Применение высоких доз N-ацетилцистеина при среднетяжелой пневмонии. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат медицинских наук Сёмаш, Наталия Александровна

• Сёмаш, Наталия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сёмаш, Наталия Александровна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология пневмонии

1.2. Этиология пневмонии

1.3. Роль С-реактивного белка в диагностике и прогнозировании исходов пневмонии

1.4. Адъювантная терапия

1.5. Патогенетические аспекты воспаления

1.6. 1Ч-ацетилцистеин и респираторные заболевания

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Критерии включения и исключения

2.2. Дизайн исследования

2.3. Методы исследования

2.4. Общая характеристика групп

Глава 3. Результаты собственного наблюдения

3.1. Результаты исследования групп

3.2. Клинические примеры

3.3. Характеристика затяжной пневмонии

Глава 4. Влияние отдельных факторов риска на результаты лечения

4.1. Взаимосвязь уровня С-реактивного белка и его динамики

в ходе лечения и исхода пневмонии

4.2. Позднее начало антибактериальной терапии и

результаты лечения

4.3. Возраст пациентов и влияние К-ацетилцистеина

4.4. Пневмония у курящих пациентов и роль 1\[-ацетилцистеина

4.5. Взаимосвязь изучаемых показателей

Глава 5. Обсуждение результатов

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

АБТ - антибактериальная терапия, АФК - активные формы кислорода,

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, ВП - внебольничная пневмония, ГКС - глюкокортикостероиды,

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, ГПЗ - гриппоподобные заболевания,

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание,

ЕД - единицы действия,

ЖЕЛ - жизненная емкость легких,

ИВЛ - искусственная вентиляция легких,

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ИК - индекс курения,

ИЛФ - идиопатический легочный фиброз,

КТ - компьютерная томография,

НВЛ - неинвазивная вентиляция легких,

ОПН - острая почечная недостаточность,

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром,

ОРЗ - острое респираторное заболевание,

ОРИТ (ОИТ) - отделение реанимации и интенсивной терапии,

ОС - окислительный стресс,

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду,

ПОЛ - перекисное окисление липидов,

ПЦР - полимеразная цепная реакция,

СОЭ - скорость оседания эритроцитов,

СРБ - С-реактивный белок,

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии,

ФВД - функция внешнего дыхания,

ФЖЕЛ - функциональная жизненная емкость легких,

ФНО-а , TNF-а - фактор некроза опухолей,

ФОЕ - функциональная остаточная ёмкость легких,

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких,

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат,

ATS - Американское торакальное сообщество,

ERS - Европейское респираторное сообщество,

IL-8 - интерлейкин 8,

NAC - N-ацетилцистеин,

NO - оксид азота,

OTZ -процистеин,

PSI — индекс тяжести пневмонии,

RST - рандомизированное, контролируемое исследование.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение высоких доз N-ацетилцистеина при среднетяжелой пневмонии.»

ВВЕДЕНИЕ.

Внебольничная пневмония - одно из самых распространенных воспалительных заболеваний в мире, смертность от которого остается по-прежнему высокой. Согласно статистическим данным заболеваемость пневмонией составляет у лиц молодого и среднего возраста 1-11,6%о; в старших возрастных группах - 25-44%о, в то время как смертность в развитых странах составляет 21-60 случаев на 100 000 населения, а в развивающихся странах этот показатель в 4-5 раз выше [23]. Неэффективность лечения обусловлена как ростом антибиотикорезистентности возбудителей пневмонии [8], так и вирусной этиологией пневмонии [55].

Большинство современных руководств и исследований посвящены изучению этиологии пневмонии, антибактериальной терапии, поиску новых эффективных антибактериальных препаратов и их комбинаций. Адъювантная терапия, вместе с тем, имеет большое значение в лечении внебольничной пневмонии, особенно тяжелого течения, и может влиять на исход. Механизмы действия адъювантных препаратов направлены не на этиологические факторы, а на отдельные звенья патогенеза. Патогенетические аспекты воспаления заключаются в развитие окислительного стресса, с экспрессией генов провоспалительных цитокинов, повреждением клеточных структур, изменениями паренхимы легких, дыхательных путей и сосудов легких, приводящими к гипоксии тканей и органов, их дисфункции с развитием фатальных нарушений жизнедеятельности. Наиболее изученным антиоксидантным препаратом является 1Ч-ацетилцистеин, эффективность которого доказана при хронических (ХОБЛ, ИЛФ) и острых заболеваниях респираторной системы (ОРЗ, ОРДС), отравлении ацетаминофеном, рентгеноконтрастной нефропатии и других заболеваниях [2]. Антиоксидантные свойства 14-ацетилцистеина выражены при его применении в высоких дозах 1200 и более

миллиграмм в сутки. В нашей работе изучалась роль высоких доз И-ацетилцистеина в лечении внебольничной пневмонии средней тяжести, проанализировано влияние 1Ч-ацетилцистеина на отдельные факторы риска затяжного течения пневмонии. Дозировка препарата составляла 40мг/кг веса в сутки (2000-4000 мг/сут), что составляет минимальную дозировку, которая применялась в работах по исследованию роли М-ацетилцистеина при ОРДС [85]. Работ по применению высоких доз ТчГ-ацетилцистеина при пневмонии нами в литературе не найдено.

ЦЕЛЬЮ нашей работы является изучение влияния терапии 14-ацетилцистеином в высоких дозах на течение внебольничной пневмонии средней тяжести.

Для решения данной цели были определены следующие ЗАДАЧИ:

1. Изучить динамику клинической картины внебольничной пневмонии средней тяжести при применении высоких доз М-ацетилцистеина.

2. Изучить динамику острофазовых показателей внебольничной пневмонии средней тяжести на фоне терапии высокими дозами И-ацетилцистеина.

3. Изучить динамику рентгенологической картины внебольничной пневмонии средней тяжести при применении высоких доз ацетилцистеина.

4. Определить факторы, влияние которых на течение внебольничной пневмонии может модифицировать 1Ч-ацетилцистеин.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В работе впервые:

1. Установлена роль высоких доз Ы-ацетилдистеина в лечении внебольничной пневмонии средней тяжести.

2. Проанализировано влияние 1М-ацетилцистеина на такие отдельные факторы риска затяжного течения пневмонии, как курение, позднее начало антибактериальной терапии.

3. Установлено, что затяжное течение пневмонии у лиц молодого и среднего возраста отмечается в случаях табакокурения, позднего начала антибактериальной терапии и при высоких уровнях С-реактивного белка.

4. Обнаружено, что при высоком содержании С-реактивного белка, ключевую роль имеет не только исходное значение С-реактивного белка, но и его динамика, при отсутствии снижения показателя и его снижение менее чем на 50% в течение 3 суток от начала терапии, установлена тенденция к затяжному течению пневмонии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Одними из факторов риска затяжного течения пневмонии являются позднее начало антибактериальной терапии, курение. Эффективность ТчГ-ацетилцистеина в высоких дозах при внебольничной пневмонии средней тяжести была выявлена у пациентов с исходно высоким уровнем С-реактивного белка, при позднем начале антибактериальной терапии и в случаях табакокурения. Внедрение в лечение пневмонии высоких доз 1чГ-ацетилцистеина позволит уменьшить количество пациентов с затяжным течением пневмонии и последующим формированием пневмофиброза в случаях табакокурения, позднего начала антибактериальной терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. 1Ч-ацетилцистеин в высоких дозах не оказывал влияния на динамику клинической картины, острофазовых показателей, плотность инфильтрации легочной ткани, но уменьшал объем инфильтрации у пациентов с внебольничной пневмонией средней тяжести.

2. У курящих пациентов с внебольничной пневмонией средней тяжести высокие дозы 1Ч-ацетилцистеина способствовали ранней нормализации С-реактивного белка, снижению объема инфильтрации и уменьшению вероятности затяжного течения пневмонии.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ.

Результаты работы внедрены в работу пульмонологического отделения ГКБ №57 Департамента здравоохранения г. Москвы и пульмонологического отделения ГКБ №11 Департамента здравоохранения г. Москвы и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе специализированных пульмонологических отделений.

СВЯЗЬ С НАУЧНЫМИ ПРОГРАММАМИ.

Исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (номер государственной регистрации 01201275041).

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ.

Материалы и основные положения работы всесторонне доложены и обсуждены на сессиях в ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России в 2010 - 2012гг., на заседаниях Московского отделения Российского респираторного общества (Москва, 2010г., 2012г.), 22-м Национальном конгрессе по

болезням органов дыхания (Москва, 2012г.), заседании Ученого совета ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (Москва, декабрь 2012г.).

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК МОН РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Текст диссертации изложен на 107 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственного исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов и библиографии, включающей 88 источников (из них отечественные - 25 и зарубежные - 63). Иллюстрирована 25 таблицами, 19 рисунками и 16 диаграммами.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Сёмаш, Наталия Александровна

ВЫВОДЫ

1. 1Ч-ацетилцистеин не оказывал влияния на клиническую картину, динамику острофазовых показателей и на плотность инфильтрации легочной ткани, но уменьшал объем инфильтрации и вероятность затяжного течения пневмонии в 1,4 раза.

2. Высокий уровень С-реактивного белка (96мг/л и более) и медленная его динамика в процессе лечения ассоциируются с затяжным течением пневмонии (г5 = 0,41). Применение 1М-ацетилцистеина ослабляет данную корреляцию (г5= -0,13, р<0,05).

3. У пациентов молодого и среднего возраста без тяжелых сопутствующих заболеваний основными факторами риска затяжного течения пневмонии являлись позднее начало антибактериальной терапии и курение.

4. При позднем начале антибактериальной терапии применение 1ЧГ-ацетилцистеина в 1,8 раза снижало вероятность затяжного течения пневмонии.

5. У курящих пациентов 1чГ-ацетилцистеин способствовал ранней нормализации С-реактивного белка (к третьим суткам наблюдения), уменьшал объем инфильтрации легочной ткани и вероятность затяжного течения пневмонии в 2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

При внебольничной пневмонии средней тяжести следует учитывать факторы риска затяжного течения, такие как возраст, табакокурение, позднее начало антибактериальной терапии. Исходный уровень С-реактивного белка и его динамика имеют прогностическое значение для определения исхода пневмонии. Применять М-ацетилцистеин в качестве адъювантного препарата в высоких дозах при лечении пневмонии средней тяжести рекомендуется в следующих случаях:

1. табакокурение,

2. высокий уровень С-реактивного белка,

3. позднее начало антибактериальной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сёмаш, Наталия Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Авдеев С.Н. Осложнения внебольничной пневмонии // Пневмония / под ред. А.Г.Чучалина, А.И.Синопальникова, Н.Е.Чернеховской. М.: Экономика и информатика, 2002. С. 134-181.

2. Авдеев С.Н. Использование высоких доз Флуимуцила при заболеваниях легких // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2008. N 1. С. 29-34.

3. Авдеев С.Н., Батын С.З., Мержоева З.М., Чучалин А.Г. Высокие дозы N-ацетилцистеина при остром респираторном дистресс-синдроме // Пульмонология. 2010. N 3. С. 31-38.

4. Аляви A.JL, Курбанова Г.А. Состояние обмена оксида азота при включении N-ацетилцистеина в комплексную терапию больных внебольничной пневмонией // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. N 9. С. 20-24.

5. Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов // РМЖ. 2001. N 13/14. С. 578-583.

6. Визель А.А., Визель И.Ю. N-ацетилцистеин: безопасная многогранность // Consilium medicum. 2008. Т. 9, N 10. С. 21-25.

7. Замотаев И.П. Острые пневмонии // Болезни органов дыхания: руководство для врачей / под ред. Н.Р.Палеева. М.: Медицина, 1989. Т. 2. С. 17-102.

8. Зубков М.Н. Современные проблемы резистентности пневмотропных патогенов // Пульмонология. 2007. N 5. С. 5-13.

9. Календер В. Мир биологии и медицины. Компьютерная томография. Основы, техника, качество изображений и области клинического использования / под ред. В.Е.Синицына: пер. с англ. А.В.Кирюшина, А.Е.Соловченко. М.: Техносфера, 2006. С. 245-248.

Ю.Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России:

результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-1) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. Т. 4, N 3. С. 267-277.

П.Колосов В.П., Кочегарова Е.Ю., Нарышкина C.B. Внебольничная пневмония (клиническое течение, прогнозирование исходов). Благовещенск, 2012. 124 с.

12.0вчаренко С.И., Капустина В.А. Роль N-ацетилцистеина в комплексном лечении пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Клиницист. 2010. N 1. С. 64-68.

13.Попова E.H., Болевич С.Б. Флуимуцил при идиопатических интерстициальных пневмониях: эффективны ли высокие дозы? // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2006. N 3. С. 23-26.

14.Синопальников А.И. Затяжная пневмония // Клинические рекомендации. Внебольничная пневмония у взрослых / под редакцией А.Г.Чучалина, А.И.Синопальникова. М.: Атмосфера, 2005. С. 169-178.

15.Синопальников А.И., Зайцев A.A. «Трудная» пневмония: пособие для врачей. М., 2010. 56 с.

16.Смоленов И.В., Алексеева Я.Г., Смирнов H.A. Роль неантибактериальных лекарственных средств в лечении пневмонии // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. Т. 4, N 3. С. 233238.

17.Соодаева С.К. Окислительный стресс и антиоксидантная терапия при заболеваниях органов дыхания // Пульмонология. 2006. N 5. С. 122-126.

18.Соодаева С.К., Лисица A.B., Кубышева Н.И. и др. Перспективы применения антиоксидантов в клинике внутренних болезней // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004. N 1. С. 55-56.

19. Заболеваемость населения России в 2009 году: статистические материалы. М. 2010. Ч. 2. [Электронный ресурс]. URL: http:

//www.mednet.ru/ru/statistika/zabolevaemost-vzroslogo-naseleniya.html (дата обращения: 19.06.2012).

20.Титов В.Н. С-реактивный белок: физико-химические свойства, структура и специфические свойства // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. N 8. С. 3-9.

21.Чикина С.Ю. Флуимуцил: разнообразие лекарственных форм и способов доставки // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2007. N 3. С. 4246.

22.Чучалин А.Г. Система оксиданты-антиоксиданты и пути медикаментозной коррекции // Пульмонология. 2004. N 2. С. 111-115.

23.Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике (пособие для врачей). М., 2010. 82 с.

24.Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский А.С. Пневмония. М.: МИА, 2006. С. 17-32.

25.Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Яковлев С.В. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике (пособие для врачей) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003. Т. 5, N 3. С. 198224.

26.Agusti A.G.N., Togores В., Ibanez J. et al. Effects of N-acetylcysteine on tissue oxygenation in patients with multiple organ failure and evidence of tissue hypoxia // Eur. Respir. J. 1997. Vol. 10. P. 1962-1966. doi: 10.1183/09031936.97.10091962

27.Almirall J., Bolibar I., Toran P. et al. Contribution of C-reactive protein to the diagnosis and assessment of severity of community-acquired pneumonia // Chest. 2004. Vol. 125(4). P. 1335-1342. doi:10.1378/chest.l25.4.1335

28.Bafadhel M., Tristan W.C., Reid C. et al. Procalcitonin and C-reactive protein in hospitalized adult patients with community-acquired pneumonia or exacerbation of asthma or COPD // Chest. 2011. Vol. 139(6). P. 1410-1418. doi: 10.1378/chest. 10-1747

29.Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343 (4). P. 269-280.

30.Bataille R., Klein B. C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo // Arthritis Rheum. 1992. Vol. 35 (8). P. 982-984.

31.Bernard G.R. N-acetylcysteine in experimental and clinical acute lung injury // Am. J. Med. 1991. Vol. 91(Suppl. 3C). P. 54-59.

32.Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F. et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein c for severe sepsis // N. Engl. J. Med. . 2001. Vol. 344. N 10. P. 699-709.

33.Bernard G.R., Wheeler A.P., Arons M.M. et al. A trial of antioxidants N-acetylcysteine and procysteine in ARDS // Chest. 1997. Vol. 112 (1). P. 164172. doi: 10.1378/chest. 112.1.164

34.Brigham K.L. Role of free radicals in lung injury // Chest. 1986. Vol. 89(6). P. 859-863.

35.Brans A.H.W., Oosterheert J.J., Hak E., Hoepelman A.I.M. Usefulness of consecutive C-reactive protein measurements in follow-up of severe community-acquired pneumonia // Eur. Respir. J. 2008. Vol. 32. N 3. P. 726732. doi: 10.1183/09031936.00003608

36.Camps Serra M., Cervera C., Pumarola T. et.al. Virological diagnosis in community-acquired pneumonia in immunocompromised patients // Eur. Respir. J. 2008. Vol. 31. N 3. P. 618-624. doi:10.1183/09031936.00073807

37.Coelho L., Pövoa P., Almeida E. et al. Usefulness of C-reactive protein in monitoring the severe community-acquired pneumonia clinical course // Critical Care. 2007. Vol. 11. R92. doi:10.1186/cc6105

38.Confalonieri M., Urbino R., Potena A. et al. Hydrocortisone infusion for severe community-acquired pneumonia: a preliminary randomized study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol. 171(3). P. 242-248.

39.Decramer M., Rutten-van Mölken M., Dekhuijzen P.N. et al. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 365(9470). P. 15521560.

40.De Flora S, Grassi C., Carati L. Attenuation of influenza-like symptomatology and improvement of cell-mediated immunity with long term N-acetylcysteine treatment // Eur. Resp. J. 1997. Vol. 10. N. 7. P. 1535-1541.

41.Demedts M., Behr J., Buhl R. et al. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis //N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353(21). P. 2229-2242.

42.Domenighetti G., Suter P.M., Schaller M.D. et al. Treatment with N-acetylcysteine during acute respiratory distress syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study // J. Crit. Care. 1997. Vol. 12(4). P. 177-182.

43.Douglas I., Evans S., Smeeth L. Effect of statin treatment on short term mortality after pneumonia episode: cohort study // BMJ. 2011. Vol. 342. D. 1642. doi:10.1136/bmj.dl642

44.Felmingham D., White A.R., Jacobs M.R. et al. The Alexander Project: the benefits from a decade of surveillance // J. Antimicrob. Chemother. 2005. Vol. 56 (Suppl. 2). P. 113-1121. doi: 10.1093/jac/dki297

45.Fine M.J., Smith M.A., Carson C.A. et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis // JAMA. 1996. Vol. 275(2). P. 134-141.

46.Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation //N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340(6). P. 448-454.

47.Garcia-Vidal C., Calbo E., Pascual V. et al. Effects of systemic steroids in patients with severe community-acquired pneumonia // Eur. Respir. J. 2007. Vol. 30. P. 951-956. doi: 10.1183/09031936.00027607

48.Hedlund J., Hansson L.O. Procalcitonin and C-reactive protein levels in community-acquired pneumonia: correlation with etiology and prognosis // Infection. 2000. Vol. 28(2). P. 68-73.

49.Hedlund J., Kalin M., Ortqvist A. Recurrence of pneumonia in middle-aged and eldery adults after hospital-treated pneumonia: aetiology and predisposing conditions // Scand. J. Infect. Dis. 1997. Vol. 29(4). P. 387-392.

50.Hedlund J.U., Ortqvist A.B., Kalin M.E., Granath F. Factors of impotance for long term prognosis after hospital treated pneumonia // Torax. 1993. Vol. 48(8). P. 785-789.

51.Jennings L.C., Anderson T.P., Beynon K.A. et.al. Incidence and characteristics of viral community-acquired pneumonia in adults // Thorax. 2008. Vol. 63(1). P. 42-48.

52.Jepsen S., Herlevsen P., Knudsen P. et al. Antioxidant treatment with N-acetylcysteine during adult respiratory distress syndrome: a prospective, randomized, placebo-controlled study // Crit. Care Med. 1992. Vol. 20(7). P. 918-923.

53. Joffe E., Justo D., Mashav N. et al. C-reactive protein to distinguish pneumonia from acute decompensated heart failure // Clin. Biochem. 2009. Vol. 42. N 1617. P. 1628-1634. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2009.08.007

54.Johnson J.L. Slowly resolving and nonresolving pneumonia. Questions to ask when response is delayed // Postgrad. Med. 2000. Vol. 108. N 6. P. 115-122.

55.Johnstone J., Majumdar S.R., Fox J.D., Marrie T.J. Viral infection in adults hospitalized with community-acquired pneumonia: prevalence, pathogens, and presentation // Chest. 2008. Vol. 134(6). P. 1141-1148. doi:10.1378/chest.08-0888

56.Kirtland S.H., Winterbauer R.H. Slowly resolving, chronic and recurrent pneumonia // Clin. Chest Med. 1991. Vol. 12. N 2. P. 303-318.

57.Korppi M., Kröger L. C-reactive protein in viral and bacterial respiratory infection in children // Scand. J. Infect. Dis. 1993. Vol. 25(2). P. 207-213.

58.Laterre P.F., Garber G., Levy H. et.al. Severe community-acquired pneumonia as a cause of severe sepsis: data from the PROWESS study // Crit. Care Med. 2005. Vol. 33(5). P. 952-961.

59.Laurent T., Markert M., Feihl F. et al. Oxidant-antioxidant balance in granulocytes during ARDS: effect of N-acetylcysteine // Chest. 1996. Vol. 109(1). P. 163-166. doi: 10.1378/chest. 109.1.163

60.Lobo S.M.A, Lobo F.R.M., Bota D.P. et al. C-reactive protein levels correlate with mortality and organ failure in critically ill patients // Chest. 2003. Vol. 123(6). P. 2043-2049. doi: 10.1378/chest. 123.6.2043

61.Low D.E. Antimicrobial drug use and resistance among respiratory pathogens in the community // Clin. Infect. Dis. 2001. Vol. 33(suppl.3). S206-S213. doi: 10.1086/321849

62.Marcos A.M., Camps M., Pumarola T. et.al. The role of viruses in the aetiology of community-acquired pneumonia in adults // Antivir. Ther. 2006. Vol. 11(3). P. 351-359.

63.Marik P., Kraus P., Sribante J. et al. Hydrocortisone and tumor necrosis factor in severe community-acquired pneumonia. A randomized controlled study // Chest. 1993. Vol. 104(2). P. 389-392. doi:10.1378/chest,104.2.389

64.Meer V., Neven A.K., Broek P.J, Assendelft W.J. Diagnostic value of C-reactive protein in infections of the lower respiratory tract: systematic review // BMJ. 2005. Vol. 331(7507). doi:10.1136/bmj.38483.478183.EB

65.Meijvis S.C., Hardeman H., Remmelts H.H. et al. Dexamethasone and length of hospital stay in patients with community-acquired pneumonia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2011. Vol. 377(9782). P. 20232030. doi:10.1016/S0140-6736(l 1)60607-7

66.Menendez R., Torres A., Zalacain R. et al. Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome // Thorax. 2004. Vol. 59(11). P. 960-965. doi:10.1136/thx.2003.017756

67.Metlay J.P., Fine M.J., Schulz R. et al. Measuring Symptomatic and Functional Recovery in Patients with Community-Acquired Pneumonia // J. Gen. Intern. Med. 1997. Vol. 12(7). P. 423-430. doi:10.1046/j,1525-1497.1997.00074.x

68.Mikami K., Suzuki M., Kitagawa H. et al. Efficacy of corticosteroids in the treatment of community-acquired pneumonia requiring hospitalization // Lung. 2007. Vol. 185(5). P. 249-255.

69.Mittl R.L, Schwab R.J, Duchin J.S. et al. Radiographic resolution of community-acquired pneumonia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. Vol. 149. N3. P. 630-635.

70.Mortensen E.M., Pugh M.J., Copeland L.A. et al. Impact of statins and angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality of subjects hospitalised with pneumonia // Eur. Respir. J. 2008. Vol. 31. N 3. P. 611-617.

71.Mortensen E.M., Restrepo M.I., Anzueto A., Pugh J. The impact of prior outpatient ACE inhibitor use on 30-day mortality for patients hospitalized with community-acquired pneumonia // BMC Pulm. Med. 2005. Vol. 5. P. 12. doi:10.1186/1471-2466-5-12

72.Nelson S., Belknap S.M., Carlson R.W. et al. A randomized controlled trial of filgrastim as an adjunct to antibiotics for treatment hospitalized patients with

community-acquired pneumonia // J. Infect. Dis.1998. Vol. 178(4). P. 10751080.

73.0rtolani O., Conti A., De Gaudio A.R. et al. Protective effects of N-acetylcysteine and rutin on the lipid peroxidation of the lung epithelium during the adult respiratory distress syndrome // Shock. 2000. Vol. 13(1). P. 14-18.

74. Peake S.L., Moran J.L., Leppard P.I. N-acetyl-L-cysteine depresses cardiac performance in patients with septic shock // Crit. Care Med. 1996. Vol. 24(8). P. 1302-1310.

75.Richter S.S., Brueggemann A.B., Huynh H.K. et al. A 1997-1999 national surveillance study: Moraxella catarrhalis and Haemophilus influenzae antimicrobial resistance in 34 US Institutions // Int. J. Antimicrob. Agents. 1999. Vol. 13(2). P. 99-107.

76.Rodriquez A., Lisboa T., Blot S. et al. Mortality in ICU patients with bacterial community-acquired pneumonia: when antibiotics are not enough // Intensive Care Med. 2009. Vol. 35(3). P. 430-438. doi:10.1007/s00134-008-1363-6

77.Root R.K., Lodato R.F., Patrick W. et al. Multicenter, double-blind, placebo-controlled study of the use of filgrastim in patients hospitalized with pneumonia and severe sepsis // Crit. Care Med. 2003. Vol. 31(2). P. 367-373.

78.Salluh J.I.F., Povoa P., Soares M. et al. The role of corticosteroids in severe community-acquired pneumonia: a systemic review // Critical Care. 2008. Vol. 12. R76. doi:10.1186/cc6922

79.Schito G.C., Debbia E.A., Marchese A. The evolving threat of antibiotic resistance in Europe: new data from the Alexander Project // J. Antimicrob. Chemother. 2000. Vol. 46 (suppl.3). P. 3-9.

80.Siempos 1.1., Vardakas K.Z., Kopterides P., Falagas M.E. Adjunctive therapies for community-acquired pneumonia: a systematic review // J. Antimicrobial Chemother. 2008. Vol. 62(4). P. 661-668. doi:10.1093/jac/dkn283

81.Smith R.P., Lipworth B.J. C-reactive protein in simple community-acquired pneumonia 11 Chest. 1995. Vol. 107(4). P. 1028-1031. doi: 10.1378/chest. 107.4.1028 82.Smith R.P., Lipworth B.J., Cree I.A. et al. C-reactive protein: a clinical marker in community-acquired pneumonia // Chest. 1995. Vol. 108(5). P. 1288-1291. doi: 10.1378/chest. 108.5.1288 83.Spapen H.D., Diltoer M.W., Nguyen D.N. et al. Effects of N-acetylcysteine on microalbuminuria and organ failure in acute severe sepsis: results of a pilot study//Chest. 2005. Vol. 127(4). P. 1413-1419. doi:10.1378/chest.l27.4.1413 84.Spapen H.D., Zhang H., Demanet C. et al. Does N-acetyl-L-cysteine influence cytokine response during early human septic shock? // Chest. 1998. Vol. 113(6). P. 1616-1624. doi: 10.1378/chest. 113.6.1616 85.Suter P.M., Domenighetti G., Schaller M.D. et al. N-acetylcysteine enhances recovery from acute lung injury in man. A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study // Chest. 1994. Vol. 105(1). P. 190-194. doi: 10.1378/chest. 105.1.190

86.Thomsen R.W., Riis A., Kornum J.B. et al. Preadmission use of statins and outcomes after hospitalization with pneumonia: population-based cohort study of 29,900 patients // Arch. Intern. Med. 2008. Vol. 168(19). P. 2081-2087. doi: 10.1001 /archinte. 168.19.2081

87.Tirouvanziam R., Conrad C.K., Bottiglieri T. et al. High-dose oral N-acetylcysteine, a glutathione prodrug, modulates inflammation in cystic fibrosis // PNAS. 2006. Vol. 103(12). P. 4628^1633. doi: 10.1073/pnas.0511304103

88.Zuin R., Palamidese A., Negrin R. et al. High-dose N-acetylcysteine in patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Clin. Drug Investig. 2005. Vol. 25(6). P. 401-408.