистики. Соискателем самостоятельно оформлены статьи по теме диссертации и написана работа, а также сформулированы выводы и практические рекомендации.

Апробация работы

Работа обсуждена на совместном заседании кафедры патофизиологии стоматологического факультета, лаборатории биотехнологии НИМСИ, кафедры госпитальной хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, кафедры госпитальной хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии ФПДО и кафедры детской хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии

Публикации

По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, в том числе:9 в журналах, рецензируемых ВАК,. 3 учебных пособий для студентов и интернов.

Объем и структура диссертации

Текст диссертации изложен на 250 страницах рукописи, иллюстрирован 11 рисунками и 28 таблицами.

Список литературы включает 219 источников, в том числе 159 отечественных и 60 зарубежных авторов.

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» на кафедре патофизиологии стоматологического факультета и на кафедре госпитальной хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии МГМСУ.

14

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Порфириадис, Михаил Павлович

Выводы

1. В патогенезе развития* вторичной иммунной недостаточности* при наличии клинических признаков гипергического .течения; воспалительного процесса в* мягких тканях челюстно-лицевой- области ведущая роль принадлежит нарушениям показателей иммунитета: снижению количества CD4+ клеток, нарушению соотношения CD4/CD8 клеток в сторону уменьшения, дисбалансу клеток, несущих активационные маркеры.

2. Показатели иммунитета, фагоцитарной активности лейкоцитов крови, состояние свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты отражают характер течения воспалительного процесса в челюстно-лицевой области и позволяют выделить нормергический, гипергический и гиперергический типы реактивности организма с соответствующей клинической картиной течения заболевания.

3. В развитии воспалительных процессов челюстно-лицевой области,' ведущая этиологическая роль принадлежит Prevotella intermedia, Bacteroides forsithus, Treponema denticola, а также другим возбудителям, не выявляемым при помощи традиционных» методов микробиологических исследований, основанных на культивировании. Эффективным методом' микробиологической- диагностики является сравнительный анализ данных полимеразоцепной реакции, иммуноферментного определения антимикробных антител и бактериологического исследования с использованием анаэробной техники-культивирования.

4. Сочетание1 относительно высокого уровня спонтанной хемилюминесценции и низкого уровням индуцированной, хемилюминесценции фагоцитов характерно для нормергического типа воспаления. Гипергический тип воспаления у пациентов протекает на фоне низкого или немного увеличенного уровня спонтанной хемилюминесценции и, как правило, сниженного уровня индуцированной-хемилюминесценции, что характеризуется низким значением индекса активации.

5. Уровень свободнорадикального окисления связан не только с реактивностью, но и с объемом поражения тканей, и, следовательно, зависит от степени эндогенной интоксикации организма. Включение в комплекс лечения флегмон полиоксидония способствует нормализации по сравнению с «традиционным» лечением показателей неспецифической реактивности. Наиболее выраженный эффект нормализации был в отношении количественных и функциональных показателей лейкоцитарного звена, а также антиоксидантной защиты.

6. В механизме лечебного действия полиоксидония в комплексе лечебных мероприятий, проводимых у больных, важная роль принадлежит уменьшению периода нормализации большинства измененных параметров иммунной реактивности: величины иммунорегуляторного индекса, уровню экспрессии ранних и поздних маркеров активации на клетках иммунной и неспецифической защиты, а также апоптоза.

7. Лечебная эффективность применения полиоксидония обусловлена комплексным иммуномодулирующим эффектом, бактерицидным и антиоксидантным действием, а также усилением фагоцитарной функции лейкоцитов. Эффективность иммуномодулятора проявляется только в условиях хирургического, общего и местного медикаментозного лечения. Противопоказанием для назначения полиоксидония является развитие воспаления по гиперергическому типу.

8. Показана прямая и высокая корреляционная связь между абсолютным количеством лимфоцитов в периферической крови и абсолютным числом субпопуляций СБ3+ и СБ4+ у пациентов с гипергическим течением воспалительного процесса. Снижение абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови с большой долей вероятности свидетельствует о количественном уменьшении популяций СВ3+ и СО/, что позволяет диагностировать наличие вторичной иммунной недостаточности и обосновать необходимость применения в комплексном лечении иммуномодулятора полиоксидония.

Практические рекомендации

1. Включение иммуномодулятора полиоксидония в комплексное лечение острых воспалительных процессов в челюстно-лицевой области основывается на совокупном клинико-лабораторном и иммунологическом обследовании пациентов при поступлении и в динамике наблюдения. Показанием для применения полиоксидония является сниженная реактивность организма, приводящая к развитию вялокущих форм воспаления, главным образом флегмон.

2. Противопоказанием к применению полиоксидония является гиперергическое течение воспалительного процесса - флегмон в челюстно-лицевой области. Диагностика гиперергического течения воспаления основывается на результатах клинико-лабораторных методов исследования неспецифической и иммунологической реактивности больного.

3. Рекомендуется использовать следующую схему введения полиоксидония в комплексном лечении больных: 1-ю инъекцию препарата делают на следующий день после оперативного вмешательства, затем ежедневно внутримышечно по одной инъекции в утреннее время еще в течение 5 дней. Однократная доза полиоксидония - 6 мг в 1 мл раствора, внутримышечно. Непереносимости препарата не наблюдалось.

4. Для повышения эффективности лечения рекомендуется назначение противомикробных препаратов на основании результатов бактериологического исследования раневого отделяемого с помощью традиционного метода и применения полимеразоцепной реакции.

5. Для скринингового анализа реактивности организма при воспалительном процессе в челюстно-лицевой области в день поступления больного в клинику рекомендуется определение абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови. Снижение этого показателя свидетельствует о наличии вторичной иммунной

V4 « недостаточности, и позволяет обосновать необходимость применения в комплексном лечении иммуномодулятора полиоксидония.