Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у рабочих нефтехимических производств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Макарова, Ольга Владимировна

• Макарова, Ольга Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Макарова, Ольга Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Влияние факторов производственной среды на организм работающих.

1.2. Роль генетических факторов в процессах формирования адаптационных способностей организма.

1.2. Этапы детоксикации ксенобиотиков в организме человека: биохимические и молекулярно-генетические аспекты.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект исследования

2.3. Молекулярно-генетические методы исследования

2.4. Статистический анализ

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

ГЛАВА 3. Характеристика обследованного контингента рабочих и условий их труда

3.1. Гигиеническая характеристика условий труда.

3.2. Состояние здоровья рабочих нефтехимических производств.

ГЛАВА 4. Молекулярно-генетический анализ генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у рабочих.

4.1. Анализ полиморфных вариантов генов 1 фазы биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP2D6, CYP2E1, ЕРНХ1).

4.2. Анализ полиморфных вариантов генов 2 фазы биотрансформации ксенобиотиков (GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT2).

ГЛАВА 5. Анализ ассоциации комбинаций полиморфных ДНК-локусов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с предрасположенностью к токсическому поражению печени у рабочих

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у рабочих нефтехимических производств»

Опасность влияния окружающей среды на организм человека состоит в ее негативном воздействии, как на здоровье отдельных индивидов, так и на приспособленность популяции в целом. В связи с этим особую актуальность приобретает оценка влияния; внешнесредовых факторов на здоровье населения. Под влиянием антропогенной нагрузки адаптационные способности человека снижаются, что проявляется в увеличении генетического груза и падении здоровья населения: (Гичев, 2001; Рахманин 2001; Кузьмина, 2001; Ревич, 2001; Thier et al., 1998; Nebert, 2000).

Теоретической основой общей биологии является моделирование, системы по принципу организм-среда. Учитывая, что производственная среда является частью окружающей, данный принцип позволяет изучать воздействия производственных факторов на работающего в качестве модели взаимодействия организм-среда. При этом производственные условия являются факторами высокого риска развития профессиональных заболеваний (Тарасова, 1998; Измеров, 2001).

Учитывая многофакторность воздействия агентов окружающей среды на организм человека, не всегда представляется возможным выявить конкретную причину болезни: В этой связи профессиональные: заболевания могут служить моделью? в- поиске маркеров предрасположенности- и устойчивости к неблагоприятному влиянию факторов внешней среды (Пай; с соавт., 2003). Известно, что профессиональные заболевания при одних и тех же условиях труда и продолжительности стажа возникают не у всех работающих (Кузьмина, 2001; Измеров,. 2001). Развитие заболевания определяется не только псзреждающим действием химических веществ, но и особенностями организма. Разные индивидуумы могут сохранять устойчивость или обнаруживать повышенную чувствительность к поступающим в организм токсичным веществам. В настоящее время известно существование генетического полиморфизма ферментов, ответственных за биотрансформацию в организме чужеродных химических соединений. При этом генетические особенности индивидуумов могут быть фактором, предрасполагающим к развитию у чувствительных людей различных патологических изменений (Афанасьева, Спицын, 1990; Баранов с соавт., 2000; Гичев, 2001). Учитывая немаловажную роль системы детоксикации в обезвреживании вредных веществ, поступающих в организм рабочих в процессе производственной деятельности, поиск генетических маркеров индивидуальной чувствительности рабочих, подвергающихся воздействию вредных веществ на основе анализа полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков представляется актуальным (Ревазова, Журков, 2001; 2002).

В связи с вышеизложенным целью данного исследования явилась оценка предрасположенности рабочих, подвергающихся: воздействию химического фактора производственной среды к развитию профессиональных заболеваний на основе изучения полиморфизма генов: ферментов биотрансформации ксенобиотиков.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у работающих производств гептила и этилбензола-стирола в сравнении с индивидами, не имеющими- профессионального контакта с токсическими веществами.

2. Провести сравнительный анализ полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у больных с профессиональным токсическим гепатитом, в «группе риска» по развитию токсического гепатита, у рабочих с соматическими заболеваниями и здоровых.

3. Определить генетические маркеры предрасположенности или устойчивости работающие производств гептила и этилбензола-стирола к токсическому поражению печени.

Научная новизна и теоретическая значимость работы состоит в разработке нового научного направления по молекулярно-генетическому изучению индивидуальной чувствительности (предрасположенности или устойчивости) организма к воздействию токсичных веществ производственной среды.

Показано, что в механизмах развития профессиональных поражений печени важную роль играют полиморфные варианты генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков {CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6, GSTP1, GSTM1, GSTT1, NAT2, ЕРНХ1).

Впервые охарактеризовано распределение аллелей и генотипов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у работающих производств гептила, этилбензола-стирола и у населения Республики Башкортостан.

Впервые выявлены, существенные различия в распределении* полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у рабочих с профессиональным заболеванием гепато-билиарной системы производств гептила, этилбензола-стирола по сравнению со здоровыми рабочими данных производств.

Установлены маркерные генотипы генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, указывающие на повышенную предрасположенность к токсическому поражению печени.

Выявлены генотипы- генов системы биотрансформации ксенобиотиков, свидетельствующие об устойчивости организма к воздействию гепатотропных ядов изученных производств.

Доказана взаимосвязь между определенными генотипами генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и рядом биохимических показателей (AJIT, ACT, билирубин).

Практическая значимость работы.

На основании полученных результатов могут быть разработаны рекомендации для генотипирования рабочих с целью выявления генетических маркеров предрасположенности к профессиональным заболеваниям. Результаты данного исследования могут использоваться в целях профилактики для своевременного выявления «групп риска» по развитию профессиональных заболеваний гепатобилиарной-системы, а также служить основой нового подхода решения вопросов профессиональной ориентации. Материалы . работы могут быть использованы в учебно-методическом процессе на биологических и медицинских факультетах. ВУЗов и курсах постдипломного образования врачей общей практики.

Положения, выносимые на защиту:

1. Анализ: полиморфных вариантов генов 1 фазы метаболизма ксенобиотиков у рабочих производств гептила и этилбензола-стирола свидетельствует об отсутствии значимых различий в распределении аллелей и генотипов по сравнению с контрольной группой, не имеющей-прфессионального контакта с химическим фактором.

2. Анализ полиморфных вариантов генов 2 фазы метаболизма ксенобиотиков у работающих производств гептила. и этилбензола-стирола выявил значимые различия в распределении частот генотипов и > аллелей. генов GSTM1, GSTP1 и NA Т2 по сравнению с контрольной группой.

3. Генетическими маркерами повышенного риска развития токсического поражения печени у рабочих производств гептила и этилбензола-стирола являются определенные варианты генов CYP1A1, ЕРНХ1, NAT2.

4. Генетическими^ маркерами, устойчивости рабочих: к. воздействию: комплекса вредных веществ производств гептила и этилбензола-стирола являются нормальные варианты генов CYP1A1, ЕРНХ1.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены th на 5 Balkan meeting on human; genetic, (Bulgaria, 2002); Human Genome Meeting, (HGM; Shanghai, 2002, Berlin, 2004); European Human Genetics Conference, (ESHG, Strasbourg, 2002, Birmingham, 2003); Environment and human health Conference, (St-Peterburg, 2003); I0M Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье», (Москва, 2002); научной конференции «Теоретические основы и практические решения проблем санитарной охраны атмосферного воздуха», (Москва, 2003); пленуме научного совета «Социально-гигиенический мониторинг: методология, региональные особенности, управленческие решения», (Москва, 2003); 20М съезде токсикологов России, (Москва, 2003); 69ой республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2004).

Заключение диссертации по теме «Генетика», Макарова, Ольга Владимировна

ВЫВОДЫ

1. У рабочих производств гептила и этил бензола-стирола доказано отсутствие различий; в распределении аллелей и генотипов генов 1 фазы биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP2D6, CYP2E1, ЕРНХ1) по сравнению с лицами контрольной группы, не имеющими профессионального контакта с химическими веществами.

2. У рабочих производств гептила. и этилбензола-стирола наблюдается повышение частоты нормального генотипа гена GSTM1, гетерозиготного генотипа гена GSTP1 и комбинации *4/*4 гена NAT2 по сравнению с контрольной группой.

3: У больных профессиональным токсическим гепатитом установлены генетические маркеры предрасположенности организма к развитию профессиональных заболеваний по вариантам Ile/Val гена CYP1A1 (OR=5,78), Tyr/His гешЕРНХ! (OR-2,79); комбинации *4/*7 гена М4 72 (OR=8,34); а так же медленного фенотипа микросомальной эпоксидгидролазы (OR=2,42); комбинации; генотипов IleVal/ClCl генов CYP1A1 и CYP2E1 (OR=5,81); комбинации медленных фенотипов микросомальной эпоксидгидролазы и ариламин N-ацетилтрасферазы 2 (OR=3,23) по сравнению со здоровыми рабочими.

4. У рабочих производств > гептила и этилбензола-стирола установлены варианты устойчивости: организма- к действию гепатототропных ядов: нормальный генотип (Ile/Ile) гена CYP1A1 (C)R=0,17); нормальный генотип (Туг/Туг) гена ЕРНХ1 (C)R=0,37); а так же нормальный фенотип микросомальной эпоксидгидролазы (C)R=0,44); комбинация нормальных генотипов (Ilelle/CICl) генов CYP1A1 и CYP2E1 (QR=0,28); комбинация нормальных генотипов (Ilelle/ClCl/GG/N) генов CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 и нормального фенотипа микросомальной эпоксидгидролазы (C)R=0,32); сочетание нормальных генотипов (+/+/N) генов GSTM1, GSTT1 и нормального фенотипа микросомальной эпоксидгидролазы (OR=0,46).

5. Изучение роли генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в формировании ответных реакций организма на воздействие химических факторов производственной и окружающей среды является перспективным научным направлением в целях обоснования критериев индивидуального риска развития профессиональных и общих заболеваний рабочих, а также при решении вопросов профилактики, медицинского контроля и рационального трудоустройства лиц, имеющих определенный генотип по генам ферментов биотрансформации ксенобиотиков.

V*

Практические рекомендации

1. С целью профилактики профессиональных поражений печени и предупреждения прогрессирования заболевания рекомендуется внедрение генотипирования полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у рабочих, контактирующих с гепатотропными ядами, по полиморфным вариантам генов CYP1A1, ЕРНХ1, GSTM1, NAT2.

2. Лицам с наличием маркеров предрасположенности по изученным полиморфным системам целесообразно рекомендовать работу без профессиональной токсической нагрузки.

3. При выявлении информативных вариантов полиморфизма изученных генов требуется диспансеризация рабочих с проведением лечебно-профилактических мероприятий, адаптированных к конкретному рабочему, с обязательным включением мембрано- и гепатопротекторов, энтеросорбентов и антиоксидантов.

116

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Макарова, Ольга Владимировна, 2004 год

1. Артамонова В.Г., Шаталов H.H. Прфессиональные болезни: Учебник. -3-е изд., перераб. и допр. М.: Медицина, 1996. - 432 с.

2. Афанасьева И.С., Спицын В.А. Наследственный полиморфизм глутатион-Бтрасферазы печени человека в норме и при алкогольном гепатите // Генетика. 1990. - Т.26, №7. - С. 698-707.

3. Бакиров А.Б., Шагарова C.B. Медицина труда сегодня и в XXI веке // Материалы докладов. Экология, здоровье. Взгляд в XXI век, 1999. -Уфа, С.7-10.

4. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Е. Геном человека и "гены предрасположенности". Введение в предиктивную медицину. Интермедика СПб.: 2000. - 272 с.

5. Викторова Т.В., Корытина Г.Ф., Макарова О.В., Янбаева Д.Г., Якупова Э.В., Шангареева З А., Хуснутдинова Э.К. Полиморфизм гена ариламин-М-ацетилтрансферазы 2 у народов Волго-Уральского региона // Молекулярная биология. 2003. - Т.37, №6. - С. 971-974.

6. Вавилин В.А., Часовникова О.Б., Ляхович В.В. Генетический полиморфизм глутатион-Б-трансферазы М1 и Т1 у детей, больных бронхиальной астмой // Вопросы мед. химии. 2000. -Т.46, №4. - С. 5359.

7. Вахитова Ю.В., Султанаева З.М., Викторова Т В., Бикмаева А.Р., Хуснутдинова Э.К. Анализ полиморфизма гена глютатион-S-трансферазы М1 в популяциях Волго-Уральского региона // Генетика. 2001. Т.37, №2. - С. 268-270.

8. Гичев Ю.П. Загрязнение окружающей среды и здоровье человека (Печальный опыт России) // Новосибирск, GO РАМН. 2002. - 230 с.

9. Ю.Головенко Н.Я. Некоторые аспекты биохимии, химии, молекулярной биологии и генетики цитохрома Р-450 // Проблемы токсикологии. -2001. -№3. С. 10-15.11 .Животовский JI.A. // Популяционная биометрия. Москва. Наука 1991. -С. 120-137.

10. Зимин Ю.В., Сяткин С.П., Березов Т.Т. Молекулярные механизмы метаболитическои адаптации патологически измененной печени при токсическом гепатите // Вопр. мед. химии. 2001. - №3. - С.29-33.

11. Заболевания печени и желчных путей // Шерлок Ш., Дули Д. М. «ГЭОТАР Медицина». 1999. 860 с.

12. Измеров Н.Ф. Прошлое, настоящее и будущее профпатологии // Медицина труда и промышленная экология. -2001. № 1. - С.1-9.

13. Иванова JI.A., Безрукавникова Л.М., Кузьмина Л.П; Перспективы биохимического мониторинга генетических эффектов при воздействии на человека вредных факторов производственной среды // Медицина труда и промышленная экология. 1995. - №5. - С.23-26.

14. Каримова Л.К. Научные основы системы оценки и управления рисками в нефтехимической промышленности: Автореф. дисс. на соискание уч. степени д.м.н. Москва. - 1999. - 48 с.

15. Кузьмина Л.П. Генетико-биохимические исследования в медицине труда // Вест. РАМН. 2001. - №10. - С.89-91.

16. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Биологическая роль глутатиона // Успехи современной биологии. 1990. - Т. 110, № 1 - С. 20-33.20;Кулинский В.И; Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал.- 1999. №1. - С. 8-12.v

17. Куценко С.А. Основы токсикологии // СПб., 2002. - 284 с.

18. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков // Новосибирск: Наука, 1981.240 с.23: Медико-биологические последствия диоксинов / под ред. Л.М. Карамовой. «Гилем» - Уфа. 2002, 247с.

19. Мустафина O.E., Хуснутдинова Э.К. Липидный спектр сыворотки крови в условиях разных антропоэкосистем исследования в Башкортостане. Монография. «Гилем» Уфа, - 2001. - 211с.

20. Нафикова А.Х. Комплексное генетико-биохимическое исследованиеkрабочих нефтехимического производства и больных группы «риска» алкогольного гепатита в городе Уфе: Автореф. дисс. на соискание уч. степени к.б.н. Уфа. - 2000. - С.24:

21. Ревазова Ю.А., Бурков B.C. Генетические подходы к оценке безопасности факторов среды обитания человека // Вестник РАМН. -2001. №10. - С.77-80.

22. Ревазова Ю.А., Журков B.C. Нестабильность генома человека и действие химичесеких веществ // Экологический риск и здоровье человека: проблемы взаимодействия. Материалы научной сессии Отделения профилактической медицины РАМН 18-19-июня 2002. С. 108-110.

23. Ревич Б.А. Загрязнение окружающей среды и здоровье населения. Введение в экологическую эпидемиологию://М.: МНЭПУ. 2001. 263 с.

24. Сибиряк C.B., Вахитов В.А., Курчатова H.H. Цитохром Р450 и иммунная система // «Гилем» Уфа, 2003. - 210с.

25. Тарасова JI.А, Кузьмина Л.П., Каспаров A.A. Проблема генетико-биохимических основ индивидуальной чувствительности в медицине труда // Медицина труда и промышленная экология. 1998. - №4. - С. 1-4.

26. Тиунов Л.А., Кустоев В.В., Трахтенберг И.М., Шафран Л.М. Адаптация и проблемы экологической токсикологии // Экология и токсикология: Сб. мат. 4 пленума правления ВНОТ. Ярославль, 1990. - С. 15-21.

27. Тиуров Л.А., Иванова В.А. Роль глутатиона в процессах детоксикации т //Вест. РАМН СССР. 1988. - №1. - С. 645-252.

28. Худолей В.В., Мизгирев И.В. Экологически опасные факторы. СПб;: АОЗТ УПФФ, 1996. 186 с.

29. Чурмантаева С. X. Метаболитические нарушения у рабочих нефтехимического производства, контактирующих с гептилом, пути их коррекции // Медицина труда и промышленная экология. 2003. - №9. -С. 25-29;

30. Шаяхметова A.M., Сайфетдинова Г.А., Коваленко В.Н., Блажчук И.С.,

31. Волошина Е.С., Охрименко В.А., Борщевская М.И. Экспериментальное исследование эффективности препарата биомелан при остром отравлении тетрахлорметаном // Проблемы токсикологии. -2002.-№1. С. 25-30.

32. Abdel-Rahman S.Z., Salama S.A., Au W.W., Hamada F.A. Role of polymorphic CYP2E1 and CYP2D6 genes in NNK-induced chromosome aberrations in cultured human lymphocytes // Pharmacogenetics. 2000 -V.10, №3. - P. 239-49.

33. Abdel-Rahman S.Z., Ammenheuser M.M., Ward J.B. Human sensitivity to 1,3-butadiene: role of microsomal epoxide hydrolase polymorphisms //

34. Carcinogenesis. 2001. - V. 22, №3; - P. 415-23.

35. Allan J.M., Wild C.P., Rollinson S., Willett E.V., Moorman A.V., DoveyI

36. G.J., Roddam P.L., Roman E., Cartwright R.A., Morgan G.J. Polymorphism in glutathione S-transferase PI is associated with susceptibility to chemotherapy-induced leukemia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2001. -V. 98,№20:-P. 11592-7.

37. Anzenbacher P., Anzenbacherova E. Cytochromes P450 and metabolism of xenobiotics // Cell. Mol. Life. Sci. 2001. - V. 58, № 5-6. - P. 737-47.

38. Board P.G. Biochemical genetics of glutathione-S-transferase in man // Am. J. Hum. Genet. 1981. - №33. - 36-43.

39. Board P., Coggan M., Johnston P., Ross V., Suzuki T., Webb G. Genetic heterogeneity of the human glutathione transferases: a complex of gene families // Pharm. Therap. 1990. - №48. P. 357-369.

40. Bolt H.M., Roos P.H., Thier R. The cytochrome P-450 isoenzyme CYP2E1 in the biological processing of industrial chemicals: consequences for occupational and environmental medicine // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 2003. - V. 7$, №3. - P. 174-85.

41. Blum M., Grant D.M., McBride W., Heim M., Meyer U.A. Human arylamine N-acetyltransferase genes: isolation, chromosomal localization, and functional expression // DNA Cell. Biol. 1990. -V. 9, №3. - P. 193203.

42. Butkiewicz D., Grzybowska E., Hemminki K. Modulation of DNA adduct level in human mononuclear white blood cells and granulocytes by CYP1A1, CYP2D6 and GSTM1 genetic polymorhisms. // Mutation Research. 1998: - V. 415. - P. 97-108.

43. Chen C., Madeleine M.M., Lubinski C., Weiss N.S., Tickman E.W., Daling J.R. Glutathione S-transferase Ml genotypes and the risk of anal cancer: a population-based case-control study // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1996. - V.5, №12. - P. 985-991.

44. Chen C.-L., Liu Q., Relling M.V. Simultaneous characterization of glutathione S-transferase Ml and T1 polymorphisms by polymerase chainreaction in American whites and blacks // Pharmacogenetics. 1996. - V.6, №2.-P. 187-191.

45. Chen C., Cook L.S., Li X.Y., Hallagan S., Madeleine M.M., Daling J.R., Weiss N.S. CYP2D6 genotype and the incidence of anal and vulvar cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1999. - V.8, №4. - P.317-21.

46. Crofts F., Taioli E., Trachman J., Cosma G.N., Currie D., Toniolo P., Garte S.J. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes // Carcinogenesis. 1994. - V.15, №12. P. 2961-3.

47. Daly A.K. Pharmacogenetics of the major polymorphic metabolizing enzymes // Fundam. Clin. Pharmacol. 2003. - V.17, №1. - P. 27-41.

48. Degtyarenko K.N., Archakov A.I. Molecular evolution of P450 superfamily and P450-containing monooxygenase systems // FEBS Lett. 1993. - V.l l, №332. - P. 1-8.

49. D0II M.A., Jiang W., Deitz A C., Rustan T.D., Hein D.W. Identification of a novel allele at the human NAT1 acetyltransferase locus // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - V.28, № 233. - P. 584-91.

50. Eaton D.Li, Bammer Th.K. Concise review glutathioe S-trasferases and their significance to toxicology // Toxicological. sciences. 1999. -V.49, - P. 156164.

51. E1-Zein R., Zwischenberger J.B., Wood T.G., Abdel-Rahman S.Z., Brekelbaum C., Au W.W. Combined genetic polymorphism and risk for development of lung cancer // Mutat. Res. 1997. - V: 381, №2. - P. 189200.

52. Gao Y., Zhang Q. Polymorphisms of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with susceptibility to lung cancer in Chinese // Mutat. res. 1999. - V.444,№ 2.- P.441 -449.

53. Georgieva T., Michailova A., Panev T., Popov T. Possibilities to,control the health risk of petrochemical workers // Int. Arch. Occup. Environ. Health. -2002. -№75.-P. 21-6.

54. Gilliland F.D., Li Y.F., Saxon A., Diaz-Sanchez D: Effect of glutathione-S-transferase Ml and PI genotypes on xenobiotic enhancement of allergic responses: randomised, placebo-controlled crossover study // Lancet. -2004. V.10,№363;-P. 119-25.

55. Gonzalez C.A., Sala N., Capeila G. Genetic susceptibility and gastric cancer risk // Int. J. Cancer. 2002. - V. 100, №3: P. 249-60.

56. Gough A.C., Smith C.A., Howell S;M., Wolf C.R., Bryant S.P., Spurr N.K. Localization of the CYP2D'gene locus to human chromosome 22ql3.1 by polymerase chain reaction, in situ hybridization, and linkage analysis // Genomics. 1993. V.15; №2. - P. 430-2.

57. Grant D.M., GoodfeHow G H., Sugamori K., Durette K. Pharmacogenetics of the Human Arylamine N-Acetyltransferases // Pharmacology. 2000. -V.61,№3. - P. 204-211.

58. Gross M., Kruisselbrink T., Anderson K. et al. 1999. Distribution and Concordance of N-acetyltransferase Genotype and Phenotype in an

59. American population H Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1999. - V.8, №8;-P. 683-92.

60. Grzybowska E., Butkiewicz D., Motykiewicz G., Chorazy M. The effect of the genetic polymorphisms of CYP1 Al, CYP2D6, GSTM1 and GSTP1 on aromatic DNA adduct levels in the population of healthy women // Mutat; Res. 2000. - V.469, №2. - P. 271-277.

61. Guengerich F.P. Molecular advances for the cytochrome P-450 superfamily // Trends. Pharmacol. Sci. 1991. V.12, №8. - P. 281-3.

62. Habdous M., Siest G., Herbeth B., Vincent-Viry M:, Visvikis S. Glutathione S-transferases genetic polymorphisms and human diseases: overview of epidemiological studies // Ann. Biol. Clin. 2004. - V.62, №1. P. 15-24;

63. Hassett C., Robinson K.B., Beck N.B., Omiecinski C.J. The human microsomal epoxide hydrolase gene (EPHX1): complete nucleotidesequence and structurar characterization // Genomics. 1994. - V.23, №2. -P. 433-42.•

64. Hayashi S.I., Watanabe J., Nakachi K., Kawajiri K. PCR detection of an AJG polymorphism within exon. 7 of the GYP 1A1 gene // Nucleic Acids Res. -1991. V.19, №17. - P. 4797.

65. Hayashi S., Watanabe J., Kawajiri K. Genetic polymorphisms in the 5-flanking region change transcriptional regulation of the human cytochrome P450IIE1 gene // J. Biochem. 1991. - V.l 10, - №4. - P. 559-65.

66. Hayes J.D., Pulford D.J. The glutathione S-transferase supergene family: regulation of GST and the contribution of the isoenzymes to cancer chemoprotection and drug resistance // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. -1995. V.30,№6.-P. 445-600;

67. Hein D.W., Ferguson R.J., Doll M.A. Molecular genetics of human polymorphic N-acetyltrasnferase enzymatic analysis of 15 recombinant wild-type, mutant and chimeric NAT2 allozymes // Hum. Mol. Genet. -1994.-№3.-729-734.

68. Hein D.W., Doll M.A., Fretland A.J. Molecular genetics and epidemiology of the NAT1 and NAT2 acetylation polymorphisms // Cancer Epidemiol. Biomarersk. Prevention. 2000. - №9. - P. 29-42.

69. Hellmold H., Rylander T., Magnusson M., Reiliner E., Warner M., Gustafsson J. Characterization of cytochrome P450 enzymes in human breast tissue from reduction mammaplasties //J. Clin. Endocrinol. Metab. -1998. V.83. №3. - P. 886-95.

70. Hemminki K. DNA adducts and mutations in occupational and environmental biomonitoring // Environ Health Perspect. 1997. - V.105. №4. - P. 823-7.

71. Hickman D., Sim E. N-acetyltransferase polymorphism. Comparison of phenotype and genotype in humans // Biochem. Phamacol. 1991. - V.8, №42. P. 1007-1014.

72. Hildebrand C.E., Gonzalez F.J., McBride O.W., Nebert D.W. Assignment of the human 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-inducible cytochrome P1-450 gene to chromosome 15 //Nucleic Acids Res. 1985. №13. P.2009-2016.

73. HusgafVel-Pursiainen K., Mattson K., Vainio H. Glutathione S-transferase and N-acetyltransferase genotypes and asbestos-associated pulmonary disorders//J.Natl. Cancer Inst. 1996. - V.88, №24. - P. 1853-6.

74. Hong Y.C., Park H.S., Ha E.H. Influence of genetic susceptibility on the urinary excretion of 8-hydroxydeoxyguanosine of firefighters // Occup. Environ. Med. 2000. - V.57, №6. - P. 370-5.

75. Huang C.Y., Huang K.L., Cheng T.J., Wang J.D., Hsieh L.L. The GST T1 and CYP2E1 genotypes are possible factors causing vinyl chloride induced abnormal liver function // Arch. Toxicol. 1997. - V.71, №8. - P. 482-8.

76. Hulla J.E., Miller M.S., Taylor J.A., Hein D.W., Furlong C.E., Omiecinski C.J., Kunkel T.A. Symposium overview: the role of genetic polymorphism and repair deficiencies in environmental disease // Toxicol. Sci.- 1999.-V.51,№2.-317p.

77. Hassett C., Robinson K.B., Beck N.B., Omiecinski C.J. The human microsomal epoxide* hydrolase gene (EPHX1): complete nucleotide sequence and structural characterization // Genomics. 1994. - V.23, №2. -P. 433-42.

78. Indulski J.A., Lutz W. Metabolic genotype in relation to individual susceptibility to environmental carcinogens // Int. Arch. Occup. Environ: Health. 2000. - V.73, №2. - P. 71-85.

79. Inoue K., Yamazaki H:, Shimada T. Characterization of liver microsomal 7-ethoxycoumarin O-deethylation and Caucasian subjects for CYP2E1 gene // Arch. Toxicol. 2000. - V.74. - P. 372-378.

80. Ishii T., Matsuse H., Igarashi, Masuda M^, Teramoto S., Ouchhi Y. Tobacco smoke reduces viability in human lung fibroblasts: protective effect of glutathione S-transferase PI // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. -2001. -№280.-P. 1189-1195.

81. Johansson I., Lundqvist E., Dahl M.L., Ingelman-Sundberg M. PCR-based genotyping for duplicated and deleted CYP2D6 genes // Pharmacogenetics. 1996. - №4. - P. 351-5.

82. Kolble K. Regional mapping of short tandem repeats on human chromosome 10: cytochrome P450 gene CYP2E, D10S196, D10S220, and D10S225 // Genomics. 1993: V.18. - P. 702-704.

83. Krajinovic M., Richer Ch., Sinnett H. Genetic polymorphisms of N-acetyltransferases 1 and 2 and gene-gene interaction in the susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prevention. 2000. №9. - P. 557-562.

84. Landi S. Mammalian class theta GST and differential susceptibility to carcinogens: a review // Mutat. Res. 2000. - V.463, №3. - P. 247-83.

85. Lee K.H., Lee J., Ha M., Choi J.W., Cho S.H.,. Hwang E.S., Park

86. C.G., Strickland P.T., Hirvonen A., Kang D. Influence of polymorphism of GSTM1 gene on association between glycophorin a mutant frequency and urinary PAH metabolites in incineration workers // J. Toxicol. Environ. Health. 2002. V.65, №5-6. - P. 355-63.

87. Lee K.M., Park S.K., Kim S.U., Doll M.A., Yoo K.Y., Ahn S.H., Noh

88. D.Y., Hirvonen A., Hein D.W., Kang D; N-acetyltransferase (NAT1, NAT2) and glutathione S-transferase (GSTM1, GSTTl) polymorphisms in breast cancer // Cancer Lett. 2003. - V.196, №2. - P. 179-86.

89. Lennard M.S., Ramsey L.E., Silas J.H., Tucker G.T., Woods H.F. Protecting the poor metaboliser: clinical consequences of genetic polymorphism of drug oxidation//Pharm. Int. 1983. - №4. - P. 61-65.

90. Lin J.H., Lu A.Y. Inhibition and induction of cytochrome P450 and the clinical implications // Clin. Pharmacokinet. 1998. - V.35, №5. - P. 361-90.

91. Lucas D., Ferrara R., Gonzales E., Albores A., Manno M., Berthou F. Cytochrome CYP2E1 phenotyping and genotyping in the evaluation of health risks from exposure to polluted environments // Toxicol. Lett. 2001. - V.124,№l-3.-P. 71-81.

92. Mannervik B., Awasthi Y.C., Board P.G., Hayes J.D., Di Ilio C., Ketterer B., Listowsky I., Morgenstern R., Muramatsu M., Pearson W.R. Nomenclature for human glutathione transferases // Biochem. J. 1992. -V.15,№282.-P. 305-6.

93. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in molecular biology / Ed. Walker J.M.N.Y.; Haman Press. -1984.-P. 31-34.

94. Merlo F., Andreassen A., Westen A. Urinary excretion of 1-hydroxypyrene as a marker for exposure urban air levels of polycyclic aromatic hydrocarbons // Cancer Epidem.Biomarkers. Prev. 1998. - V7, №2. -P.147-155.

95. Nebert D.W., Gonzalez F.J. P450 genes: structure, evolution, and regulation // Annu. Rev. Biochem. 1987. - V.56. P: 945-93.

96. Nebert D.W. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: What is their clinical relevance and why do they exist? // Am: J. Human. Genet. -1997.-V.60.-P. 265-271.

97. Nebert D.W. Drug-metabolizing enzymes, polymorphisms and interindividual response to environmental toxicants // Clin. Chem. Lab. Med. 2000. - V.38, № 9. - P. 857-61.

98. Neber D.W, Roe A.L. Ethnic and genetic differences in metabolism genes and risk of toxicity and cancer // Sci. Total. Environ. 2001. - V.274, №1-3. - P. 93-102.

99. Nelson Ch. P., Kidd L. C. R., Sauvageot J., Isaacs W. В., De Marzo A. M., Groopman J. D., Nelson W. G., Kensler Th. W. Protection against 2-hydroxyamino-l-methyl-6-phenylimidazo4,5-b.pyridine cytotoxicity and

100. DNA adduct formation in human prostate by glutathione S-transferase PI // Cancer research. 2001. - V. 161. P. 103-109.

101. Oda Y., Kobayashi M., Ooi A., Muroishi Y., Nakanishi I. Genotypes of glutathione S-transferase Ml and N-acetyltransferase 2 in Japanese patients with gastric cancer // Gastric Cancer. 1999. - V.2, №3. - P. 158164.

102. Orphanides G., Kimber I. Toxicogenetics: Applications and. opportunities // Toxicol. Sci. 2003: - V.75. - P. 1 - 6.

103. Pavanello S., Clonfero E. Biological indicators of genotoxic risk and metabolic polymorphisms // Mutat. Res. 2000. - V.463, №3! - P. 285-308.

104. Pavanello S., Siwinska E., Mielzynska D., Clonfero E. GSTM1 null genotype as a risk factor for anti-BPDE-DNA adduct; formation in mononuclear white blood cells of coke-oven workers // Mutat. Res. 2004. -V.558,№l-2.-P. 53-62.

105. Pearson W.R., Vorachek W.R., Xu S.J., Berger R., Hart I., Vannais D., Patterson D. Identification of class-mu glutathione transferase genes

106. Roff D. F., Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA polymorphisms: chi 2 and the problem of small samples // Mol. Biol. Evol. -1989.-№6. -539-545.1. V?

107. Rocha L., Garcia C., Mendonca A. N-acetyltransferase (NAT2) genotype and susceptibility to sporadic Alzheimer's disease // Pharmacogenetics. 1999. - №9. - P. 9-15.

108. Santt O., Baranova H., Albuisson E., Bignon Y.J., Lucotte G. Interaction between GSTMl-null and CYP2D6-deficient alleles in the pathogenesis of Parkinson's disease // Eur. J. Neurol. 2004. V.l 1, №4. - P. 247-51.

109. Sardas S., Cok I., Sardas O.S. Polymorphic N-acetylation capacity in breast cancer patients // Int. J. Cancer. 1990. - №46. P. 1138-1139.

110. Sarmanova J., Tynkova L., Susova S., Gut I., Soucek P. Genetic polymorphisms of biotransformation enzymes: allele frequencies in thepopulation of the Czech Republic // Pharmacogenetics. 2000. - V.10, №9. P. 781-8.

111. Schlade-Bartusiak K., Rozik K., Laczmanska I., Ramsey D:, Sasiadek M. Influence of GSTT1, mEH, CYP2E1 and,RAD51 polymorphisms on diepoxybutane-induced SCE frequency in cultured human lymphocytes //

112. Mutat. Res. 2004. - V.558, №1-2. P. 121-30.*

113. Schlesselman J., Case-control studies. Design, conduct, analysis // New York, Oxford: Oxford University Press. 1982. - P. 58-96.

114. Sekine A., Saito A., Iida A. Identification of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) of human N-acetyltransferase genes NAT1, NAT2, AANAT, ARD1, and L1CAN in the Japanese population // J. Human. Genet. -2001. №46, P. 314-319.

115. Seidegard J., Vorachek W. R., Pero R. W., Pearson W. R. Hereditary differences in the expression of the human glutathione transferase active on trans-stilbene oxide are due to a gene deletion // Proc. Nat. Acad. Sci. -1988. -№85.-P. 7293-7297.

116. Smith G. D. and Ebrahim Sh. 'Mendelian randomization': can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease? // International Journal of Epidemiology. 2003. - V.32. - P. 1-22.

117. Smith C.A., Harrison D.J: Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema // Lancet. 1997. - V.350, №9078. - P. 630-3.

118. Song N., Tan W., Xing D., Lin D. CYP 1A1 polymorphism and risk of lung cancer in relation to tobacco smoking: a case-control study in China // Carcinogenesis. 2001. - V.22,№1. - P. 11-6.

119. Thier R., Lewalter J., Selinski S., Bolt H.M. Possible impact of human CYP2E1 polymorphisms on the metabolism of acrylonitrile // Toxicol. Lett.- 2002. V.128, №1-3. - P. 249-55:

120. Vatsis K.P., Weber W.W., Bell D.A. Nomenclature for N-acetyltransferases // Pharmacogenetics. -1995: №5. - P. 1-17.

121. Verkasalo P.K., Kaprio J., Koskenvuo M., Pukkala E. Genetic predisposition, environment and cancer incidence: a nationwide twin study in Finland, 1976-1995 // Int. J. Cancer. 1999. - V.83, №6. - P. 743-9.

122. Vodicka P., Stetina R., Koskinen: M., Soucek P., Vodickova L., Hlavac P., Kuricova M., Necasova R., Hemminki K. New aspects in the biomonitoring of occupational exposure to styrene // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 2002. - V.75: - P.75-85:

123. Wan J., Shi J., Hui L., Wu D., Jin X., Zhao N., Huang W., Xia Z., Hu G. Association of genetic polymorphisms in CYP2E1, MPO, NQOl, GSTM1, and GSTT1 genes with benzene poisoning // Environ. Health Perspect. 2002. - V.l 10, №12. - P. 1213-8.

124. Wang Y., Ichiba M., Iyadomi M., Zhang J., Tomokuni K. Effects of genetic polymorphism of metabolic enzymes, nutrition, and lifestyle factorson DNA adduct formation in lymphocytes // Ind. Health. 1998. V.36, №4.- P. 337-46.

125. Wang S.L., Huang J.D., Lai M.D., Liu B.H., Lai M:L. Molecular basis of genetic variationTin debrisoquin hydroxylation in Chinese subjects: polymorphism in RFLP and DNA sequence of CYP2D6 // Clin. Pharmacol: Ther. 1993. - V.53, №4. - P. 410-8.

126. Wang J., Deng Y., Cheng J., Ding J., Tokudome S. GST genetic polymorphisms and lung adenocarcinoma susceptibility in a Chinese population // Cancer Lett. 2003. - V.201, №2. P. 185-93.

127. Watson M:A., Stewart R.K., Smith G.B., Massey T.E., Bell D A. Human glutathione S-transferase PI polymorphisms: relationship: to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution // Carcinogenesis. 1998. - V.19, №2. - P. 275-80.

128. Williams J:A., Martin F.L., Muir. G.H., Hewer A., Grover P.L., Phillips D.H. Metabolic activation of carcinogens and expression of various cytochromes P450 in human prostate tissue // Carcinogenesis. 2000: -V.21,№9.-P. 1683-9.

129. Willians W., Siera-Torres Carlos H., Cajas-Salazar Nohelia, Salama Salama A. Inheritance of polymorphic metabolizing genes on environmental disease and quality of life // Mutat. Res. Fundam: And Mol. Mech. Mutagen.- 1999. V.428, №1-2. - P.131-140.

130. Wu M.T., Но C.K., Huang S.L., Yeh Y.F., Liu C.L., Mao I.F., Christiani D.C. Modulating influence of cytochrome P-450 Msplpolymorphism on serum liver function profiles in coke oven workers //

131. Occup. Environ. Med. 1999. V.56, №3. - P. 159-63.

132. Yang M., Koga M., Katoh Т., Kawamoto Т. A study for the proper application of urinary naphthols, new biomarkers for airborne polycyclic aromatic hydrocarbons // Arch. Environ. Contam. Toxicol. 1999. - V.36, №1. - P. 99-108.

133. Yu M.W., Pai C.I.,. Yang S.Y., Hsiao T.J., Chang H.C., Lin S.M., Liaw Y.F., Chen P.J., Chen C.J. Role of N-acetyltransferase polymorphisms in hepatitis В related hepatocellular carcinoma: impact of smoking on risk // Gut. 2000. V.47, № 5: - P. 703-9.

134. Zheng Y.X., Chan P., Pan Z.F., Shi N.N., Wang Z.X., Pan J., Liang H.M:, Niu Y., Zhou X.R., He F.S. Polymorphism of metabolic genes and susceptibility to occupational chronic manganism // Biomarkers. 2002. V.7, №4. - P. 337-46.