Полиморфные генетические маркеры сахарного диабета 2-го типа и их ассоциации с клинико-метаболическими показателями в русской популяции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Вахромеева, Ксения Александровна

• Вахромеева, Ксения Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Вахромеева, Ксения Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

а

•1 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

4 ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-го ТИПА КАК МНОГОФАКТОРНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ

1.1 Полиморфные генетические маркеры, ассоциированные ссахарным диабетом 2-го типа, в европейских популяциях

ф 1.1.1 Исследование генов-кандидатов сахарного диабета 2-го типа

1.1.2 Анализ сцепления полиморфных генетических маркеров с сахарным диабетом 2-го типа

1.1.3 Полногеномный поиск ассоциаций полиморфных генетических маркеров с сахарным диабетом 2-го типа

1.2 Полиморфные генетические маркеры, ассоциированные ссахарным диабетом 2-го типа, в восточноазиатских и южноазиатских популяциях

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Общая характеристика обследованных групп

2.3 Методы исследования

2.4 Генотипирование и отбор генетических маркеров

2.5 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ И ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ 49 ГЛАВА 4. АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ ИССЛЕДУЕМЫХ ПОЛИМОРФНЫХ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА В РУССКОЙ ПОПУЛЯЦИИ ТЮМЕНСКОЙ ОБЛАСТИ

4.1 Распределение частот аллелей и генотипов гз8050136 и гя11642841 гена РТО у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и в группе контроля

4.2 Распределение частот аллелей и генотипов гя571312 гена МС4Я у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и в группе контроля

4.3 Распределение частот аллелей и генотипов га2943634 и гя2943641 гена у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и в группе контроля

4.4 Распределение частот аллелей и генотипов гб4402960 и гз1470579

гена ЮР2ВР2 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и в группе контроля

4.5 Распределение частот аллелей и генотипов га 163184 гена КСН0,1 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и в группе контроля

4.6 Распределение частот аллелей и генотипов гя11924032 гена БЬС2А2 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и в группе контроля

4.7 Распределение частот аллелей и генотипов га 7172432 гена С2СИ4А и га 11634397 гена ZFAND6 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и в группе контроля

# 4.8 Анализ ассоциаций сочетаний аллелей и генотипов полиморфных генетических маркеров генов РТО, МС4Я, Ш1, С2СБ4А, ЮР2ВР2, KCNQ1, БЬС2А2 и 1РАЫ06 у больных с сахарным диабетом 2-го типа

5.1.Анализ ассоциаций исследуемых полиморфных генетических маркеров с ожирением

5.2. Анализ ассоциаций исследуемых полиморфных генетических маркеров с инсулинорезистентностью

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГЛЮТ-2 - транспортер глюкозы типа

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДН - диабетическая нефропатия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДП - диабетическая полинейропатия

ДР - диабетическая ретинопатия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ОБ - окружность бедер

ОНП - однонуклеотидный полиморфизм

ОТ - окружность талии

ОТ/ОБ - индекс отношения окружности талии к окружности бедер

ПГТТ - пероральный глюкозо-толерантный тест

ПССП - пероральные сахароснижающие препараты

РФ - Российская Федерация

САД - систолическое артериальное давление

СД2 - сахарный диабет 2-го типа

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

США - Соединенные Штаты Америки

ХБП - хроническая болезнь почек

ТГ - триглицериды

ХС - холестерин

А -аденин

С -цитозин

в - гуанин

НОМА-В - индекс функциональной активности В-клеток

поджелудочной железы

НОМА-ГО. - индекс инсулинорезистентности

ОЯ - отношение шансов

Т - тимин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфные генетические маркеры сахарного диабета 2-го типа и их ассоциации с клинико-метаболическими показателями в русской популяции»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время сахарный диабет 2-го типа (СД2) является наиболее частой формой сахарного диабета и характеризуется развитием специфических микро- и макрососудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти пациентов. Медицинская и социальная значимость СД2 обусловливает особую роль мероприятий по й его профилактике и мер по предупреждению осложнений [122, 153, 174].

По своей природе СД2 - генетически детерминированное заболевание с полигенным типом наследования. Сегодня вследствие активного внедрения в практику технологических достижений современной медицинской науки, а в частности, методов молекулярно-генетического анализа, становится возможным формирование подходов к профилактике и доклинической диагностике СД2, базирующихся на пониманиимолекулярных основ его этиологии и патогенеза. В последние годы активно изучаются генетические аспекты развития СД2, его осложнений и сопутствующих метаболических нарушений во многих популяциях. В настоящий момент во французской [71], финской и шведской [142], британской [200], исландской [81], китайской [72], японской [74] популяциях установлены группы полиморфных генетических маркеров, ассоциированных с развитием СД2. Однако несмотря на понимание значительной роли наследственных факторов в формировании СД2, генетическая составляющая, ответственная за его развитие, до сих пор не установлена. Объединение в мета-анализы популяционных данных также не дало однозначного ответа на вопрос о генетическом дефекте при СД2 [103, 166]. Очевидно, это связано с его сложной природой как многофакторного заболевания, то есть с необходимостью исследования роли большого числа полиморфных генетических маркеров, их взаимодействий, а также взаимосвязей между наследственной предрасположенностью и средовыми факторами.

Разнообразие генетических маркеров, характерных для различных популяционных групп, подтверждает также особую значимость этнической составляющей для выявления наследственных рисков. В русской популяции в настоящее время исследованы отдельные гены-кандидаты [5, 49, 54, 83, 213, 218], что определяет актуальность и необходимость подробного, комплексного изучения генетических основ СД2 в русской популяции с учетом тестирования аллельных вариантов многих генов-кандидатов, анализа их сочетаний, а также ассоциаций с клиническими и гормонально-метаболическими проявлениями заболевания. Данное исследование выполнено в рамках государственногоконтракта по программе «СТАРТ-12», пригосударственной поддержке в форме субсидии за счет средств бюджета Тюменской области на создание опытного образца технологической инновации, при грантовой поддержке некоммерческого партнерства «Тюменское региональное медицинское общество» в области исследований и внедрения инновационных технологий в области здравоохранения.

Цель исследования: изучить ассоциации полиморфных генетических маркеров с сахарным диабетом 2-го типа и клинико-метаболическими факторами риска в русской популяции Тюменской области.

Задачи исследования:

1. Изучить ассоциации 96 полиморфных генетических маркеров с развитием СД2 в русской популяции.

2. Оценить риски развития СД2 у носителей различных аллелей и генотипов изучаемых полиморфных генетических маркеров, ассоциированных с СД2.

3. Определить вклад в развитие СД2 типа сочетаний аллелей и генотипов полиморфных генетических маркеров, ассоциированных с СД2, с помощью полигенного анализа.

4. Провести анализ ассоциации 96 полиморфных генетических маркеров с клиническими и метаболическими факторами риска СД2.

Научная новизна исследования

Впервые в русской популяции Тюменской области установлены ассоциации с СД2 полиморфных маркеров гя11642841 гена, ассоциированного с жировой массой и ожирением (РТО), гя571312 генарецептора меланокортина-4 (МС4Я), гз2943634 гена субстрата инсулинового рецептора-1 (Ж7), га/470579 гена белка 2, связывающего инсулиноподобный фактор роста-2 (.\GF2BP2), гб 163184 гена, кодирующего субъединицу-1 канала, зависимого от ионов калия (КСМ21), гя11924032 гена внутриклеточного транспортера глюкозы 2 типа (8ЬС2А2), гб11634397 гена, кодирующего домен 6 цинкового пальца га 7172432 гена,

кодирующего домен С2, зависимый от ионов кальция {С2С04А).

Впервые получены данные, свидетельствующие, что повышает риск развития СД2 в русской популяции Тюменской области аллель А и генотип АА маркера га57/3/2 (МС4К), аллель С и генотип СС маркера гб2943634 (11181), аллель С маркера к1470579 (ЮГ2ВР2), генотип вв маркера к 163184 (КСИд1), А маркера га 7172432 (С2Сй4А).

Впервые выявлено, что с пониженным риском развития СД2 в русской популяции Тюменской области ассоциированы генотип СС маркера га И642841(РТО), аллель С маркера га57/3/2 (МС4Я), аллель А и генотип АС маркера гэ2943634 (Ш1), аллель А маркера к1470579 (ЮЕ2ВР2), генотип * Ав маркера га/1924032 (8ЬС2А2), аллель в маркера га7172432 (С2СВ4А),

генотип Ав маркера га/1634397 (гРАЫОб).

Впервые при полигенном анализе установлены ассоциации сочетаний аллелей Л маркера га/1642841 (РТО) и аллеля А маркера га7172432 (С2С04А) с повышенным риском развития СД2 в русской популяции Тюменской области.

Впервые одномоментно получены данные о распределении частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров га/2779790 (СИС123/САМКЮ), гб163184, ^231262 и ^2237892 (КСЩ1), к!593730 СПВМ81-1ТвВ6),

rs2943634 (IRS1), rs10830963 и rs1387153 (MTNR1B), rs11708067 (ADCY5), rs340874 (PR0X1), rs2191349 и rsl0244051(DGKB-TMEM195), rs7957197 (HNF1A), rsl531343 (HMGA2), rsl3292136 (CHCHD9), rs243021(BCLl 1A), rs4457053 (ZBED3), rs972283 (KLF14), rs896854 (TP531NP1), rsl552224 (CENTD2), rs8042680 (PRC1), rs5945326 (DUSP9), rsl2454712 (BCL2), rsl6906158 (F0LH1), rsll671664 (GÏPR), rsll924032 (SLC2A2), rs7172432 (C2CD4A-C2CD4B), rs6815464(MAEA), rs7041847 (GLIS3), rs6017317 (FITM2-R3HDML-HNF4A), rs831571 (PSMD6), rs9470794 (ZFAND3), rs3786897 (PEPD), rs11920090 (SLC2A2), rs560887 (G6PC2), rs7034200 (GLIS3), rsl0885122 (ADRA2A), rs11605924 (CRY2), rs7944584 (MADD), rsl 74550 (FADS1), rs35767 (IGF1), rsl1071657 (C2CD4B), rsl6926246 (HK1), rsl046896 (FN3K), rsl800562 (HFE), rs855791 (TMPRSS6), rs4737009 (ANK1), rs552976 (G6PC2), rsll642841 и rsl558902 (FTO), rs2867125 (TMEM18), rs571312 ¿ (MC4R), rsl0938397 (GNPDA), rs646776 (CELSR2-PSRC1-SORTI), rs579459

(ABO), rs12413409 (CYP17A1-CNNM2-NT5C2), rs964184 (ZNF259-APOA5-A4-C3-A1), rsl122608 и rs2228671 (LDLR) y пациентов с СД2 в русской популяции Тюменской области.

Впервые установлено, что в русской популяции Тюменской области повышающими риск развития ожирения являютсяаллель А маркера rsl1642841 (FTO), аллель А маркера rsl558902 (FTO), аллель А и генотип АА (BCL11A), а снижающими риск являются аллель С и генотип СС маркера rsl1642841 (FTO), аллель Т маркера rsl558902 (FTO), аллель G маркера rs243021 (BCL11A).

Впервые обнаружено, что с риском развития ИР в русской популяции Тюменской области ассоциированы аллель А маркера rsll642841 (FTO), генотип АС маркера rs8050136 (FTO), аллель А маркера rs7172432 (C2CD4A), аллель А и генотип АА маркера rs571312 (MC4R), аллель С маркера rs7593730 (RBMS1-ITGB6), а со снижением риска развития ИР связаны аллель G маркера rs7172432 (C2CD4A), аллель С и генотип СС маркера rsl1642841

I

А

(РТО), аллель Т маркера к7593730 (ШМ81-1ТвВ6), аллель С и генотип СС маркера га571312 (МС4Я).

Практическая значимость исследования

Полученные данные генотипирования расширяют представления о генетике СД2в русской популяции. Сбор и анализ данных о распределении частот аллелей и генотипов полиморфных генетических маркеров СД2, расчет относительныхрисков носительства определенных аллелей, генотипов

* и их сочетаний в конкретных популяциях являются основой развития методов персонифицированной медицины. Так, по результатам выполненной диссертационной работы в Федеральной службе по интеллектуальной собственности (Роспатент) было получено свидетельство о регистрации базы данных «Набор генетических полиморфизмов для проведения генетического тестирования индивидуальной предрасположенности к сахарному диабету 2

^ типа» (№2014620078 от 13.01.14). Выявленные ассоциации полиморфных

генетических маркеров с клинико-метаболическими показателями в будущем могут быть использованы для' формирования групп пациентов с высоким риском развития СД2, требующих применения индивидуальных программ профилактики.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие СД2 в русской популяции ассоциировано с полиморфными

* маркерами п8050136 и га 11642841 гена РТО, к2943641 и ^2943634 гена №1, п571312 гена МС4К, гб1 470579 гена ЮР2ВР2, га163184 гена КСЫд1, гб11924032 гена БЬС2А2, га11634397 гена граийб, гб7172432 гена С2СИ4А.

2. Развитие ожирения в русской популяции связано с носительством к8050136, га 11642841 и га 1558902 гена ПО, гб2241766 гена Ай1РОд, гб243021 гена ВСЫ1А.

3. Полиморфные маркеры ^8050136 и 1642841 гена /ТО, га 7172932 гена С2С04А2, ГБ571312 гена МС4Я, к16928751 гена А01Р0Я2, к7593730 в области РВМ81-1ТОВ6 ассоциированы с развитием ИР в русской популяции.

Внедрения результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу эндокринологического отделения ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1». Полученные данные используются в учебно-педагогической работе кафедры терапии с курсами эндокринологии, функциональной и ультразвуковой диагностики, факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России.

Личный вклад автора в исследование

Автором проведен анализ литературы по теме диссертационной работы, разработан протокол исследования и комплекс диагностических методов для реализации поставленных задач, проведен набор исследуемых согласно критериям включения и исключения, их клиническое обследование. Автором выполнена статистическая обработка и анализ полученных данных, обобщены результаты и оформлена работа.

Апробация результатов исследования

Основные аспекты диссертационной работы были представлены иобсуждались на 54-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (г. Астана, 2012), на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (г. Москва, 2012), на конгрессе «Человек и лекарство. Урал-2012» (г. Тюмень, 2012), на XIII Всероссийской выставкенаучно-технического творчества молодежи (г. Москва, 2013), на X Международном форуме «Мессой» (г. Москва, 2014), на XI научно-практической конференции с международным участием «Клинические

наблюдения и научные исследования аспирантов, интернов и ординаторов» (г. Тюмень, 2014), на Ежегодной выставке «Информационные технологии в медицине» (г. Москва, 2012,2014). Результаты работы отмечены дипломом 1-й степени на 54-й научно-практической конференциистудентов и молодых ученых с международным участием (г. Астана, 2012), дипломом 1-й степени на I научно-практической конференции с международным участием «Клинические наблюдения и научные исследования аспирантов, интернов и ординаторов» (г. Тюмень, 2014), медалью ВВЦ «За успехи в научно-техническом творчестве» (г. Москва, 2013).

Официальная апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики внутренних заболеваний (эндокринология, неврология, дерматовенерология, психиатрия, офтальмология) - терапевтические аспекты» при ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (протокол №3 от 12 ноября 2014 г.).

Публикации

Материалы диссертации отражены в 13 научных публикациях, из них 3 статьи опубликованы в журналах из перечня Всероссийской аттестационной комиссии.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 7 рисунками. Список литературы включает 241 наименования, в том числе 65 отечественных и 176 зарубежных источников. Рукопись выполнена на русском языке.

ГЛАВА 1. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-го ТИПА КАК МНОГОФАКТОРНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Сахарный диабет 2-го типа относится к болезням с наследственной предрасположенностью, возникающим у лиц с соответствующим генотипом (сочетанием рисковых вариантов генов) при провоцирующем действии факторов окружающей среды, выявляющих склонность к той или иной болезни. В связи с тем, что вариантов генов, создающих основу предрасположенности к заболеванию, много, говорят о полигенной основе болезни. Выявляют эту предрасположенность многочисленные провоцирующие факторы внешней среды, поэтому такие заболевания и называют многофакторными [36]. При этом роль каждого отдельного фактора в проявлении болезни может быть незначительной, и только суммарный их вклад ведет к развитию заболевания. Известно, что не менее одной трети всех генных локусов содержит многочисленные генетические варианты (полиморфные аллели), различающиеся у разных индивидов. Большая степень полиморфизма в нормальных генах, с которой и могут взаимодействовать разнообразные факторы внешней среды, без сомнения, создает основу для различий в генетической предрасположенности у разных людей. Таким образом, в основе наследствания СД2 лежит генетическое разнообразие, создающееся многообразием комбинаций вариантов генов (аллелей).

Чаще всего для изучения генетическойосновы СД2 используют выявление так называемых ассоциаций, что дает основание говорить о наличие наследственной предрасположенности (или, наоборот, устойчивости). Суть данного подхода заключается в выявлении достоверной связи (ассоциации) этого заболевания с каким-либо генетически обусловленным признаком, т.е. генетическим маркером. В качестве генетических маркеров выступают любые полиморфные участки ДНК

(индексные маркеры), к которым относятся варьирующие по длине гипервариабельные мини- и микросателлитные фрагменты ДНК и однонуклеотидные замены (полиморфизмы) [26]. Под этим термином понимают отличие последовательности ДНК размером в один нуклеотид. Именно однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП), частным случаем которых являются полиморфные участки узнавания рестриктаз, играют основную роль в генетическом полиморфизме человека. Такие замены очень многочисленны, они встречаются через каждые 1-2 тысячи пар нуклеотидов, и их общее число оценивается в 3,2 млн. Предполагают, что половина всех ОНП приходится на смысловую (экспрессирующуюся) часть генома.

Генетические полиморфизмы в отличие от мутаций, проявляющихся в виде патологического фенотипа, являются нейтральными (не приводят к нарушению жизнедеятельности организма), поэтому имеют тенденцию накапливаться в популяции [36]. Вместе с тем, генетические полиморфизмы могут приводить к появлению белковых продуктов с измененными физико-химическими свойствами и функциональной активностью. Следовательно, в определенных условиях генетические полиморфизмы могут участвовать в формировании либо предрасположенности, либо резистентности к появлению заболевания [6].

В последние десятилетия произошел значительный прогресс в области идентификации генетических факторов риска развития СД2. Сегодня в различных популяциях установлены ассоциации с СД2 более чем семидесяти полиморфных генетических маркеров.

1.1. Полиморфные генетические маркеры, ассоциированные с сахарным диабетом 2-го типа, в европейских популяциях

1.1.1 Исследование генов-кандидатов сахарного диабета 2-го типа

Исследование генов-кандидатов основано на изучении генов, выбранных исходя из предполагаемой роли белкового продукта данного гена в этиопатогенезе заболевания. [7]. Так, в случае исследования СД2 с применением подхода ген-кандидат, в геноме удалось идентифицировать несколько локусов (таблица 1), связанных с предрасположенностью к этому заболеванию: локус гена гамма-рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором (PPARG) [215], локус гена АТФ-зависимого калиевого канала (KCNJ11) [155], локус гена вольфрамина (WFS1) [113], локус гена транскрипционного фактора-2 (HNF1B) [129], локусы гена адипонектина и его рецептора (ADJPOQ и ADIPOR2) [85, 97].

Таблица 1

Полиморфные генетические маркеры, ассоциированные с сахарным диабетом

2-го типа в европейских популяциях, в исследованиях генов-кандидатов

Однонуклеотидные полиморфизмы (наименование по базе данных National Center for Biotechnology Information, США) Название гена Аллель риска OR

rsl801282 PPARG G 1,14 [215]

rs5219 KCNJ11 T 1Д4 [155]

rslQ010131 WFS1 G 1,11 [113]

rs757210 HNF1B А 1,13 [129]

rs2241766 AD1POQ G 1,51 [97]

rsll061971 ADIP0R2 T 2,05 [85]

rs!6928751 AD1P0R2 A 1,88 [85]

Этиологический вариант гена РРА1Ю, ассоциированный с СД2, представляет собой аминокислотный полиморфизм (га/801282) - остатки пролина или аланина в 12 кодоне. Продукт гена РРА1№ является основным

фактором регуляции дифференцировки адипоцитов, а также способствует экспрессии белка, транспортирующего жирные кислоты, повышает экспрессию и активность ацетил-КоА-синтазы, фосфатидилинозитол-3-киназы, увеличивает экспрессию гена адипонектина, транспортера глюкозы (GLUT-4), подавляет экспрессию гена лептина, участвует в регуляции белков, разобщающих окислительное фосфорилирование, ингибирует экспрессию в жировой ткани ФНО-альфа, что сопровождается снижением инсулинорезистентности и улучшением секреции инсулина В-клетками [222]. Ассоциация rs1801282 гена PPARG с СД2 была подтверждена в исследованиях на финской, шведской, британской, французской [75, 142, 200], а также русской популяциях [5, 49,218].

Ген KCNJ11 кодирует белок Kir6.2., который вместе с SURI (рецептор сульфонилмочевины-1) формирует АТФ-зависимый калиевый канал, регулирующий мембранный потенциал, и тем самым глюкозозависимую секрецию инсулина В-клетками. Замена глутаминовой кислоты на лизин в положении 23 {rs5219) приводит к снижению продукции инсулина вследствие повышения активности ионного канала, изменению мембранного потенциала и уменьшению активного транспорта ионов кальция внутрь В-клетки [194]. Продукты генов PPARG и KCNJ11 являются точками приложения в действии таких групп пероральных сахароснижающих средств, как тиазолидиндионы (PPARG) и препараты сульфонилмочевины {KCNJ11). Интересно, что одиночные мутации генов PPARG и KCNJ11 также известны как редкие моногенные синдромы (липодистрофия и неонатальный диабет, соответственно), характеризующиеся тяжелыми метаболическими расстройствами, инсулинорезистентностью и дисфункцией В-клеток [231]. Ассоциация с СД2 полиморфного маркера rs5219 гена KCNJ11 установлена и в русской популяции в работе Потапова, посвященной поиску генетических маркеров, определяющих предрасположенность к СД2 в русской популяции [49]. Кроме того, следует особо отметить, что rs5219 гена

КСЮ11 в русской популяции оказался связан с риском развития СД2 у больных с дебютом заболевания до 35 лет [54].

Ассоциация полиморфного маркера га 10010131 гена \VFS1 выявлена в британской популяции в исследовании ЗипсШи. Ген вольфрамина (\VFS1), мутации в котором приводят к синдрому Вольфрама (заболеванию, сочетающему сахарный и несахарный диабет с атрофией зрительных нервов, глухотой и дилатацией мочевых путей), также может участвовать в развитии СД2 [113,239].

В ряде исследований получены ассоциации с СД2 полиморфных генетических маркеров генов АО1РО0, и АВ1РОЯ2. Продуктом гена АБ1РО(), расположенного на хромосоме Зq27, является гормон жировой ткани адипонектин, а ген АВ1РОЯ2 кодирует клеточный рецептор, опосредующий действие адипонектина. Основная функция адипонектина состоит в ингибировании патологических атеросклеротических процессов, улучшении чувствительности к инсулину и предупреждении фиброза ткани печени. В исследовании БШопеп в финской популяции установлена связь с риском развития СД2 аллеля (7 полиморфного маркера г$2241766 гена АО1Р0() [97]. В русской популяции установлены ассоциации аллеля Т полиморфного маркера га11061971 и аллеля А полиморфного гз16928751 гена А01Р0Я2 с СД2 [85].

Полиморфный маркер га7'57210 гена N№113, участвующего в развитии и функционировании клеток островков поджелудочной железы, впервые был идентифицирован в 2007 году. Мутации в гене НЫР1В приводят к развитию диабета типа МООУ5, который также ассоциируется у больных индивидов с урогенитальной и реналыюй патологией [129].

Использование в исследованиях СД2 подхода ген-кандидат расширило представления о генетических факторах риска данного заболевания. Однако недостаток наших знаний о механизмах развития СД2 существенно ограничивает область применения данного подхода.

1.1.2 Анализ сцепления полиморфных генетических маркеров с сахарным диабетом 2-го типа

При анализе сцепления проводится анализ совместного наследования в семье признака и исследуемого генотипа. Для анализа сцепления СД2 с полиморфными маркерами в настоящее время используются панели из 300500 ДНК-маркеров, распределенных по всему геному [44]. Именно с помощью анализа сцепления были идентифицированы локусы гена транскрипционного фактора-4 (TCF7L2) и локус гена кальпаина-10 (CAPN10).

В 1996 году Hanis с соавторами установили ассоциацию с СД2 локуса, располагающегося во второй хромосоме [76]. Позднее, в 2000 выделен ген CAPN10, кодирующий кальпаин-10, цистеинпротеазу, роль которой в метаболизме углеводов не ясна [138]. В мета-анализе Weedon описана связь с СД2 полиморфного маркера rs2975760 гена CAPN10, однако в последующем при полногеномных поисках ассоциаций связь CAPN10 не была подтверждена [181].

Ассоциация с СД2 полиморфных маркеров rs7903146 и rs12255372 гена TCF7L2, локализованного в коротком плече 10 хромосомы, впервые была выявлена в исследовании исландской популяции [214]. Механизм влияния гена TCF7L2 на развитие СД2 до сих пор до конца неясен. Продукт гена TCF7L2 - белковый фактор TCF-4 - является компонентом Wnt-зависимого сигнального пути, играющего важную роль в развитии поджелудочной железы, миогенезе и адипогенезе [101]. Исследование Grant показало ассоциацию аллеля Т полиморфного маркера rs7903146 с риском развития СД2, нарушением секреции инсулина, инкретиновых эффектов и увеличением скорости гепатической продукции глюкозы [214]. В исследовании ассоциаций полиморфного маркера rs7903146rQm TCF7L2 с СД2 в Новосибирской области России установлено, что носительство аллеля

Т повышает риск развития СД2, а больные СД2 с генотипом ТТ имеют более высокие значения ИМТ [5]. В 2005 году У! с соавторами предложили рассматривать ТСР7Ь2 как регулятор экспрессии гена проглюкагона и, следовательно, синтеза Ь-клетками глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [241].

1.1.3 Полиогеномныи поиск ассоциаций полиморфных генетических маркеров с сахарным диабетом 2-го типа

Прорывом в понимании генетических основ СД2 стало появление в 2007 году технологии полногеномных поисков ассоциаций, позволяющей с помощью ДНК-микрочипов одномоментно тестировать до 500 000 ОНП. С помощью данного подхода удалось идентифицировать более 40 полиморфных генетических маркеров, ассоциированных с СД2 в европейских популяциях (таблица 2). Первый полногеномный поиск ассоциаций у пациентов с СД2 был опубликован в феврале 2007 года группой ученых под руководством ЗЫес [71]. Исследование включало 661 пациента с СД2 и 614 здоровых индивидов. Выявлена взаимосвязь СД2 с двумя прежде не рассматриваемыми локусами генов БЬСЗОАв (гя13266634) и ННЕХ^И 11875).

Ген ННЕХ кодирует транскрипционный фактор \Уп1-сигнального пути, регулирует развитие поджелудочной железы в эмбриогенезе [161]. Полиморфный маркер гя13266634 - остатки аргинина или триптофана в позиции 325 гена БЬС30А8, кодирующего транспортер ионов цинка-8 (2пТ-8). БЬС30А8 экспрессируется почти исключительно в островках поджелудочной железы и в небольшом количестве в коре головного мозга и щитовидной железе [123]. Транспортер ионов цинка, встроенный в мембрану инсулиновых секреторных везикул, обеспечивает перенос внутрь везикул ионов цинка, необходимых для правильной упаковки и хранения молекул

инсулина. Таким образом, продукт гена SLC30A8 играет ключевую роль в созревании, сохранении и секреции инсулина В-клетками. [162]. Данные, полученные при исследовании гена SLC30A8, демонстрируют, что полногеномные поиски ассоциаций, не учитывающие данных о патогенезе заболевания, возможно, помогут исследователям по-новому взглянуть на механизмы развития СД2.

Параллельно с работой Sladek [71] исследователи 3 научных групп: Welcome Trutst Case Control Consortium (WTCCC) [200], Finland-United States Investigation of NIDDM Genetics (FUSION) [75] и Diabetes Genetics Initiative (DGI) [200] опубликовали данные, подтверждающие ассоциацию у европейских испытуемых СД2 с полиморфными маркерами rsl3266634 гена SLC30A8 и rsllU875 гена ННЕХ, а также с вновь выявленными rs10946398 гена CDKAL1 (ген регуляторной субъеденицы цинклин-зависимой киназы-5), rsl0811661 гена CDKN2A/B (гены ингибиторов цинклин-зависимой киназы-4, которая участвует в сигнальных путях, контролирующих пролиферацию и число В-клеток) и rs4402960 гена IGF2BP2 (ген белка 2, связывающего ИФР-2, стимулирует рост, дифференцировку тканей, потенцирует действие инсулина) [200,142, 75].

В 2009 году Rung с соавторами впервые показали связь аллеля С (rs2943641) TQualRSl с ИР, пшеринсулинемией и СД2 у 14 358 французских, датских и финских испытуемых [135]. Ген IRSl-rcu субстрата инсулинового рецептора-1. Активация IRS1 считается ключевым звеном внутриклеточного проведения инсулинового сигнала. В норме связывание инсулина с рецептором ведет к фосфорилированию остатков тирозина в молекуле субстрата рецептора инсулина-1. Далее определяющим является активация фосфатидилинозитол-3-киназы, что ведет к транслокации транспортера глюкозы 4 типа из внутриклеточного пула на плазменную мембрану клетки, обеспечивая транспорт глюкозы внутрь клетки. Возможное влияние дефекта IRS1 гена на развитие СД2 связано с

нарушением активации клеточного каскада реакций, инициирующееся при связывании инсулина с рецептором на мембране. В последующем ассоциация rs2943641 гена IRS1 с СД2 была подтверждена в крупном мета-анализе DIAGRAM+ [227].

В результате проведения целого ряда полногеномных поисков ассоциаций были накоплены многочисленные данные о генах, ассоциированных с СД2. С целью обобщения результатов нескольких

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вахромеева, Ксения Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В. - 4-е, дополненное изд. - М.: 2009. - 103 с.

2. Аметов A.C. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов // Русский медицинский журнал. - 2006. -№14.-С. 1867-1872.

3. Аметов A.C., Богданова Л.Н. Гипергликемия и глюкозотоксичность -ключевые факторы прогрессировать сахарного диабета 2-го типа // Русский медицинский журнал. - 2010. - №23. - С. 1416-1419.

4. Аметов, A.C., Сокарева, Е.В. Нарушения липидного обмена при сахарном диабете 2-го типа и их коррекция // Русский медицинский журнал. -2009.-№24.-С. 1586-1590.

5. Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 и rs 1801282 гена PPARG (Рго12А1а) с сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области / И.А. Бондарь [и др.] // Сахарный диабет. - 2013. - №4. - С. 17-22.

6. Аульченко Ю.С. Разработка и применение методов полногеномного анализа генетических ассоциаций сложных признаков: автореф. дис. ... д-р. биол. наук: 03.02.07. - Новосибирск, 2010. - 33 с.

7. Аульченко Ю.С., Аксенович Т.И. Методологические подходы и стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека // Вестник ВОГиС. - 2006. - №10. - С. 5-14.

8. Балаболкин М.И., Дедов И.И. Генетические аспекты сахарного диабета // Сахарный диабет. - 2000. - №1. - С. 18-20.

9. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: руководство для врачей. - М.: Медицина, 2005. -511 с.

10. Баранов B.C. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины. - СПб: H-JI, 2009. - 528 с.

11. Баранов B.C. Полиморфизм генов, экогенетические болезни и предикативная персонализированная медицина // Экологическая генетика. -2011, -№1Х(3). - С. 3-14.

12. Бирюкова Е.В. Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома: автореф. дис.... д-р. мед. наук: 14.00.03. - М., 2009. - 48 с.

13. Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю. Генетические основы сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. - 2013. - №4. - С. 11-16.

14. Бочков Н.П. Клиническая генетика: учебник для вузов. - 3-е, испр. и доп. изд. - М.: Гоэтар-Мед, 2004. - 480 с.

15. Викулова O.K. Противоречия и консенсусы метаболического синдрома. По материалам IV Международного конгресса "Предиабет и метаболический синдром" // Сахарный диабет. - 2011. - № 2. - С. 127-130.

16. Газизова Р.Г. Молекулярно-генетические маркеры предрасположенности к гепертонической болезни населения Республики Татарстан: автореф. дис.... канд. биол. наук: 03.00.04 . - Казань, 2007. - 20 с.

17. Гарбузова М.А. Роль генетических маркеров в формировании кластерных особенностей метаболического синдрома: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.02 . - М., 2010. - 24 с.

18. Генетика моногенных форм сахарного диабета / Т.Д. Кураева [и др.] // Сахарный диабет. - 2011. - №1. - С. 20-27.

19. Генетика сахарного диабета: история и современное состояние проблемы / Т.Л. Кураева [и др.] // Сахарный диабет. - 2005. - №3. - С. 14-16.

20. Генетическая паспортизация населения - новая технология профилактики и реабилитации в медицине / В.Е. Третьяков [и др.] // Эстическая медицина. - 2008. - № 2, том VII. - С. 165-175.

21. Генетические маркеры инсулинорезистентности при гестационном сахарном диабете / Т.В. Себло [и др.] // Сахарный диабет. - 2009. - №4. - С. 38-41.

22. Генетические нарушения при сахарном диабете взрослого типа у молодых / Ю.А. Серегин [и др.] // Сахарный диабет. - 2000. - №4. - С. 1-3.

23. Геномика - медицине / Под ред. Иванова В.И., Киселева JI.JI. - М.: Академкнига, 2005. - 392 с.

24. Гланц С.А. Медико-биологическая статистика. - М.: Практика, 1998. -459 с.

25. Горбунова В.Н Генетика и эпигенетика синтропных заболеваний // Экологическая генетика. - 2010. - №4, том VIII. - С. 39-43.

26. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. - СПб.: Специальная литература, 1997.-286 с.

27. Григорян О.Р., Чернова Т.О., Анциферон М.Б. Инсулинорезистентность и патофизиологтческие аспекты старения женщин // Проблемы репродукции. -2001.-№1.-С. 11-17.

28. Дедов И.И., Балаболкин М.И. Инсулиновая резистентность в патогенезе СД типа 2 и медикаментозная возможность её преодоления // Врач. - 2006. -№11.-С. 3-9.

29. Дедов И.И., Каноненко И.В., Смирнова О.М. Значение результатов полногеномных исследований для первичной профилактики сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Персонализированный подход // Сахарный диабет. - 2014. - №2. - С. 10-19.

30. Демидова Т.Ю., Круглова ЕЛ. Ожирение, как ключевая и модифицируемая причина развития сахарного диабета 2 типа // Российский медицинский журнал. - 2009. - №17 (7). - С. 450-458.

31. Дмитриев А.Н. Метаболический синдром: маркеры индивидуальной предрасположенности, диагностика доклинической стадии, обоснование

тактики ведения пациентов: автореф. дис. ... д-р. мед. наук: 14.04.04 . -Екатеринбург, 2011. -14 с.

32. Емельянов, А.О. Возможность эффективной терапии неонатального сахарного диабета препаратами сульфонилмочевины при наличии мутации в гене КСШ11: собственные наблюдения / А.О. Емельянов [и др.] // Сахарный диабет. - 2009. - №3. - С. 86-89.

33. Инсулиновая резистентность: молекулярно-генетические механизмы развития, диагностика и коррекция при сахарном диабете тип 2: пособие для врачей / М.И. Балаболкин [и др.]. - М.: ММА им. И.М.Сеченова, 2007. - 36 с.

34. Кпинико-генетические детерминанты нарушений углеводного обмена у больных с артериальной гипертонией и избыточной массой тела / Ж.Д. Кобалава [и др.] // Кардиология. - 2005. - № 4. - С. 37-43.

35. Клинические рекомендации. Эндокринология / Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. - М.: Гоэтар-Медия, 2012, - 227 с.

36. Клюева С.К. Мультифакториальные заболевания. - СПб.: СПб. МАПО, 2002. - 144 с.

37. Львове Д. Статистический поиск и валидация биомаркеров, связанных с рассеянным склерозом: автореф. дис. ... канд. физ.-мат. наук: 03.01.09 . - М., 2012. - 26 с.

38. Майоров А.Ю. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. - 2011. - №1. - С. 35-43.

39. Майоров А.Ю. Состояние инсулинорезистентности в эволюции сахарного диабета 2 типа: автореф. дис. ... д-р. мед. наук: 14.00.03 . - М., 2009. - 60 с.

40. Майоров А.Ю., Урбанова К.А., Галстян Г.Р. Методы количественной оценки инсулинорезистентности // Ожирение и метаболизм. - 2009.- №2. С. 19-23.

41. Махмутова Ж.С. Популяционно-генетический анализ полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы при дефектах невральной трубки в

казахской популяции: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.15 - М., 2007. -27 с.

42. Мельниченко Г.А., Глинкина И.В. Статины в лечении дислипидемии при сахарном диабете // Ожирение и метаболизм. - 2005. - №1. - С. 21-26.

43. Мкртумян A.M., Бирюкова Е.В., Маркина Н.В. Молекулярно-генетические особенности, характер метаболизма глюкозы и функция эндотелия у больных метаболическим синдромом русской популяции //

* Сахарный диабет. - 2008. - №4. - С. 26-30.

44. Мутовин Г.Р. Клиническая генетика: учебное пособие . - 3-е изд. - М.: Гоэтар-Медиа, 2010. - 832 с.

45. Никитин Ю.П., Воевода М.И., Симонова Г.И. Сахарный диабет и метаболический синдром в Сибири и на Дальнем Востоке // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - №1. - С. 66-74.

^ 46. Пальцев М.А. Персонифицированная медицина // Наука в России. -

2011. - №1. - С. 12-17.

47. Плотников Н.В. Клинические и молекулярно-генетические особенности инсулинорезистентности у женщин репродуктивного возраста при ожирении и метаболическом синдроме: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.02. -Самара, 2013. -25 с.

48. Полиморфные маркеры rsl2255372 и rsl3266634 генов TCF7L2 и

* SLC30A8 связаны с развитием сахарного диабета типа 2 в русской популяции /В.А. Потапов [и др.]//Генетика. -2010.- №46(8). - С. 1123-1231.

49. Потапов В.А. Поиск генетических маркеров, определяющих предрасположенность к сосудистым сахарному диабету 2 типа: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.01.03 . - М., 2010. - 20 с.

50. Пузырев В.П., Макеева O.A., Голубенко М.В. Гены синтропий и сердечно-сосудистый континуум // Вестник ВОГиС. 2006. - №3(10). - С. 479491.

51. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. - М.: Медиа Сфера, 2006. -312 с.

52. Результаты реализации подпрограммы Федеральной целевой программы "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями: федеральная целевая программа - М.: Министерство Здравоохранения Российской Федерации Федеральное Государственное бюджетное учреждение «Эндокринологический научный центр», 2012. - 144 с.

53. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - №6, прил. 2.-С. 1-29.

54. Рожнова Н.А. Клинико-патогенетиеские особенности течения сахарного диабета 2 типа у больных с дебютом заболевания в молодом возрасте: автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.01.02. - СПб., 2011. - 20 с.

55. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», Комитет экспертов ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - № 2 (приложение). - С. 35.

56. Рунихин А.Ю., Новикова Ю.В. Современные аспекты патогенеза и лечения сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. - 2006. - №2. - С. 1-3.

57. Стратегия поиска маркеров генетической предрасположенности к сосудистым осложнениям сахарного диабета на примере диабетической нефропатии / Я.Ю. Кондратьев [и др.] // Сахарный диабет. - 1998.- №1. - С. 22-25.

58. Стратегия поиска маркеров генетической предрасположенности к сосудистым осложнениям сахарного диабета на примере диабетической нефропатии / Я.Ю. Кондратьев [и др.] // Сахарный диабет. - 1998.- №1. - С. 22-25.

59. Титович Е.В. Молекулярно-генетические, иммунологические основы и перспективы профилактики сахарного диабета у детей // Проблемы эндокронологии. - 2011. - №1. - С. 9-17.

60. Тюльпаков А.Н. Роль молекулярной генетики в диагностике и лечении эндокринных заболеваний. Краткая характеристика моногенных форм наследственных эндокринопатий, диагностированных в ФГУ ЭНЦ за 15-летний период // Проблемы эндокринологии. - 2011. - №1. - С. 26.

61. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик A.M. Жировая ткань как эндокринный регулятор // Вестник Санкт-Петербургского университета. -2008. -№1(11). -С. 32-39.

62. Шахтарин В.В. Результаты исследования геномных ассоциаций (Genome Wide Association Studies) - в эндокринологическую практику // Русский медицинский журнал. 2012 URL: http://www.rrnj.ru/articles_8156.htm.

63. Шестакова Е.А. Инкретиновая и "антиинкретиновая" системы в патогенезе сахарного диабета 2 типа: факты и гипотезы // Сахарный диабет. -2011.-№3.-С. 26-29.

64. Шляхто Е.В. Молекулярные и генетические аспекты сердечной недостаточности при сахарном диабете // Вестник РАМН. - 2012. - №1. С. 3137.

65. Эндокринология по Вильямсу. Сахарный диабет и нарушения углеводного обмена / Кроненберг Г.М., Мелмед Ш., Полонски К.С., Ларсен П.Р. Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. - М.: Гоэтар-Медиа, 2010. -448 с.

66. А 100К genome- wide association scan for diabetes and related traits in the Framingham Heart Study: replication and integration with other genome-wide datasets / J.C. Florez [et al.] // Diabetes. - 2007. - Vol. 56. - P. 3063-3074.

67. A common genetic variant in WFS1 determines impaired glucagon-like peptide-1-induced insulin secretion / S.A. Schafer [et al.] // Diabetologia. - 2009. -Vol. 52 (6).-P. 1075-1082.

68. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity / T. M. Frayling [et al.] // Science. -2007. - Vol. 316(5826). - P . 889-894.

69. A family of insulin-like growth factor II mRNA-binding proteins represses translation in late development / J. Nielsen [et al.] // Mol Cell Biol. - 1999. - Vol. 19(2). - P. 1262-1270.

70. A genome-wide association study identifies GRK5 and RASGRP1 as type 2 diabetes loci in Chinese Hans / H. Li [et al.] // Diabetes. - 2013 - Vol. 62(1). - P. 291-298.

71. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes / R. Sladek [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 445(7130). - P. 881-885.

72. A genome-wide association study identifies susceptibility variants for type 2 diabetes in HanChinese / F.J. Tsai [et al.] // PLoS Genet. - 2010. - Vol. 19;6(2). -e 1000847.

73. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease / J.F. Peden [et al.] // Nat Genet. - 2011.-Vol. 43(4). - P. 339-344.

74. A genome-wide association study in the Japanese population identifies susceptibility loci for type 2 diabetes at UBE2E2 and C2CD4A-C2CD4B / T. Yamauchi [et al.] //Nat Genet. - 2010. - Vol. 42(10). - P. 864-868.

75. A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants / L.J. Scott [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316(5829). - P. 1341-1345.

76. A genome-wide search for human non-insulin-dependent (type 2) diabetes genes reveals a major susceptibility locus on chromosome 2 / C.L. Hanis [et al.] // Nat Genetics.-1996.-Vol. 13.-p. 161-166.

77. A multilocus genetic risk score for coronary heart disease: case- control and prospective cohort analyses / S. Ripatti [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 376(9750). -P. 1393-1400.

78. A Prol2Ala substitution in PPARgamma2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity/ S.S. Deeb [et al.] // Nat Genet. - 1998. - Vol. 20(3). - P. 284-287.

79. A search for variants associated with young- onset type 2 diabetes in American Indians in a 100K genotyping array / R.L. Hanson [et al.] // Diabetes. -2007. - Vol. 56. - P. 3045-3052.

80. A single-nucleotide polymorphism in ANK1 is associated with susceptibility to type 2 diabetes in Japanese populations / M. Imamura [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2012 - Vol. 21(13). - P. 3042-3049.

81. A variant in CDKAL1 influences insulin response and risk of type 2 diabetes / V. Steinthorsdottir [etal.] // NatGenet. - 2007. - Vol. 39(6). - P. 770-775.

82. A variant near MTNR1B is associated with increased fasting plasma glucose levels and type 2 diabetes risk / N. Bouatia-Naji [et al.] // Nat Genet. - 2009. - Vol. 41(1).-P. 89-94.

83. A WFS1 haplotype consisting of the minor alleles of rs752854, rs 10010131, and rs734312 shows a protective role against type 2 diabetes in Russian patients / D.A. Chistiakov [et al.] // The Review of Diabetic Studies. - 2010. - Vol. 7(4). P. 285-292.

84. Adipokines and Insulin Resistance / K. Rabe [et al.] // Mol Med. - 2008. -Vol. 14(11-12).-P. 741-751.

85. Adiponectin and Adiponectin Receptor Gene Variants in Relation to Type 2 Diabetes and Insulin Resistance-Related Phenotypes / V.A. Potapov [et al.] // Rev Diabet Stud. - 2008. - Vol. 5(1). - P. 28-37.

86. Adiponectin and the development of type 2 diabetes: the atherosclerosis risk in communities study / B.B. Duncan [et al.] // Diabetes. - 2004. - Vol.53. - P. 24732478.

87. Adiponectin gene polymorphism is selectively associated with the concomitant presence of metabolic syndrome and essential hypertension / H.B. Leu [et al.] // PLoS One. - 2011 - Vol. 6 (5) - el9999.

88. Adiponectin, type 2 diabetes and the metabolic syndrome: lessons from human genetic studies / F. Vasseur [et al.] // Expert Rev Mol Med. - 2006. - Vol. 8. -P. 1-12.

89. Age influences DNA methylation and gene expression of COX7A1 in human skeletal muscle / T. Rönn [et al.] // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51(7). - P. 11591168.

90. Ahlqvist E., Ahluwalia T.S., Groop L. Genetics of type 2 diabetes // Clin Chem. - 2011. - Vol. 57(2). - P. 241-254.

91. Aminoacid polymorphisms of insulin receptor substrate- 1 in non-insulin-dependent diabetes mellitus / K. Almind [et al.] // Lancet. - 1993. - Vol. 342(8875). - P. 828-832.

92. Assessing the effect of interaction between an FTO variant (rs9939609) and physical activity on obesity in 15,925 Swedish and 2,511 Finnish adults / A. Jonsson [et al.] // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52(7). - P. 1334-1338.

93. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index / E.K. Speliotes [et al.] // Nat Genet. - 2010. - Vol. 42(11). -P. 937-948.

94. Association between common polymorphism near the MC4R gene and obesity risk: a systematic review and meta-analysis / B. Xi [et al.] // PLoS One. -2012.-Vol. 7(9). - e45731.

95. Association between insulin secretion, insulin sensitivity and type 2 diabetes susceptibility variants identified in genome-wide association studies / S.M. Ruchat [et al.] // Acta Diabetol. - 2009. - Vol. 46(3). - P. 217-226.

96. Association between polymorphisms in SLC30A8, HHEX, CDKN2A/B, IGF2BP2, FTO, WFS1, CDKAL1, KCNQ1 and type 2 diabetes in the Korean population / Y.H. Lee [et al.] // Journal of Human Genetics. - 2008 - Vol. 53(11-12).-P. 991-998.

97. Association of ADIPOQ gene variants with body weight, type 2 diabetes and serum adiponectin concentrations: the Finnish Diabetes Prevention Study / N. Siitonen [et al.] // BMC Med Genet. - 2011 - Vol. 12:5.

98. Association of gene polymorphism of the fat mass and obesity associated gene with metabolic syndrome: a retrospective cohort study in Japanese workers / T. Kawajiri [et al.] // Yonago Acta Med. - 2012. - Vol. 55(2). - P. 29-40.

99. Association of type 2 diabetes candidate polymorphisms KCNQ1 with incretin and insulin secretion / K. Miissig [et al.] // Diabetes. - 2009 - Vol. 58(7). -P. 1715-1720.

100. Association studies of genetic variation in the WFS1 gene and type 2 diabetes in U.K. populations / J. A. Minton [et al.] // Diabetes. - 2002. - Vol. 51(4). - P. 1287-1290.

101. Attenuated Wnt signaling perturbs pancreatic growth but not pancreatic function / S. Papadopoulou [et al.] // Diabetes. - 2005. - Vol. 54(10). - P. 28442851.

102. Beta-cell GLUT-2 loss and non-insulin-dependent diabetes mellitus: current status of the hypothesis / JL. Jr. Milburn [et al.] // Diabetes Metab Rev. - 1993. -Vol. 9(3).-P. 231-236.

103. Billings L.K., Florez J.C. The genetics of type 2 diabetes: what have we learned from GWAS? // Ann N.Y. Acad Sci. - 2010. - Vol. 1212. - P. 59-77.

104. Bonadonna R.C., De Fronzo R.A. Glucose metabolism in obesity and type 2 diabetes // Diabete Metab. -1991. Vol. 17.1(2).-P. 112-135.

105. Ca2+, cAMP, and phospholipid-derived messengers in coupling mechanisms of insulin secretion / M. Prentki [et al.] // Physiol Rev. - 1987. - Vol. 67(4). - P. 1185-1248.

106. Clinical risk factors, DNA variants, and the development of type 2 diabetes / V. Lyssenko [et al.] // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 359(21). - P. 2220-2232.

107. Combined effects of MC4R and FTO genetic variants on obesity in European general populations / S. Cauchi [et al.] // Journal of molecular medicine. - 2009. -Vol. 87.-P. 537-346.

108. Common polymorphism near the MC4R gene is associated with type 2 diabetes: data from a meta-analysis of 123,373 individuals / B. Xi [et al.] // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55(10). - P. 2660- 2666.

109. Common SNPs in FTO gene are associated with obesity related anthropometric traits in an island population from the eastern Adriatic coast of Croatia / G. Zhang [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 5(4). - el0375.

110. Common variants at 10 genomic loci influence hemoglobin AX(C) levels via glycemic and nonglycemic pathways / N. Soranzo [et al.] // Diabetes. - 2010. -Vol. 59(12).-P. 3229-3239.

111. Common variants in FTO, MC4R, TMEM18, PRL, AIF1, and PCSK1 show evidence of association with adult obesity in the Greek population / K. Rouskas [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2012. - Vol. 20(2). - P. 389-395.

112. Common variants in maturity-onset diabetes of the young genes contribute to risk of type 2 diabetes in Finns / L.L. Bonnycastle [et al.] // Diabetes. - 2006. -Vol.55 (9). - P. 2534-2540.

113. Common variants in WFS1 confer risk of type 2 diabetes / M. S. Sandhu [et al.] // NatGenet. - 2007. - Vol. 39(8). - P. 951-953.

114. Common variants near MC4R are associated with fat mass, weight and risk of obesity / R.J. Loos [et al.] // Nat Genet. - 2008. - Vol. - 40(6). - P. - 768-775.

115. Common variants of the novel type 2 diabetes genes CDKAL1 and HHEX/IDE are associated with decreased pancreatic beta-cell function / L. Pascoe [et al.] // Diabetes. - 2007. - Vol. 56(12). - P. 3101-3104.

116. Common variation in the FTO gene alters diabetes-related metabolic traits to the extent expected given its effect on BMI / R.M. Wang [et al.] // Diabetes. -2008. - Vol. 57(5). - P.1419-1426.

117. Commonvariants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia / S. Kathiresan [et al.] // Nat Genet. - 2009. - Vol. - 41(1). P. 56-65.

118. Commonvariants in the ATP-sensitive K+ channel genes KCNJ11 (Kir6.2) and ABCC8 (SURI) in relation to glucose intolerance: population- based studies and meta- analyses / R.M. van Dam [et al.] // Diabet Med. - 2005. - Vol. 22(5). - P. 590-598.

119. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva, World Health Organization, 1999 (WHO/NCD/NCS/99.2).

120. Designing customized cell signalling circuits / A. Lim Wendell [et al.] // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2010. - Vol. 11(6). - P. 393-403.

121. Detailed physiologic characterization reveals diverse mechanisms for novel genetic Loci regulating glucose and insulin metabolism in humans / E. Ingelsson [et al.] // Diabetes. - 2010. - Vol. 59(5). - P. 1266-1275.

122. Diabetes Atlas IDF / Guariguata L. [et al.] // 6th Ed. IDF, 2013.- 162 p.

123. Diabetes-linked zinc transporter ZnT8 is a homodimeric protein expressed by distinct rodent endocrine cell types in the pancreas and other glands / C. Murgia [et al.] // Nutr Metab Cardiovasc Dis. - 2009. - Vol. 19(6). - P. 431-439.

124. DIAGRAM Consortium, GIANT Consortium, Global BPgen Consortium, Anders Hamsten on behalf of Procardis Consortium, MAGIC investigators. New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk / DIAGRAM Consortium, GIANT Consortium, Global BPgen Consortium, Anders Hamsten on behalf of Procardis Consortium, MAGIC investigators // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42. - P. 105-116.

125. Differential expression of KvLQTl and its regulator IsK in mouse epithelia / S. Demolombe [et al.] // American Journal of Physiology-Cell Physiology. - 2001. - Vol. 280. - P. 359-372.

126. Dominant negative mutations in human PPARgamma associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension /1. Barroso [et al.] // Nature. - 1999. - Vol. 402(6764). - P. 880-883.

127. Early loss of mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORCl) signalling and reduction in cell size during dominant- negative suppression of hepatic nuclear factor 1-alpha (HNF1A) function in INS-1 insulinoma cells / A.M. Farrelly [et al.] // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52(1). - P. 136-144.

128. Effect of genetic variants in KCNJ11, ABCC8, PPARG and HNF4A loci on the susceptibility of type 2 diabetes in Chinese Han population / F. Wang [et al.] // Chin Med J (Engl). - 2009. - Vol. 122. - P. 2477-2482.

129. Evaluation of common variants in the six known maturity- onset diabetes of the young (MODY) genes for association with type 2 diabetes / W. Winckler [et al.] // Diabetes.- 2007. - Vol. 56(3). - P. 685-693.

130. Evidence that an isoform of calpain-10 is a regulator of exocytosis in pancreatic beta-cells / C. Marshall [et al.] // Mol Endocrinol. - 2005. - Vol. 19(1). -P. 213-224.

131. FTO first intron rsl558902 variant and platelets count in white middle-aged women: prague pre-and post-menopausal females (3PMFs) study / J.A. Hubacek [et al.] // J Investig Med. - 2013. - Vol. 61(2). - P. 291-293.

132. FTO gene polymorphisms and obesity risk: a meta- analysis / S. Peng [et al.] //BMC Med. - 2011. - Vol. 9. - e71.

133. FTO gene variant and risk of overweight and obesity among children and adolescents: a systematic review and meta- analysis / C. Liu [et al.] // PLoS One. -2013.-Vol. 8(11).-e82133.

134. Genetic risk reclassification for type 2 diabetes by age below or above 50 years using 40 type 2 diabetes risk single nucleotide polymorphisms / J.M. de Miguel-Yanes [et al.] // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34(1). - P. 121-125.

135. Genetic variant near IRS1 is associated with type 2 diabetes, insulin resistance and hyperinsulinemia / J. Rung [et al.] // Nat Genet. - 2009. - Vol. 41. - P. 11101115.

136. Genetic variants at 2q24 are associated with susceptibility to type 2 diabetes / Qi Lu [et al.] // Hum Mol Genet. - 2010. -19(13). - P. 2706-2715.

137. Genetic variants in FTO associated with metabolic syndrome: a meta- and gene-based analysis / H. Wang [et al.] // Mol Biol Rep. - 2012 - Vol. 39(5). - P. 5691-5698.

138. Genetic variation in the gene encoding calpain-10 is associated with type 2 diabetes mellitus / Y. Harlkawa [et al.] // Nat Genet. - 2000. - Vo. 26. - P. 161175.

139. Genetics of diabetes complications / A. Doria [et al.] // Curr Diab Rep. -2010. - Vol. 10(6). - P. 467-475.

140. Genetics of type 2 diabetes: pathophysiologic and clinical relevance / C. Herder [et al.] // Eur J Clin Invest. - 2011. - Vol. 41(6). - P. 679-692.

141. Genetics variation in KCNQ1 associates with fasting glucose and beta cell function: a study of 3,734 subjects comprising three ethnicities living in Singapore / J.T. Tan [et al.] // Diabetes. - 2009 - Vol. 58 (6). - P. 1449-1449.

142. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels / R. Saxena [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316(5829). - P. 1331-1336.

143. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founderpopulation / C. Shibatti [et al.] // Nat Genet. - 2009. - Vol. - 41(1). - P. 3546.

144. Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes / R.J. Strawbridge [et al.] // Diabetes. - 2011. - Vol. 60(10). -P.2624-2634.

145. Genome-wide association scan meta-analysis identifies three Loci influencing adiposity and fat distribution / C. M. Lindgren [et al.] // PLoS Genet. -2009. -Vol. 5:6.- el000508.

146. Genome-wide association study for type 2 diabetes in Indians identifies a new susceptibility locus at 2q21 / R. Tabassum [et al.] // Diabetes. - 2013 - Vol. 62(3). -P. 977-986.

147. Genome-wide association study identifies a novel locus contributing to type 2 diabetes susceptibility in Sikhs of Punjabi origin from India / R. Saxena [et al.] // Diabetes. - 2013 - Vol. 62(5). P. 1746-1755.

148. Genome-wide association study identifies three novel loci for 2 diabetes / K. Hara [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2014 - Vol. 23(1). P. 239-246.

149. Genome-wide association study in a Chinese population identifies a susceptibility locus for type 2 diabetes at 7q32 near PAX4 / R.C. Ma [et al.] // Diabetologia. - 2013 - Vol. 56(6). - P. 1291-1305.

150. Genome-wide association study in individuals of South Asian ancestry identifies six new type 2 diabetes susceptibility loci / J.S. Kooner [et al.] // Nature Genetics. - 2011 - Vol. 43(10). - P. 984-989.

151. Genome-wide meta-analysis for severe diabetic retinopathy / M. A. Grassi [et al.] // Hum Mol Genet. - 2011. - Vol. 20(12). - P. 2472-2481.

152. Genotype score in addition to common risk factors for prediction of type 2 diabetes / J.B. Meigs [et al.] // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 359(21). - P. 22082219.

153. Global data on visual impairments 2010. Geneva, World Health Organization, 2012.

154. Global status report on noncommunicable diseases 2010. - Geneva, World Health Organization, 2011.

155. Gloyn A.L., Siddiqui J., Ellard S. Mutations in the genes encoding the pancreatic beta-cell KATP channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SUR1 (ABCC8) in diabetes mellitus and hyperinsulinism // Hum Mutat. - Vol. 27(3). - P. 220-231.

156. Glucose and carbachol generate 1,2-diacylglycerols by different mechanisms in pancreatic islets / B. Peter-Riesch [et al.] // J Clin Invest. - 1988. - Vol. 81(4). -P. 1154-1161.

157. GoldenGate Genotyping Assay Guide (15004065 B) // Instructions for performing the GoldenGate Genotyping assay URL: http://support.illumina.com/downloads/goldengate_genotyping_assay_guide_(150 04065_b).ilmn.

158. Haplotype combinations of calpain 10 gene polymorphisms associate with increased risk of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes in South Indians / P.G. Cassell [et al.] // Diabetes. - 2002. - Vol. 51(5). - P. 1622-1628.

159. Harder M.N., Ribel-Madsen R., Justesen J.M. Type 2 diabetes risk alleles near BCAR1 and in ANK1 associate with decreased B-cell function whereas risk alleles near ANKRD55 and GRB14 associate with decreased insulin sensitivity in the Danish Inter99 cohort // The Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism. - 2013. - Vol. 98,4, - e801-e806.

160. Herder C., Karakas M., Koenig W. Biomarkers for the prediction of type 2 diabetes and cardiovascular disease // Clin Pharmacol Ther. - 2011. - Vol. 90(1). -P. 52-66.

161. Hex homeobox gene-dependent tissue positioning is required for organogenesis of the ventral pancreas / R. Bort [et al.] // Development. - 2004. -Vol. 131(4).-P. 797-806.

162. Identification and cloning of a beta-cell-specific zinc transporter, ZnT-8, localized into insulin secretory granules / F. Chimienti [et al.] // Diabetes. - 2004. -Vol. 53(9). - P. 2330-2337.

163. Identification of interactive loci linked to insulin and leptin in mice with genetic insulin resistance / K. Almind [et al.] // Diabetes. - 2003. - Vol. 52(6). - P. 1535-1543.

164. Identification of new genetic risk variants for type 2 diabetes / X.O. Shunkert // PLoS Genetics. - 2010 - Vol. 6(9). - P. 774-780.

165. Identification of the imprinted KLF14 transcription factor undergoing human-specific accelerated evolution / L. Parker-Katiraee [et al.] // PLoS Genet. -2007.-Vol. 3(5).-e65.

166. Identification of type 2 diabetes genes in Mexican Americans through genome-wide association studies / M.G. Hayes [et al.] // Diabetes. - 2007 - Vol. 56(12). P. 3033-3044.

167. Imamura M., Maeda S. Genetics of type 2 diabetes: the GWAS era and future perspectives // Endocr J.- 2011. - Vol. 58(9). - P. 723-739.

168. Implications of central obesity-related variants in LYPLAL1, NRXN3, MSRA, and TFAP2B on quantitative metabolic traits in adult Danes / D. S. Bille [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6 (6). - e20640.

169. Interaction between prenatal growth and high-risk genotypes in the development of type 2 diabetes / N. Pulizzi [et al.] // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52(5). - P. 825-829.

170. International HapMap Consortium. A haplotype map of the human genome / International HapMap Consortium // Nature. - 2005. - Vol. - 437. - P. 1299-1320.

171. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors // Endocr Rev. - 2005. - Vol. 26. - P. 439-451.

172. Lage-Scale Gene-Centric Meta-Analysis across 39 Studies Identifies Type 2 Diabetes Loci / R. Saxena [et al.] // The American Journal of Human Genetics. -2012.-Vol. 90.-P. 410-425.

173. Large-scale association analysis identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease / H. Shunkert [et al.] // Nat. Genet. - 2011. - Vol. - 43. = P. 333-338.

174. Large-scale association analysis provides insights into the genetic architecture and pathophysiology of type 2 diabetes / A.P. Morris [et al.] // Nature Genetics. -2012 - Vol. 44(9). P. 98-990.

175. Linkage of type 2 diabetes mellitus and of age at onset to a genetic location on chromosome lOq in Mexican Americans / R. Duggirala [et al.] // Am J Hum Genet. - 1999. - Vol. 64(4). - P. 1127-1140.

176. Localization of a susceptibility gene for type 2 diabetes to chromosome 5q34-q35.2 / I. Reynisdottir [et al.] // Am J Hum Genet. - 2003. - Vol. 73(2). - P. 323335.

177. Lvovs D., Фаворова O.O., Фаворов A.B. Полигенный подход к исследованиям полигенных заболеваний // ACTA NATURE. - 2012. - № 3(14), том 4. - С. 62-75.

178. Malecki М.Т., Klupa Т. Туре 2 diabetes mellitus: from genes to disease // Pharmacological Reports. - 2005. - Vol. 57. - P. 20-32.

179. Mathers C.D., Loncar D. Updated projections of global mortality and burden of disease, 2002-2030: data sources, methods and results. World Health Organization, 2005. - 130 p.

180. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes / V. Lyssenko [et al.] // J Clin Invest. - 2007. - Vol. 117(8).- P. 2155-2163.

181. Meta-analisis and a large association study confirm a role for calpain-10 variation in the type 2 diabetes susceptibility / M.N. Weedon [et al.] // Am J Hum genet. - 2004. - Vol. 73. - P. 1208-1212.

182. Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes / E. Zeggini [et al.] // NatGenet. - 2008 - Vol. 40(5). - P. 638-645.

183. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies eight new loci for type 2 diabetes in east Asians / Y.S. Cho [et al.] // Nat Genet. - 2011. - Vol. 44(1). - P. 67-72.

184. Missense mutations in the pancreatic islet beta cell inwardly rectifying K+ channel gene (KIR6.2/BIR): a meta-analysis suggests a role in the polygenic basis

oftype II diabetes mellitus in Caucasians / E.H. Hani [et al.] // Diabetologia. -1998.-Vol. 41(12).-P. 1511-1515.

185. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes / N.J. Morrish [et al.] // Diabetologia. - 2001 - Vol. 44. - P. 1421.

186. Mutations in the hepatocyte nuclear factor- 4alpha gene in maturity- onset diabetes of the young (MODY1) / K. Yamagata [et al.] // Nature. - 1996. - Vol. 384(6608). - P. 458-460.

187. Myocardial Infarction Genetics Consortium. Genome-wide association of early- onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants / Myocardial Infarction Genetics Consortium. // Nat Genet. -2009.-Vol. 41(3).-P. 334-341.

188. National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2.7 million participants / G. Danaei [et al.] // Lancet. - 2011 - Vol. 378(9785). - P. 31-40.

189. New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk / J. Dupuis [et al.] // Nat Genet. - 2010. - Vol. 42(2). - P. 105-116.

190. Novel loci for adiponectin levels and their influence on type 2 diabetes and metabolic traits: a multi-ethnic meta-analysis of 45,891 individuals / Z. Dastani [et al.] // PLoS Genet. - 2012. - Vol. 8:3. - el002607.

191. Parental origin of sequence variants associated with complex diseases / A. Kong [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 462 (7275). - P. 868-874.

192. Paschou S.A., Leslie R.D. Personalizing guidelines for diabetes management: twilight or dawn of the expert?///BMC Med. -2013. - Vol. 11. - el 61.

193. Petrik J. Overexpression of insulin- like growth factor- II in transgenic mice is associated with pancreatic islet cell hyperplasia // Endocrinology. - 1999. - Vol. -140. - P. 2353-2363.

194. Physiological and pathophysiological roles of ATP-sensitive K+ channels / S. Seino [et al.] // Prog Biophys Mol Biol. - 2003. - Vol. 81(2). - P. 133-176.

195. Polymorphic variations in the neurogenic differentiation-1, neurogenin- 3, and hepatocyte nuclear factor-1 alpha genes contribute to glucose intolerance in a South Indian population / A.E. Jackson [et al.] // Diabetes. - 2004. - Vol. 53(8). -P. 2122-2125.

196. PPARGC1A sequence variation and cardiovascular risk-factor levels: a study of the main genetic effects and gene x environment interactions in children from the European Youth Heart Study / E.C. Brito [et al.] // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52(4).-P. 609-613.

197. Prevalence of monogenic diabetes in young adults: a community-based, cross-sectional study in Oxfordshire, UK / J. Kropff [et al.] // Diabetologia. - 2011. -Vol. 54(5).-P. 1261-1263.

198. Prospero-related homeodomain protein is a novel co-regulator of hepatocyte nuclear factor 4alpha that regulates the cholesterol 7 alpha-hydroxylase gene / K.H. Song [et al.] // J Biol Chem. - 2006. - Vol. 281(15). - el0081- 10088.

199. Purification of serine racemase: biosynthesis of the neuroma do later D-serine / H. Wolosker [et al.] // Proceeding of the National Academy of Science of the United States of America. - 1999 - Vol. 96(2). P. 721-725.

200. Replication of genome-wide association signals in UK samples reveals risk loci for type 2 diabetes / E. Zeggini [et al.] // Science. - 2007 - Vol. 316(5829). -P. 1336-1341.

201. Replication of Genome-wide association signals of type 2 diabetes in Han Chinese in a prospective cohort / Y.C. Chang [et al.] // Clinical Endocrinology. -2012. - Vol. 76(3). P. 365-372.

202. Risk of type 2 diabetes and obesity is differentially associated with variation in FTO in whites and African- Americans in the ARIC study / J. Bressel [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5(5). - el0521.

203. Role of insulin-like growth factor in maintaining normal glucose homeostasis / D.R. Clemmons [et al.] // Horm Res. - 2004. - Vol. 62(1). - P. 77-82.

204. Serine racemase: a glial enzyme synthesizing D-serine to regulate glutamate-N-methyl-D-aspartate neurotransmission / Wolosker H. [et al.] // Proceeding of the National Academy of Science of the United States of America. - 1999 - Vol. 96(23).-P. 13409-13414.

205. Sharma A.M., Tarnopolsky M.A. Regulating adiponectin: of flax and flux // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48. - P. 1035-1037.

206. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) involved in insulin resistance, weight regulation, lipid metabolism and inflammation in relation to metabolic syndrome: an epidemiological study / C.M. Povel [et al.] // Cardiovasc Diabetol. -2012.-Vol. 11:133.-P. 1-9.

207. SNPs in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2 diabetes in East Asian and European populations / H. Unoki [et al.] // Nat Genet. - 2008. - Vol. 40(9).-P. 1098-1102.

208. Spiegel A.M., Hawkins M. 'Personalized medicine' to identify genetic risks for type 2 diabetes and focus prevention: can it fulfill its promise? // Health Aff (Millwood). - 2012. - Vol. 31(1). - P. 43-49.

209. SPINK1 is a susceptibility gene for fibrocalculous pancreatic diabetes in subjects from the Indian subcontinent / Z. Hassan [et al.] // Am J Hum Genet. -2002. - Vol. 71 (4). - P. 964-968.

210. Sun X., Yu W., Hu C. Genetics of type 2 diabetes: insights into the pathogenesis and its clinical application // Hindawi Publishing Corporation. BioMed Research International URL: http://dx.doi.Org/10.l 155/2014/926713.

211. TCF7L2 variants are associated with increased proinsulin/insulin ratios but not obesity traits in the Framingham Heart Study / E.S. Stolerman [et al.] // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52 (4). - P. 614-620.

212. The burden of mortality attributable to diabetes: realistic estimates for the year 2000 / G. Roglic [et al.] // Diabetes Care. - 2005 - Vol. 28(9). P. 2130-2135.

213. The carriage of risk variants of CDKAL1 impairs beta-cell function in both diabetic and non-diabetic patients and reduces response to non-sulfonylurea and sulfonylurea agonists of the pancreatic KATP channel / D. A. Chistiakov [et al.] // Acta Diabetol. - 2011. - Vol. 48(3). - P. 227-235.

214. The clinical application of genetic testing in type 2 diabetes: a patient and physician survey / R.W. Grant [et al.] // Diabetologia. - 2009. - Vol. - 52(11). - P. 2299-2305.

215. The common PPARgamma Pro 12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes / D. Altshuler [et al.] // Nat Genet. - 2000. - Vol. 26(1).-P. 76-80.

216. The Coronary Artery Disease Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five novel loci for coronary artery disease / The Coronary Artery Disease Genetics Consortium // Nat. Genet. - 2011. - Vol. - 43. - P. 339-344.

217. The pathophysiology of diabetes involves a defective amplification of the late- phase insulin response to glucose by glucose-dependent insulinotropic polypeptide-regardless of etiology and phenotype / O. Pedersen [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - Vol. 88(10). - P.4897-4903.

218. The PPARgamma Prol2Ala variant is associated with insulin sensitivity in Russian normoglycaemic and type 2 diabetic subjects / D.A. Chistiakov [et al.] // Diab. Vase. Dis. Res. - 2010. - Vol. 7(1). - P. 56-62.

219. The relationship between adiponectin, an adiponectin gene polymorphism, and high-density lipoprotein particle size: from the Mima study / K. Tsuzaki [et al.] // Metabolism. - 2012 - Vol. 61(1). - P. 17-21.

220. The role of gut hormones in glucose homeostasis / D.J. Drucker // J Clin Invest. - 2007. - Vol. 117(1). - P. 24-32.

221. The role of peroxisome proliferator-activated receptor gamma in diabetes and obesity / F.S. Celi [et al.] // CurrDiabRep. - 2002. - Vol. 2(2). - P. 179-185.

222. The rs 11705701 G>A polymorphism of IGF2BP2 is associated with IGF2BP2 mRNA and protein levels in the visceral adipose tissue - a link to type 2 diabetes susceptibility / D.A. Chistiakov [et al.] // The Review of Diabetic Studies. -2010. Vol.-9(2). P. 105-115.

223. The sequence of the human genome / J.C. Venter [et al.] // Science. - 2001. -Vol. 291(5507). - P. 1304-1351.

224. The T allele of rs7903146 TCF7L2 is associated with impaired insulinotropic action of incretin hormones, reduced 24 h profiles of plasma insulin and glucagon, and increased hepatic glucose production in young healthy men / K. Pilgaard [et al.] // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52(7). - P. 1298-1307.

225. The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome- wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls /The Wellcome Trust Case Control Consortium // Nature - 2007. - Vol. 447. - P. 661678.

226. Tiedge M., Lenzen S. Regulation of glucokinase and GLUT-2 glucose-transporter gene expression in pancreatic B-cells / // Biochem J. - 1991. - Vol. -279(Pt 3).-P.899-901.

227. Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis / B.F. Voight [et al.] // Nat Genet. - 2010. - Vol. 42(7). - P. 579-589.

228. Two new Loci for body-weight regulation identified in a joint analysis of genome-wide association studies for early-onset extreme obesity in French and german study groups / A. Scherag [et al.] // PLoS Genet. - 2010. - Vol. 6:4.

229. Type 2 diabetes mellitus and skeletal muscle metabolic function / E. Phielix [et al.] // Physiol Behav. - 2008. - Vol. 94(2). - P. 252-258.

230. Type 2 diabetes whole-genome association study in four populations: the DiaGen consortium / J.T. Salonen [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 81. -P. 338-345.

231. Type 2 diabetes: new genes, new understandning / I. Prokopenko [et al.] // Trends Genet. - 2008. - Vol. 24(12). - P. 613-621.

232. Unique splicing pattern of the TCF7L2 gene in human pancreatic islets / P. Osmark [et al.] // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52(5). - P. 850-854.

233. Utility of genetic and non- genetic risk factors in prediction of type 2 diabetes: Whitehall II prospective cohort study / P.J Talmud [et al.] // BMJ. - 2010. -Vol. 14.-b4838.

234. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes / S.F. Grant [et al.] // Nat Genet. - 2006 - Vol. 38(3). - P. 320-323.

235. Variants in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2 diabetes mellitus / K. Yasuda [et al.] //Nature Genetics. - 2008 - Vol. 40(9). P. 1092-1097.

236. Variants in MTNR1B influence fasting glucose levels /1. Prokopenko [et al.] //Nat Genet. - 2009. - Vol. 41(1). - P. 77-81.

237. Variations in KCNQ1 are associated with type 2 diabetes and beta cell function in a Chinese population / C. Hu [et al.] // Diabetologia. - 2009 - Vol. 52(7).-P. 1322-1325.

238. Wang J., Elghazi L., Radker S.E. The concerted activities of PAX4 and Nkx2.2 are essential to initiate pancreatic B-cell differentiation // Developmental Biology. - 2004. - Vol. 266, 1. - P. 178-189.

239. Wolfram syndrome 1 and adenylyl cyclase 8 interact at the plasma membrane to regulate insulin production and secretion / S.G. Fonseca [et al.] // Nat Cell Biol.-2012. - Vol. 14(10).-P.1105-1112.

240. Meta-Analysis of Low Density Lipoprotein Receptor (LDLR) rs2228671 Polymorphism and Coronary Heart Disease / Ye H. [et al.] // Hindawi Publishing Corporation. BioMed Research International URL: http://dx.d0i.0rg/l 0.1155/2014/564940

241. Yi F., Brubaker P.L., Jin T. TCF-4 mediates cell type- specific regulation of proglucagon gene expression by beta-catenin and glycogen synthase kinase-3 beta //J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280(2). - P. 1457-1464.