Полиазотистые амбидентные гетероциклические тиолы в реакциях присоединения к кратным связям тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Мельникова, Юлия Викторовна

• Мельникова, Юлия Викторовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Мельникова, Юлия Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Реакции присоединения полиазотистых гетероциклических тиолов к алкенам

1.2 Реакции присоединения полиазотистых гетероциклических тиолов к алкинам

1.3 Реакции полиазотистых гетероциклических тиолов с алкинами, приводящие к циклизации

1.4 Заключение

ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Присоединение 1-замещенных 1Н-тетразол-5-тиолов и замещенных 1,2,4-триазол-3-тиолов к виниловым эфирам

2.1.1 Кинетические исследования реакций 1-фенил-1Н-тетразол-5-тиола и 1-(3-метоксифенил)-1Н-тетразол-5-тиола с 3,4-дигидро-2Н-пираном

2.1.2 Определение значений рКа гетероциклических тиолов в водных растворах

2.1.3. Присоединение 5-замещенных тетразолов к виниловым эфирам

2.2 Присоединение 1-замещенных тетразол-5-тиолов к терминальным

ацетиленам в присутствии Pd2+ в кислой среде

ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Физико-химические методы исследования промежуточных и конечных веществ

3.1.1 Кинетические измерения

3.1.2 Определение констант протолитического равновесия

3.2 Методики получения конечных продуктов

3.2.1 Синтез 1-К-4-К'-1,4-дигидро-5Я-тетразол-5-тионов

3.2.2 Синтез 2-К-4-К'-5-К"-2,4-дигидро-3Я-1,2,4-триазол-3-тионов

3.2.3 Синтез 5-К-2-Я'-2Я-тетразолов

3.2.4 Гидролиз защитной группы

3.2.5 Синтез 1-замещенных этил-3-(1Я-тетразол-5-ил)тио)акрилатов

3.2.6 Синтез 1-замещенных 5-((1-фенилвинил)тио)-1Я-тетразолов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиазотистые амбидентные гетероциклические тиолы в реакциях присоединения к кратным связям»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Современные подходы к созданию новых синтетических методов основаны на поиске реакций, исключающих применение дорогостоящих, токсичных и опасных реагентов и позволяющих получать широкий ряд разнообразно замещённых однотипных органических соединений с высоким выходом за минимальное число стадий, с минимальным количеством побочных продуктов и отходов. Большое количество исследований, проведенных в последние десятилетия, демонстрирует, что больше всего указанным требованиям соответствуют атом-экономные реакции, т.е. реакции, в которых все атомы реагентов сохраняются в продуктах. Более того, такие реакции как присоединение к двойным и тройным углеродным связям часто служат основой для разработки удобных методов синтеза соединений, получение которых другими методами представляет значительную сложность. Уникальные характеристики элементарной стадии присоединения к связи водород-гетероатом приводят к высокой селективности процесса, тогда как выбор катализатора и условий проведения реакции в случае присоединении к С=С- и С=С-связям может обеспечить образование продуктов присоединения по правилу и против правила Марковникова.

В последние десятилетия результатом изучения присоединения алифатических и ароматических тиолов и аминов к двойным и тройным углерод-углеродным связям стало внедрение промышленных экологически безопасных и экономически эффективных методов синтеза продуктов тонкого органического синтеза и высокомолекулярных соединений.

В ряду органических тиолов отдельное место занимают полиазотистые амбидентные гетероциклические тиолы. Типичными представителями этого класса соединений являются имидазол-2-тиолы, 1,2,4-триазол-3-тиолы и тетразол-5-тиолы. Способность указанных соединений к таутомерии, а также ярко выраженный рост акцепторности гетерокольца с увеличением количества атомов

азота в цикле оказывают значительное влияние на их реакционную способность, в том числе и в реакциях присоединения.

Анализ литературных данных показывает, что реакции присоединения полиазотистых гетероциклических тиолов к двойным и тройным связям изучены недостаточно. Особенности строения рассматриваемых субстратов позволяют предположить, что их реакционная способность в реакциях присоединения к ненасыщенным соединениям будет заметно отличаться от известных примеров подобных превращений в ряду алифатических и ароматических тиолов.

Учитывая тот факт, что полиазотистые гетероциклические тиолы широко используются в химической промышленности, в медицине и в других областях народного хозяйства, изучение новых методов их функционализации, основанных на атом-экономных реакциях присоединения к непредельным связям, несомненно, является актуальной задачей.

Степень разработанности темы диссертационного исследования. В последние 20 лет достигнуты значительные успехи при изучении присоединения алифатических и ароматических тиолов и аминов к двойным и тройным углерод-углеродным связям. Эти реакции нашли применение в синтезе полимеров и дендримеров [1], широко используются в органическом синтезе [2]. Примеры аналогичных реакций в ряду амбидентных гетероциклических тиолов отрывочны и не систематизированы. Реакционная способность многих субстратов, содержащих кратные связи, в реакциях с гетероциклическими тиолами не изучена. Кроме того, амбидентный характер гетероциклических тиолов приводит к сложностям в установлении структуры продуктов реакции присоединения.

В связи с тем, что продукты реакций амбидентных гетероциклических тиолов с непредельными субстратами являются уникальными соединениями, трудно синтезируемыми другими методами, представляет интерес дальнейшая разработка доступных и эффективных методов получения этих соединений.

Цель и задачи диссертационного исследования. Целью диссертационного исследования является изучение реакций амбидентных гетероциклЬческих тиолов

с виниловыми эфирами и терминальными ацетиленами, установление связи строения исходных субстратов с их реакционной способностью.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• Определить оптимальные условия взаимодействия амбидентных гетероциклических тиолов с виниловыми эфирами и терминальными ацетиленами.

• Осуществить синтез новых алкенил- и алкил-замещенных гетероциклических тиолов.

• Установить строение продуктов реакций.

• Изучить кислотно-основные свойства амбидентных гетероциклических тиолов.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое изучение взаимодействия виниловых эфиров с полиазотистыми амбидентными гетероциклическими тиолами. Показано, что 1,2,4-триазол-3-тиолы и тетразол-5-тиолы легко реагируют с виниловыми эфирами в отсутствии катализаторов. Методом гетероядерной многосвязной корреляционной спектроскопии ЯМР доказано, что в результате реакции образуются исключительно продукты присоединения по атому азота.

Показано, что аналогичным образом с виниловыми эфирами могут реагировать 5-замещенные тетразолы, причем в результате реакции образуются продукты присоединения по второму атому азота гетерокольца.

Установлено, что продукты присоединения виниловых эфиров к полиазотистым амбидентным гетероциклическим тиолам и 5-замещенным тетразолам легко гидролизуются с образованием исходных гетероциклических субстратов, что позволяет использовать виниловые эфиры в качестве защитных групп.

Показано, что соли Pd(II) в присутствии сильных кислот являются эффективными катализаторами присоединения 1 -замещенных тетразол-5-тиолов к терминальным ацетиленам. В отличие от виниловых эфиров, в результате реакции образуются исключительно продукты присоединения по атому серы.

Теоретическая и практическая значимость. Разработан простой, эффективный и атом-экономный метод функционализации полиазотистых гетероциклических тиолов, заключающийся в их присоединении к виниловым эфирам в отсутствии каких-либо катализаторов. Показано, что реакционная способность гетероциклических тиолов в таких реакциях коррелирует с их кислотно-основными свойствами. Установлено, что аналогичные закономерности прослеживаются в реакциях присоединения виниловых эфиров к 5-замещенным тетразолам. Продукты присоединения виниловых эфиров к гетероциклическим тиолам и 5-замещенным тетразолам легко гидролизуются с образованием исходных гетероциклических субстратов, что позволяет использовать этот подход при разработке новых эффективных стратегий синтеза лекарственных препаратов. Разработан новый метод функционализации 1-замещенных тетразол-5-тиолов на основе реакции присоединения терминальных ацетиленов.

Методология и методы исследования. Для исследования строения полученных в работе соединений использован комплекс современных физико-химических методов исследования, включающий ИК-спектроскопию, элементный анализ, методы ЯМР-спектроскопии на ядрах 1Н, 13C, гомокорреляционный COSY метод на ядрах 1Н-1Н, гетерокорреляционный HSQC метод на ядрах 1Н-13С, гетерокорреляционный HMBC метод на ядрах 1Н-13С и 1H-15N. Кинетические измерения проводили с помощью метода ВЭЖХ (высокоэффеткивной жидкостной хроматографии). Определение констант протолитических равновесий проводили методами концентрационной УФ/видимой спектрофотометрии и классического потенциометрического титрования.

На защиту выносятся:

• Метод получения 1-замещенных 4-алкил-1,4-дигидро-5Я-тетразол-5-тионов, замещенных 2-алкил-2,4-дигидро-3Я-1,2,4-триазол-3-тионов и 5-замещенных 2-алкил-2Я-тетразолов путем присоединения 1,2,4-триазол-3-тиолов, тетразол-5-тиолов и 5-замещенных тетразолов к виниловым эфирам.

• Метод получения 1-замещенных этил-3-(1Я-тетразол-5-ил)тио)акрилатов и 1-замещенных 5-((1-фенилвинил)тио)-1Я-тетразолов в присутствии солей Pd(II) в кислой среде.

• Метод определения констант протолитического равновесия гетероциклических тиолов с помощью концентрационной УФ/видимой спектрофотометрии.

• Установление структур полученных соединений методом гетероядерной многосвязной корреляционной спектроскопии.

Степень достоверности и апробация результатов проведенных исследований. Исследование выполнено с использованием современных препаративных методов тонкого органического синтеза. Достоверность экспериментальных результатов и сделанных на их основе выводов подтверждается согласующимися между собой данными, полученными различными и независимыми между собой современными химическими и физико-химическими методами. Сформулированные в работе выводы научно обоснованы и соответствуют современным научным представлениям.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на международных и всероссийских конференциях «V научно-техническая конференция студентов, аспирантов, молодых ученых, приуроченная к 80-летию проф. кафедры органической химии СПбГТИ (ТУ) Б.И. Ионина и открытию НИЛ «Каталитические технологии» с международным участием "Неделя науки - 2015"» (Санкт-Петербург, 2015), «XX молодежная школа-конференция по органической химии "Пчелка"» (Казань, 2017). По материалам конференций опубликованы сборники тезисов докладов.

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Гетероциклические тиолы и их производные представляют огромный интерес с точки зрения своей биологической активности и фармакологических свойств, используются в различных областях сельского хозяйства, а также выступают в качестве полупродуктов в органическом синтезе. Неудивительно, что интерес к методам функционализации подобных соединений не охладевает уже в течение многих десятилетий, что приводит к возрастанию потребности в простых, дешевых, экологичных и эффективных методах получения новых сложных структур на их основе.

Основной особенностью рассматриваемого нами класса гетероциклических соединений, а именно меркаптоимидазолов, меркаптотриазолов и меркаптотетразолов, является то, что они могут существовать в двух таутомерных формах - тионной и тиольной. В зависимости от того, какая форма преобладает в реакционной среде, их можно рассматривать как SH- или ЫЫИ-кислоты.

1.1 Реакции присоединения полиазотистых гетероциклических тиолов к

алкенам

Прямое присоединение функциональных SH- и ЫИ-групп гетероциклических тиолов к углерод-углеродной ^-связи является одним из наиболее эффективных методов их функционализации [3-5]. Такие реакции привлекают внимание благодаря хорошей атомной экономности, высокой селективности и возможности получения соединений, трудно синтезируемых другими методами. В качестве субстратов, содержащих двойные связи, наиболее распространены стиролы с различными заместителями. Кроме этого, известны примеры применения галогеналкенов, алленилфосфонатов, акрилонитрила, непредельных альдегидов и кетонов.

Присоединение тиолов к алкенам, проходящее против правила Марковникова, известно с 1905 года [6]. Это радикальная реакция, которая удовлетворяет многим

критериям клик-химии. Недавно она стала использоваться для биоконъюгации и в супрамолекулярной химии [7]. Однако более интересной областью исследования является селективное присоединение тиолов к алкенам по правилу Марковникова, которое позволяет получить труднодоступные соединения.

В работе [8] описано взаимодействие 2-меркаптобензимидазола с производными стирола, катализируемое кислотой Бренстеда (схема 1.1). Условиями для образования продукта присоединения по правилу Марковникова являются использование 10 эквивалентов трифторуксусной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре. Несмотря на относительно мягкие условия реакции, использование такого большого избытка сильной кислоты является недостатком данного метода, т.к. кислоты Бренстеда могут катализировать нежелательную полимеризацию стирола и его производных. В этой работе отмечается, что побочные продукты не образуются в значительных количествах только в тех случаях, если бензильный карбкатион является сильным нуклеофилом, и скорость его атаки выше скорости полимеризации.

В той же работе были рассмотрены, хоть и довольно поверхностно, взаимодействия 1-фенил-5-меркаптотетразола с производными стирола. Было установлено, что при повышенной температуре в присутствии трифторуксусной кислоты 1 -фенил-5-меркаптотетразол присоединяется к стиролу, однако, в отличие от 2-меркаптобензимидазола, проявляет себя не как БИ-, а как МИ-кислота (схема

Схема 1.2

Основываясь на известных данных по Оа-катализируемому гидроаминированию алкенов и алкинов, те же авторы в работе [9] предложили

Схема 1.1

1.2).

п

использовать Оа(ОТ£)3 в качестве катализатора взаимодействия 1-замещенных 5-меркптотетразолов с производными стирола. Эта кислота Льюиса более гидролитически стабильна и коммерчески доступна по сравнению с ОаС13 и Оа1з, применяемыми ранее в реакциях гидроаминирования алкенов и алкинов ароматическими аминами [10,11]. Показано, что оптимальными условиями для взаимодействия 1-фенил-5-меркаптотетразола с производными стирола является проведение реакции в присутствии Оа(ОТ£)3 в дихлорэтане при повышенной температуре. При изучении механизма реакции было установлено, что при комнатной температуре образуются кинетически выгодные продукты присоединения по атому серы, которые при нагревании перегруппировываются с образованием термодинамически выгодных ^-функционализированных структур (схема 1.3).

SH

Jv

N^N'Ph +

\ I

N=N

R

Ga(OTf)3 10 % mol. -----► R

C1CH2CH2C1, 75 °C

-Ph

Ga(OTf)3 10 % mol. -

75 °C

Д

N-Ph

thermodynamic

-N

kinetic

Схема 1.3

В этой же работе авторы предприняли попытки расширения диапазона S- и N-нуклеофильных субстратов. Однако использование NN-дифенилтиомочевины, 1,3-оксазолидина и даже 1-трет-бутил-тетразол-5-тиола оказалось безуспешным. Только 1-фенил-5-меркаптотетразол проявляет высокую реакционную способность, вступая в реакции с различными производными стирола.

В работе [12] описано присоединение 1-фенил-5-меркаптотетразола к а,в-ненасыщенным карбонильным соединениям. При проведении реакции между 1 -фенил-5-меркаптотетразолом и различными ненасыщенными альдегидами в бензоле при комнатной температуре без использования катализатора происходит образование смеси и Ы-функционализированных продуктов присоединения. Присоединение метилакрилата при кипячении в метаноле и присоединение малеинового ангидрида при кипячении в бензоле позволяет достичь большей селективности процесса и приводит к образованию продуктов по атому серы (схема 1.4).

Ph SH

\ N-

/ W

N

Ph \ N

R I

s—сн—сн2—сно

+ R— СН=СН—СНО

/ \\

benzene, г. t. vr та N

Ph

\ N

SH

N

/ \\

Ph \

N

Ph S

И

N v N—СН-СН,—СНО

N А

s—сн2 - СН2 - СООСНз

^ /

N

N

+ сн2=сн-СООСНз

МеОН, refl.

N

/ \\

^ /

N

N

Ph^ SH N-

/ w

N'

+

Л (

4

Ph

benzene, refl.

N-N

О

О

О

Схема 1.4

Те же самые реакции были исследованы авторами работы [13] в других условиях - при кипячении в тетрагидрофуране в условиях основного катализа с использованием Е13М В этом случае происходит образование только продуктов Ы-присоединения (схема 1.5).

К _ »» W

N\/NH + CH2_CH X THF, refi* NVN-CH2-CH2-X X = CHO, COMe2 C02Me, CN

Схема 1.5

Аналогичным образом реагируют и меркаптотриазолы. Так, 5-(4-алкоксифенил)-4-фенил-(бензил)-4Я-триазол-3-тиолы присоединяются к двойной связи при взаимодействии с акрилонитрилом при кипячении в воде в присутствии триэтиламина (схема 1.6) [14].

R SH

Et3N

+ H,C=CH-CN

H20,refl.,5h J I 'N' >s—CN

R'O'

Схема 1.6

Авторы работы [15] описывают присоединение 2-меркаптобензтиазола, 4-метил-3-меркаптотриазола и 1-метил-5-меркптотетразола к алифатическим и циклическим непредельным кетонам в присутствии тиомочевины на подложке из силикагеля в условиях микроволновой активации (схема 1.7).

-N ^ „ Si-THU 30 % mass.

ч - ùi-inu ju /о mass. р^ it v\

Vsh + -r UU^^Y

/ ^ mw (300 W), 60 °C ^^ S II

О

О

о

N-N

I

// \\ Si-THU 30 % mass. N-N

V^® + О -- t X

N I! J mw (300 W), 60 °C

I

/У LI Si-THU 30 % mass. N-N

SH + \ / mw (300 W), 60 °C

N.

mw (300 W), 60 °C " S

Схема 1.7

Интересный подход к подобным реакциям описан в работе [16]. Он заключается в использовании в качестве катализаторов хиральных аминов из-за их способности к активации а,^-ненасыщенных альдегидов или кетонов. Основная

трудность в изучении таких реакций связана с дополнительными проблемами контроля хемоселективности, поскольку и катализатор, и реагент в этом случае -виды первичных или вторичных аминов. Кроме того, использование амбидентных и ^-нуклеофилов также требует дополнительного контроля хемоселективности. Авторы работы [16] установили, что оптимальными условиями проведения реакции является использование в качестве катализатора (S)-2-(bis(3,5-Ь^(трифторметил)фенил)((триметилсилил)окси)метил)пирролидина и проведение реакции при пониженной температуре (схема 1.8).

N

н О

ТШ Д ю % то1., РЬС02Н 20 % то1.

3

=0 Ыиепе, -30 °С

Схема 1.8

Данные о присоединении гетероциклических БИ-кислот к алленовой связи ограничены примером взаимодействия 2-меркаптобензимидазола с 3-метилбута-1,2-диенилфосфонатом [17]. Реакция проходит путем нуклеофильной атаки меркаптогруппы на 1,2-двойную связь фосфоната (схема 1.9).

Ы СН2(0)Р(СЖ)2

^-БН + (1Ю)2Р(0)НООС(Ме)2 -► | ^-Б—С=С(Ме)2

/ 80 °С ^ч^^

н

Схема 1.9

Авторы работы [18] предложили сокатализ Рё(ОЛе)2 и Си(ОТ£)2, позволяющий использовать унифицированные условия для присоединения 2-меркаптобензимидазола и 1 -метил-5-меркаптотетразола к ароматическим алкенам и алкинам с образованием продуктов присоединения по правилу Марковникова. Неудобством этого метода является требование к инертной атмосфере процесса и возрастающая стоимость ввиду использования двух типов катализатора. Реакция инициируется взаимодействием ацетата палладия с двумя эквивалентами тиола с получением комплекса Pd(SR)2. Затем Си(ОТ1}2 реагирует с фенилацетиленом или

фенилэтиленом с образованием интермедиата A. Следующей стадией является трансметаллирование между Pd(SR)2 и A, образующее интермедиат B, который преобразуется в cw-винилпалладий С. В заключении, винильная или алкильная группа взаимодействует с тиолом RSH с образованием конечного продукта (схема 1.10).

2 mol % Pd(OAc)2 5 mol % Cu(OTf)2

xylene, N2, 120 °C

N-N R—SH = //

N

SH

Ph

Cu(OTf)2

Cu(OTf)2

RSH

В Pd(SR)2

Схема 1.10

1.2 Реакции присоединения полиазотистых гетероциклических тиолов к

алкинам

Присоединение полиазотистых гетероциклических тиолов к тройной связи является еще одним заслуживающим внимания методом их функционализации. Среди алкинов, использующихся для функционализации гетероциклических

тиолов, наиболее распространены фенилацетилен и его производные, а также ДААД (диалкилацетилендикарбоксилаты) и пропиолаты.

В работе [19] описано использование катализатора на основе индия, позволяющего селективно катализировать присоединение терминальных алкинов к гетероциклическим БИ- и МИ-кислотам по правилу Марковникова (схема 1.11), в то время как присоединение к ароматическим и алифатическим тиолам происходит против правила Марковникова. Диапазон вступающих в реакцию гетероциклических тиолов не так велик - описаны присоединения бензимидазола, бензоксазола и бензтиазола к ароматическим ацетиленам. Авторы предполагают, что на первом этапе реакции образуется сульфидный комплекс с последующим региоселективным присоединением тиола к терминальному алкину. Образующиеся винилсульфиды являются важными структурами в органическом синтезе [1,2,20] и присутствуют во многих биологически активных соединениях [21,22]. Однако явным недостатком этого метода является высокая стоимость используемого катализатора. Еще одно неудобство в использовании подобного катализатора заключается в возможности образования побочных продуктов -известно, что индий может катализировать гидроаминирование терминальных алкинов ароматическими аминами [23].

-8Н + ^

Схема 1.11

В условиях основного катализа реакция бензимидазол-2-тиола с фенилацетиленом протекает против правила Марковникова [24] (схема 1.12).

ак кон ^^-М /=\ V- 8Н + РЬС=СН-► [I Г Б РЬ

N ОМ5Ю К^П

Н Н

Схема 1.12

Аналогично происходит взаимодействие 2-меркаптобензимидазола и замещенных 3-меркаптотриазолов с диацетиленом [25]. Стоит отметить, что в

реакции участвует только одна тройная связь диацетилена, в связи с чем образующийся виниловый сульфид имеет сопряженную систему из двойной и тройной связей и является высоко реакционноспособным органическим интермедиатом (схема 1.13).

н

н -к

кон г; ^ \ /=\ />— ян + нс=с-с=сн ————► !| I //—$ %

кон „

][ V + нс=с-с=сн -► // \\ .-ч

БМ80, г. ^ РЬ-^Ч-.^Ч^^

I

ЫН

2

Схема 1.13

Стереоселективное образование продуктов присоединения гетероциклических БИ-кислот к тройной связи против правила Марковникова характерно при взаимодействии тиолов с терминальными алкинами, активированными сильными акцепторными заместителями, например, эфирами пропиоловой кислоты (схема 1.14) [26]. Для увеличения выхода и скорости реакции авторы предлагают применять микроволновую активацию. В реакции стереоселективно образуются 2-изомеры винилсульфидов.

о О

II Нй-в II Не^БН + И 1> -► \

МеОН, 100 С, о-Ы

z

аи r-N хт-К

•Мн Г>-ш | ? 5ч ' Ч ' "

БН

Схема 1.14

Примером обратной селективности - образования Е-изомеров при взаимодействии гетероциклических тиолов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот - может служить реакция 1-метил-2-меркаптоимидазола с метилпропиолатом [27]. Добиться подобной селективности помогает проведение реакции при пониженной температуре в дихлорметане в присутствии основания (схема 1.15).

//

О

БН +

БАВСО

/

О

(У

СН2С12 -15 °С

О

N

•в Е

Схема 1.15

Известны примеры присоединения алкинов, активированных двумя элекронакцепторными заместителями, к тетразол-5-тиолам при комнатной температуре, причем в отсутствии катализаторов (схема 1.16) [28].

я

N

Л

N I

ГШ,

БН

я-

РЬ

О

О СН3СК -► БН н

г. 1. РЬ N—N 1 Я" -►

< X

N Б I

N

О

РЬ

РЬ

о.

РЬ

>г

он

14// N

\

N /

Я"

-к ^г

-Оч

РЬ

Схема 1.16

Известно, что катализировать винилирование гетероциклических тиолов ДААД может пиридин [29]. Реакция между БИ-группой 2-меркапто-1-метилимидазола или 5-меркапто-1-метилтетразола и ацетиленовыми эфирами в присутствии пиридина приводит к стереоселективному образованию продуктов винилирования ^-изомеров). На первой стадии реакции пиридин взаимодействует с ацетилендикарбоксилатом, образующийся аддукт протонируется и атакуется тиольным анионом с дальнейшим отщеплением пиридина (схема 1.17).

со2я С

Het-SH + III +

С .

I »

со2я

яо,с н

СН2С12 г. I.

со2ы ^Ч, с + С

N

Не1:—Б

Я02С

С02Ы

со2я

яо2с

Не1—Б С02Я

яо2с „ Н

С02я Не1—Б

Нй-в

О

А— со2я

5

ыо2с н

И

Не!—в С02Я

N I

сн3

N I

сн3

Схема 1.17

В работе [30] описан случай взаимодействия 5,5-диарил-2-тиоксимидазолидин-4-онов с ДААД в присутствии триэтиламина. Это один из немногих примеров, когда присоединение ацетилена к гетероциклу проходит по атому азота (схема 1.18).

£

ьш-

IV" *

О

+

Ме

со2я

со2я со2ы

со2я

г. г.

Аг НН^ С02к

¿г^н

° со,я

н

со2я

>4"

Е13К Ы02С \т Л д » Аг ^

Аг 1Г Ме О

Схема 1.18

Предположительно реакция начинается с образования цвиттерионного интермедиата между триэтиламином и ацетиленом, который в дальнейшем протонируется и атакуется бидентантным анионом с образованием илида (схема

1.19). Дальнейший перенос протона и отрыв Б1:3К приводят к образованию конечного продукта.

Е1зЫ +

со2я

со2я

^чЛн

С02я Аг П

©Л^со2я -°-,

©

да нк^

,со2я +

н

о

Аг С02Я

X ' и I

Аг И Т"

0 яо2с

§

Аг НЫ^ С02Я

.К

0 со2я

0 яо2с Схема 1.19

Если ДААД вводятся в реакцию вместе с трифенилфосфином, то происходит образование соответствующих фосфоранов (схема 1.20) [31].

РЬ3Р + КООСС=ССО(Ж +

N

ЕЮ Ас, г. I.

Р1ьР сно2я

X

яо2с н

+

N

^-вН

N

N

н

РЬ,Р

рЛуо

яо

N

/ ^со2я

н + X

о

РИ3Р'

Схема 1.20

Стоит обратить внимание на ряд работ [32-35], посвященных взаимодействию гетероциклических тиолов с хлорацетиленфосфонатом - мягким фосфорилирующим агентом, содержащим тройную связь.

Фосфатный фрагмент, введенный в молекулу биологически активного гетероцикла, позволяет улучшить растворимость соединений, что представляет большую важность с точки зрения фармацевтического применения гетероциклических тиолов. Кроме того, подобная модификация гетероциклических структур приводит к улучшению их антибактериальных и противовирусных свойств [32].

В работе [33] описано взаимодействие 1-замещенных 1Я-тетразол-5-тиолов с хлорацетиленфосфонатом в условиях основного катализа в среде протонного растворителя. Реакция приводит к образованию вицинальных дизамещенных алкенилфосфонатов (схема 1.21).

я

I

2

N-N11

+ (Ме0)2(0)Р—С=С—С1

/-ВиОК МеОН

(Ме0)2(0)Р Я

Ч'Г

н

я \

N.

Схема 1.21

Авторы работы [34] исследовали фосфорилирование 1-метил-2-меркаптоимидазола хлорацетиленфосфонатом в безводном ацетонитриле при комнатной температуре, приводящее к образованию линейных алкенфосфонатов. Реакция протекает через образование сульфениевой соли с последующим присоединением второй молекулы тиоимидазола (схема 1.22.

-к н

бн + с1-

0К

=—р

МеСК, г. г.

О

С1-

и-

яо

\ /

-р

еж

н

о

-нс1

н

в

он НзС^н

Е-Р -►

яо

V0

о

N.

//

\\ к-

Схема 1.22

Немногим позже те же авторы в работе [35] показали, что взаимодействие 4,5-замещенных 1Я-имидазол-2-тионов с хлорацетиленфосфонатом протекает с высокой хемоселективностью и низкой региоселективностью. В результате образуется геминально и вицинально дизамещенные этенилфосфонаты в соотношении примерно 1:1 (схема 1.23).

Схема 1.23

Наряду с общими преимуществами рассматриваемого метода функционализации гетероциклических тиолов - взаимодействия с кратными связями, у каждого конкретного примера существуют и свои недостатки -использование дорогостоящих и склонных к отравлению катализаторов, жесткие условия - высокая температура, длительное время реакции, а также в ряде случаев проблемы с селективностью.

1.3 Реакции полиазотистых гетероциклических тиолов с алкинами,

приводящие к циклизации

Отдельное внимание стоит уделить реакциям присоединения гетероциклических тиолов к тройной связи, приводящим к образованию продуктов циклизации. Такие реакции являются наиболее распространенными и часто протекают в присутствии катализаторов на основе переходных металлов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мельникова, Юлия Викторовна, 2018 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1 Marcantoni, E. A Novel route to the vinyl sulfide nine-membered macrocycle moiety of griseoviridin / E. Marcantoni, M. Massaccesi, M. Petrini, G. Bartoli, M.C. Bellucci, M. Bosco, L.J. Sambri // Journal of Organic Chemistry - 2000. - Vol. 65. - P. 4553-4559.

2 Sader, H.S. In vitro activities of the novel Cephalosporin LB 11058 against multidrug-resistant Staphylococci and Streptococci / H.S. Sader, D.M. Johnson, R.N. Jones // Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 2004. - Vol. 48. - P. 53-62.

3 Hoyle, C. Thiol-ene click chemistry / C. Hoyle, C. Bowman // Angewandte Chemie International Edition - 2010. - Vol. 49. - P. 1540-1573.

4 Hoyle, C. Thiol-click chemistry: A multifaceted toolbox for small molecule and polymer synthesis / C. Hoyle, A. Lowe, C. Bowman // Chemical Society Reviews - 2010.

- Vol. 39. - P. 1355-1387.

5 Muller, T. Hydroamination: Direct addition of amines to alkenes and alkynes / T. Muller, K. Hultzsch, M. Yus, F. Foubelo, M. Tada // Chemical Reviews - 2008. - Vol. 108. - P. 3795-3892.

6 Posner, T. Beiträge zur Kenntniss der ungesättigten Verbindungen. II. Uber die Addition von Mercaptanen an ungesättigte Kohlenwasserstoffe / T. Posner // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft - 1905. - Vol. 38. - P. 646-657.

7 Dondoni, A. The emergence of thiol-ene coupling as a click process for materials and bioorganic chemistry / A. Dondoni // Angewandte Chemie International Edition -2008. - Vol. 47. - P. 8995-8997.

8 Savolainen, M.A. Markovnikov-selective hydrothiolation of styrenes: Application to the synthesis of stereodefined trisubstituted olefins / M.A. Savolainen, J. Wu // Organic Letters - 2013. - Vol. 15, No. 14. - P. 3802-3804.

9 Savolainen, M.A. Regioselective formal hydroamination of styrenes with 1-phenyl-1#-tetrazole-5-thiol // M.A. Savolainen, X. Han, J. Wu // Organic Letters - 2014.

- Vol. 16, No. 17. - P. 4349-4351.

10 Li, L. Gallium trichloride catalyzed hydroamination of alkynes: scope, limitation, and mechanistic studies by DFT / L. Li, G. Huang, Z. Chen, W. Liu, X. Wang, Y. Chen, L. Yang, W. Li, Y. Li // European Journal of Organic Chemistry - 2012. - Vol. 28. - P. 5564-5572.

11 Jaspers, D. Recyclable gallium as catalyst precursor for a convenient and solventfree method for the intermolecular addition of sulfonamides to alkenes // D. Jaspers, R. Kubiak, S. Doye // Synlett - 2010. - No. 8. - P. 1268-1272.

12 Lippmann, E. Addition des 1-Phenyl-6-meroaptotetrarols an a,y#-ungesättigte Carbonylverbindungen / E. Lippmann, D. Reifegerste // Zeitschrift für anorganische und allgemeine Chemie - 1975. - Vol. 15. - P. 146-147.

13 Labbe, G. Synthesis of 1,4-disubstituted tetrazoline-5-thiones / G. Labbe // Journal of Organic Chemistry - 1976. - Vol. 41, No. 10. - P. 1875-1876.

14 Kaldrikyan, M.A. Alkylation, amino(hydroxy)methylation, and cyanoethylation of 5-substituted 4-phenyl-4#-1,2,4-triazole-3-thiols / M.A. Kaldrikyan, N.S. Minasyan, R.G. Melik-Ogandzanyan // Russian Journal of Organic Chemistry - 2016. - Vol 86, No. 2. - P. 305-311.

15 Prabakaran, K. Silicon-based thiourea-mediated and microwave-assisted thio-Michael addition under solvent-free reaction conditions / K. Prabakaran, M. Gund, T.K. Kim, E.D. Jeong, C.Y. Oh, F.-R. N. Khan, J.S. Jin // Chemical Papers - 2011. - Vol. 65, No. 5. - P. 707-713.

16 Uria, U. 5-Mercaptotetrazoles as synthetic equivalents of nitrogen-contaning functional groups. The case of the organocatalytic enantioselective aza-Michael reaction / U. Uria, E. Reyes, J.L. Vicario, D. Badia, L. Carrillo // Organic Letters - 2011. - Vol. 13, No. 2. - P. 336-339.

17 Khusainova, N. Reactions of mercaptobenzimidazole with allenylphosphonates / N. Khusainova, E. Berdnikov, R. Cherkasov, M. Khusainov // Monatshefte für Chemie -2011. - Vol. 142. - P. 753-754.

18 Ma, H. Palladium and copper co-catalyzed Markovnikov hydrothiolation of terminal olefins and alkynes / H. Ma, X. Ren, X. Zhou, C. Ma, Y. He, G.S. Huang // Tetrahedron Letters - 2015. - Vol. 56. - P. 6022-6029.

19 Sarma, R. Indium(III) catalysed substrate selective hydrothiolation of terminal alkynes / R. Sarma, N. Rajesh, D. Prajapati // Chemical Communications - 2012. - Vol. 48. - P. 4014-4016.

20 Ceruti, M. Vinyl sulfide derivatives of truncated oxidosqualene as selective inhibitors of oxidosqualene and squalene-hopene cyclases / M. Ceruti, G. Balliano, F. Rocco, P. Milla, S. Arpicco, L. Cattel, F. Viola // Lipids - 2001. - Vol. 36. - P. 629-636.

21 Reddy, V.P. Nano indium oxide as a recyclable catalyst for C-S cross-coupling of thiols with aryl halides under ligand free conditions / V.P. Reddy, A.V. Kumar, K. Swapna, K.R. Rao // Organic Letters - 2009. - Vol. 11. - P. 1697-1700.

22 Heynderickx, A. Synthesis of 2-benzyl-1,10-phenanthrolines substituted by sulfoxide or sulfone groups as potential photochromic compounds / A. Heynderickx, A. Samat, R. Guglielmetti // Synthesis - 2002. - P. 1747-1751.

23 Sarma, R. Indium catalyzed tandem hydroamination/hydroalkylation of terminal alkynes / R. Sarma, D. Prajapati // Chemical Communications - 2011. - Vol. 47. - P. 9525-9527.

24 Kim, D.G. Reaction of 2-alkenylthiobenzimidazoles with iodine/ D.G. Kim, V.V. Avdin, L.V. Gavrilova // Chemistry of Heterocyclic Compounds - 1997. - Vol. 33, No. 8. - P. 986-988.

25 Volkov, A.N. Reaction of azolethiones with diacetylene / A.N. Volkov, K.A. Volkova // Russian Journal of Organic Chemistry - 2006. - Vol. 42, No. 3. - P. 435-437.

26 Rajesh, N. Microwave-promoted regio- and stereoselective vinylation of heterocyclic thiols / N. Rajesh, R. Sarma, D. Prajapati // RSC Advances - 2014. - Vol. 4.

- P. 7834-7837.

27 Hattan, C.M. Synthesis of 3-(1-methy1imidazol-2-ylthio)propanoic acid and (E)-3-(1 -methyl- 1H-imidazol-2-ylthio)acrylic acid / C.M. Hattan, J. Shojaie, S.S. Lau, M.W. Anders // Synthetic Communications - 2013. - Vol. 43. - P. 1-8.

28 Shah, T.A. One step synthesis of highly functionalizated thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazole, triazolo[1,5-a]pyrimidine and triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine / T.A. Shah, Z. Ahmad, N.A. Mir, M. Muneer, N.P. Rath, M. Ahmad // RSC Advances - 2015.

- Vol. 5. - P. 107931-107937.

29 Asgharian-Sheykhi, F. Pyridine-mediated S-vinylation of the mercapto group in heterocyclic compounds / F. Asgharian-Sheykhi, A. Hassanabadi, M.R. Akhgar, M. Karbalaei-Harofteh, E. Khajehpour // Journal of Chemical Research - 2013. - Vol. 9. -P. 523-525.

30 Ghanbari, M.M. Et3N-mediated synthesis of ^-vinylthiohydantoins from 5,5-diarylthiohydantoins and acetylenic esters / M.M. Ghanbari, I. Yavari, A. Emadi // Journal of Chemical Research - 2013. - P. 388-390.

31 Maghsoodlou, M.T. Chemoselective synthesis of phosphorus ylides through the reaction of 2-mercaptobenzimidazole and 2-hydroxybenzimidazole with triphenylphosphine and acetylenic esters / M.T. Maghsoodlou, R. Heydari, S.M.H. Khorassani, M.K. Rofouei, M. Nassiri, E. Mosaddegh, A. Hassankhani // Journal of Sulfur Chemistry - 2006. - Vol. 27, No. 4. - P. 341-346.

32 Joly, G.D. Thiourea-catalyzed enantioselective hydrophosphonylation of imines: practical access to enantiomerically enriched a-amino phosphonic acids / G.D. Joly, E.N. Jacobsen // Journal of the American Chemical Society - 2004. - Vol. 126, No. 13. - P. 4102-4103.

33 Dogadina, A.V. Chloroacetylenephosphonates in reactions with tetrazolethiones / A.V. Dogadina, E.B. Erkhitueva, B.I. Ionin // Russian Chemical Bulletin - 2014. - Vol. 63, No. 3. - P. 716-722.

34 Egorov, D.M. Reaction chloroacetylenephosphonate with 1-methyl-3H-imidazole-2-thuiones / D.M. Egorov, Yu.L. Piterskaya, A.V. Dogadina // Russian Journal of General Chemistry - 2015. - Vol. 85, No. 2. - P. 502-504.

35 Egorov, D.M. Reaction chloroacetylenephosphonates with 4,5-substituted 1H-imidazole-2-thuiones / D.M. Egorov, Yu.L. Piterskaya, V.F. Mironov, A.V. Dogadina // Russian Journal of General Chemistry - 2015. - Vol. 85, No. 9. - P. 2203-2205.

36 Xiao, D. Copper-mediated synthesis of ^-fused heterocycles via Csp-S coupling reaction and 5-endo-dig cyclization sequence / D. Xiao, L. Han, Q. Sun, Q. Chen, N. Gong, Y. Lu, F. Suzenet, G. Guillaumet, T. Chenga, R. Li // RSC Advances - 2012. -Vol. 2. - P. 5054-5057.

37 Yaroshenko, T.I. Interaction of benzimiazole-2-thione with propargyl bromide and 1,3-dibromopropyne / T.I. Yaroshenko, A.S. Nakhmanovich, L.I. Larina, V.N. Elokhina, S.V. Amosova // Chemistry of Heterocyclic Compounds - 2008. - Vol. 44, No. 9. - P. 1129-1134.

38 Karpov, M.V. Reaction of 1-aza-1,3-enynes with benzimidazole-2-thiol / M.V. Karpov, A.V. Khramchikhin, M.D. Stadnichuk // Russian Journal of General Chemistry

- 2005. - Vol. 75, No. 9. - P. 1504-1505.

39 Karpov, M.V. Reactions of benzimidazole-2-thiol with #-alkyl-1-aza-1,3-enynes / M.V. Karpov, A.V. Garabadzhiu, P.B. Davidovich, A.N. Belyaev // Russian Journal of General Chemistry - 2014. - Vol. 84, No. 8. - P. 1551-1554.

40 Karpov, M.V. Addition of 4-Phenyl-2-imidazole-2-thione to #-Alkyl-1-aza-1,3-enynes / M.V. Karpov, P.B. Davidovich, D.D. Orlova, A.N. Belyaev, A.V. Garabadzhiu // Russian Journal of General Chemistry - 2015. - Vol. 85, No. 1. - P. 206-207.

41 El-Shaieb, K. Reaction of dimethyl acetylenedicarboxylate with 2-mercaptoperimidine and 2-mercaptobenzimidazole / K. El-Shaieb // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements - 2006. - Vol. 181, No. 3. - P. 675-681.

42 Erkhitueva, E.B. Reaction 4-amino-3-mercapto-5-methyl-1,2,4-triazole with chloroacetylenephosphonate / E.B. Erkhitueva, A.V. Dogadina, A.V. Khramchikhin, B.I. Ionin // Russian Journal of General Chemistry - 2011. - Vol. 81, No.11. - P. 2377-2378.

43 Block, E. o-Lithiothiophenol equivalents: generation, reactions, and applications in synthesis of hindered thiolate ligands / E. Block, V. Eswarakrishnan, M. Gernon, G. Ofori-Okai, C. Saha, K. Tang, J. Zubieta // Journal of the American Chemical Society -1989. - Vol. 11. - P. 658-665.

44 Chasse, T.L. Dendritic encapsulation - roles of cores and branches / T.L. Chasse, J.C. Yohannan, N. Kim, Q. Li, Z. Li, Z., C.B. Gorman // Tetrahedron - 2003. - Vol. 59.

- P. 3853-3861.

45 Silveira, C.C. Solvent-free anti-Markovnikov addition of thiols to alkenes using anhydrous cerium (III) chloride as catalyst / C.C. Silveira, S.R. Mendes, F.M. Libero // Synlett - 2010. - P. 790-792.

46 Lieber, E. Ultraviolet absorption spectra and acidites of isomeric thiatriazole and tetrazole derivatives / E. Lieber, J. Ramahandran, R. Rao, C.N. Pillai // Canadian Journal of Chemistry - 1959. - Vol. 37. - P. 563-574.

47 Sharma, A. Understanding tetrahydropyranyl as a protecting group in peptide chemistry / A. Sharma, I. Ramos-Tomillero, A. El-Faham, E. Nicolas, H. Rodriguez, B.G. de la Torre, F. Albericio // Chemistry Open - 2017. - Vol. 6. - P. 168-177.

48 Melnikova, Iu. Non-catalyzed addition of heterocyclic thiols and 5-substituted-Ш-tetrazoles to vinyl ethers / I. Melnikova, J. Roh, J. Kunes, T. Artamonova, Yu. Zevatskii, L. Myznikov // Tetrahedron Letters - 2017. - Vol. 58. - P. 3842-3845.

49 Tian, H. Development of an organic redox couple and organic dyes for aqueous dye-sensitized solar cells / H. Tian, E. Gabrielsson, P. W. Lohse, N. Vlachopoulos, L. Kloo, A. Hagfeldt, L. Sun // Energy & Environmental Science - 2012. - Vol. 5. - P. 97529755.

50 Hanlon, D.P. Copper ion binding and enzyme inhibitory properties of the antithyroid drug methimazole / D.P. Hanlon, S. Shuman // Cellular and Molecular Life Sciences - 1975. - Vol. 31, Iss. 9. - P. 1005-1006.

51 Boraei, A.A.A. Acid dissociation constants of some mercaptobenzazoles in aqueous-organic solvent mixtures / A.A.A. Boraei, I.T. Ahmed, M.M.A. Hamed // Journal of Chemical & Engineering Data - 1996. - Vol. 41, No. 4. - P. 787-790.

52 Поршнев, С.В. Численные методы на базе Mathcad / С.В. Поршнев, И.В. Беленкова. - СПб.: БХВ-Петербург, 2005. - 464 с.

53 Skripnikova, T.A. Determination of the dissociation constants of 5-Substituted Ш-tetrazoles and amino acids by the concentration spectrophotometric method: A new approach / T.A. Skripnikova, S.S. Lysova, Yu.E. Zevatskii. // Journal of Chemical & Engineering Data - 2017. - Vol. 62, No. 8. - P. 2400-2405.

54 Мельникова, Ю.В. Константы протолитических равновесий 1-замещенных тетразол-5-тиолов в водных растворах / Ю.В. Мельникова, Т.А. Скрипникова, С.С. Лысова, Л.В. Мызников, Ю.Э. Зевацкий // Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) -2017. - Вып. 41 (67). - С. 67-70.

55 Govindaswamy, S. 5-Phenyl-1-#-tetrazole as a low-pH passivating agent for copper chemical mechanical planarization / S. Govindaswamy, A. Tripathi, I.I. Suni, Y. Li // Journal of the Electrochemical Society - 2008. - Vol. 155, Iss. 7. - P. 459-463.

56 Nemecek, J. Structure-activity relationship studies on 3,5-dinitrophenyl tetrazoles as antitubercular agents / J. Nemecek, P. Sychra, M. Machácek, M. Benková, G. Karabanovich, K. Konecná, V. Kavková, J. Stolaríková, A. Hrabálek, K. Vávrová, O. Soukup // European Journal of Medicinal Chemistry - 2017. - Vol. 130. - P. 419-432.

57 Myznikov, L.V. Tetrazoles: XLVI. Alkylation of 5-substituted tetrazoles with methyl chloromethyl ether and a-methylstyrene / L.V. Myznikov, T.V. Artamonova, G.I. Koldobskii, A. Hrabalek // Russian Journal of Organic Chemistry - 2004. - Vol. 40, Iss. 4. - P. 551-554.

58 Мызников, Л.В. Присоединение 1-замещенных тетразол-5-тиолов к терминальным ацетиленам в присутствии Pd2+ в кислой среде / Л.В. Мызников, Ю.В. Мельникова, Р.И. Байчурин, Т.В. Артамонова, Ю.Э. Зевацкий // Журнал общей химии - 2018. - Т. 88, вып. 1. - С. 236-241.

59 Williams, D.H. Spectroscopic methods in organic chemistry / D.H. Williams, I. Fleming. - NY: McGraw-Hill Education, 2007. - P. 304.