Поиск новых производных 1-бутилксантина, влияющих на систему гемостаза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Баширова Линара Ирековна

• Баширова Линара Ирековна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Баширова Линара Ирековна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов

1.2 Основные группы антиагрегантных препаратов

1.3 Перспективные направления поиска потенциальных

антиагрегантов

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Поиск веществ с антиагрегантной активностью в ряду новых производных 1-бутил-7-тиетанилксантинов и изучение механизма их антиагрегантного действия

3.1.1 Влияние соединений на агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro

3.1.2 Оценка острой токсичности новых производных 1-бутил-7-тиетанилксантинов при внутрибрюшинном введении мышам

3.1.3 Влияние соединений на агрегацию тромбоцитов в условиях in vivo

3.1.4 Влияние 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида на показатели агрегации тромбоцитов, индуцированной адреналином, арахидоновой кислотой и ристомицином в условиях in vitro

3.1.5 Исследование связывания 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида с рецепторами тромбоцитов GPIIb-Ша

3.1.6 Результаты молекулярного докинга 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантинагидрохлорид с рецептором GPIIb- Ша

3.1.7 Оценка влияния 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида и препаратов сравнения на процессы активации тромбоцитов в условиях in vitro

3.1.8 Исследование влияния 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантинагидрохлорида на коагуляционный компонент гемостаза и систему фибринолиза в условиях in vitro

3.2 Оценка антиагрегантной активности нового производного 1-бутил-7-тиетанилксантина в условиях in vivo на интактных лабораторных животных

3.2.1 Влияние 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида на ключевые звенья системы гемостаза при внутривенном введении крысам

3.2.2 Оценка влияния на агрегацию тромбоцитов при внутривенном и внутрижелудочном введении интактным крысам

3.3 Оценка эффективности нового производного 1- бутил-7-тиетанилксантина в условиях модельных тромбозов

3.3.1 Оценка эффективности 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида и препаратов сравнения в условиях венозного тромбоза

3.3.2 Оценка эффективности 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида и препаратов сравнения в условиях артериального

тромбоза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск новых производных 1-бутилксантина, влияющих на систему гемостаза»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности.

Несмотря на традиционно сложившуюся классификацию тромбозов на артериальные и венозные, принципиальными являются не локализация, а тригерры тромбоза, которыми могут служить активация тромбоцитов, системы свертывания крови и/или эндотелия [53, 55, 89]. Например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями первичным триггером является разрыв или эрозия атеросклеротических бляшек, тогда как триггеры у пациентов с заболеваниями периферических артерий неизвестны. Что касается венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии, вариация триггеров возможна от поверхностей имплантируемых девайсов до воспаления, вызванного хирургическим вмешательством, которое, вероятно, индуцирует экспрессию тканевого фактора на моноцитах [32, 55]. Результаты последних исследований показали, что по сравнению с плацебо ацетилсалициловая кислота значительно снижает рецидивы тромбоэмболии легочной артерии, что расширяет и представления о роли тромбоцитов в реализации тромбозов различной локализации и, как следствие, расширяет показания для применения антиагрегантов. Однако, несмотря на значительный прогресс в разработке эффективных антиагрегантов и антикоагулянтов, недостаточная эффективность и геморрагические осложнения, связанные с использованием доступных в настоящее время препаратов, требуют разработки новых терапевтических средств, подходы и определение новых мишеней [60-62]. Следует отметить, что исследование PRОSPЕСT показало, что кумулятивная частота серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ОКС составила 20,4% за 3 года. Кроме того, три крупных исследования (СЦКЕ, TRITОN и PLАTО) продемонстрировали, что независимо от комбинации препаратов около 10% пациентов с ОКС, получавших дуальную антиагрегационную терапию, не

4

защищены. Кроме того, риск рецидива после прекращения приема антикоагулянтов у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии составляет около 10% в течение первого года [92, 96, 100].

Последней группой разработанных и клинически апробированных антиагрегантов являются блокаторы GPПb-Ша (абциксимаб, эптифибатид и тирофибан). Следует отметить, что гликопротеин ПЪ-Ша (интегрин аПЬрЗ, СD41/СD61) остается перспективной мишенью для антитромбоцитарной терапии, в том числе и благодаря большому клиническому опыту применения этой группы препаратов у различных категорий пациентов. Ингибиторы GPIIb-Ша эффективны, а наблюдаемые нежелательные явления и осложнения способствовали лучшему пониманию роли GPПb-Ша в адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов и открывают перспективы для разработки других подходов к ингибированию GPПb-Ша [100].

В ФГБОУ ВО "Ижевская государственная медицинская академия" Минздрава России и ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава России относительно давно продолжаются работы по разработке селективных антитромботических средств среди производных гетероциклов. Производные ксантина являются структурной основой для многих лекарственных препаратов [56], характеризуются низкой токсичностью и проявляют широкий спектр биологической активности: противомикробной [9, 15, 57], антиагрегационной [6, 61] и гемостатической [63, 64, 122]. В результате предыдущих исследований найдено активное соединение, антиагрегационный эффект которого превышает значения всех применяемых в практике антиагрегантов и заключается в блокировании тромбоцитарного рецептора GPПb-Ша [18]. По химической природе это соединение является производным 7-тиетанил-8-пиперазинксантинов. Также по данным предыдущих исследований установлен высокий потенциал 1-бутилксантинов, как перспективных drug-кандидатов среди производных азотсодержащих гетероциклов. Данная работа является продолжением поиска потенциальных антиагрегантов среди вновь

синтезированных производных 1 -бутил-7-тиетанил-8-пиперазинксантинов для разработки на их основе высокоэффективных отечественных блокаторов GPIIb-Ша рецепторов тромбоцитов.

Цель исследования поиск и оценка антиагрегационной активности ряда производных 1-бутил-7-тиетанилсодержащих ксантинов.

Задачи исследования:

1. Исследовать антиагрегационную активность 45 новых производных 1-бутил-7-тиетанилксантинов на систему гемостаза в условиях in vitro и изучить механизм антиагрегационного действия наиболее активного соединения.

2. Оценить активность 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида в отношении системы гемостаза в условиях in vitro.

3. Оценить активность 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида в условиях in vivo при введении интактным животным.

4. Оценить эффективность 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида в условиях тромбоза сонной артерии и тромбоза нижней каудальной вены.

Методология и методы исследования. Исследование проводилось в строгом соответствии с регламентирующими принципами "Руководства по проведению экспериментальных исследований новых фармакологических препаратов" на кафедре общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии в период 2018-2021 гг. с использованием общенаучных и специальных методов и разрешением Этического комитета ФГБОУ ВО "Ижевская государственная медицинская академия" Минздрава России (протокол № 693 от 27.10.2020).

Для достижения поставленных целей использовалась полная серия разрешенных исследований, включая оценку эффективности in vitro с использованием крови здоровых добровольцев, оценку эффективности in vivo с использованием здоровых лабораторных животных и эксперименты в условиях

6

модельного тромбоза сонной артерии и нижней каудальной вены с развитием тромбоэмболии легочной артерии.

Для решения целей и задач исследований были использованы основные методы оценки системы гемостаза и фармакологические методы исследования: тромбоэластография, проточная цитофлуориметрия, индуцированная агрегация тромбоцитов, стандартные коагуляционные тесты, иммунотурбидиметрический анализ, методы хромогенных субстратов, иммуноанализ, гистологические исследования, токсикологические методы и мониторинг основных жизненных функций. Статистическую обработку экспериментальных результатов проводили с использованием прикладных программ Stаtistiса 10.0 (StаtSоft, США) и GrаphPаd Prism (GrаphPаd Sоñwаrе, 1пс., США).

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора. Достоверность результатов и обоснованность выводов основаны на адекватности экспериментальных моделей на всех этапах исследования, использовании в экспериментальной работе исключительно сертифицированных приборов, корректной статистической обработке полученных данных, следованию четким стандартным операционным процедурам. Анализ и обобщение данных проводились с использованием методов статистики и прикладной математики, соответствующих характеру полученных данных и задачам работы.

Всего по теме диссертации опубликовано 20 научных работ, в том числе 11 статей в научных журналах и изданиях, включенных в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций, из них 6 статей в журналах, индексируемых в международных базах данных Scopus и Web of Science, 3 патента на изобретения и 1 программа для ЭВМ.

Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на III Всероссийской молодежной конференции «Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений» (Уфа, 2018),

7

объединенном международном конгрессе «ingress оп Ореп Issuеs in Thrоmbоsis аnd Hеmоstаsis» совместно с 9-ой Всероссийской конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии (Москва, 2018), II Межвузовской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 50-летию кафедры фармацевтического образования Самарского государственного медицинского университета (Самара, 2021), Ехрептейа1 Bwtogy Меей^ (США,

2021), XXIX ingress оf Ше Шетайопа1 Sосiеty оп Thrоmbоsis а^ Hаеmоstаsis (Филадельфия, 2021), V Шетайопа1 Соngrеss «Phаrmасy Updаtеs» (Тегеран,

2022), заседании проблемной комиссии ФГБОУ ВО ИГМА Минздрава России (протокол № 1 от 15.10.2021 г.).

Автор принимал непосредственное участие в формировании целей и задач, анализе и оценке результатов исследований, планировании и организации работы, получении экспериментальных данных, представлении конечных вариантов анализа в виде докладов на конференциях, публикациях, в том числе и международного уровня.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. 1-бутил-7-тиетанил-8-пиперазинксантины - перспективный класс химических соединений для поиска и изучения новых высокоэффективных антитромботических средств.

2. В условиях эксперимента на этапах in vitro и in vivo соединение 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорид превосходит по уровню антиагрегационной активности при внутривенном введении пентоксифиллин, эптифибатид и тирофибан, а при внутрижелудочном введении ацетилсалициловую кислоту, тиклопидин, клопидогрель и тикагрелор.

3. Соединение 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорид является эффективным средством лечения тромбоза нижней полой вены и сонной артерии в эксперименте.

Научная новизна. Впервые были проведены исследования in vitro антиагрегационной и антикоагуляционной активности 52 новых 78

тетанилксантинов. Было установлено, что пиперазинсодержащие производные тетанилксантинов оказывают блокирующее действие на рецептор тромбоцитов GPПb-Ша, а анализ "структура-активность" этой серии экспериментов стал основой для разработки программы прогноза антитромботической активности новых соединений.

Теоретическая и практическая значимость работы. В результате скрининга была создана база данных производных 1 -бутил-7-диоксотиетанилксантинов, проявляющих антитромботическую активность. Были определены перспективные базовые структуры для поиска и дальнейшего изучения потенциальных drug-кандидатов. Полученные экспериментальные данные позволили провести дальнейший направленный поиск антитромбоцитарных средств среди азотсодержащих гетероциклических производных с заданным механизмом действия. Установлена целесообразность доклинических исследований соединений 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1 -бутилксантина гидрохлорида.

Реализация результатов исследования. Выявленные закономерности между противосвертывающим эффектом и химической структурой (включая оригинальное программное обеспечение), технология синтеза и оценки влияния на систему гемостаза новых химических соединений используются для синтеза новых веществ в Башкирском государственном медицинском университете (г. Уфа), Самарском национальном исследовательском университете (г. Самара) и Казанском государственном медицинском университете (г. Казань).

Результаты работы внедрены в лекциях на кафедре фармакологии Ижевской государственной медицинской академии, кафедре органической, биоорганической и медицинской химии Самарского государственного исследовательского университета, кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии Башкирского государственного медицинского университета и кафедре химии Казанского государственного медицинского университета.

Установлен механизм действия 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-

9

3)-1-бутилксантина гидрохлорида, как нового синтетического блокатора рецептора тромбоцитов GPПb-Ша, а также объем и целесообразность доклинических и клинических исследований.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 рисунками, 19 таблицами, 2 приложениями. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 25 отечественных и 108 зарубежных источника.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов.

1.1.1 Строение тромбоцита.

Тромбоциты образуются в костном мозге, "отшнуровываясь" от мегакариоцитов. В крови здорового человека содержится в среднем 200-400 Ед/мкл тромбоцитов, при этом в день вырабатывается примерно 1011 тромбоцитов, хотя в условиях высокого потребления крови их производство может быть в десять раз выше [77].

Тромбоциты - это клетки без ядра, они не имеют геномной ДНК и поэтому лишены способности к делению. Однако они содержат матричную РНК и имеют механизмы трансляции, необходимые для синтеза белка [43].

В кровотоке в физиологических условиях большинство тромбоцитов имеют характерную дисковидную форму, диаметр которых колеблется в пределах 2-4 мкм, площадь около 8 мкм2 и объем 6-9*10-15 л [8]. В структурной организации тромбоцитов можно выделить четыре основные функциональные зоны:

1. Периферическая зона включает бислой фосфолипидной мембраны и периферическую область. Основные функции периферической зоны сводятся к барьерной функции, поддержанию формы тромбоцитов, внеклеточному обмену, активации и реализации гемостатической функции тромбоцитов [35].

2. Гель-зона представлена вязким матриксом цитоплазмы тромбоцитов, в котором сосредоточено большинство (>50%) тромбоцитарных белков и гликоген - единственный энергетический субстрат тромбоцитов. Контрактильные белки также сосредоточены в этой области и играют важную роль в процессах ретракции тромбоцитарной пробки и реакции высвобождения тромбоцитов

[117].

3. Зона органелл состоит из трех внутриклеточных структур -митохондрий, аппарата Гольджи и гранул хранения, расположенных беспорядочно по всей цитоплазме. Гранулы хранения различают в общей сложности трех типов:

Альфа-гранулы - содержат более 30 белков, участвующих в гемостазе, и являются основным источником прокоагулянтной активности тромбоцитов благодаря своей способности экспрессировать фосфолипиды, GP ПЬ-Ша, фактор V и CD63 и участвовать в образовании микровезикул [104]. Исследованиями [126] установлено, что а-гранулы могут быть разделены на субпопуляции, содержащие соединения, оказывающие противоположное влияние на процесс свертывания крови, и что их высвобождение происходит ступенчато, что приводит к аутокринному контролю гемостаза.

Все биологически активные вещества в а-гранулах можно функционально разделить на следующие группы [74, 83, 113]:

1. белки адгезии (фактор Виллебранда, фибриноген, фибронектин и тромбоспондин), которые обеспечивают адгезию и агрегацию тромбоцитов

2. факторы коагуляции и фибринолиза (фибриноген, фактор V, РА1-1, плазминоген, протеин S),

3. противовоспалительные цитокины и хемокины (тромбоцитарный фактор 4, Р-тромбомодулин, RАNTЕS), обеспечивающие привлечение и активацию лейкоцитов

4. факторы роста, регулирующие пролиферацию сосудистых клеток (тромбоцитарный фактор роста, фактор роста эндотелия сосудов, трансформирующий фактор роста, эпидермальный фактор роста клеток).

Бетта-гранулы (электронно-плотные тельца). В них, как и в а-гранулах хранятся субстанции, необходимые для реализации тромбоцитарного гемостаза - адениновые нуклеотиды, серотонин, адреналин, Са2+ и др. Мембраны плотных гранул содержат белки CD63 (ЬАМР3) и CD107b (ЬАМР2), экспрессированные также в мембранах лизосом, но отсутствующие в других внутриклеточных

12

структурах и плазматической мембране. Таким образом, эти белки являются маркером реакции высвобождения из данных гранул [109, 127].

Гамма-гранулы - представлены лизосомами, в которых содержатся гидролитические ферменты. Эффективную экскрецию из лизосом регистрируют при активации тромбоцитов сильными индукторами, однако даже в таких условиях секретируется не более 30-50% ферментов. В лизосомальных мембранах содержатся белки CD107а (ХЛМР1), CD107b (ХАМР2), CD63 (ХАМР3) [44].

4. Зона мембран включает каналы плотной табулярной системы, образуемые при взаимодействии мембран плотной табулярной системы и открытой канальцевой системы. Каналы плотной табулярной системы схожи с саркоплазматическим ретикуломом миоцитов и содержит ионы кальция. Зона мембран осуществляет хранение и секрецию внутриклеточного кальция, которые играют важную роль в реализации гемостатической функции тромбоцитов [81].

1.1.2 Рецепторы тромбоцитов.

Первым этапом реализации гемостатической функции тромбоцитов является их активация посредством взаимодействия различных рецепторов тромбоцитов с биологически активными веществами. Принимая во внимание важность данного этапа в системе гемостаза, в нашем обзоре литературы, посвященном строению тромбоцитов, подробнее остановимся на строении и некоторых особенностях рецепторного аппарата тромбоцитов. Основные характеристики рецепторов тромбоцитов представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Основные рецепторы GP тромбоцитов [58]

Receptor

Ligand

Integrin components

Biologic action

GPIa/Ila Collagen a2ßt

GPIb/IX von Willcbrand factor

GPIc/IIa Fibroncctin a5ft

GPIIb/IIIa Collagen

Fibrinogen

Fibroncctin a Hb ft

Vitronectin von Willcbrand factor GPIV Thrombospondin. collagen -

GPV1 Collagen

Vitronectin Vitronectin A,, ft

receptor Thrombospondin

VLA-6 Laminin A6ft

Adhesion Adhesion Adhesion Aggregation (secondary role in adhesion)

Adhesion Adhesion Adhesion

Из таблицы 1 видно, что большинство рецепторов мембраны тромбоцитов представлены интегринами с рецепторной функцией. К особенностям интегринов относятся их ограниченная специфичность (молекулы агонистов могут взаимодействовать с несколькими рецепторами) и их участие в тромбоцитарно-тромбоцитарных и субэндотелиальных взаимодействиях, которые проявляются при повреждении кровеносных сосудов [20, 119]. Структурно интегрины представляют собой гликопротеины, гетеродимерные молекулы, состоящие из а- и Р-субъединиц, различные комбинации которых являются сайтами связывания для различных лигандов. В зависимости от исходной доступности сайтов связывания на внешней мембране, рецепторы можно разделить на две группы:

1. Первичные рецепторы (соге rеcеptоrs), которые могут вступать в контакт с агонистами на интактных тромбоцитах. К ним относятся многие рецепторы для экзогенных индукторов, коллагена ^р1Ь/Па), фибронектина ^р1с/Па), ламинина (абр1) и витронектина (аvp3). Тромбоциты также содержат а- и Р-адренергические рецепторы.

2. Индуцибельные рецепторы: первичные рецепторы, которые возбуждаются и экспрессируются посредством структурных перестроек

14

мембраны тромбоцитов.

К этой группе в основном относятся рецепторы семейства интегринов, GP ПЬ-Ша, с которыми могут связываться фибриноген, фибронектин, витронектин и фактор Виллебранда [106].

Особого внимания заслуживает рецептор GPПb-Ша (интегрин аПЬрЗ), трансмембранный белок, который связывает действие лигандов, присутствующих в плазме и внеклеточном матриксе тромбоцитов, с цитоскелетными белками внутри тромбоцита Молекулы GPПb-Ша экспрессируются на мембране одного тромбоцита в количестве до 50 000 экспрессированных на тромбоците. Этот рецептор способен подавать сигналы как внутри, так и снаружи тромбоцита. Такое воздействие позволяет тромбоцитам участвовать в адгезии, агрегации, реакции высвобождения и других процессах, связанных с деятельностью гемостатической системы [67]. Кроме того, GPПb-Ша прочно связывает протромбин с тромбоцитами, но не удерживает тромбин на поверхности [98].

В интактных тромбоцитах GPПb-Ша отличается тем, что когда эндотелий интактен, он остается недоступным для мест связывания с фибриногеном и агрегирующими агентами, включая плазменный vWF (vWFpl). С другой стороны, когда стенка сосуда повреждена и тромбоциты активированы, GPIIb-Ша приобретает рецепторную функцию, благодаря которой он участвует в адгезии тромбоцитов.

Помимо реологии крови, важную роль в механизме сердечно-сосудистых катастроф играет мутация GPПb-Ша ^еи7Рго), обусловленная GpШа, при которой 33-я аминокислотная последовательность заменяется с Lеu на Рго, которая довольно часто встречается в европейских популяциях (исследовано в 20-30% от общей популяции). Эта мутация значительно повышает риск развития тромбоза в молодом возрасте. Установлено, что спонтанная агрегация тромбоцитов, зачастую наблюдаемая у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), обусловлена или повышенной экспрессией GPПb-Ша, или наличием

15

мутации GpIIIa Leu33Pro [19]. Следует отметить, что на сегодняшний день препараты, блокирующие GPIIb-IIIa остаются самыми мощными антиагрегантными средствами [101, 132].

Тот факт, что тромбоциты в системе гемостаза играют важную роль в инициации свертывания крови и, следовательно, в развитии сердечнососудистых катастроф, побудил к разработке ряда препаратов, способных корректировать функциональную активность тромбоцитов, связываясь с различными рецепторами и действуя на них. Механизмы антиагрегационного действия препаратов, одобренных для клинического применения, кратко рассмотрены в следующих разделах данной главы диссертации.

1.2 Основные группы антиагрегантных препаратов

Антиагрегантные препараты традиционно классифицируются в зависимости от механизма их действия [10, 82, 85, 133]. В данном разделе обзора литературы представлены краткие сведения об основных представителях групп антиагрегантов и наиболее перспективные разработки в этом направлении потенциальных лекарственных препаратов.

1. Ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота,

диклофенак, трифлюзал и др.).

Отсчет применения ацетилсалициловой кислоты в качестве

анальгетического, жаропонижающего и противовоспалительного средства

начинается с конца XIX века. В 1940-е годы Cravеn описал свойства

ацетилсалициловый кислоты удлинять время кровотечения и предположил ее

способность уменьшать вероятность развития инфаркта миокарда или инсульта

[88]. В 1966 году Quick опубликовал клиническое наблюдение, в котором у

здоровых добровольцев регистрируется разное удлинение времени кровотечения

на фоне приема ацетилсалициловой кислоты [105]. Предположения данных

исследователей были подтверждены результатами мPhysicians' Неа1Ш Study"

16

только в 1989 году [31], а ацетилсалициловая кислота с тех пор на долгие годы становится золотым стандартом в профилактике и лечении тромбозов [75].

Ацетилсалициловая кислота ингибирует фермент циклооксигеназу (простагландин Н синтетазу), подавляя образование тромбоксана Л2 (ТХА2) и простагландинов из арахидоновой кислоты, которая высвобождается из фосфолипидов мембраны тромбоцита. Циклооксигенеза (ЦОГ) катализирует превращение арахидоновой кислоты в простагландиновые эндоперекиси -сначала в простагландин G2 (циклооксигеназная активность), затем Н2 (пероксидазная активность), из которого и образуется ТХА2 - вазоконстриктор и агонист агрегации тромбоцитов. Установлено наличие двух изоформ циклооксигеназы человека. ЦОГ1 является конститутивным ферментом и содержится во многих органах и тканях, в отличие от ЦОГ2, которая преимущественно индуцируется в условиях воспалительного процесса. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует обе изоформы, ацетилируя серины, расположенные в участке связывания арахидоновой кислоты ЦОГ1 в 529 и ЦОГ2 в 516 положениях [90, 103]. Однако чувствительность ЦОГ1 к действию ацетилсалициловой кислоты приблизительно в 50-100 раз выше по сравнению с ЦОГ2, поэтому для реализации антипиретического эффекта ацетилсалициловой кислоты требуются более высокие дозировки - более 300 мг против 150 мг для реализации антиагрегационного эффекта [11, 108, 123].

После приема ацетилсалициловой кислоты максимальная концентрация в кровотоке достигается в течение 30-40 минут. Ацетилсалициловая кислота подвергается интенсивному метаболизму первого прохода, необратимо инактивируя функциональную активность тромбоцитов в портальном кровообращении. Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего 15-20 минут, а ее элиминация обусловлена деацитилированием с образованием салициловой кислоты, не обладающей значительной антиагрегационной активностью [86, 97].

Клиническая эффективность ацетилсалициловой кислоты, как

17

антитромботического с р едства, была изучена во многих многоцентровых исследованиях. По данным метаанализов [28, 79, 83, 87], в которых суммированы результаты 65 исследований (более 60000 пациентов), прием ацетилсалициловой кислоты на 23% снижает вероятность развития эпизодов тромботических событий, развитие инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения и частоту смертности от данных состояний. Следует отметить, что все анализируемые исследования включали пациентов с острым или ранее перенесенным инфарктом миокарда или инсультом.

Метаанализ работ, посвященных первичной профилактике тромбозов у здоровых добровольцев на основании наблюдений в выборке 95000 добровольцев, демонстрирует снижение частоты тромботических событий с 0,57% до 0,51% в год [33, 34].

Ряд исследователей отмечали способность ацетилсалициловой кислоты успешно протектировать и развитие венозных тромбозов и, как следствие, тромбоэмболических осложнений [22, 23, 87]. Данному вопросу были посвящены два рандомизированных исследования. И, начиная с марта 2018 года, согласно клиническим рекомендациям Американского общества неврологов и кардиологов в качестве средства профилактики венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии предпочтение должно отдаваться именно монотерапии ацетилсалициловой кислотой как наиболее эффективному средству с уровнем и классом доказательности А1 [128].

Основными факторами, сдерживающими применение ацетилсалициловой кислоты, являются ее токсическое действие на слизистые желудочно-кишечного тракта, высокая частота кровотечений и явление резистентности к ацетилсалициловой кислоте. Ульцерогенный эффект и высокая частота геморрагии обусловлены снижением синтеза защитных простагландинов, как следствие ингибирования ЦОГ, что приводит к увеличению язвенных поражений более чем в 2 раза, а крупных кровотечений, в том числе и внутримозговых гематом, в 1,5-2,0 раза в сравнении с плацебо [44]. Следует отметить, что

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Баширова Линара Ирековна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алиев, О.И. Реологические свойства крови при артериальной гипертензии у крыс / О.И. Алиев, А.М. Анищенко, А.В. Сидехменова и др. // Патофизиология и фармакология системы крови, Томск, 10-11 ноября 2019 года. - Томск: Без издательства, 2019. - С. 3-4.

2. Быков, В.В. Влияние нового антитромботического средства GRS -стимулятора растворимой гуанилатциклазы на эндотелиальную дисфункцию у крыс после инфаркта миокарда / В.В. Быков, В.И. Смольякова, Г.А. Чернышева и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2021. - Т. 172. - № 12. - С. 707-710.

3. Воротынская, С.Л. Гетерополисахариды с лекарственными средствами пуринового ряда / С.Л. Воротынская, Г.А. Витовская, М.З. Гиршович и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 1995. - Т 13, № 9. - С. 35-36.

4. Галагудза, М.М. Методология доклинических исследований / М.М. Галагудза, Я.А. Гущин, И.Н. Исакова-Сивак и др. // Консультант GLP-PLАNЕT. Мнение фармацевтической отрасли : Монография / Под редакцией В.Г. Макарова и В.Н. Шестакова. - Москва : Издательский дом "Русский врач", 2021. - С. 56-73.

5. Гуревич, К.Г. Синтез и биологическая активность этиловых эфиров 2-[8-арилметилиденгидразино-3-метил-7-(1 -оксотиетанил-3)-ксантинил-1]уксусных кислот / К.Г. Гуревич, А.Л. Ураков, Е.Э. Клен и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2020. - Т. 54. - № 3. - С. 3-10.

6. Камилов, Ф.Х. Поиск активных соединений среди производных азотсодержащих гетероциклов, влияющих на систему гемостаза / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, А.В. Самородов и др. //Фундаментальные исследования. - 2011. - № 3. - С. 66-70.

7. Клен, Е.Э. Синтез, антиагрегационная и антикоагулянтная активность солей 2-[3-метил-8-морфолино-7-(тиетанил-3)ксантинил-1 ]уксусной кислоты / Е.Э. Клен, В.А. Небогатова, Л.И. Баширова и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2020. - Т. 23. - № 1. - С. 23-29.

8. Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии / Б.И. Кузник. - Чита, 2010. - 465 с.

9. Куликов, О.В. Фармакологическая активность 16-и 18-членных дибензодиоксатетраазамакрогетероциклов / О.В. Куликов, Т.Л. Карасева, Т.А. Кабанова и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т 42, № 1. - С. 23-37.

10. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей: в 2 т. / М. Д. Машковский. - 14 изд., перераб., испр. и доп. - Москва: Новая волна, 2002. - 246 с.

11. Миссельвитц, Ф. Адгезия и агрегация тромбоцитов на поверхностях, покрытых коллагенами I, III, IV и V типов / Ф. Миссельвитц, B.JI. Лейтин, С.П. Домогатский и др. // Бюлл. эксп. биол. мед. - 1984. - Т. 98. - С. 359-364.

12. Пат. 2459825 RU Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, А.В. Самородов и др. // 31.05.2011.

13. Пат. 2537260 RU Растворитель малорастворимых в воде соединений / Ф.А. Халиуллин, Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова и др. // 08.10.2013.

14. Прогноз антиагрегационной активности химических соединений.

Тимирханова Г.А., Ураков А.Л., Халиуллин Ф.А., Камилов Ф.Х., Самородов

А.В., Халимов А.Р., Баширова Л.И. Свидетельство о регистрации программы

для ЭВМ RUS 2018665352 21.11.2018.

15. Патент № 2610212 C Российская Федерация, МПК G09B 23/28. Способ моделирования тромбоэмболии легочной артерии у крыс : № 2015155815 : заявл. 24.12.2015 : опубл. 08.02.2017 / А. В. Самородов, Ф. А. Халиуллин, Ф. Х. Камилов, А. Р. Халимов.

16. Плотников, М.Б. Антитромботический и тромболитический эффекты нового отечественного протеолитического препарата тромбовазима / М.Б. Плотников, А.М. Дыгай, О.И. Алиев и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 147. - № 4. - С. 418-421.

17. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

18. Самородов, А.В. Разработка нового блокатора рецептора тромбоцита ГП IIb-Ша на основе производных ксантина : дис. ... д-ра мед.наук /А.В. Самородов. - Уфа, 2018. - 279 с.

19. Сиротина, О.В. Участие гликопротеина Ilb/Ша в спонтанной агрегации тромбоцитов / О.В. Сиротина, А.М. Заботина, А.Е. Тараскина // Бюл. эксперимент. биол. и медицины. - 2008. - №4. - С. 398-401.

20. Сироткина, О.В. Участие ГП Ilb-Ша в спонтанной агрегации тромбоцитов / О.В. Сироткина, А.М. Заботина, А.Е. Тараскина и др. // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2007. - Т. 143. - С. 398-401.

21. Ураков, А.Л. Особенности экспрессии Р-селектина и агрегации тромбоцитов под действием лекарственных препаратов / А.Л. Ураков, А.В. Самородов, Ф.Х. Камилов и др. // Фармация. - 2017. - Т. 66, № 3. - С. 43-46.

22. Ураков, А.Л. Полирегионарная агрегатометрия крови пациентов с острым

тромбозом, как потенциальная модель доклинических исследований новых

корректоров системы гемостаза еx v^ / А.Л. Ураков, А.В. Самородов, Ф.Х.

Камилов и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2017. -

101

Т. 16, № 1 (61). - С. 65-71.

23. Ураков, А.Л. Лекарства в фармацевтической форме "раствор для инъекций" и инъекционное введение лекарств: преимущества и ограничения / А.Л. Ураков // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2019. - Т. 17. - № 2. - С. 79-84.

24. Халиуллин, Ф.А., Шабалина Ю.В., Самородов А.В. и др. Гидрохлориды 1-алкил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина, проявляющие антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов GPIIb-Ша. // Патент № 2640579 от 10.01.2018.

25. Халиуллин, Ф.А. Синтез, антиагрегационная и антиоксидантная активность солей 2-[(1-изо-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантин-8-ил)тио]-уксусной кислоты / Ф.А. Халиуллин, Ж.К. Маматов, Г.А. Тимирханова и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2020. - Т. 54. - № 9. - С. 9-14.

26. Amtul, Z. Dipyridаmоlе plus ТпАша1 vеrsus ТпАша1 А1опе in Infect Rеductiоn айег Middte СегеЬга1 АГегу Occluswn / Z. Amtul, W. Hаquе, D.F. Се^ейо // J. Strоkе ^reb^sc Dis. - 2018. - Уо1. 27, № 5. - P. 1283-1287.

27. Austin, D. High-bоlus dоsе ^гойЬап cоmpаrеd with аЬшхтаЬ in primаry pеrcutаnеоus cоrоnаry Ме^епйоп: а prоpеnsity scоrе-mаtchеd оutcоmе study / D. Austin, D.F. Mаckаy, R. Мог^у еt а1. // ЕurоIntеrvеntiоn. - 2015. - Уо1. 10, № 10. - P. 1187-94.

28. Bаigеnt, C. Aspirin in Ше primаry аnd sеcоndаry prеvеntiоn оf vаsculаr disеаsе: СоПаЬога^е mеtа-аnаlysis оf individuаl pаrticipаnt dаtа from rаndоmisеd triels / C. Bаigеnt, L. Blаckwеll, R. СоШш еt а1 // Lаncеt. - 2009. - Уо1. 373. - P. 18491860.

29. Bаumаnn Krеuzigеr, L. Antithrоmbоtic thеrаpy mаnаgеmеnt оВ аdult аnd pеdiаtric са^ас surgеry pаtiеnts / L. Bаumаnn Krеuzigеr, K. Kаrkоuti, J.

Tweddell et al. // J Thromb Haemost. - 2018. - Vol. 16, №№ 11. - P. 2133-2146.

30. Balghith, M.A. High Bolus Tirofiban vs Abciximab in Acute STEMI Patients Undergoing Primary PCI - The Tamip Study / M.A. Balghith // Heart Views. -2012. - Vol. 13, № 3. - P. 85-90.

31. Belanger, Ch. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study / Ch. Belanger, J.E. Buring, N. Cook et al. // N Engl J Med. - 1989. -Vol. 321. - P. 129-135.

32. Bergmark, B.A. Acute coronary syndromes / B.A. Bergmark, N. Mathenge, P.A. Merlini, et al. // Lancet. - 2022. - Vol. 399. - № 10332. - P. 1347-1358.

33. Born, G.V. Observation on the change in shape of blood platelets brought about by adenosine diphosphate / G.V. Born // J. Physiol. - 1970. - Vol. 209. - P. 487511.

34. Born, G.V.R. Quantification of the morphological reaction of platelets to aggregating agents and its reversal by aggregation inhibitors / G.V.R. Born, R. Dearnley, J.G. Foulks et al. // J. Physiol. - 1978. - Vol. 280. - P. 193-212.

35. Broos, K. Blood platelet biochemistry / Broos K., De Meyer S.F., Feys H.B. et al. // Thromb Res. - 2012. - Vol. 29. - P. 245-249.

36. Brown, R.A. Safety and efficacy of abciximab in older adults undergoing percutaneous coronary intervention / R.A. Brown, E. Shantsila, C. Varma et al. // Int J Clin Pract. - 2015. - Vol. 69, № 11. - P. 1334-1340.

37. Buchanan, M.R. Individual variation in the effects of ASA on platelet function: implication for use ASA clinically / M.R. Buchanan, S.J. Brister // Can J Cardiol. - 1995. - Vol. 11, № 3. - P. 221-227.

38. Bykov V.V. Effects on thrombocytic hemostasis of a new derivate indolinone / V.V. Bykov, V.Y. Serebrov, V.V. Udut et al. // Bangladesh Journal of Medical Science. - 2019. - Vol. 18. - No 3. - P. 574-576.

39. By^v, V.V. Mеtаbоlism оf а №w Antiаggгеgаnt, Indоlinоnе Dегivаtivе / V.V. By^v, V.Y. Sегеbгоv, E.V. Udut еt al. // Bulktin оf Expегimеntаl Biоlоgy аnd Mеdicinе. - 2020. - Vоl. 168. - N 6. - P. 739-742.

40. Catеlla-Lawsоn, F. Cyclооxygеnаsе inhibitor аnd thе аntiplаtеlеt еffеcts оf аspiгin / F. Cаtеllа-Lаwsоn, M.P. Rеilly, S.C. Кароог еt б!. // N Engl J Mеd. -2001. - Ш. 345. - P. 1809-1817.

41. Cаmагgо, L.M. Sаfеty оf Oral P2Y12 Inhibitor in Intегvеntiоnаl Nеuгогаdiоlоgy: Cuггеnt Status and Pегspеctivеs / L.M. Сата^о, P.T. Lima, K. Jarnt еt al. //

Ат J Nеuгогadiоl. - 2021. - Ш. 42, № 12. - P. 2119-2126.

42. Chang, H. АлйрЫе^ activity, P2Yi and P2Yi2 inhibit^n, and mеtabоlism in plasma оf stегеоisоmегs оf diadеnоsinе 5',5'"-Pi ^-dithw^^-chlогоmеthylеnеtеtгaphоsphatе / H. Chang, I.B. Yanachtov // PLоS Onе. - 2014.-Vоl. 9, № 4. - е94780.

43. Chеn, С. Platеlеt activity in Ше pathоphysiоlоgy оf inflamшatогy bоwеl disеasеs / С. Chеn, Y. Li, Z. Yu еt al. // Cuir Dгug Taгgеts. - 2015. - Ш. 16, № 3. - P. 21925.

44. Cifеггi, S. Platеlеts геlеasе Шей" lysоsоmal cоntеnt in vivо in humans ^оп activatiоn / S. Cifеггi, С. Emilliani, G. G^^lmmi еt al. // Thromb. Haеmоst. -2000. - Vоl. 83. - P. 157-164.

45. ОДе^ Y. Biоmеchanical thгоmbоsis: thе da!k sidе оf fогcе and dawn оf mеchanо-mеdicinе / Y. ^еп, L.A. Ju. // Sti^ Vasc Nеuгоl. - 2020. - Ш. 5, № 2. - P. 185-197.

46. Сох, D. ^е phaгmacоlоgy оf thе intеgгins / D. Сох, T. Аой, J. Sеki еt al. // Mеd Rеs Rеv. - 1994. - Ш.14, № 2. - P. 195-228.

47. Dе Sanctis, M.T. Tгеatmеnt оf геtinal vеin thгоmbоsis with pеntоxifyllinе: a соп^о1^, гandоmizеd tгial / M.T. Dе Sanctis, M.R. Cеsaгоnе, G. Векаго еt al. //

Angiology. - 2002. - № 53. - P. 72-73.

48. DiMinno, G.S. Mouse antithrombotic assay: a simple method for the evaluation of antithrombotic agents in vivo. Potentiation of antithrombotic activity by ethyl alcohol / G.S. DiMinno // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1983. - Vol. 225. - P. 57-60.

49. Dimitriadis, K. Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Diseases: "WALTZ" with the Evidence / K. Dimitriadis, E. Lazarou, P. Tsioufis et al. // Curr Cardiol Rep. - 2022. - Vol. 24, № 9. - P. 1139-1147.

50. Dorsam, R.T. Role of protease-activated and ADP receptor subtypes in thrombin generation on human platelets / R.T. Dorsam, M. Tuluc, S.P. Kunapuli // J Thromb Haemost. - 2004. - Vol. 2, № 5. - P. 804-812.

51. Eisen, A. Cangrelor compared with clopidogrel in patients with prior myocardial infarction - Insights from the CHAMPION trials / A. Eisen, R. A. Harrington, G.W. Stone et al. // Int J Cardiol. - 2018. - Vol. 250. - P. 49-55.

52. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientifi c Purposes (ETS 123). Strasbourg, 1986.

53. Farmer, D. Re-evaluating the Role of CABG in Acute Coronary Syndromes / D. Farmer, E. Jimenez // Curr Cardiol Rep. - 2020. - Vol. 17. - № 22(11). - P. 148.

54. Filipescu, D.C. Perioperative management of antiplatelet therapy in noncardiac surgery / D.C. Filipescu, M.G. Stefan, L. Valeanu et al. // Curr Opin Anaesthesiol. - 2020. - Vol. 33, № 3. - P. 454-462.

55. Fuster, V. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes / V. Fuster, L. Badimon, J.J. Badimon et al. // N Engl J Med. - 1992. -Vol. 326, № 5. - P. 310-318.

56. Galli, M. Comparative effects of guided vs. potent P2Y12 inhibitor therapy in acute coronary syndrome: a network meta-analysis of 61 898 patients from 15 randomized trials / M. Galli, S. Benenati, F. Franchi et al. // Eur Heart J. - 2022.

- Vol. 43, № 10. - P. 959-967.

57. Garcia Rodriguez, L.A. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of myocardial infarction in the general population / L.A. Garcia Rodriguez, C. Varas-Lorenzo, A. Maguire, A. Gonzalez-Perez // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 3000-3006.

58. Gardiner, E.E. Platelet receptor expression and shedding: glycoprotein Ib-IX-V and glycoprotein VI / E.E. Gardiner, R.K. Andrews // Transfus Med Rev. - 2014.

- Vol. 28, № 2. - P. 56-60.

59. Gelbenegger, G. Clinical pharmacology of antiplatelet drugs / G. Gelbenegger, B. Jilma // Expert Rev Clin Pharmacol. - 2022. - Vol. 15, № 10. - P. 1177-1197.

60. Goto, S. High on-treatment platelet reactivity (HPR): What does it mean, and doesit matter? / S. Goto, A. Tomiya // Thromb Haemost. - 2013. - Vol. 109. - P. 177- 178.

61. Goto, S. Ticagrelor vs. Clopidogrel in japanese, korean and taiwanese patients with acute coronary syndrome - randomized, double-blind, phase III PHILO study

/ S. Goto, C.H. Huang, S.J. Park et al. // Circ J. - 2015. - Vol. 79. - P. 2452-2460.

62. Gresele, P. Inhibitors of the interaction between von Willebrand factor and platelet GPIb/IX/V / P. Gresele, S. Momi // Handb Exp Pharmacol. - 2012. - P. 287-309.

63. Gurbel, P.A. Clopidogrel for coronary stenting. Response variability, drug Resistance and effect of pretreatment platelet reactivity / P.A. Gurbel, X.P. Blinder, L.H. Bonnie et al. // Circul. - 2003. - Vol. 107. - P. 2908-2913.

64. Gurbel, P.A. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: The ONSET/OFFSET study / P.A. Gurbel, K.P. Bliden, K. Butler et al. // Circulation - 2009. - Vol. 120. - P. 2577-2585.

65. Gurbel, P.A. Ticagrelor for the treatment of arterial thrombosis / P.A. Gurbel, D.J. Kereiakes, U.S. Tantry // Expert Opin Pharmacother. - 2010. - Vol. 11. - P. 2251-

2259.

66. Hamm, C.W. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) / C.W. Hamm, J.P. Bassand, S. Agewall et al. // Eur Heart J. - 2011. - Vol. 32. - P. 2999-3054.

67. Hartwig, J.H. The platelet: form and function / J.H. Hartwig // Semin Hematol. -2006. - Vol. 43, S1. - P. 94-100.

68. Heeschen, C. CAPTURE study Investigators. Soluble CD40 ligand acute coronary syndromes / C. Heeschen, S. Dimmeler, C.W. Hamm et al. // N. Engl. J. Med. -2003. - Vol. 348. - P. 1104-1111.

69. Helgason, C.M. Development of aspirin resistance in persons with previous stroke / C.M. Helgason, K.M. Bolin, J. A. Hoff et al. // Stroke. - 1994. - Vol. 25. - P. 23312336.

70. Hippisley-Cox J. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: Population based nested case-control analysis / J. Hippisley-Cox, C. Coupland // BMJ. - 2005. - Vol. 330. - P. 1366.

71. Howard, P.A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk / P.A. Howard, P. Delafontaine // J Am Coll Cardiol. - 2004. - Vol. 43. - P. 519525.

72. Hsu, C.Y. Pentoxifylline in acute nonhemorrhagic stroke. A randomized, placebo-controlled double-blind trial / C.Y. Hsu, J.W. Norris, E.L. Hogan et al. // Stroke. -1988. - Vol. 19, № 6. - P. 716-722.

73. James, S.K. Troponin-T and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality benefit from coronary revascularization in acute coronary syndromes: a GUSTO-IV substudy / S.K. James // J Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48, № 6.

107

- P. 1146-1154.

74. Jurk, K. Platelets: physiology and biochemistry / K. Jurk, B.E. Kehrel // Semin. Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 31. - P. 381-392.

75. Kalantzi, K. Comparison of Triflusal with Aspirin in the Secondary Prevention of Atherothrombotic Events; A Randomised Clinical Trial / K.I. Kalantzi, I.V. Ntalas,V.G.Chantzichristos et al. // Curr Vasc Pharmacol. - 2019. - Vol. 17, № 6. - P. 635-643.

76. Karpov A.A. Model of chronic thromboembolic pulmonary hypertension in rats caused by repeated intravenous administration of partially biodegradable sodium alginate microspheres / A.A. Karpov, N.A. Anikin, A.M. Mihailova et a! // Internationa! Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. - No 3. - P. 1-18.

77. Kaushansky, K. Regulation of megakaryopoiesis / K. Kaushansky, J. Loscalzo, A.I. Schafer // Thrombosis and Hemorrhage. - 1998. - Vol. 3. - P. 173-193.

78. Leebeek, F.W. Oral glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors in patients with cardiovascular disease: Why were the results so unfavourable / F.W. Leebeek, E. Boersma, C.P. Cannon et al. // Eur Heart J. - 2002. - Vol. 23. - P. 444-457.

79. Leytin, V.L. Time-response changes in the thrombogenicity of platelets spread ona collagen-coated surface / V.L. Leytin, E.V. Ljubimova, D.D. Sviridov et al. // Thromb. Res. - 1980. - Vol. 20. - P. 335-341.

80. Lucas, M.A. Prevention of Post-Operative Thrombosis in Peripheral Arteriopathies. Pentoxifylline vs. Conventional Antiaggregants: A Six-Month Randomized Follow-up Study / M.A. Lucas // Angiology. - 1984. - Vol. 35, №7.

- p. 443-450.

81. Lutskiy, M.I. WASP localizes to the membrane skeleton of platelets / M.I. Lutskiy, A. Shcherbina, E.T. Bachli et al. // British Journal of Haematology. - 2007. - Vol. 139. - P. 98-105.

82. Mahmood, H. Antiplatelet drugs: a review of pharmacology and the perioperative management of patients in oral and maxillofacial surgery / H. Mahmood, I.

Siddique, A. McKechnie // Ann R Coll Surg Engl. - 2020. - Vol. 102, № 1. - P. 9-13.

83. Massberg, S. Platelets secrete stromal cell-derived factor 1 alpha and recruit bone marrow-derived progenitor cells to arterial thrombi in vivo / S. Massberg, I. Konrad, K. Schurzinger et al. // J Exp Med. - 2006. - Vol. 203. - P. 1221-1233.

84. Matetzky, S. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent events in patients with acute myocardial infarction / S. Matetzky, B. Shenkman, V. Guetta et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 1-5.

85. Mendelson, S.J. Diagnosis and Management of Transient Ischemic Attack and Acute Ischemic Stroke: A Review / S.J. Mendelson, S. Prabhakaran // JAMA. -2021. - Vol. 325, № 11. - P. 1088-1098.

86. Milton, J.G. Adrenaline and adenosine diphosphate-induced platelet aggregation require shape change. Importance of pseudopods / J.G. Milton, M.M. Frojmovic // J. Lab. Clin. Invest. - 1984. - Vol. 104. - P. 805-815.

87. Mishra, A. Stroke genetics informs drug discovery and risk prediction across ancestries / A. Mishra, R. Malik, T. Hachiya et al. // Nature. - 2022. - Vol. 611, № 7934. - P. 115-123.

88. Miner, J. The discovery of Aspirin's antithrombotic effects / J. Miner, A. Hoffhines // Tex Heart Inst J. - 2007. - Vol. 34. - P. 179-186.

89. Mizuno, K. Angioscopic examination of the coronary arteries: what have we learned? / K. Mizuno // Heart Dis Stroke. - 1992. - Vol. 1, №5. - P. 320-324. 77

90. Moncada, S. Pharmacology and endogenous roles of prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2, and prostacyclin / S. Moncada, J.R. Vanee // Pharmacol Rev. -1979. - Vol. 30. - P. 293-331.

91. Muller, I. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement / I. Muller, F. Besta, C. Schulz et al. // Thromb Haemost. - 2004. - Vol. 89. - P. 783-787.

92. Muller, K.A. Platelets, inflammation and anti-inflammatory effects of antiplatelet drugs in ACS and CAD / K.A. Muller, M. Chatterjee, D. Rath et al. // Thromb Haemost. - 2015. - Vol. 114. - P. 498-518.

93. Myall, M. RESTORE: an exploratory trial of a web-based intervention to enhance self-management of cancer-related fatigue: findings from a qualitative process evaluation / M. Myall, C.R. May, C. Grimmett et al. // BMC Med Inform Decis Mak. - 2015. - Vol. 15. - P. 94.

94. Nawarskas, J.J. Ticagrelor: A novel reversible oral antiplatelet agent / J.J. Nawarskas, S.M. Clark // Cardiol Rev. - 2011. - Vol. 19. - P. 95-100.

95. Kim, S.W. Neuroprotective effect of triflusal and its main metabolite, 2-hydroxy-4- trifluoromethylbenzoic acid (HTB), in the postischemic brain / S.W. Kim, K.J. Choi, J.Y. Park et al. // Neurosci Lett. - 2017. - Vol. 16, № 643. - P. 59-64. 83

96. Kruger-Genge, A. Vascular Endothelial Cell Biology: An Update / A. KrugerGenge, A. Blocki, R.P. Franke et al. // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 7, № 20(18) -P. 4411.

97. Niiya, K. Increased surface expression of the membrane glycoprotein Ilb/IIIa complex induced by platelet activation. Relationship to the binding of fibrinogen and platelet aggregation / K. Niiya, E. Hodson, R. Bader et al. // Blood. - 1987. -Vol. 70. - P. 475-483.

98. Nurden, A.T. Inherited disorders of platelet function: selected updates / A.T. Nurden, P. Nurden // J Thromb Haemost. - 2015. - S.1. - P. 2-9.

99. O'Donnell, M.J. Chronic pain syndromes after ischemic stroke: PRoFESS trial / M.J. O'Donnell, H.C. Diener, R.L. Sacco et al. // Stroke. - 2013. - Vol. 44, № 5. -P. 1238-1243.

100. Olier, I. Changes in Periprocedural Bleeding Complications Following Percutaneous Coronary Intervention in The United Kingdom Between 2006 and

2013 (from the British Cardiovascular Interventional Society) / I. Olier, M. Carr, N. Curzen, P. Ludman // Am J Cardiol. - 2018. - Vol. 122, № 6. - P. 952-960.

101. Panuganti, K.K. Transient Ischemic Attack / K.K. Panuganti, P. Tadi, F. Lui // In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls. - 2022.

102. Patrono, C. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis / C. Patrono, F. Andreotti, H. Arnesen et al. // Eur Heart J. - 2011.

- Vol. 32. - P. 2922-2932.

103. Patrono, C. Platelet-Active Drugs: The relationships among dose, effectiveness, and side effects. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy / C. Patrono, B. Coller, G.A. FitzGerald et al. // Chest.

- 2004. - Vol. 126. - P. 234-264.

104. Patrono, C. Fifty years with aspirin and platelets / C. Patrono // Br J Pharmacol.

- 2023. - Vol. 180, № 1. - P. 25-43.

105. Quick, A.J. Salycilates and bleeding: the aspirin tolerance test / A.J. Quick // Am O Sci. - 1966. - Vol. 252. - P. 265-269.

106. Rao, A.K. Inherited defects in platelet signaling mechanisms / A.K. Rao, G. Jalagadugula, L. Sun // Semin Thromb Hemost. - 2004. - Vol. 30, № 5. - P. 525535.

107. Ray, W.A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: An observational cohort study / W.A. Ray, C.M. Stein, K. Hall et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 118-123.

108. Reed, G.L. Platelet secretion. In: Platelets. Second edition / Ed. A. D. Michelson. -Amsterdam, Boston, Heidelberg et aL: Academic Press, Elsevier Inc, 2007. - P. 309-318.

109. Rocca, B. A randomized double-blind trial of 3 aspirin regimens to optimize antiplatelet therapy in essential thrombocythemia / B. Rocca, A. Tosetto, S. Betti et al. // Blood. - 2020. - Vol. 9, № 136(2). - P. 171-182.

110. Rolnik, D.L. Prevention of preeclampsia with aspirin / D.L. Rolnik, K.H. Nicolaides, L.C. Poon // Am J Obstet Gynecol. - 2022. - Vol. 226, № 2. - P. 11081119.

111. Scheinichen, D. Lack of influence of the COX inhibitors metamizol and diclofenac on platelet GPIIb/IIIa and P-selectin expression in vitro / D. Scheinichen, H.A. Elsner, R. Osorio et al. // BMC Anesthesiol. - 2004. - Vol. 4. - P. 4. 99 h 38!!!!!!!!

112. Schror, K. The pharmacology of cilostazol / K. Schror // Diabetes Obes

Metab. - 2002. - Vo. 2, S2. - P. 14-19.

113. Shantsila, E. Laboratory investigation of platelets. In: Platelets in hematologic and cardio-vascular disorders / E. Shantsila, T. Watson, G.Y.H. Lip et al. - Cambridge: Cambridge University Press, 2008. - P. 125-146.

114. Shukla, A.G. Management of Anticoagulation and Antiplatelet Therapy in Glaucoma Surgery / A.G. Shukla, P.Y. Ramulu // J Glaucoma. - 2020. - Vol. 29, № 9. - P. 732-741.

115. Simanenkova, A. Comparative evaluation of metformin and liraglutide cardioprotective effect in rats with impaired glucose tolerance / A. Simanenkova, S. Minasian, T. Karonova et al. // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11. - No 1.

116. Snoep, J.D. Association of laboratory-defined aspirin resistance with a high risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis / J.D. Snoep, M.M. Hovens, J.C. Eikenboom et al. // Arch Intern Med. - 2007. -Vol. 167. - P. 1593-1599.

117. Sorrentino, S. Roll, adhere, spread and contract: structural mechanics of platelet function / S. Sorrentino, J.D. Studt, O. Medalia et al. // Eur J Cell Biol. -2015. - Vol. 94, № 3-4. - P. 129-138.

118. Steinhubl, S.R. Optimizing antiplatelet therapy for the ACS patient: reacting to clinical trial data from the ISAR-REACT-2 studies / S.R. Steinhubl //

RevCardiovasc Med. - 2006. - Vo. 7, S4. - P. 9-12.

119. Sun, Y. A Human Platelet Receptor Protein Microarray Identifies the High Affinity Immunoglobulin E Receptor Subunit a (FcsR1a) as an Activating Platelet Endothelium Aggregation Receptor 1 (PEAR1) Ligand / Y. Sun, C. Vandenbriele, A. Kauskot et al. // Mol Cell Proteomics. - 2015. - Vol. 14, № 5. - P. 1265-1274.

120. Tafur, A. Perioperative management of anticoagulant and antiplatelet therapy / A. Tafur, J. Douketis // Heart. - 2018. - Vol. 104, № 17. - P. 1461-1467.

121. Urakov, A.L. Hemostatical activity of new benzylammonium salt 2-[3-methyl-1-npropyl-7-(1,1-dioxotiethanyl-3)xantinyl-8-thio]acetic acid / A.L. Urakov, A.V. Samorodov, Ph.Kh. Kamilov et al. // National Journal of Physiology, Pharmacy and Pharmacology. - 2017. - Vol. 7. № 12. - P. 1-6.

122. Valgimigli, M. Three-year follow-up of the MULTIcentre evaluation of

Single high-dose Bolus TiRofiban versus Abciximab with Sirolimus-eluting STEnt or Bare-Metal Stent in Acute Myocardial Infarction Study (MULTISTRATEGY) / Valgimigli, M. // - 2013. - Vol. 165, № 1. - P. 134-141.

123. Varon, D. Impact cone and plate (let) analyzer. In: Platelets. Second edition / Varon D., Savion N. // Ed. A.D. Michelson. - Amsterdam, Boston, Heidelberg et al.: Academic Press, Elsevier Inc, 2007. - P. 535-544.

124. Vivas D. Platelet P2Y12 receptor inhibition: An update on clinical drug development / D. Vivas, D.J. Angiolillo // Am J Cardiovasc Drugs. - 2010. -Vol. 10. - P. 217-226.

125. Wang, F. Platelet P2Y12 Inhibitor in the Treatment and Prevention of Migraine: A Systematic Review and Meta-Analysis / F. Wang, Y. Cao, Y. Liu et al. // Behav Neurol. - 2022. - Vol. 20. - № 2118740.

126. Weyrich, A.S. Protein synthesis in platelets / A.S. Weyrich // J. Thromb. Hatmost. - 2009. - Vol. 2. - P. 241-246.

127. White, J.G. Platelet structure. In: Platelets. Second edition / Ed. A. D.Michelson. - Amsterdam, Boston, Heidelberg et al.: Academic Press, Elsevier Inc, 2007. - P. 23-44.

128. William, J. Powers 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association / J. William // Stroke. - 2018. - Vol. 49. - P. 46-99.

129. Wisniewski, A. Multifactorial Background for a Low Biological Response to Antiplatelet Agents Used in Stroke Prevention / A. Wisniewski // Medicina (Kaunas). - 2021. - Vol 10, № 57(1). - P. 59.

130. Wu, F. Efficacy and safety of a bridging strategy that uses intravenous platelet glycoprotein receptor inhibitors for patients undergoing surgery after coronary stent implantation: a meta-analysis / F. Wu, K. Ma, R. Xiang et al. // BMC Cardiovasc Disord. - 2022. - Vol. 24, № 22(1). - P. 125.

131. Zhang, K. Comparison of aspirin and P2Y12 inhibitors for secondary prevention of ischaemic stroke: A systematic review and meta-analysis / K. Zhang, Y. Wang, T. Liu T et al. // Curr Rev Clin Exp Pharmacol. - 2022. - Vol.1, №4. -P. 1-17.

132. Zhu, X. Safety of Glycoprotein IIb-IIIa Inhibitors Used in Stroke-Related Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis / X Zhu, G. Cao // Clin Appl Thromb Hemost. - 2020. - Vol. 26. - P. 1- 11.

133. Zhunussov, Y. Clinical and pharmaceutical aspects of the use of antithrombotic drugs in patients suffering from ischemic heart disease (review) / Y. Zhunussov //Georgian Med News. - 2016. - Vol. 251. - P. 32-39.

Приложение 1.

Таблица - Названия, шифры и химические структуры впервые синтезированных соединений

№ Шифр R2 Латентный период,% к контролю Максимальная амплитуда,% к контролю Скорость агрегации,% к контролю АПТВ,% к контролю

Н9С4 О СНз - 1 J— R ХК2

1 2 3 4 5 6 7 8

1. НА-1 о н^м+^Л SCH2CОО- ■ \_/ +10,0 (9,513,4)*, ТТ, ## -11,6 (8,3-14,2)*, ТТ -10,8 (10,112,3)*, ТТ 10,3 (9,413,7)*

2. НА-7 о н SCH2CОО- ■ \ 1 +10,6 (8,911,3)*, ТТ, ## -11,8 (9,4-13,1)*, ТТ -9,7 (7,810,4)*, ТТ 6,5 (5,88,3)**

3. НА-10 с» н Л \|чн 2ы — SCH2CОО- ■ \ 1 -3,3 (2,7-4,3) ТТ -6,4 (4,3-8,3)*, ТТ, # -4,2 (3,5-7,6) #, ТТ 6,9 (6,19,2)**

4. НА-25 о Вг +4,0 (3,9-5,6) тт, # -4,4 (1,1-5,7)", ## -7,5 (5,9-8,3)*, ТТ 7,4 (6,210,1)**

5. НА-5 о SCH2CОО- ■ Hз+NC(CH2ОH)з +9,2 (7,411,4)*, ТТ # -11,5 (10,4-13,7)*, тт -21,5 (18,223,3)**, Т, # 6,9 (5,8-7,3)

6. НА-8 о SCH2CОО- ■ H2+N(CH2CH2ОH)2 -3,2 (2,6-4,1) ТТ -7,7 (5,1-8,6)*, тт, # +0,9 (0,4-1,3) ##, ТТ 5,8 (5,1-7,6)**,Т

7. НА-2 о SCH2CОО- ■ Hз+NCH2CH2ОH -4,7 (3,8-5,6) ТТ -7,2 (7,4-9,1)*, тт, # -18,9 (15,620,4)*, #, ТТ 9,3 (7,611,5)**

8. НА-24 С' SCH2CООH +13,0 (12,114,6)**' ТТ, ## -12,8 (10,4-14,7)*, ТТ -12,6 (9,613,6)*, ТТ 12,5 (10,114,5)*

9. НА-11 С' HзN+CH2CH2N(CHз)2 +1,6 (1,1-3,4)ТТ -11,2 (10,4-13,1)*, ТТ -29,4 (23,431,3)**, # 13,4 (12,714,5)

10. Ж-33 о N ' \|Н \ 1 ■ НС1 +17,8 (17,219,1)**, ##, ТТ -81,5 (80,1-82,5)**, ##, ТТ -55,7 (54,961,2) 7,3 (6,29,3)

11. Ш-11 С' о +3,7 (3,5-5,2) ТТ -3,0 (2,1-4,8) ТТ, ## -7,6 (7,1-8,6)*, ТТ 13,1 (10,714,8)**

12. Ш-12 с- ^О \ 1 -10,4 (8,611,1)*, ТТ # -4,5 (3,2-6,5)*, ТТ, # +2,5 (2,1- 3,9)ТТ, ## 3,6 (3,14,5)*

13. Ш-15 С8 HNCH2CH2ОH -3,6 (2,9-5,7)ТТ -5,5 (4,6-7,7)*, ТТ, # -23,8 (23,124 7)** # 1,4 (1,12,3)*

14. Ш-14 С8 н N - сн / \ 3 +7,5 (6,7-8,5)*, ТТ, # -11,6 (7,9-12,4)*, ТТ -21,6 (19,824,1)**, Т, # 2,7 (1,93,6)*

15. Ж-8 С8 О +7,4 (5,6-8,5)*, ТТ, # -10,5 (8,6-11,1)*, ТТ, # -14,8 (13,717,8)*, ТТ, # 2,7 (1,84,1)*

16. НА-12 О88"О +' \ н2Ы SCH СОО- ■ ч / 2 +5,2 (3,7-6,4)ТТ, # -12,6 (9,5-13,5)*, ТТ -12,4 (13,217,1)**, ТТ 6,3 (6,1-7,2)

17. НА-15 о н ^О SCH2CОО- ■ \ 1 +3,3 (2,9-4,7)ТТ, # -9,4 (7,9-11,5)*, ТТ -24,3 (21,826,2)**, Т, # 5,2 (5,1-7,3)

18. НА-22 О н2м+ \мн SCH СОО- ■ \ | 2 \ 1 +5,8 (5,4-6,1)ТТ, # -13,3 (12,7-15,5)*, ТТ -26,7 (24,327 1)** Т, ## 3,2 (3,1-4,9)

19. НА-26 С- О Вг -21,7 (19,828,4)**, ТТ, ## -11,7 (10,5-14,4)**, ТТ -31,7 (29,332,4)**, ## 2,9 (2,7-3,4)

20. НА-18 О SCH2CОО- ■ Н3+КС(СН2ОН)3 -9,1 (7,510,4)*, ТТ, # -10,5 (8,3-13,5)*, ТТ -21,6 (19,825,6)**, Т, ## 6,1 (5,3-72)

21. НА-23 О SCH2CОО- ■ Н2+К(СН2СН2ОН)2 -18,6 (14,520,3)**, ТТ, # -12,5 (10,9-13,5)**, ТТ -28,5 (26,930,4)**, Т, ## 7,9 (7,4-8,3)

22. НА-13 о SCH2C00- ■ Н3^Ш2Ш2се -12,4 (11,214,7)*, ТТ # -12,5 (11,9-14,7)**, ТТ -20,5 (17,923,3)**, Т # 6, 7 (6,57,3)

23. НА-14 С- о SCH2C00H -10,4 (9,615,3)*, ТТ # -9,7 (7,8-11,7)*, ТТ -13,8 (11,115,6)*, ТТ 8,7 (8,110,3)

24. Ж-49 С- о Н3^СН2СН2^СН3)2 -13,7 (11,319,3)*, ТТ # -11,8 (10,4-13,6)**, ТТ -10,3 (8,312,7)*, ТТ 9,8 (8,511,2)

25. Ж-13 С- о N ' \|Н \ 1 ■ НС1 - 22,3 (21,725,9)**, ##' ТТ -89,4 (87,9-92,5)**, ##, ТТ -17,4 (16,318,5)**, ТТ 5,3 (5,1-6,2)

26. Ж-24 С- о о -11,3 (10,514,7)*, ТТ # -16,4 (13,3-18,7)**, ТТ -21,2 (19,324,1)**, ТТ, ## 1,2 (1,1-1,4)

27. Ж-25 С- о N ' \> \ 1 -16,2 (14,319,4)**, ТТ, # -12,7 (10,9-14,5)*, ТТ -10,5 (9,213,4)*, ТТ 3,4 (3,2-4,6)

28. Ж-27 С, о НЫС^С^оН +13,6 (11,215,9)**, ТТ, ## -9,4 (8,6-11,1)*, ТТ -13,3 (12,616,5)*, ТТ 9,1 (8,710,3)

29. Ж-28 С- о н N - сн ,/=\ +1,2 (0,7-2,1) ТТ -8,1 (7,3-9,5)*, ТТ' # -6,9 (6,3-8,1)*, ТТ, # 11,7 (9,513,9)*

30. Ж-26 с-0 о - 3,3 (2,7-4,1) ТТ -7,9 (6,5-9,6)*, ТТ' # -4,3 (3,2-5,7) ТТ, # 9,1 (6,710,3)*

31. Ж-50 О О + \ н ^ SCH2C00- ■ _ +1,3 (1,1-1,7) ТТ -8,1 (7,4-9,2)*, ТТ # -6,7 (4,9-8,4)*, ТТ, # 5,5 (4,7-9,3)**,Т

32. Ж-51 о о н SCH2C00- ■ \ 1 - 3,6 (3,1-4,2) ТТ -10,2 (8,5-11,3)*, ТТ -8,6 (6,8-9,4)*, ТТ, # 9,7 (8,312,6)**

33. Ж-55 О о н2ы+ ^н SCH СОО- ■ \ | 2 х 1 + 3,4 (2,3-4,7) ТТ -8,3 (6,7-10,3)*, ТТ # -5,4 (4,1-6,3)*, ТТ, # 8,2 (6,711,3)*

34. Ж-40 с« о Вг - 2,3 (1,2-3,6) ТТ -7,9 (6,1-9,2)*, ТТ # - 6,9 (6,1-8,1)*, ТТ, # 7,4 (6,09,1)*

35. Ж-52 С« о SCH2C00- ■ Hз+NC(CH20H)з - 3,6 (3,2-4,1) ТТ -6,4 (6,1-8,7)*, ТТ # -11,4 (9,413,5)*, ТТ 12,4 (10,314,2)*

36. Ж-54 О о SCH2C00- ■ H2+N(CH2CH20H)2 -3,3 (2,7-4,5) ТТ -7,4 (6,4-8,1)*, ТТ # -6,4 (5,7-8,2)*, ТТ, # 5,9 (4,1-8,7)**,Т

37. Ж-53 С«0 SCH2C00- ■ Hз+NCH2CH20H +9,3 (6,410,5)*, ТТ # -11,6 (9,8-14,5)*, ТТ -14,6 (12,715,3)*, ТТ 3,1 (3,0-4,8)**,Т

38. Ж-48 О 0 SCH2C00H +10,2 (8,712,3)*, ТТ # -14,7 (12,5-14,6)*, ТТ -11,9 (10,514,1)*, ТТ 10,4 (8,712,4)*

39. Ж-56 О0 HзN+CH2CH2N(CHз)2 +12,7 (10,914,3)**, ТТ, ## -19,6 (17,3-20,5)**, #, тт -27,3 (23,130,2)**, ## 12,5 (11,714,8)*

40. 4.1 О о N ' ^ \-1 ■ НС1 +41,9 (48,352,8)**, ТТ -100,0(100,0-100,0)**, ТТ -23,2 (22,124,1)**, ##' ТТ 13,8 (11,416,7)*

41. Ж-41 с« о о - 3,3 (2,7-4,1) ТТ -7,9 (6,5-9,6)*, ТТ, # -4,3 (3,2-5,7) ТТ, # 9,1 (6,710,3)*

42. Ж-42 С«0 1 \ N 0 +12,7 (10,914,3)**, ТТ, ## -19,6 (17,3-20,5)**, #, ТТ -27,3 (23,130,2)**, ## 8,9 (7,210,3)**

43. Ж-45 О 0 HNCH2CH20H +10,5 (8,514,5)*, ТТ # -15,6 (14,3-20,5)*, ТТ -19,7 (17,422,3)*, Т, ## 2,8 (1,93,4)*

44. Ж-46 О 0 н N - сн / \ 3 +9,8 (6,812,1)*, ТТ # -11,3 (7,9-13,2)*, ТТ -13,4 (6,5-15,6)*,Т 4,6 (3,4-5,2)

45. Ж-44 О 0 О +11,3 (10,5 -14,1)*, ТТ, ## -19,3 (16,2-22,5)**, ТТ, # -26,8 (22,327,5)**, Т 4,6 (3,1-6,2)**,Т

Приложение 2

ПРОГРАММА ДЛЯ ЭВМ

Прогноз антиагрегационной активности химических соединений

Полный исходный текст программы и материал аудиовизуальных отображений,

порождаемых программой для ЭВМ

/* Selecting cases related to Node 4 */ SELECT * FROM <TABLE> WHERE ( ("R3" = '15' Or "R3" = '16' ) And ("в3, град" <= 1.33930000000000е+002) );

/* Assigning values related to Node 4*/

UPDATE <TABLE>

SET NODEID=4, PREDVAL = '"сильный антиагрегант"', PROBVAL = 1.00000000000000e+000

WHERE ( ("R3" = '15' Or "R3" = '16' )

And ("в3, град" <= 1.33930000000000е+002)

/* Selecting cases related to Node 5 */ SELECT * FROM <TABLE> WHERE ( ("R3" = '15' Or "R3" = '16' ) And ("в3, град" > 1.33930000000000е+002)

/* Assigning values related to Node 5*/ UPDATE <TABLE>

SET NODEID=5, PREDVAL = '"умеренный антиагрегант"', PROBVAL = 6.66666666666667е-001

WHERE ( ("R3" = '15' Or "R3" = '16' )

And ("в3, град" > 1.33930000000000е+002)

/* Selecting cases related to Node 8 */

SELECT * FROM <TABLE>

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = '11' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = '17' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'H ' Or "R1" = '12' )

And ("R3" = '4' Or "R3" = '6' Or "R3" = '10' Or "R3" = '11' Or "R3" = '12' )

/* Assigning values related to Node 8*/ UPDATE <TABLE> SET NODEID=8, PREDVAL = '"умеренный антиагрегант"',

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3"

'3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = Or "R3" = '10' Or "R3" =

'11' Or "R3" = '12' Or '9' Or "R3" = '14' Or

"R3"

PROBVAL =

7.5QQQQQQQQQQQQQe-QQ1

WHERE ( (MR3M

'З' Ог "ЯЗ" =

'7' Ог "КЗ" = 41' Ог "ИЗ" MR3M

= 'Q' Ог "R3 " '4' Ог "RS" =

'В' Ог "НЗ" =

; '12' Ог

= Ч' Ог "RB" '5' "Ra" =

Ог MR3M =

= '2' Ог "R3" 'б' Ог "R3" =

'1Q' Ог "R3" = = 44' Ог

And ("R1" = 'H ' Or

An ("R3" = '4' Or "R3" d Or =

41' "R3" = '12' )

"R1" = 42' )

'6' Or "R3" = '10' Or "R3" =

/* Selecting cases related to Node 10 */ SELECT * FROM <TABLE>

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = 41' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = '17' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'H ' Or "R1" = '12' )

And ("R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" =

'5'

Or "R3" = '7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' ) And ("в3, град" <= 1.35080000000000e+002)

/* Assigning values related to Node 10*/ UPDATE <TABLE>

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3"

'3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = Or "R3" = '10' Or "R3" =

'11' Or "R3" = '12' Or '9' Or "R3" = '14' Or

"R3"

SET NODEID=1Q, PREDVAL = '"слабый антиагрегант"', PROBVAL = B.BBBBBBBBBBBBB9e-QQ1

WHERE ( ("R3" = 'Q' Ог "R3" = '1' Ог "R3" = '2' Ог "R3"

'3' Ог MR3" = '4' Ог "R3" = '5' "R3" = 'б' Ог "R3" =

'7' Ог "R3" = 'В' Ог "R3" = Ог "R3" = '1Q' Ог "R3" =

41' Ог "R3" = '12' Ог '9' ог MR3" = '14' ОГ "R3"

And ("R1" = 'H ' Or "R1" = 42' )

And ("R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '5' Or "R3" = '7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' )

And ("в3, град" <= 1.35080000000000е+002)

/* Selecting cases related to Node 12 */

SELECT * FROM <TABLE>

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = 41' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = 47' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'H ' Or "R1" = 42' )

And ("R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or = '5'

Or "R3" = '7' Or "R3"

"R3" = '8' Or "R3" = '9' )

And ("в3, град" > 1.35080000000000е+002)

And ('Тат^о^ ±8,0 cmi" <= 1.69000000000000е+002)

/* Assigning values related to Node 12*/ UPDATE <TABLE> SET NODEID=12, PREDVAL = '"слабый антиагрегант"', PROBVAL

= 5.4 54 54 54 54 54 54 5e-QQ1

WHERE ( ("R3" = 'Q' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" '3' Or MR3" = '4' Or MR3" = '5' Or "R3" = 'б' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = 41' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = 47' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'H ' Or "R1" = 42' )

And ("R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '5' Or "R3" = '7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' )

And ("в3, град" > 1.35080000000000е+002)

And ("Parachor, ±8,0 cmi" <= 1.69000000000000е+002)

/* Selecting cases related to Node 13 */

SELECT * FROM <TABLE>

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = 41' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = 47' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'H ' Or "R1" = 42' )

And ("R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '5' Ог "R3" = '7' ОГ "R3" = '8' ОГ "R3" = '9' )

Аnd ("в3, град" > 1.35080000000000е+002)

And ("Parachor, ±8,0 cmi" > 1.69000000000000е+002)

/* Assigning values related to Node 13*/

UPDATE <TABLE>

SET NODEID=13, PREDVAL = '"yMepeHHHM aHTuarperaHT"', PROBVAL = 1.00000000000000e+000

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = '11' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = '17' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'H ' Or "R1" = '12' )

And ("R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '5' Or "R3" = '7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' )

And ("b3, rpafl" > 1.35080000000000e+002)

And ("Parachor, ±8,0 cmi" > 1.69000000000000e+002)

/* Selecting cases related to Node 14 */

SELECT * FROM <TABLE>

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = '11' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3 = '17' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'HeT 'C2H5 ' Or "R1" = '6' "R1"

Or "R1"

' Or "R1" = 'CH3

= 'C3H7 ' Or "R1"

= '7' Or "R1" = '11'

' Or "R1" = = 'C4H9 ' Or )

And ("b2, rpafl" <= 1.35770000000000e+002) );

/* Assigning values related to Node 14*/

UPDATE <TABLE>

SET NODEID=14, PREDVAL = '"умеренный антиагрегант"', PROBVAL = 5.00000000000000е-001

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = '11' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = '17' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'нет ' Or "R1" = 'CH3 ' Or "R1" =

'C2H5 ' Or "R1" = 'C3H7 ' Or "R1" = 'C4H9 ' Or "R1" = '6' Or "R1" = '7' Or "R1" = '11' )

And ("в2, град" <= 1.35770000000000е+002)

/* Selecting cases related to Node 20 */ SELECT * FROM <TABLE>

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = '11' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = '17' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'нет ' Or "R1" = 'CH3 ' Or "R1" =

'C2H5 ' Or "R1" = 'C3H7 ' Or "R1" = 'C4H9 ' Or "R1" = '6' Or "R1" = '7' Or "R1" = '11' )

And ("в2, град" > 1.35770000000000е+002)

And ("R3" = '2' Or "R3" = '6' Or "R3" = '10' Or "R3" = '14' )

And ("в8, град" <= 2.64700000000000е+001) And ("17" <= 5.11000000000000е+000)

/* Assigning values related to Node 20*/

UPDATE <TABLE>

SET N0DEID=20, PREDVAL = '"умеренный антиагрегант"', PROBVAL = 6.00000000000000е-001

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = '11' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = '17' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'нет ' Or "R1" = ' CH3 ' Or "R1" =

'C2H5 ' Or "R1" = 'C3H7 ' Or "R1" = 'C4H9 ' Or "R1" = '6' Or "R1" = '7' Or "R1" = '11' )

And ("в2, град" > 1.35770000000000e+002)

An ("R3" = '2' Or "R3" = '6' Or "R3" = '10' Or "R3"

d ) = '14'

And ("в8, град" <= 2.64700000000000e+001)

And ("17" <= 5.11000000000000e+000)

/* Selecting cases related to Node 21 */ SELECT * FROM <TABLE>

ШЫЕЯЕ ( ("ЯЭ" = '0' Ог "ЯЭ" = '1' Ог "ЯЭ" = '2' Ог "ЯЭ" '3' Ог "ЯЭ" = '4' Ог "ЯЭ" = '5' Ог "ЯЭ" = '6' Ог "ЯЭ" =

'7' Ог "ЯЭ" = '8' Ог "ЯЭ" = '9' Ог "ЯЭ" = '10' Ог "ЯЭ" = '11' Ог "ЯЭ" = '12' Ог "ЯЭ" = ЧЭ' Ог "ЯЭ" = '14' Ог "ЯЭ" = '17' Ог "ЯЭ" = '18' )

Аnd ("Я1" = 'нет ' Ог "Я1" = 'СЫЭ ' Ог "Я1" =

'С2Ы5 ' Ог "Я1" = 'СЭЫ7 ' Ог "Я1" = 'С4Ы9 ' Ог "Я1" = '6' Ог "Я1" = '7' Ог "Я1" = '11' )

Аnd ("в2, град" > 1.Э5770000000000е+002)

Аnd ("ЯЭ" = '2' Ог "ЯЭ" = '6' Ог "ЯЭ" = '10' Ог "ЯЭ" = '14' )

Аnd ("в8, град" <= 2.64700000000000е+001) Аnd ("17" > 5.110 0 00 00 0 0 00 00е+00 0)

/* Assigning values related to Node 21*/

UPDATE <TABLE>

SET NODEID=21, PREDVAL = '"проагрегант"', PROBVAL = 5.71428571428571е-001

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = '11' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = '17' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'нет 'C2H5 ' Or "R1" = '6' "R1"

Or "R1"

' Or "R1" = 'CH3

= 'C3H7 ' Or "R1"

= '7' Or "R1" = '11'

' Or "R1" = = 'C4H9 ' Or )

And ("в2, град" > 1.35770000000000е+002)

134

An

d

' 14'

•R3" = '2' Or MR3" = 'б' Or MR3" = '1Q' Or "R3" =

And ("в8, град" <= 2.64700000000000е+001) And ("l7" > 5.11000000000000е+000)

/* Selecting cases related to Node 19 */

SELECT * FROM <TABLE>

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = 41' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = 47' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'нет ' Or "R1" = 'CH3 ' Or "R1" =

'C2H5 ' Or "R1" = 'C3H7 ' Or "R1" = 'C4H9 ' Or "R1" = '6' Or "R1" = '7' Or "R1" = '11' )

And ("в2, град" > 1.35770000000000е+002)

And = '2' Or "R3" = '6' Or "R3" = '10' Or "R3" =

("R3" '14' )

And ("в8, град" > 2.64700000000000е+001)

/* Assigning values related to Node 19*/

UPDATE <TABLE>

SET NODEID=19, PREDVAL = '"слабый антиагрегант"', PROBVAL = 8.57142857142857e-001

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = 41' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = 47' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'нет ' Or "R1" = ' CH3 ' Or "R1" =

'C2H5 ' Or "R1" = 'C3H7 ' Or "R1" = 'C4H9 ' Or R1" = '6' Or "R1" = '7' Or "R1" = '11' )

ii

And ("в2, град" > 1.35770000000000e+002)

An ("R3" = '2' Or "R3" = '6' Or "R3" = '10' Or "R31

d ) = '14'

And ("в8, град" > 2.64700000000000e+001)

/* Selecting cases related to Node 17 */

SELECT * FROM <TABLE>