Поиск новых производных 1-бутилксантина, влияющих на систему гемостаза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Баширова Линара Ирековна

  • Баширова Линара Ирековна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2023, ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»
  • Специальность ВАК РФ00.00.00
  • Количество страниц 140
Баширова Линара Ирековна. Поиск новых производных 1-бутилксантина, влияющих на систему гемостаза: дис. кандидат наук: 00.00.00 - Другие cпециальности. ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук». 2023. 140 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Баширова Линара Ирековна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов

1.2 Основные группы антиагрегантных препаратов

1.3 Перспективные направления поиска потенциальных

антиагрегантов

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Поиск веществ с антиагрегантной активностью в ряду новых производных 1-бутил-7-тиетанилксантинов и изучение механизма их антиагрегантного действия

3.1.1 Влияние соединений на агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro

3.1.2 Оценка острой токсичности новых производных 1-бутил-7-тиетанилксантинов при внутрибрюшинном введении мышам

3.1.3 Влияние соединений на агрегацию тромбоцитов в условиях in vivo

3.1.4 Влияние 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида на показатели агрегации тромбоцитов, индуцированной адреналином, арахидоновой кислотой и ристомицином в условиях in vitro

3.1.5 Исследование связывания 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида с рецепторами тромбоцитов GPIIb-Ша

3.1.6 Результаты молекулярного докинга 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантинагидрохлорид с рецептором GPIIb- Ша

3.1.7 Оценка влияния 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида и препаратов сравнения на процессы активации тромбоцитов в условиях in vitro

3.1.8 Исследование влияния 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантинагидрохлорида на коагуляционный компонент гемостаза и систему фибринолиза в условиях in vitro

3.2 Оценка антиагрегантной активности нового производного 1-бутил-7-тиетанилксантина в условиях in vivo на интактных лабораторных животных

3.2.1 Влияние 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида на ключевые звенья системы гемостаза при внутривенном введении крысам

3.2.2 Оценка влияния на агрегацию тромбоцитов при внутривенном и внутрижелудочном введении интактным крысам

3.3 Оценка эффективности нового производного 1- бутил-7-тиетанилксантина в условиях модельных тромбозов

3.3.1 Оценка эффективности 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида и препаратов сравнения в условиях венозного тромбоза

3.3.2 Оценка эффективности 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида и препаратов сравнения в условиях артериального

тромбоза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск новых производных 1-бутилксантина, влияющих на систему гемостаза»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности.

Несмотря на традиционно сложившуюся классификацию тромбозов на артериальные и венозные, принципиальными являются не локализация, а тригерры тромбоза, которыми могут служить активация тромбоцитов, системы свертывания крови и/или эндотелия [53, 55, 89]. Например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями первичным триггером является разрыв или эрозия атеросклеротических бляшек, тогда как триггеры у пациентов с заболеваниями периферических артерий неизвестны. Что касается венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии, вариация триггеров возможна от поверхностей имплантируемых девайсов до воспаления, вызванного хирургическим вмешательством, которое, вероятно, индуцирует экспрессию тканевого фактора на моноцитах [32, 55]. Результаты последних исследований показали, что по сравнению с плацебо ацетилсалициловая кислота значительно снижает рецидивы тромбоэмболии легочной артерии, что расширяет и представления о роли тромбоцитов в реализации тромбозов различной локализации и, как следствие, расширяет показания для применения антиагрегантов. Однако, несмотря на значительный прогресс в разработке эффективных антиагрегантов и антикоагулянтов, недостаточная эффективность и геморрагические осложнения, связанные с использованием доступных в настоящее время препаратов, требуют разработки новых терапевтических средств, подходы и определение новых мишеней [60-62]. Следует отметить, что исследование PRОSPЕСT показало, что кумулятивная частота серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ОКС составила 20,4% за 3 года. Кроме того, три крупных исследования (СЦКЕ, TRITОN и PLАTО) продемонстрировали, что независимо от комбинации препаратов около 10% пациентов с ОКС, получавших дуальную антиагрегационную терапию, не

4

защищены. Кроме того, риск рецидива после прекращения приема антикоагулянтов у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии составляет около 10% в течение первого года [92, 96, 100].

Последней группой разработанных и клинически апробированных антиагрегантов являются блокаторы GPПb-Ша (абциксимаб, эптифибатид и тирофибан). Следует отметить, что гликопротеин ПЪ-Ша (интегрин аПЬрЗ, СD41/СD61) остается перспективной мишенью для антитромбоцитарной терапии, в том числе и благодаря большому клиническому опыту применения этой группы препаратов у различных категорий пациентов. Ингибиторы GPIIb-Ша эффективны, а наблюдаемые нежелательные явления и осложнения способствовали лучшему пониманию роли GPПb-Ша в адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов и открывают перспективы для разработки других подходов к ингибированию GPПb-Ша [100].

В ФГБОУ ВО "Ижевская государственная медицинская академия" Минздрава России и ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава России относительно давно продолжаются работы по разработке селективных антитромботических средств среди производных гетероциклов. Производные ксантина являются структурной основой для многих лекарственных препаратов [56], характеризуются низкой токсичностью и проявляют широкий спектр биологической активности: противомикробной [9, 15, 57], антиагрегационной [6, 61] и гемостатической [63, 64, 122]. В результате предыдущих исследований найдено активное соединение, антиагрегационный эффект которого превышает значения всех применяемых в практике антиагрегантов и заключается в блокировании тромбоцитарного рецептора GPПb-Ша [18]. По химической природе это соединение является производным 7-тиетанил-8-пиперазинксантинов. Также по данным предыдущих исследований установлен высокий потенциал 1-бутилксантинов, как перспективных drug-кандидатов среди производных азотсодержащих гетероциклов. Данная работа является продолжением поиска потенциальных антиагрегантов среди вновь

синтезированных производных 1 -бутил-7-тиетанил-8-пиперазинксантинов для разработки на их основе высокоэффективных отечественных блокаторов GPIIb-Ша рецепторов тромбоцитов.

Цель исследования поиск и оценка антиагрегационной активности ряда производных 1-бутил-7-тиетанилсодержащих ксантинов.

Задачи исследования:

1. Исследовать антиагрегационную активность 45 новых производных 1-бутил-7-тиетанилксантинов на систему гемостаза в условиях in vitro и изучить механизм антиагрегационного действия наиболее активного соединения.

2. Оценить активность 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида в отношении системы гемостаза в условиях in vitro.

3. Оценить активность 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида в условиях in vivo при введении интактным животным.

4. Оценить эффективность 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорида в условиях тромбоза сонной артерии и тромбоза нижней каудальной вены.

Методология и методы исследования. Исследование проводилось в строгом соответствии с регламентирующими принципами "Руководства по проведению экспериментальных исследований новых фармакологических препаратов" на кафедре общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии в период 2018-2021 гг. с использованием общенаучных и специальных методов и разрешением Этического комитета ФГБОУ ВО "Ижевская государственная медицинская академия" Минздрава России (протокол № 693 от 27.10.2020).

Для достижения поставленных целей использовалась полная серия разрешенных исследований, включая оценку эффективности in vitro с использованием крови здоровых добровольцев, оценку эффективности in vivo с использованием здоровых лабораторных животных и эксперименты в условиях

6

модельного тромбоза сонной артерии и нижней каудальной вены с развитием тромбоэмболии легочной артерии.

Для решения целей и задач исследований были использованы основные методы оценки системы гемостаза и фармакологические методы исследования: тромбоэластография, проточная цитофлуориметрия, индуцированная агрегация тромбоцитов, стандартные коагуляционные тесты, иммунотурбидиметрический анализ, методы хромогенных субстратов, иммуноанализ, гистологические исследования, токсикологические методы и мониторинг основных жизненных функций. Статистическую обработку экспериментальных результатов проводили с использованием прикладных программ Stаtistiса 10.0 (StаtSоft, США) и GrаphPаd Prism (GrаphPаd Sоñwаrе, 1пс., США).

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора. Достоверность результатов и обоснованность выводов основаны на адекватности экспериментальных моделей на всех этапах исследования, использовании в экспериментальной работе исключительно сертифицированных приборов, корректной статистической обработке полученных данных, следованию четким стандартным операционным процедурам. Анализ и обобщение данных проводились с использованием методов статистики и прикладной математики, соответствующих характеру полученных данных и задачам работы.

Всего по теме диссертации опубликовано 20 научных работ, в том числе 11 статей в научных журналах и изданиях, включенных в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций, из них 6 статей в журналах, индексируемых в международных базах данных Scopus и Web of Science, 3 патента на изобретения и 1 программа для ЭВМ.

Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на III Всероссийской молодежной конференции «Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений» (Уфа, 2018),

7

объединенном международном конгрессе «ingress оп Ореп Issuеs in Thrоmbоsis аnd Hеmоstаsis» совместно с 9-ой Всероссийской конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии (Москва, 2018), II Межвузовской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 50-летию кафедры фармацевтического образования Самарского государственного медицинского университета (Самара, 2021), Ехрептейа1 Bwtogy Меей^ (США,

2021), XXIX ingress оf Ше Шетайопа1 Sосiеty оп Thrоmbоsis а^ Hаеmоstаsis (Филадельфия, 2021), V Шетайопа1 Соngrеss «Phаrmасy Updаtеs» (Тегеран,

2022), заседании проблемной комиссии ФГБОУ ВО ИГМА Минздрава России (протокол № 1 от 15.10.2021 г.).

Автор принимал непосредственное участие в формировании целей и задач, анализе и оценке результатов исследований, планировании и организации работы, получении экспериментальных данных, представлении конечных вариантов анализа в виде докладов на конференциях, публикациях, в том числе и международного уровня.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. 1-бутил-7-тиетанил-8-пиперазинксантины - перспективный класс химических соединений для поиска и изучения новых высокоэффективных антитромботических средств.

2. В условиях эксперимента на этапах in vitro и in vivo соединение 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорид превосходит по уровню антиагрегационной активности при внутривенном введении пентоксифиллин, эптифибатид и тирофибан, а при внутрижелудочном введении ацетилсалициловую кислоту, тиклопидин, клопидогрель и тикагрелор.

3. Соединение 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1-бутилксантина гидрохлорид является эффективным средством лечения тромбоза нижней полой вены и сонной артерии в эксперименте.

Научная новизна. Впервые были проведены исследования in vitro антиагрегационной и антикоагуляционной активности 52 новых 78

тетанилксантинов. Было установлено, что пиперазинсодержащие производные тетанилксантинов оказывают блокирующее действие на рецептор тромбоцитов GPПb-Ша, а анализ "структура-активность" этой серии экспериментов стал основой для разработки программы прогноза антитромботической активности новых соединений.

Теоретическая и практическая значимость работы. В результате скрининга была создана база данных производных 1 -бутил-7-диоксотиетанилксантинов, проявляющих антитромботическую активность. Были определены перспективные базовые структуры для поиска и дальнейшего изучения потенциальных drug-кандидатов. Полученные экспериментальные данные позволили провести дальнейший направленный поиск антитромбоцитарных средств среди азотсодержащих гетероциклических производных с заданным механизмом действия. Установлена целесообразность доклинических исследований соединений 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-3)-1 -бутилксантина гидрохлорида.

Реализация результатов исследования. Выявленные закономерности между противосвертывающим эффектом и химической структурой (включая оригинальное программное обеспечение), технология синтеза и оценки влияния на систему гемостаза новых химических соединений используются для синтеза новых веществ в Башкирском государственном медицинском университете (г. Уфа), Самарском национальном исследовательском университете (г. Самара) и Казанском государственном медицинском университете (г. Казань).

Результаты работы внедрены в лекциях на кафедре фармакологии Ижевской государственной медицинской академии, кафедре органической, биоорганической и медицинской химии Самарского государственного исследовательского университета, кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии Башкирского государственного медицинского университета и кафедре химии Казанского государственного медицинского университета.

Установлен механизм действия 3-метил-8-пиперазино-7-(диоксотиетанил-

9

3)-1-бутилксантина гидрохлорида, как нового синтетического блокатора рецептора тромбоцитов GPПb-Ша, а также объем и целесообразность доклинических и клинических исследований.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 рисунками, 19 таблицами, 2 приложениями. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 25 отечественных и 108 зарубежных источника.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов.

1.1.1 Строение тромбоцита.

Тромбоциты образуются в костном мозге, "отшнуровываясь" от мегакариоцитов. В крови здорового человека содержится в среднем 200-400 Ед/мкл тромбоцитов, при этом в день вырабатывается примерно 1011 тромбоцитов, хотя в условиях высокого потребления крови их производство может быть в десять раз выше [77].

Тромбоциты - это клетки без ядра, они не имеют геномной ДНК и поэтому лишены способности к делению. Однако они содержат матричную РНК и имеют механизмы трансляции, необходимые для синтеза белка [43].

В кровотоке в физиологических условиях большинство тромбоцитов имеют характерную дисковидную форму, диаметр которых колеблется в пределах 2-4 мкм, площадь около 8 мкм2 и объем 6-9*10-15 л [8]. В структурной организации тромбоцитов можно выделить четыре основные функциональные зоны:

1. Периферическая зона включает бислой фосфолипидной мембраны и периферическую область. Основные функции периферической зоны сводятся к барьерной функции, поддержанию формы тромбоцитов, внеклеточному обмену, активации и реализации гемостатической функции тромбоцитов [35].

2. Гель-зона представлена вязким матриксом цитоплазмы тромбоцитов, в котором сосредоточено большинство (>50%) тромбоцитарных белков и гликоген - единственный энергетический субстрат тромбоцитов. Контрактильные белки также сосредоточены в этой области и играют важную роль в процессах ретракции тромбоцитарной пробки и реакции высвобождения тромбоцитов

[117].

3. Зона органелл состоит из трех внутриклеточных структур -митохондрий, аппарата Гольджи и гранул хранения, расположенных беспорядочно по всей цитоплазме. Гранулы хранения различают в общей сложности трех типов:

Альфа-гранулы - содержат более 30 белков, участвующих в гемостазе, и являются основным источником прокоагулянтной активности тромбоцитов благодаря своей способности экспрессировать фосфолипиды, GP ПЬ-Ша, фактор V и CD63 и участвовать в образовании микровезикул [104]. Исследованиями [126] установлено, что а-гранулы могут быть разделены на субпопуляции, содержащие соединения, оказывающие противоположное влияние на процесс свертывания крови, и что их высвобождение происходит ступенчато, что приводит к аутокринному контролю гемостаза.

Все биологически активные вещества в а-гранулах можно функционально разделить на следующие группы [74, 83, 113]:

1. белки адгезии (фактор Виллебранда, фибриноген, фибронектин и тромбоспондин), которые обеспечивают адгезию и агрегацию тромбоцитов

2. факторы коагуляции и фибринолиза (фибриноген, фактор V, РА1-1, плазминоген, протеин S),

3. противовоспалительные цитокины и хемокины (тромбоцитарный фактор 4, Р-тромбомодулин, RАNTЕS), обеспечивающие привлечение и активацию лейкоцитов

4. факторы роста, регулирующие пролиферацию сосудистых клеток (тромбоцитарный фактор роста, фактор роста эндотелия сосудов, трансформирующий фактор роста, эпидермальный фактор роста клеток).

Бетта-гранулы (электронно-плотные тельца). В них, как и в а-гранулах хранятся субстанции, необходимые для реализации тромбоцитарного гемостаза - адениновые нуклеотиды, серотонин, адреналин, Са2+ и др. Мембраны плотных гранул содержат белки CD63 (ЬАМР3) и CD107b (ЬАМР2), экспрессированные также в мембранах лизосом, но отсутствующие в других внутриклеточных

12

структурах и плазматической мембране. Таким образом, эти белки являются маркером реакции высвобождения из данных гранул [109, 127].

Гамма-гранулы - представлены лизосомами, в которых содержатся гидролитические ферменты. Эффективную экскрецию из лизосом регистрируют при активации тромбоцитов сильными индукторами, однако даже в таких условиях секретируется не более 30-50% ферментов. В лизосомальных мембранах содержатся белки CD107а (ХЛМР1), CD107b (ХАМР2), CD63 (ХАМР3) [44].

4. Зона мембран включает каналы плотной табулярной системы, образуемые при взаимодействии мембран плотной табулярной системы и открытой канальцевой системы. Каналы плотной табулярной системы схожи с саркоплазматическим ретикуломом миоцитов и содержит ионы кальция. Зона мембран осуществляет хранение и секрецию внутриклеточного кальция, которые играют важную роль в реализации гемостатической функции тромбоцитов [81].

1.1.2 Рецепторы тромбоцитов.

Первым этапом реализации гемостатической функции тромбоцитов является их активация посредством взаимодействия различных рецепторов тромбоцитов с биологически активными веществами. Принимая во внимание важность данного этапа в системе гемостаза, в нашем обзоре литературы, посвященном строению тромбоцитов, подробнее остановимся на строении и некоторых особенностях рецепторного аппарата тромбоцитов. Основные характеристики рецепторов тромбоцитов представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Основные рецепторы GP тромбоцитов [58]

Receptor

Ligand

Integrin components

Biologic action

GPIa/Ila Collagen a2ßt

GPIb/IX von Willcbrand factor

GPIc/IIa Fibroncctin a5ft

GPIIb/IIIa Collagen

Fibrinogen

Fibroncctin a Hb ft

Vitronectin von Willcbrand factor GPIV Thrombospondin. collagen -

GPV1 Collagen

Vitronectin Vitronectin A,, ft

receptor Thrombospondin

VLA-6 Laminin A6ft

Adhesion Adhesion Adhesion Aggregation (secondary role in adhesion)

Adhesion Adhesion Adhesion

Из таблицы 1 видно, что большинство рецепторов мембраны тромбоцитов представлены интегринами с рецепторной функцией. К особенностям интегринов относятся их ограниченная специфичность (молекулы агонистов могут взаимодействовать с несколькими рецепторами) и их участие в тромбоцитарно-тромбоцитарных и субэндотелиальных взаимодействиях, которые проявляются при повреждении кровеносных сосудов [20, 119]. Структурно интегрины представляют собой гликопротеины, гетеродимерные молекулы, состоящие из а- и Р-субъединиц, различные комбинации которых являются сайтами связывания для различных лигандов. В зависимости от исходной доступности сайтов связывания на внешней мембране, рецепторы можно разделить на две группы:

1. Первичные рецепторы (соге rеcеptоrs), которые могут вступать в контакт с агонистами на интактных тромбоцитах. К ним относятся многие рецепторы для экзогенных индукторов, коллагена ^р1Ь/Па), фибронектина ^р1с/Па), ламинина (абр1) и витронектина (аvp3). Тромбоциты также содержат а- и Р-адренергические рецепторы.

2. Индуцибельные рецепторы: первичные рецепторы, которые возбуждаются и экспрессируются посредством структурных перестроек

14

мембраны тромбоцитов.

К этой группе в основном относятся рецепторы семейства интегринов, GP ПЬ-Ша, с которыми могут связываться фибриноген, фибронектин, витронектин и фактор Виллебранда [106].

Особого внимания заслуживает рецептор GPПb-Ша (интегрин аПЬрЗ), трансмембранный белок, который связывает действие лигандов, присутствующих в плазме и внеклеточном матриксе тромбоцитов, с цитоскелетными белками внутри тромбоцита Молекулы GPПb-Ша экспрессируются на мембране одного тромбоцита в количестве до 50 000 экспрессированных на тромбоците. Этот рецептор способен подавать сигналы как внутри, так и снаружи тромбоцита. Такое воздействие позволяет тромбоцитам участвовать в адгезии, агрегации, реакции высвобождения и других процессах, связанных с деятельностью гемостатической системы [67]. Кроме того, GPПb-Ша прочно связывает протромбин с тромбоцитами, но не удерживает тромбин на поверхности [98].

В интактных тромбоцитах GPПb-Ша отличается тем, что когда эндотелий интактен, он остается недоступным для мест связывания с фибриногеном и агрегирующими агентами, включая плазменный vWF (vWFpl). С другой стороны, когда стенка сосуда повреждена и тромбоциты активированы, GPIIb-Ша приобретает рецепторную функцию, благодаря которой он участвует в адгезии тромбоцитов.

Помимо реологии крови, важную роль в механизме сердечно-сосудистых катастроф играет мутация GPПb-Ша ^еи7Рго), обусловленная GpШа, при которой 33-я аминокислотная последовательность заменяется с Lеu на Рго, которая довольно часто встречается в европейских популяциях (исследовано в 20-30% от общей популяции). Эта мутация значительно повышает риск развития тромбоза в молодом возрасте. Установлено, что спонтанная агрегация тромбоцитов, зачастую наблюдаемая у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), обусловлена или повышенной экспрессией GPПb-Ша, или наличием

15

мутации GpIIIa Leu33Pro [19]. Следует отметить, что на сегодняшний день препараты, блокирующие GPIIb-IIIa остаются самыми мощными антиагрегантными средствами [101, 132].

Тот факт, что тромбоциты в системе гемостаза играют важную роль в инициации свертывания крови и, следовательно, в развитии сердечнососудистых катастроф, побудил к разработке ряда препаратов, способных корректировать функциональную активность тромбоцитов, связываясь с различными рецепторами и действуя на них. Механизмы антиагрегационного действия препаратов, одобренных для клинического применения, кратко рассмотрены в следующих разделах данной главы диссертации.

1.2 Основные группы антиагрегантных препаратов

Антиагрегантные препараты традиционно классифицируются в зависимости от механизма их действия [10, 82, 85, 133]. В данном разделе обзора литературы представлены краткие сведения об основных представителях групп антиагрегантов и наиболее перспективные разработки в этом направлении потенциальных лекарственных препаратов.

1. Ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота,

диклофенак, трифлюзал и др.).

Отсчет применения ацетилсалициловой кислоты в качестве

анальгетического, жаропонижающего и противовоспалительного средства

начинается с конца XIX века. В 1940-е годы Cravеn описал свойства

ацетилсалициловый кислоты удлинять время кровотечения и предположил ее

способность уменьшать вероятность развития инфаркта миокарда или инсульта

[88]. В 1966 году Quick опубликовал клиническое наблюдение, в котором у

здоровых добровольцев регистрируется разное удлинение времени кровотечения

на фоне приема ацетилсалициловой кислоты [105]. Предположения данных

исследователей были подтверждены результатами мPhysicians' Неа1Ш Study"

16

только в 1989 году [31], а ацетилсалициловая кислота с тех пор на долгие годы становится золотым стандартом в профилактике и лечении тромбозов [75].

Ацетилсалициловая кислота ингибирует фермент циклооксигеназу (простагландин Н синтетазу), подавляя образование тромбоксана Л2 (ТХА2) и простагландинов из арахидоновой кислоты, которая высвобождается из фосфолипидов мембраны тромбоцита. Циклооксигенеза (ЦОГ) катализирует превращение арахидоновой кислоты в простагландиновые эндоперекиси -сначала в простагландин G2 (циклооксигеназная активность), затем Н2 (пероксидазная активность), из которого и образуется ТХА2 - вазоконстриктор и агонист агрегации тромбоцитов. Установлено наличие двух изоформ циклооксигеназы человека. ЦОГ1 является конститутивным ферментом и содержится во многих органах и тканях, в отличие от ЦОГ2, которая преимущественно индуцируется в условиях воспалительного процесса. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует обе изоформы, ацетилируя серины, расположенные в участке связывания арахидоновой кислоты ЦОГ1 в 529 и ЦОГ2 в 516 положениях [90, 103]. Однако чувствительность ЦОГ1 к действию ацетилсалициловой кислоты приблизительно в 50-100 раз выше по сравнению с ЦОГ2, поэтому для реализации антипиретического эффекта ацетилсалициловой кислоты требуются более высокие дозировки - более 300 мг против 150 мг для реализации антиагрегационного эффекта [11, 108, 123].

После приема ацетилсалициловой кислоты максимальная концентрация в кровотоке достигается в течение 30-40 минут. Ацетилсалициловая кислота подвергается интенсивному метаболизму первого прохода, необратимо инактивируя функциональную активность тромбоцитов в портальном кровообращении. Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего 15-20 минут, а ее элиминация обусловлена деацитилированием с образованием салициловой кислоты, не обладающей значительной антиагрегационной активностью [86, 97].

Клиническая эффективность ацетилсалициловой кислоты, как

17

антитромботического с р едства, была изучена во многих многоцентровых исследованиях. По данным метаанализов [28, 79, 83, 87], в которых суммированы результаты 65 исследований (более 60000 пациентов), прием ацетилсалициловой кислоты на 23% снижает вероятность развития эпизодов тромботических событий, развитие инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения и частоту смертности от данных состояний. Следует отметить, что все анализируемые исследования включали пациентов с острым или ранее перенесенным инфарктом миокарда или инсультом.

Метаанализ работ, посвященных первичной профилактике тромбозов у здоровых добровольцев на основании наблюдений в выборке 95000 добровольцев, демонстрирует снижение частоты тромботических событий с 0,57% до 0,51% в год [33, 34].

Ряд исследователей отмечали способность ацетилсалициловой кислоты успешно протектировать и развитие венозных тромбозов и, как следствие, тромбоэмболических осложнений [22, 23, 87]. Данному вопросу были посвящены два рандомизированных исследования. И, начиная с марта 2018 года, согласно клиническим рекомендациям Американского общества неврологов и кардиологов в качестве средства профилактики венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии предпочтение должно отдаваться именно монотерапии ацетилсалициловой кислотой как наиболее эффективному средству с уровнем и классом доказательности А1 [128].

Основными факторами, сдерживающими применение ацетилсалициловой кислоты, являются ее токсическое действие на слизистые желудочно-кишечного тракта, высокая частота кровотечений и явление резистентности к ацетилсалициловой кислоте. Ульцерогенный эффект и высокая частота геморрагии обусловлены снижением синтеза защитных простагландинов, как следствие ингибирования ЦОГ, что приводит к увеличению язвенных поражений более чем в 2 раза, а крупных кровотечений, в том числе и внутримозговых гематом, в 1,5-2,0 раза в сравнении с плацебо [44]. Следует отметить, что

Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Баширова Линара Ирековна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алиев, О.И. Реологические свойства крови при артериальной гипертензии у крыс / О.И. Алиев, А.М. Анищенко, А.В. Сидехменова и др. // Патофизиология и фармакология системы крови, Томск, 10-11 ноября 2019 года. - Томск: Без издательства, 2019. - С. 3-4.

2. Быков, В.В. Влияние нового антитромботического средства GRS -стимулятора растворимой гуанилатциклазы на эндотелиальную дисфункцию у крыс после инфаркта миокарда / В.В. Быков, В.И. Смольякова, Г.А. Чернышева и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2021. - Т. 172. - № 12. - С. 707-710.

3. Воротынская, С.Л. Гетерополисахариды с лекарственными средствами пуринового ряда / С.Л. Воротынская, Г.А. Витовская, М.З. Гиршович и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 1995. - Т 13, № 9. - С. 35-36.

4. Галагудза, М.М. Методология доклинических исследований / М.М. Галагудза, Я.А. Гущин, И.Н. Исакова-Сивак и др. // Консультант GLP-PLАNЕT. Мнение фармацевтической отрасли : Монография / Под редакцией В.Г. Макарова и В.Н. Шестакова. - Москва : Издательский дом "Русский врач", 2021. - С. 56-73.

5. Гуревич, К.Г. Синтез и биологическая активность этиловых эфиров 2-[8-арилметилиденгидразино-3-метил-7-(1 -оксотиетанил-3)-ксантинил-1]уксусных кислот / К.Г. Гуревич, А.Л. Ураков, Е.Э. Клен и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2020. - Т. 54. - № 3. - С. 3-10.

6. Камилов, Ф.Х. Поиск активных соединений среди производных азотсодержащих гетероциклов, влияющих на систему гемостаза / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, А.В. Самородов и др. //Фундаментальные исследования. - 2011. - № 3. - С. 66-70.

7. Клен, Е.Э. Синтез, антиагрегационная и антикоагулянтная активность солей 2-[3-метил-8-морфолино-7-(тиетанил-3)ксантинил-1 ]уксусной кислоты / Е.Э. Клен, В.А. Небогатова, Л.И. Баширова и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2020. - Т. 23. - № 1. - С. 23-29.

8. Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии / Б.И. Кузник. - Чита, 2010. - 465 с.

9. Куликов, О.В. Фармакологическая активность 16-и 18-членных дибензодиоксатетраазамакрогетероциклов / О.В. Куликов, Т.Л. Карасева, Т.А. Кабанова и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т 42, № 1. - С. 23-37.

10. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей: в 2 т. / М. Д. Машковский. - 14 изд., перераб., испр. и доп. - Москва: Новая волна, 2002. - 246 с.

11. Миссельвитц, Ф. Адгезия и агрегация тромбоцитов на поверхностях, покрытых коллагенами I, III, IV и V типов / Ф. Миссельвитц, B.JI. Лейтин, С.П. Домогатский и др. // Бюлл. эксп. биол. мед. - 1984. - Т. 98. - С. 359-364.

12. Пат. 2459825 RU Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, А.В. Самородов и др. // 31.05.2011.

13. Пат. 2537260 RU Растворитель малорастворимых в воде соединений / Ф.А. Халиуллин, Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова и др. // 08.10.2013.

14. Прогноз антиагрегационной активности химических соединений.

Тимирханова Г.А., Ураков А.Л., Халиуллин Ф.А., Камилов Ф.Х., Самородов

А.В., Халимов А.Р., Баширова Л.И. Свидетельство о регистрации программы

для ЭВМ RUS 2018665352 21.11.2018.

15. Патент № 2610212 C Российская Федерация, МПК G09B 23/28. Способ моделирования тромбоэмболии легочной артерии у крыс : № 2015155815 : заявл. 24.12.2015 : опубл. 08.02.2017 / А. В. Самородов, Ф. А. Халиуллин, Ф. Х. Камилов, А. Р. Халимов.

16. Плотников, М.Б. Антитромботический и тромболитический эффекты нового отечественного протеолитического препарата тромбовазима / М.Б. Плотников, А.М. Дыгай, О.И. Алиев и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 147. - № 4. - С. 418-421.

17. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

18. Самородов, А.В. Разработка нового блокатора рецептора тромбоцита ГП IIb-Ша на основе производных ксантина : дис. ... д-ра мед.наук /А.В. Самородов. - Уфа, 2018. - 279 с.

19. Сиротина, О.В. Участие гликопротеина Ilb/Ша в спонтанной агрегации тромбоцитов / О.В. Сиротина, А.М. Заботина, А.Е. Тараскина // Бюл. эксперимент. биол. и медицины. - 2008. - №4. - С. 398-401.

20. Сироткина, О.В. Участие ГП Ilb-Ша в спонтанной агрегации тромбоцитов / О.В. Сироткина, А.М. Заботина, А.Е. Тараскина и др. // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2007. - Т. 143. - С. 398-401.

21. Ураков, А.Л. Особенности экспрессии Р-селектина и агрегации тромбоцитов под действием лекарственных препаратов / А.Л. Ураков, А.В. Самородов, Ф.Х. Камилов и др. // Фармация. - 2017. - Т. 66, № 3. - С. 43-46.

22. Ураков, А.Л. Полирегионарная агрегатометрия крови пациентов с острым

тромбозом, как потенциальная модель доклинических исследований новых

корректоров системы гемостаза еx v^ / А.Л. Ураков, А.В. Самородов, Ф.Х.

Камилов и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2017. -

101

Т. 16, № 1 (61). - С. 65-71.

23. Ураков, А.Л. Лекарства в фармацевтической форме "раствор для инъекций" и инъекционное введение лекарств: преимущества и ограничения / А.Л. Ураков // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2019. - Т. 17. - № 2. - С. 79-84.

24. Халиуллин, Ф.А., Шабалина Ю.В., Самородов А.В. и др. Гидрохлориды 1-алкил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина, проявляющие антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов GPIIb-Ша. // Патент № 2640579 от 10.01.2018.

25. Халиуллин, Ф.А. Синтез, антиагрегационная и антиоксидантная активность солей 2-[(1-изо-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантин-8-ил)тио]-уксусной кислоты / Ф.А. Халиуллин, Ж.К. Маматов, Г.А. Тимирханова и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2020. - Т. 54. - № 9. - С. 9-14.

26. Amtul, Z. Dipyridаmоlе plus ТпАша1 vеrsus ТпАша1 А1опе in Infect Rеductiоn айег Middte СегеЬга1 АГегу Occluswn / Z. Amtul, W. Hаquе, D.F. Се^ейо // J. Strоkе ^reb^sc Dis. - 2018. - Уо1. 27, № 5. - P. 1283-1287.

27. Austin, D. High-bоlus dоsе ^гойЬап cоmpаrеd with аЬшхтаЬ in primаry pеrcutаnеоus cоrоnаry Ме^епйоп: а prоpеnsity scоrе-mаtchеd оutcоmе study / D. Austin, D.F. Mаckаy, R. Мог^у еt а1. // ЕurоIntеrvеntiоn. - 2015. - Уо1. 10, № 10. - P. 1187-94.

28. Bаigеnt, C. Aspirin in Ше primаry аnd sеcоndаry prеvеntiоn оf vаsculаr disеаsе: СоПаЬога^е mеtа-аnаlysis оf individuаl pаrticipаnt dаtа from rаndоmisеd triels / C. Bаigеnt, L. Blаckwеll, R. СоШш еt а1 // Lаncеt. - 2009. - Уо1. 373. - P. 18491860.

29. Bаumаnn Krеuzigеr, L. Antithrоmbоtic thеrаpy mаnаgеmеnt оВ аdult аnd pеdiаtric са^ас surgеry pаtiеnts / L. Bаumаnn Krеuzigеr, K. Kаrkоuti, J.

Tweddell et al. // J Thromb Haemost. - 2018. - Vol. 16, №№ 11. - P. 2133-2146.

30. Balghith, M.A. High Bolus Tirofiban vs Abciximab in Acute STEMI Patients Undergoing Primary PCI - The Tamip Study / M.A. Balghith // Heart Views. -2012. - Vol. 13, № 3. - P. 85-90.

31. Belanger, Ch. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study / Ch. Belanger, J.E. Buring, N. Cook et al. // N Engl J Med. - 1989. -Vol. 321. - P. 129-135.

32. Bergmark, B.A. Acute coronary syndromes / B.A. Bergmark, N. Mathenge, P.A. Merlini, et al. // Lancet. - 2022. - Vol. 399. - № 10332. - P. 1347-1358.

33. Born, G.V. Observation on the change in shape of blood platelets brought about by adenosine diphosphate / G.V. Born // J. Physiol. - 1970. - Vol. 209. - P. 487511.

34. Born, G.V.R. Quantification of the morphological reaction of platelets to aggregating agents and its reversal by aggregation inhibitors / G.V.R. Born, R. Dearnley, J.G. Foulks et al. // J. Physiol. - 1978. - Vol. 280. - P. 193-212.

35. Broos, K. Blood platelet biochemistry / Broos K., De Meyer S.F., Feys H.B. et al. // Thromb Res. - 2012. - Vol. 29. - P. 245-249.

36. Brown, R.A. Safety and efficacy of abciximab in older adults undergoing percutaneous coronary intervention / R.A. Brown, E. Shantsila, C. Varma et al. // Int J Clin Pract. - 2015. - Vol. 69, № 11. - P. 1334-1340.

37. Buchanan, M.R. Individual variation in the effects of ASA on platelet function: implication for use ASA clinically / M.R. Buchanan, S.J. Brister // Can J Cardiol. - 1995. - Vol. 11, № 3. - P. 221-227.

38. Bykov V.V. Effects on thrombocytic hemostasis of a new derivate indolinone / V.V. Bykov, V.Y. Serebrov, V.V. Udut et al. // Bangladesh Journal of Medical Science. - 2019. - Vol. 18. - No 3. - P. 574-576.

39. By^v, V.V. Mеtаbоlism оf а №w Antiаggгеgаnt, Indоlinоnе Dегivаtivе / V.V. By^v, V.Y. Sегеbгоv, E.V. Udut еt al. // Bulktin оf Expегimеntаl Biоlоgy аnd Mеdicinе. - 2020. - Vоl. 168. - N 6. - P. 739-742.

40. Catеlla-Lawsоn, F. Cyclооxygеnаsе inhibitor аnd thе аntiplаtеlеt еffеcts оf аspiгin / F. Cаtеllа-Lаwsоn, M.P. Rеilly, S.C. Кароог еt б!. // N Engl J Mеd. -2001. - Ш. 345. - P. 1809-1817.

41. Cаmагgо, L.M. Sаfеty оf Oral P2Y12 Inhibitor in Intегvеntiоnаl Nеuгогаdiоlоgy: Cuггеnt Status and Pегspеctivеs / L.M. Сата^о, P.T. Lima, K. Jarnt еt al. //

Ат J Nеuгогadiоl. - 2021. - Ш. 42, № 12. - P. 2119-2126.

42. Chang, H. АлйрЫе^ activity, P2Yi and P2Yi2 inhibit^n, and mеtabоlism in plasma оf stегеоisоmегs оf diadеnоsinе 5',5'"-Pi ^-dithw^^-chlогоmеthylеnеtеtгaphоsphatе / H. Chang, I.B. Yanachtov // PLоS Onе. - 2014.-Vоl. 9, № 4. - е94780.

43. Chеn, С. Platеlеt activity in Ше pathоphysiоlоgy оf inflamшatогy bоwеl disеasеs / С. Chеn, Y. Li, Z. Yu еt al. // Cuir Dгug Taгgеts. - 2015. - Ш. 16, № 3. - P. 21925.

44. Cifеггi, S. Platеlеts геlеasе Шей" lysоsоmal cоntеnt in vivо in humans ^оп activatiоn / S. Cifеггi, С. Emilliani, G. G^^lmmi еt al. // Thromb. Haеmоst. -2000. - Vоl. 83. - P. 157-164.

45. ОДе^ Y. Biоmеchanical thгоmbоsis: thе da!k sidе оf fогcе and dawn оf mеchanо-mеdicinе / Y. ^еп, L.A. Ju. // Sti^ Vasc Nеuгоl. - 2020. - Ш. 5, № 2. - P. 185-197.

46. Сох, D. ^е phaгmacоlоgy оf thе intеgгins / D. Сох, T. Аой, J. Sеki еt al. // Mеd Rеs Rеv. - 1994. - Ш.14, № 2. - P. 195-228.

47. Dе Sanctis, M.T. Tгеatmеnt оf геtinal vеin thгоmbоsis with pеntоxifyllinе: a соп^о1^, гandоmizеd tгial / M.T. Dе Sanctis, M.R. Cеsaгоnе, G. Векаго еt al. //

Angiology. - 2002. - № 53. - P. 72-73.

48. DiMinno, G.S. Mouse antithrombotic assay: a simple method for the evaluation of antithrombotic agents in vivo. Potentiation of antithrombotic activity by ethyl alcohol / G.S. DiMinno // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1983. - Vol. 225. - P. 57-60.

49. Dimitriadis, K. Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Diseases: "WALTZ" with the Evidence / K. Dimitriadis, E. Lazarou, P. Tsioufis et al. // Curr Cardiol Rep. - 2022. - Vol. 24, № 9. - P. 1139-1147.

50. Dorsam, R.T. Role of protease-activated and ADP receptor subtypes in thrombin generation on human platelets / R.T. Dorsam, M. Tuluc, S.P. Kunapuli // J Thromb Haemost. - 2004. - Vol. 2, № 5. - P. 804-812.

51. Eisen, A. Cangrelor compared with clopidogrel in patients with prior myocardial infarction - Insights from the CHAMPION trials / A. Eisen, R. A. Harrington, G.W. Stone et al. // Int J Cardiol. - 2018. - Vol. 250. - P. 49-55.

52. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientifi c Purposes (ETS 123). Strasbourg, 1986.

53. Farmer, D. Re-evaluating the Role of CABG in Acute Coronary Syndromes / D. Farmer, E. Jimenez // Curr Cardiol Rep. - 2020. - Vol. 17. - № 22(11). - P. 148.

54. Filipescu, D.C. Perioperative management of antiplatelet therapy in noncardiac surgery / D.C. Filipescu, M.G. Stefan, L. Valeanu et al. // Curr Opin Anaesthesiol. - 2020. - Vol. 33, № 3. - P. 454-462.

55. Fuster, V. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes / V. Fuster, L. Badimon, J.J. Badimon et al. // N Engl J Med. - 1992. -Vol. 326, № 5. - P. 310-318.

56. Galli, M. Comparative effects of guided vs. potent P2Y12 inhibitor therapy in acute coronary syndrome: a network meta-analysis of 61 898 patients from 15 randomized trials / M. Galli, S. Benenati, F. Franchi et al. // Eur Heart J. - 2022.

- Vol. 43, № 10. - P. 959-967.

57. Garcia Rodriguez, L.A. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of myocardial infarction in the general population / L.A. Garcia Rodriguez, C. Varas-Lorenzo, A. Maguire, A. Gonzalez-Perez // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 3000-3006.

58. Gardiner, E.E. Platelet receptor expression and shedding: glycoprotein Ib-IX-V and glycoprotein VI / E.E. Gardiner, R.K. Andrews // Transfus Med Rev. - 2014.

- Vol. 28, № 2. - P. 56-60.

59. Gelbenegger, G. Clinical pharmacology of antiplatelet drugs / G. Gelbenegger, B. Jilma // Expert Rev Clin Pharmacol. - 2022. - Vol. 15, № 10. - P. 1177-1197.

60. Goto, S. High on-treatment platelet reactivity (HPR): What does it mean, and doesit matter? / S. Goto, A. Tomiya // Thromb Haemost. - 2013. - Vol. 109. - P. 177- 178.

61. Goto, S. Ticagrelor vs. Clopidogrel in japanese, korean and taiwanese patients with acute coronary syndrome - randomized, double-blind, phase III PHILO study

/ S. Goto, C.H. Huang, S.J. Park et al. // Circ J. - 2015. - Vol. 79. - P. 2452-2460.

62. Gresele, P. Inhibitors of the interaction between von Willebrand factor and platelet GPIb/IX/V / P. Gresele, S. Momi // Handb Exp Pharmacol. - 2012. - P. 287-309.

63. Gurbel, P.A. Clopidogrel for coronary stenting. Response variability, drug Resistance and effect of pretreatment platelet reactivity / P.A. Gurbel, X.P. Blinder, L.H. Bonnie et al. // Circul. - 2003. - Vol. 107. - P. 2908-2913.

64. Gurbel, P.A. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: The ONSET/OFFSET study / P.A. Gurbel, K.P. Bliden, K. Butler et al. // Circulation - 2009. - Vol. 120. - P. 2577-2585.

65. Gurbel, P.A. Ticagrelor for the treatment of arterial thrombosis / P.A. Gurbel, D.J. Kereiakes, U.S. Tantry // Expert Opin Pharmacother. - 2010. - Vol. 11. - P. 2251-

2259.

66. Hamm, C.W. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) / C.W. Hamm, J.P. Bassand, S. Agewall et al. // Eur Heart J. - 2011. - Vol. 32. - P. 2999-3054.

67. Hartwig, J.H. The platelet: form and function / J.H. Hartwig // Semin Hematol. -2006. - Vol. 43, S1. - P. 94-100.

68. Heeschen, C. CAPTURE study Investigators. Soluble CD40 ligand acute coronary syndromes / C. Heeschen, S. Dimmeler, C.W. Hamm et al. // N. Engl. J. Med. -2003. - Vol. 348. - P. 1104-1111.

69. Helgason, C.M. Development of aspirin resistance in persons with previous stroke / C.M. Helgason, K.M. Bolin, J. A. Hoff et al. // Stroke. - 1994. - Vol. 25. - P. 23312336.

70. Hippisley-Cox J. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: Population based nested case-control analysis / J. Hippisley-Cox, C. Coupland // BMJ. - 2005. - Vol. 330. - P. 1366.

71. Howard, P.A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk / P.A. Howard, P. Delafontaine // J Am Coll Cardiol. - 2004. - Vol. 43. - P. 519525.

72. Hsu, C.Y. Pentoxifylline in acute nonhemorrhagic stroke. A randomized, placebo-controlled double-blind trial / C.Y. Hsu, J.W. Norris, E.L. Hogan et al. // Stroke. -1988. - Vol. 19, № 6. - P. 716-722.

73. James, S.K. Troponin-T and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality benefit from coronary revascularization in acute coronary syndromes: a GUSTO-IV substudy / S.K. James // J Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48, № 6.

107

- P. 1146-1154.

74. Jurk, K. Platelets: physiology and biochemistry / K. Jurk, B.E. Kehrel // Semin. Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 31. - P. 381-392.

75. Kalantzi, K. Comparison of Triflusal with Aspirin in the Secondary Prevention of Atherothrombotic Events; A Randomised Clinical Trial / K.I. Kalantzi, I.V. Ntalas,V.G.Chantzichristos et al. // Curr Vasc Pharmacol. - 2019. - Vol. 17, № 6. - P. 635-643.

76. Karpov A.A. Model of chronic thromboembolic pulmonary hypertension in rats caused by repeated intravenous administration of partially biodegradable sodium alginate microspheres / A.A. Karpov, N.A. Anikin, A.M. Mihailova et a! // Internationa! Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. - No 3. - P. 1-18.

77. Kaushansky, K. Regulation of megakaryopoiesis / K. Kaushansky, J. Loscalzo, A.I. Schafer // Thrombosis and Hemorrhage. - 1998. - Vol. 3. - P. 173-193.

78. Leebeek, F.W. Oral glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors in patients with cardiovascular disease: Why were the results so unfavourable / F.W. Leebeek, E. Boersma, C.P. Cannon et al. // Eur Heart J. - 2002. - Vol. 23. - P. 444-457.

79. Leytin, V.L. Time-response changes in the thrombogenicity of platelets spread ona collagen-coated surface / V.L. Leytin, E.V. Ljubimova, D.D. Sviridov et al. // Thromb. Res. - 1980. - Vol. 20. - P. 335-341.

80. Lucas, M.A. Prevention of Post-Operative Thrombosis in Peripheral Arteriopathies. Pentoxifylline vs. Conventional Antiaggregants: A Six-Month Randomized Follow-up Study / M.A. Lucas // Angiology. - 1984. - Vol. 35, №7.

- p. 443-450.

81. Lutskiy, M.I. WASP localizes to the membrane skeleton of platelets / M.I. Lutskiy, A. Shcherbina, E.T. Bachli et al. // British Journal of Haematology. - 2007. - Vol. 139. - P. 98-105.

82. Mahmood, H. Antiplatelet drugs: a review of pharmacology and the perioperative management of patients in oral and maxillofacial surgery / H. Mahmood, I.

Siddique, A. McKechnie // Ann R Coll Surg Engl. - 2020. - Vol. 102, № 1. - P. 9-13.

83. Massberg, S. Platelets secrete stromal cell-derived factor 1 alpha and recruit bone marrow-derived progenitor cells to arterial thrombi in vivo / S. Massberg, I. Konrad, K. Schurzinger et al. // J Exp Med. - 2006. - Vol. 203. - P. 1221-1233.

84. Matetzky, S. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent events in patients with acute myocardial infarction / S. Matetzky, B. Shenkman, V. Guetta et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 1-5.

85. Mendelson, S.J. Diagnosis and Management of Transient Ischemic Attack and Acute Ischemic Stroke: A Review / S.J. Mendelson, S. Prabhakaran // JAMA. -2021. - Vol. 325, № 11. - P. 1088-1098.

86. Milton, J.G. Adrenaline and adenosine diphosphate-induced platelet aggregation require shape change. Importance of pseudopods / J.G. Milton, M.M. Frojmovic // J. Lab. Clin. Invest. - 1984. - Vol. 104. - P. 805-815.

87. Mishra, A. Stroke genetics informs drug discovery and risk prediction across ancestries / A. Mishra, R. Malik, T. Hachiya et al. // Nature. - 2022. - Vol. 611, № 7934. - P. 115-123.

88. Miner, J. The discovery of Aspirin's antithrombotic effects / J. Miner, A. Hoffhines // Tex Heart Inst J. - 2007. - Vol. 34. - P. 179-186.

89. Mizuno, K. Angioscopic examination of the coronary arteries: what have we learned? / K. Mizuno // Heart Dis Stroke. - 1992. - Vol. 1, №5. - P. 320-324. 77

90. Moncada, S. Pharmacology and endogenous roles of prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2, and prostacyclin / S. Moncada, J.R. Vanee // Pharmacol Rev. -1979. - Vol. 30. - P. 293-331.

91. Muller, I. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement / I. Muller, F. Besta, C. Schulz et al. // Thromb Haemost. - 2004. - Vol. 89. - P. 783-787.

92. Muller, K.A. Platelets, inflammation and anti-inflammatory effects of antiplatelet drugs in ACS and CAD / K.A. Muller, M. Chatterjee, D. Rath et al. // Thromb Haemost. - 2015. - Vol. 114. - P. 498-518.

93. Myall, M. RESTORE: an exploratory trial of a web-based intervention to enhance self-management of cancer-related fatigue: findings from a qualitative process evaluation / M. Myall, C.R. May, C. Grimmett et al. // BMC Med Inform Decis Mak. - 2015. - Vol. 15. - P. 94.

94. Nawarskas, J.J. Ticagrelor: A novel reversible oral antiplatelet agent / J.J. Nawarskas, S.M. Clark // Cardiol Rev. - 2011. - Vol. 19. - P. 95-100.

95. Kim, S.W. Neuroprotective effect of triflusal and its main metabolite, 2-hydroxy-4- trifluoromethylbenzoic acid (HTB), in the postischemic brain / S.W. Kim, K.J. Choi, J.Y. Park et al. // Neurosci Lett. - 2017. - Vol. 16, № 643. - P. 59-64. 83

96. Kruger-Genge, A. Vascular Endothelial Cell Biology: An Update / A. KrugerGenge, A. Blocki, R.P. Franke et al. // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 7, № 20(18) -P. 4411.

97. Niiya, K. Increased surface expression of the membrane glycoprotein Ilb/IIIa complex induced by platelet activation. Relationship to the binding of fibrinogen and platelet aggregation / K. Niiya, E. Hodson, R. Bader et al. // Blood. - 1987. -Vol. 70. - P. 475-483.

98. Nurden, A.T. Inherited disorders of platelet function: selected updates / A.T. Nurden, P. Nurden // J Thromb Haemost. - 2015. - S.1. - P. 2-9.

99. O'Donnell, M.J. Chronic pain syndromes after ischemic stroke: PRoFESS trial / M.J. O'Donnell, H.C. Diener, R.L. Sacco et al. // Stroke. - 2013. - Vol. 44, № 5. -P. 1238-1243.

100. Olier, I. Changes in Periprocedural Bleeding Complications Following Percutaneous Coronary Intervention in The United Kingdom Between 2006 and

2013 (from the British Cardiovascular Interventional Society) / I. Olier, M. Carr, N. Curzen, P. Ludman // Am J Cardiol. - 2018. - Vol. 122, № 6. - P. 952-960.

101. Panuganti, K.K. Transient Ischemic Attack / K.K. Panuganti, P. Tadi, F. Lui // In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls. - 2022.

102. Patrono, C. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis / C. Patrono, F. Andreotti, H. Arnesen et al. // Eur Heart J. - 2011.

- Vol. 32. - P. 2922-2932.

103. Patrono, C. Platelet-Active Drugs: The relationships among dose, effectiveness, and side effects. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy / C. Patrono, B. Coller, G.A. FitzGerald et al. // Chest.

- 2004. - Vol. 126. - P. 234-264.

104. Patrono, C. Fifty years with aspirin and platelets / C. Patrono // Br J Pharmacol.

- 2023. - Vol. 180, № 1. - P. 25-43.

105. Quick, A.J. Salycilates and bleeding: the aspirin tolerance test / A.J. Quick // Am O Sci. - 1966. - Vol. 252. - P. 265-269.

106. Rao, A.K. Inherited defects in platelet signaling mechanisms / A.K. Rao, G. Jalagadugula, L. Sun // Semin Thromb Hemost. - 2004. - Vol. 30, № 5. - P. 525535.

107. Ray, W.A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: An observational cohort study / W.A. Ray, C.M. Stein, K. Hall et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 118-123.

108. Reed, G.L. Platelet secretion. In: Platelets. Second edition / Ed. A. D. Michelson. -Amsterdam, Boston, Heidelberg et aL: Academic Press, Elsevier Inc, 2007. - P. 309-318.

109. Rocca, B. A randomized double-blind trial of 3 aspirin regimens to optimize antiplatelet therapy in essential thrombocythemia / B. Rocca, A. Tosetto, S. Betti et al. // Blood. - 2020. - Vol. 9, № 136(2). - P. 171-182.

110. Rolnik, D.L. Prevention of preeclampsia with aspirin / D.L. Rolnik, K.H. Nicolaides, L.C. Poon // Am J Obstet Gynecol. - 2022. - Vol. 226, № 2. - P. 11081119.

111. Scheinichen, D. Lack of influence of the COX inhibitors metamizol and diclofenac on platelet GPIIb/IIIa and P-selectin expression in vitro / D. Scheinichen, H.A. Elsner, R. Osorio et al. // BMC Anesthesiol. - 2004. - Vol. 4. - P. 4. 99 h 38!!!!!!!!

112. Schror, K. The pharmacology of cilostazol / K. Schror // Diabetes Obes

Metab. - 2002. - Vo. 2, S2. - P. 14-19.

113. Shantsila, E. Laboratory investigation of platelets. In: Platelets in hematologic and cardio-vascular disorders / E. Shantsila, T. Watson, G.Y.H. Lip et al. - Cambridge: Cambridge University Press, 2008. - P. 125-146.

114. Shukla, A.G. Management of Anticoagulation and Antiplatelet Therapy in Glaucoma Surgery / A.G. Shukla, P.Y. Ramulu // J Glaucoma. - 2020. - Vol. 29, № 9. - P. 732-741.

115. Simanenkova, A. Comparative evaluation of metformin and liraglutide cardioprotective effect in rats with impaired glucose tolerance / A. Simanenkova, S. Minasian, T. Karonova et al. // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11. - No 1.

116. Snoep, J.D. Association of laboratory-defined aspirin resistance with a high risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis / J.D. Snoep, M.M. Hovens, J.C. Eikenboom et al. // Arch Intern Med. - 2007. -Vol. 167. - P. 1593-1599.

117. Sorrentino, S. Roll, adhere, spread and contract: structural mechanics of platelet function / S. Sorrentino, J.D. Studt, O. Medalia et al. // Eur J Cell Biol. -2015. - Vol. 94, № 3-4. - P. 129-138.

118. Steinhubl, S.R. Optimizing antiplatelet therapy for the ACS patient: reacting to clinical trial data from the ISAR-REACT-2 studies / S.R. Steinhubl //

RevCardiovasc Med. - 2006. - Vo. 7, S4. - P. 9-12.

119. Sun, Y. A Human Platelet Receptor Protein Microarray Identifies the High Affinity Immunoglobulin E Receptor Subunit a (FcsR1a) as an Activating Platelet Endothelium Aggregation Receptor 1 (PEAR1) Ligand / Y. Sun, C. Vandenbriele, A. Kauskot et al. // Mol Cell Proteomics. - 2015. - Vol. 14, № 5. - P. 1265-1274.

120. Tafur, A. Perioperative management of anticoagulant and antiplatelet therapy / A. Tafur, J. Douketis // Heart. - 2018. - Vol. 104, № 17. - P. 1461-1467.

121. Urakov, A.L. Hemostatical activity of new benzylammonium salt 2-[3-methyl-1-npropyl-7-(1,1-dioxotiethanyl-3)xantinyl-8-thio]acetic acid / A.L. Urakov, A.V. Samorodov, Ph.Kh. Kamilov et al. // National Journal of Physiology, Pharmacy and Pharmacology. - 2017. - Vol. 7. № 12. - P. 1-6.

122. Valgimigli, M. Three-year follow-up of the MULTIcentre evaluation of

Single high-dose Bolus TiRofiban versus Abciximab with Sirolimus-eluting STEnt or Bare-Metal Stent in Acute Myocardial Infarction Study (MULTISTRATEGY) / Valgimigli, M. // - 2013. - Vol. 165, № 1. - P. 134-141.

123. Varon, D. Impact cone and plate (let) analyzer. In: Platelets. Second edition / Varon D., Savion N. // Ed. A.D. Michelson. - Amsterdam, Boston, Heidelberg et al.: Academic Press, Elsevier Inc, 2007. - P. 535-544.

124. Vivas D. Platelet P2Y12 receptor inhibition: An update on clinical drug development / D. Vivas, D.J. Angiolillo // Am J Cardiovasc Drugs. - 2010. -Vol. 10. - P. 217-226.

125. Wang, F. Platelet P2Y12 Inhibitor in the Treatment and Prevention of Migraine: A Systematic Review and Meta-Analysis / F. Wang, Y. Cao, Y. Liu et al. // Behav Neurol. - 2022. - Vol. 20. - № 2118740.

126. Weyrich, A.S. Protein synthesis in platelets / A.S. Weyrich // J. Thromb. Hatmost. - 2009. - Vol. 2. - P. 241-246.

127. White, J.G. Platelet structure. In: Platelets. Second edition / Ed. A. D.Michelson. - Amsterdam, Boston, Heidelberg et al.: Academic Press, Elsevier Inc, 2007. - P. 23-44.

128. William, J. Powers 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association / J. William // Stroke. - 2018. - Vol. 49. - P. 46-99.

129. Wisniewski, A. Multifactorial Background for a Low Biological Response to Antiplatelet Agents Used in Stroke Prevention / A. Wisniewski // Medicina (Kaunas). - 2021. - Vol 10, № 57(1). - P. 59.

130. Wu, F. Efficacy and safety of a bridging strategy that uses intravenous platelet glycoprotein receptor inhibitors for patients undergoing surgery after coronary stent implantation: a meta-analysis / F. Wu, K. Ma, R. Xiang et al. // BMC Cardiovasc Disord. - 2022. - Vol. 24, № 22(1). - P. 125.

131. Zhang, K. Comparison of aspirin and P2Y12 inhibitors for secondary prevention of ischaemic stroke: A systematic review and meta-analysis / K. Zhang, Y. Wang, T. Liu T et al. // Curr Rev Clin Exp Pharmacol. - 2022. - Vol.1, №4. -P. 1-17.

132. Zhu, X. Safety of Glycoprotein IIb-IIIa Inhibitors Used in Stroke-Related Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis / X Zhu, G. Cao // Clin Appl Thromb Hemost. - 2020. - Vol. 26. - P. 1- 11.

133. Zhunussov, Y. Clinical and pharmaceutical aspects of the use of antithrombotic drugs in patients suffering from ischemic heart disease (review) / Y. Zhunussov //Georgian Med News. - 2016. - Vol. 251. - P. 32-39.

Приложение 1.

Таблица - Названия, шифры и химические структуры впервые синтезированных соединений

№ Шифр R2 Латентный период,% к контролю Максимальная амплитуда,% к контролю Скорость агрегации,% к контролю АПТВ,% к контролю

Н9С4 О СНз - 1 J— R ХК2

1 2 3 4 5 6 7 8

1. НА-1 о н^м+^Л SCH2CОО- ■ \_/ +10,0 (9,513,4)*, ТТ, ## -11,6 (8,3-14,2)*, ТТ -10,8 (10,112,3)*, ТТ 10,3 (9,413,7)*

2. НА-7 о н SCH2CОО- ■ \ 1 +10,6 (8,911,3)*, ТТ, ## -11,8 (9,4-13,1)*, ТТ -9,7 (7,810,4)*, ТТ 6,5 (5,88,3)**

3. НА-10 с» н Л \|чн 2ы — SCH2CОО- ■ \ 1 -3,3 (2,7-4,3) ТТ -6,4 (4,3-8,3)*, ТТ, # -4,2 (3,5-7,6) #, ТТ 6,9 (6,19,2)**

4. НА-25 о Вг +4,0 (3,9-5,6) тт, # -4,4 (1,1-5,7)", ## -7,5 (5,9-8,3)*, ТТ 7,4 (6,210,1)**

5. НА-5 о SCH2CОО- ■ Hз+NC(CH2ОH)з +9,2 (7,411,4)*, ТТ # -11,5 (10,4-13,7)*, тт -21,5 (18,223,3)**, Т, # 6,9 (5,8-7,3)

6. НА-8 о SCH2CОО- ■ H2+N(CH2CH2ОH)2 -3,2 (2,6-4,1) ТТ -7,7 (5,1-8,6)*, тт, # +0,9 (0,4-1,3) ##, ТТ 5,8 (5,1-7,6)**,Т

7. НА-2 о SCH2CОО- ■ Hз+NCH2CH2ОH -4,7 (3,8-5,6) ТТ -7,2 (7,4-9,1)*, тт, # -18,9 (15,620,4)*, #, ТТ 9,3 (7,611,5)**

8. НА-24 С' SCH2CООH +13,0 (12,114,6)**' ТТ, ## -12,8 (10,4-14,7)*, ТТ -12,6 (9,613,6)*, ТТ 12,5 (10,114,5)*

9. НА-11 С' HзN+CH2CH2N(CHз)2 +1,6 (1,1-3,4)ТТ -11,2 (10,4-13,1)*, ТТ -29,4 (23,431,3)**, # 13,4 (12,714,5)

10. Ж-33 о N ' \|Н \ 1 ■ НС1 +17,8 (17,219,1)**, ##, ТТ -81,5 (80,1-82,5)**, ##, ТТ -55,7 (54,961,2) 7,3 (6,29,3)

11. Ш-11 С' о +3,7 (3,5-5,2) ТТ -3,0 (2,1-4,8) ТТ, ## -7,6 (7,1-8,6)*, ТТ 13,1 (10,714,8)**

12. Ш-12 с- ^О \ 1 -10,4 (8,611,1)*, ТТ # -4,5 (3,2-6,5)*, ТТ, # +2,5 (2,1- 3,9)ТТ, ## 3,6 (3,14,5)*

13. Ш-15 С8 HNCH2CH2ОH -3,6 (2,9-5,7)ТТ -5,5 (4,6-7,7)*, ТТ, # -23,8 (23,124 7)** # 1,4 (1,12,3)*

14. Ш-14 С8 н N - сн / \ 3 +7,5 (6,7-8,5)*, ТТ, # -11,6 (7,9-12,4)*, ТТ -21,6 (19,824,1)**, Т, # 2,7 (1,93,6)*

15. Ж-8 С8 О +7,4 (5,6-8,5)*, ТТ, # -10,5 (8,6-11,1)*, ТТ, # -14,8 (13,717,8)*, ТТ, # 2,7 (1,84,1)*

16. НА-12 О88"О +' \ н2Ы SCH СОО- ■ ч / 2 +5,2 (3,7-6,4)ТТ, # -12,6 (9,5-13,5)*, ТТ -12,4 (13,217,1)**, ТТ 6,3 (6,1-7,2)

17. НА-15 о н ^О SCH2CОО- ■ \ 1 +3,3 (2,9-4,7)ТТ, # -9,4 (7,9-11,5)*, ТТ -24,3 (21,826,2)**, Т, # 5,2 (5,1-7,3)

18. НА-22 О н2м+ \мн SCH СОО- ■ \ | 2 \ 1 +5,8 (5,4-6,1)ТТ, # -13,3 (12,7-15,5)*, ТТ -26,7 (24,327 1)** Т, ## 3,2 (3,1-4,9)

19. НА-26 С- О Вг -21,7 (19,828,4)**, ТТ, ## -11,7 (10,5-14,4)**, ТТ -31,7 (29,332,4)**, ## 2,9 (2,7-3,4)

20. НА-18 О SCH2CОО- ■ Н3+КС(СН2ОН)3 -9,1 (7,510,4)*, ТТ, # -10,5 (8,3-13,5)*, ТТ -21,6 (19,825,6)**, Т, ## 6,1 (5,3-72)

21. НА-23 О SCH2CОО- ■ Н2+К(СН2СН2ОН)2 -18,6 (14,520,3)**, ТТ, # -12,5 (10,9-13,5)**, ТТ -28,5 (26,930,4)**, Т, ## 7,9 (7,4-8,3)

22. НА-13 о SCH2C00- ■ Н3^Ш2Ш2се -12,4 (11,214,7)*, ТТ # -12,5 (11,9-14,7)**, ТТ -20,5 (17,923,3)**, Т # 6, 7 (6,57,3)

23. НА-14 С- о SCH2C00H -10,4 (9,615,3)*, ТТ # -9,7 (7,8-11,7)*, ТТ -13,8 (11,115,6)*, ТТ 8,7 (8,110,3)

24. Ж-49 С- о Н3^СН2СН2^СН3)2 -13,7 (11,319,3)*, ТТ # -11,8 (10,4-13,6)**, ТТ -10,3 (8,312,7)*, ТТ 9,8 (8,511,2)

25. Ж-13 С- о N ' \|Н \ 1 ■ НС1 - 22,3 (21,725,9)**, ##' ТТ -89,4 (87,9-92,5)**, ##, ТТ -17,4 (16,318,5)**, ТТ 5,3 (5,1-6,2)

26. Ж-24 С- о о -11,3 (10,514,7)*, ТТ # -16,4 (13,3-18,7)**, ТТ -21,2 (19,324,1)**, ТТ, ## 1,2 (1,1-1,4)

27. Ж-25 С- о N ' \> \ 1 -16,2 (14,319,4)**, ТТ, # -12,7 (10,9-14,5)*, ТТ -10,5 (9,213,4)*, ТТ 3,4 (3,2-4,6)

28. Ж-27 С, о НЫС^С^оН +13,6 (11,215,9)**, ТТ, ## -9,4 (8,6-11,1)*, ТТ -13,3 (12,616,5)*, ТТ 9,1 (8,710,3)

29. Ж-28 С- о н N - сн ,/=\ +1,2 (0,7-2,1) ТТ -8,1 (7,3-9,5)*, ТТ' # -6,9 (6,3-8,1)*, ТТ, # 11,7 (9,513,9)*

30. Ж-26 с-0 о - 3,3 (2,7-4,1) ТТ -7,9 (6,5-9,6)*, ТТ' # -4,3 (3,2-5,7) ТТ, # 9,1 (6,710,3)*

31. Ж-50 О О + \ н ^ SCH2C00- ■ _ +1,3 (1,1-1,7) ТТ -8,1 (7,4-9,2)*, ТТ # -6,7 (4,9-8,4)*, ТТ, # 5,5 (4,7-9,3)**,Т

32. Ж-51 о о н SCH2C00- ■ \ 1 - 3,6 (3,1-4,2) ТТ -10,2 (8,5-11,3)*, ТТ -8,6 (6,8-9,4)*, ТТ, # 9,7 (8,312,6)**

33. Ж-55 О о н2ы+ ^н SCH СОО- ■ \ | 2 х 1 + 3,4 (2,3-4,7) ТТ -8,3 (6,7-10,3)*, ТТ # -5,4 (4,1-6,3)*, ТТ, # 8,2 (6,711,3)*

34. Ж-40 с« о Вг - 2,3 (1,2-3,6) ТТ -7,9 (6,1-9,2)*, ТТ # - 6,9 (6,1-8,1)*, ТТ, # 7,4 (6,09,1)*

35. Ж-52 С« о SCH2C00- ■ Hз+NC(CH20H)з - 3,6 (3,2-4,1) ТТ -6,4 (6,1-8,7)*, ТТ # -11,4 (9,413,5)*, ТТ 12,4 (10,314,2)*

36. Ж-54 О о SCH2C00- ■ H2+N(CH2CH20H)2 -3,3 (2,7-4,5) ТТ -7,4 (6,4-8,1)*, ТТ # -6,4 (5,7-8,2)*, ТТ, # 5,9 (4,1-8,7)**,Т

37. Ж-53 С«0 SCH2C00- ■ Hз+NCH2CH20H +9,3 (6,410,5)*, ТТ # -11,6 (9,8-14,5)*, ТТ -14,6 (12,715,3)*, ТТ 3,1 (3,0-4,8)**,Т

38. Ж-48 О 0 SCH2C00H +10,2 (8,712,3)*, ТТ # -14,7 (12,5-14,6)*, ТТ -11,9 (10,514,1)*, ТТ 10,4 (8,712,4)*

39. Ж-56 О0 HзN+CH2CH2N(CHз)2 +12,7 (10,914,3)**, ТТ, ## -19,6 (17,3-20,5)**, #, тт -27,3 (23,130,2)**, ## 12,5 (11,714,8)*

40. 4.1 О о N ' ^ \-1 ■ НС1 +41,9 (48,352,8)**, ТТ -100,0(100,0-100,0)**, ТТ -23,2 (22,124,1)**, ##' ТТ 13,8 (11,416,7)*

41. Ж-41 с« о о - 3,3 (2,7-4,1) ТТ -7,9 (6,5-9,6)*, ТТ, # -4,3 (3,2-5,7) ТТ, # 9,1 (6,710,3)*

42. Ж-42 С«0 1 \ N 0 +12,7 (10,914,3)**, ТТ, ## -19,6 (17,3-20,5)**, #, ТТ -27,3 (23,130,2)**, ## 8,9 (7,210,3)**

43. Ж-45 О 0 HNCH2CH20H +10,5 (8,514,5)*, ТТ # -15,6 (14,3-20,5)*, ТТ -19,7 (17,422,3)*, Т, ## 2,8 (1,93,4)*

44. Ж-46 О 0 н N - сн / \ 3 +9,8 (6,812,1)*, ТТ # -11,3 (7,9-13,2)*, ТТ -13,4 (6,5-15,6)*,Т 4,6 (3,4-5,2)

45. Ж-44 О 0 О +11,3 (10,5 -14,1)*, ТТ, ## -19,3 (16,2-22,5)**, ТТ, # -26,8 (22,327,5)**, Т 4,6 (3,1-6,2)**,Т

Приложение 2

ПРОГРАММА ДЛЯ ЭВМ

Прогноз антиагрегационной активности химических соединений

Полный исходный текст программы и материал аудиовизуальных отображений,

порождаемых программой для ЭВМ

/* Selecting cases related to Node 4 */ SELECT * FROM <TABLE> WHERE ( ("R3" = '15' Or "R3" = '16' ) And ("в3, град" <= 1.33930000000000е+002) );

/* Assigning values related to Node 4*/

UPDATE <TABLE>

SET NODEID=4, PREDVAL = '"сильный антиагрегант"', PROBVAL = 1.00000000000000e+000

WHERE ( ("R3" = '15' Or "R3" = '16' )

And ("в3, град" <= 1.33930000000000е+002)

/* Selecting cases related to Node 5 */ SELECT * FROM <TABLE> WHERE ( ("R3" = '15' Or "R3" = '16' ) And ("в3, град" > 1.33930000000000е+002)

/* Assigning values related to Node 5*/ UPDATE <TABLE>

SET NODEID=5, PREDVAL = '"умеренный антиагрегант"', PROBVAL = 6.66666666666667е-001

WHERE ( ("R3" = '15' Or "R3" = '16' )

And ("в3, град" > 1.33930000000000е+002)

/* Selecting cases related to Node 8 */

SELECT * FROM <TABLE>

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = '11' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = '17' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'H ' Or "R1" = '12' )

And ("R3" = '4' Or "R3" = '6' Or "R3" = '10' Or "R3" = '11' Or "R3" = '12' )

/* Assigning values related to Node 8*/ UPDATE <TABLE> SET NODEID=8, PREDVAL = '"умеренный антиагрегант"',

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3"

'3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = Or "R3" = '10' Or "R3" =

'11' Or "R3" = '12' Or '9' Or "R3" = '14' Or

"R3"

PROBVAL =

7.5QQQQQQQQQQQQQe-QQ1

WHERE ( (MR3M

'З' Ог "ЯЗ" =

'7' Ог "КЗ" = 41' Ог "ИЗ" MR3M

= 'Q' Ог "R3 " '4' Ог "RS" =

'В' Ог "НЗ" =

; '12' Ог

= Ч' Ог "RB" '5' "Ra" =

Ог MR3M =

= '2' Ог "R3" 'б' Ог "R3" =

'1Q' Ог "R3" = = 44' Ог

And ("R1" = 'H ' Or

An ("R3" = '4' Or "R3" d Or =

41' "R3" = '12' )

"R1" = 42' )

'6' Or "R3" = '10' Or "R3" =

/* Selecting cases related to Node 10 */ SELECT * FROM <TABLE>

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = 41' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = '17' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'H ' Or "R1" = '12' )

And ("R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" =

'5'

Or "R3" = '7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' ) And ("в3, град" <= 1.35080000000000e+002)

/* Assigning values related to Node 10*/ UPDATE <TABLE>

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3"

'3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = Or "R3" = '10' Or "R3" =

'11' Or "R3" = '12' Or '9' Or "R3" = '14' Or

"R3"

SET NODEID=1Q, PREDVAL = '"слабый антиагрегант"', PROBVAL = B.BBBBBBBBBBBBB9e-QQ1

WHERE ( ("R3" = 'Q' Ог "R3" = '1' Ог "R3" = '2' Ог "R3"

'3' Ог MR3" = '4' Ог "R3" = '5' "R3" = 'б' Ог "R3" =

'7' Ог "R3" = 'В' Ог "R3" = Ог "R3" = '1Q' Ог "R3" =

41' Ог "R3" = '12' Ог '9' ог MR3" = '14' ОГ "R3"

And ("R1" = 'H ' Or "R1" = 42' )

And ("R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '5' Or "R3" = '7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' )

And ("в3, град" <= 1.35080000000000е+002)

/* Selecting cases related to Node 12 */

SELECT * FROM <TABLE>

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = 41' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = 47' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'H ' Or "R1" = 42' )

And ("R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or = '5'

Or "R3" = '7' Or "R3"

"R3" = '8' Or "R3" = '9' )

And ("в3, град" > 1.35080000000000е+002)

And ('Тат^о^ ±8,0 cmi" <= 1.69000000000000е+002)

/* Assigning values related to Node 12*/ UPDATE <TABLE> SET NODEID=12, PREDVAL = '"слабый антиагрегант"', PROBVAL

= 5.4 54 54 54 54 54 54 5e-QQ1

WHERE ( ("R3" = 'Q' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" '3' Or MR3" = '4' Or MR3" = '5' Or "R3" = 'б' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = 41' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = 47' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'H ' Or "R1" = 42' )

And ("R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '5' Or "R3" = '7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' )

And ("в3, град" > 1.35080000000000е+002)

And ("Parachor, ±8,0 cmi" <= 1.69000000000000е+002)

/* Selecting cases related to Node 13 */

SELECT * FROM <TABLE>

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = 41' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = 47' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'H ' Or "R1" = 42' )

And ("R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '5' Ог "R3" = '7' ОГ "R3" = '8' ОГ "R3" = '9' )

Аnd ("в3, град" > 1.35080000000000е+002)

And ("Parachor, ±8,0 cmi" > 1.69000000000000е+002)

/* Assigning values related to Node 13*/

UPDATE <TABLE>

SET NODEID=13, PREDVAL = '"yMepeHHHM aHTuarperaHT"', PROBVAL = 1.00000000000000e+000

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = '11' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = '17' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'H ' Or "R1" = '12' )

And ("R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '5' Or "R3" = '7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' )

And ("b3, rpafl" > 1.35080000000000e+002)

And ("Parachor, ±8,0 cmi" > 1.69000000000000e+002)

/* Selecting cases related to Node 14 */

SELECT * FROM <TABLE>

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = '11' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3 = '17' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'HeT 'C2H5 ' Or "R1" = '6' "R1"

Or "R1"

' Or "R1" = 'CH3

= 'C3H7 ' Or "R1"

= '7' Or "R1" = '11'

' Or "R1" = = 'C4H9 ' Or )

And ("b2, rpafl" <= 1.35770000000000e+002) );

/* Assigning values related to Node 14*/

UPDATE <TABLE>

SET NODEID=14, PREDVAL = '"умеренный антиагрегант"', PROBVAL = 5.00000000000000е-001

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = '11' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = '17' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'нет ' Or "R1" = 'CH3 ' Or "R1" =

'C2H5 ' Or "R1" = 'C3H7 ' Or "R1" = 'C4H9 ' Or "R1" = '6' Or "R1" = '7' Or "R1" = '11' )

And ("в2, град" <= 1.35770000000000е+002)

/* Selecting cases related to Node 20 */ SELECT * FROM <TABLE>

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = '11' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = '17' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'нет ' Or "R1" = 'CH3 ' Or "R1" =

'C2H5 ' Or "R1" = 'C3H7 ' Or "R1" = 'C4H9 ' Or "R1" = '6' Or "R1" = '7' Or "R1" = '11' )

And ("в2, град" > 1.35770000000000е+002)

And ("R3" = '2' Or "R3" = '6' Or "R3" = '10' Or "R3" = '14' )

And ("в8, град" <= 2.64700000000000е+001) And ("17" <= 5.11000000000000е+000)

/* Assigning values related to Node 20*/

UPDATE <TABLE>

SET N0DEID=20, PREDVAL = '"умеренный антиагрегант"', PROBVAL = 6.00000000000000е-001

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = '11' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = '17' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'нет ' Or "R1" = ' CH3 ' Or "R1" =

'C2H5 ' Or "R1" = 'C3H7 ' Or "R1" = 'C4H9 ' Or "R1" = '6' Or "R1" = '7' Or "R1" = '11' )

And ("в2, град" > 1.35770000000000e+002)

An ("R3" = '2' Or "R3" = '6' Or "R3" = '10' Or "R3"

d ) = '14'

And ("в8, град" <= 2.64700000000000e+001)

And ("17" <= 5.11000000000000e+000)

/* Selecting cases related to Node 21 */ SELECT * FROM <TABLE>

ШЫЕЯЕ ( ("ЯЭ" = '0' Ог "ЯЭ" = '1' Ог "ЯЭ" = '2' Ог "ЯЭ" '3' Ог "ЯЭ" = '4' Ог "ЯЭ" = '5' Ог "ЯЭ" = '6' Ог "ЯЭ" =

'7' Ог "ЯЭ" = '8' Ог "ЯЭ" = '9' Ог "ЯЭ" = '10' Ог "ЯЭ" = '11' Ог "ЯЭ" = '12' Ог "ЯЭ" = ЧЭ' Ог "ЯЭ" = '14' Ог "ЯЭ" = '17' Ог "ЯЭ" = '18' )

Аnd ("Я1" = 'нет ' Ог "Я1" = 'СЫЭ ' Ог "Я1" =

'С2Ы5 ' Ог "Я1" = 'СЭЫ7 ' Ог "Я1" = 'С4Ы9 ' Ог "Я1" = '6' Ог "Я1" = '7' Ог "Я1" = '11' )

Аnd ("в2, град" > 1.Э5770000000000е+002)

Аnd ("ЯЭ" = '2' Ог "ЯЭ" = '6' Ог "ЯЭ" = '10' Ог "ЯЭ" = '14' )

Аnd ("в8, град" <= 2.64700000000000е+001) Аnd ("17" > 5.110 0 00 00 0 0 00 00е+00 0)

/* Assigning values related to Node 21*/

UPDATE <TABLE>

SET NODEID=21, PREDVAL = '"проагрегант"', PROBVAL = 5.71428571428571е-001

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = '11' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = '17' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'нет 'C2H5 ' Or "R1" = '6' "R1"

Or "R1"

' Or "R1" = 'CH3

= 'C3H7 ' Or "R1"

= '7' Or "R1" = '11'

' Or "R1" = = 'C4H9 ' Or )

And ("в2, град" > 1.35770000000000е+002)

134

An

d

' 14'

•R3" = '2' Or MR3" = 'б' Or MR3" = '1Q' Or "R3" =

And ("в8, град" <= 2.64700000000000е+001) And ("l7" > 5.11000000000000е+000)

/* Selecting cases related to Node 19 */

SELECT * FROM <TABLE>

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = 41' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = 47' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'нет ' Or "R1" = 'CH3 ' Or "R1" =

'C2H5 ' Or "R1" = 'C3H7 ' Or "R1" = 'C4H9 ' Or "R1" = '6' Or "R1" = '7' Or "R1" = '11' )

And ("в2, град" > 1.35770000000000е+002)

And = '2' Or "R3" = '6' Or "R3" = '10' Or "R3" =

("R3" '14' )

And ("в8, град" > 2.64700000000000е+001)

/* Assigning values related to Node 19*/

UPDATE <TABLE>

SET NODEID=19, PREDVAL = '"слабый антиагрегант"', PROBVAL = 8.57142857142857e-001

WHERE ( ("R3" = '0' Or "R3" = '1' Or "R3" = '2' Or "R3" = '3' Or "R3" = '4' Or "R3" = '5' Or "R3" = '6' Or "R3" =

'7' Or "R3" = '8' Or "R3" = '9' Or "R3" = '10' Or "R3" = 41' Or "R3" = '12' Or "R3" = '13' Or "R3" = '14' Or "R3" = 47' Or "R3" = '18' )

And ("R1" = 'нет ' Or "R1" = ' CH3 ' Or "R1" =

'C2H5 ' Or "R1" = 'C3H7 ' Or "R1" = 'C4H9 ' Or R1" = '6' Or "R1" = '7' Or "R1" = '11' )

ii

And ("в2, град" > 1.35770000000000e+002)

An ("R3" = '2' Or "R3" = '6' Or "R3" = '10' Or "R31

d ) = '14'

And ("в8, град" > 2.64700000000000e+001)

/* Selecting cases related to Node 17 */

SELECT * FROM <TABLE>

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.