Профилактика и лечение тромбозов у больных с сердечной недостаточностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Белкина, Татьяна Виленовна

• Белкина, Татьяна Виленовна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Белкина, Татьяна Виленовна

ВВЕДЕНИЕ стр.

ГЛАВА 1. Обзор литературы стр.

1.1 Влияние тромботических нарушений на прогноз при сердечной недостаточности стр.

1.2 Патогенез тромботических нарушений стр.

1.2.1 Патогенез артериальных тромбозов стр.

1.2.2 Венозные тромбозы стр.

1.2.3 Острый коронарный синдром (ОКС) стр.

1.2.4 Патогенез внутрисердечного тромбоза стр.

1.2.5 Микрореологическая окклюзия стр.14 2. Современные подходы к профилактике тромботических осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях стр.

2.1 Антиагреганты стр.

2.2 Блокаторы АДФ-рецепторов тромбоцитов стр.

2.3 Блокаторы фосфодиэстеразы стр.

2.4 Антикоагулянтная терапия стр.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ стр.

2.1 Общая характеристика обследованных больных стр.

2.2 Методы исследования стр.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ стр.

3.1 Изменение коагуляционных показателей крови у больных с ХСН при применении дипиридамола. стр.

3.2 Изменение коагуляционных показателей крови у больных с ХСН при применении клопидогреля. стр. 56 3.3. Изменение коагуляционных показателей крови у больных с ХСН при применении НМГ-надропарина стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика и лечение тромбозов у больных с сердечной недостаточностью»

Актуальность проблемы. Одной из причин инвалидизации и высокой смертности больных с сердечной недостаточностью является развитие тромботических осложнений, частота которых колеблется от 5 до 30% (5, 8, 10, 38, 97, 105, 145). Риск развития тромботических нарушений значительно выше у больных с тяжелыми формами хронической сердечной недостаточности (ХСН), при развитии мерцательной аритмии и распространенном атеросклеротическом поражении сосудов (33,43, 45, 56, 159, 163). Ранее проведенные исследования убедительно показали, что у больных с ХСН основным пусковым механизмом тромбозов и эмболий является снижение насосной функции сердца, многочисленные атеросклеротические поражения сосудов и нарушение коагуляционного потенциала крови (45, 48, 67, 70, 132, 144). Имеются убедительные доказательства того, что при сердечной декомпенсации могут развиваться нарушения как со стороны сосудисто-тромбоцитарного, так и плазменного гемостаза (48, 53, 95, 98). Вместе тем, у больных с сердечной недостаточностью имеется повышенный риск развития геморрагических осложнений, связанный со снижением прокоагулянтной активности печени, ломкостью сосудов (25, 28, 69, 108, 124). Риск развития геморрагических осложнений значительно сужает спектр назначаемых противотромботических препаратов и является одной из причин недостаточной активности исследователей в области разработки методов противотромботической профилактики СН (2, 3, 19, 64, 77, 82, 120, 121, 136). Современные рекомендации, как правило, ограничиваются применением небольших доз аспирина и подкожным введением малых доз гепарина и непрямых антикоагулянтов у больных с мерцательной аритмией (10, 58, 74, 107, 117). Поиск альтернативных аспирину антиагрегантов у больных с ХСН объясняется так же возможным отрицательным взаимодействием ацетилсалициловой кислоты с ингибиторами АПФ, основными лекарственными препаратами, применяемыми для лечения сердечной недостаточности (13, 54, 88, 136) Причем, приведенные данные имеют крайне низкую степень доказательности с помощью многоцентровых исследований (48, 162). Таким образом, до настоящего времени продолжают оставаться определенные противоречия между явной необходимостью применения противотромботических препаратов и отсутствием единой разработанной тактикой при сердечной недостаточности. Перспективы разработки методики лечения больных связаны с дифференцированным применением как эффективных, так и, в первую очередь, безопасных противотромботических лекарственных средств (72, 77, 140). К последним относится дипиридамол - антиагрегант с эндотелийзависимым механизмом действия (13, 19, 20, 27, 59, 140), клопидогрель -антитромботический препарат, блокирующий АДФ - рецепторы кровяных пластинок (1, 18, 50, 129, 137) и НМГ - надропарин, блокирующий X фактор свертывания крови (15, 34, 55, 118, 119).Опыта применения данных препаратов у больных с ХСН практически нет, что обосновало выбор темы настоящего исследования.

Цель исследования. Разработать тактику профилактики тромботических нарушений при хронической сердечной недостаточности на основании дифференцированного воздействия на сосудисто-тромбоцитарный и плазменно-коагуляционный параметры гемостаза. Задачи исследования

1. Определить частоту нарушений со стороны плазменного и сосудисто-тромбоцитарного параметров гемостаза у больных с различной степенью выраженности ХСН.

2. Изучить влияние дипиридамола на сосудисто-тромбоцитарные и гемодинамические нарушения у больных с хронической сердечной недостаточностью.

3. Определить возможность коррекции тромбоцитарных нарушений у больных с ХСН с помощью антиагреганта клопидогреля.

4. Изучить влияние НМГ-надропарина на нарушения плазменного гемостаза у больных с ХСН.

5. Разработать тактику дифференцированного применения противотромботических препаратов у больных с сердечной недостаточностью.

Научная новизна. В исследовании получены новые доказательства гетерогенности коагуляционных нарушений, которые зависят от стадии сердечной недостаточности и обоснована необходимость дифференцированного медикаментозного воздействия на сосудисто-тромбоцитарный и плазменный гемостаз в целях профилактики тромботических нарушений при сердечной декомпенсации. Впервые проведена сравнительная оценка антиагрегантной активности различных доз дипиридамола, а так же клопидогреля и НМГ-надропарина при различных стадиях сердечной недостаточности и оценка их безопасности. Показано, что при применении дипиридамола в малых дозах и клопидогреля развивается отсроченный эффект, что необходимо учитывать при лечении и профилактике тромбозов. Впервые, с помощью суточного мониторирования АД показан риск развития гипотензии при применении больших доз дипиридамола на фоне применения ингибиторов АПФ в комбинации с нитропрепаратами, а так же риск развития геморрагических осложнений при применении клопидогреля у больных с ШБ (дистрофической) стадией сердечной недостаточности. В исследовании получен первый положительный опыт применения НМГ-надропарина в целях коррекции гемостаза у больных с сердечной недостаточностью. Показаны перспективы его применения для профилактики тромбозов и ограничение его применения у больных с ШБ (дистрофической) стадией сердечной недостаточности в связи с риском развития геморрагических осложнений. На основе полученных данных разработана тактика коррекции гемокоагуляционных нарушений для профилактики тромбозов при сердечной недостаточности.

Практическая значимость. Разработана тактика дифференцированного подхода к профилактике и лечению артериальных и венозных тромбозов у больных с сердечной недостаточностью с помощью современных лекарственных средств.

Для профилактики и лечения как артериальных, так и венозных тромбозов рекомендован дипиридамол (КУРАНТИЛ, («Berlin-Chemie», Германия)) в дозе 225,75, 50 и 25 мг в сутки. Для лечения артериальных тромбозов предложен клопидогрель (ПЛАВИКС, (Sanofi, Франция)) в дозе 75 мг в сутки. В целях повышения эффективности и безопасности лечения венозных тромбозов рекомендовано применение низкомолекулярного гепарина - надропарина в дозе 0,3 мл (7,5 тысяч единиц АХа - фактора или 2850 АХа МЕ) (ФРАКСИПАРИН, (Sanofi, Франция)) подкожно 1 раз в сутки.

В работе показано, что применение профилактических доз НМГ и малых доз дипиридамола не требует специального лабораторного контроля.

Даны рекомендации по ограничению применения лекарственных препаратов у больных с ШБ (дистрофической) стадией сердечной недостаточности. Для этих целей показано применение только малых доз дипиридамола.

Работа выполнена на кафедре функциональной диагностики факультета усовершенствования врачей Российского Государственного Медицинского Университета под руководством доктора медицинских наук, профессора М.П. Савенкова, в нефрологическом, в 1 и 2 кардиологических отделениях Госпиталя для ветеранов войн №2 (главный врач Г.М. Местергази).

Внедрение. Разработанная тактика дифференцированного применения дипиридамола, клопидогреля и надропарина внедрена в практику работы многопрофильных больниц г. Москвы: Госпиталя для ветеранов войн №2, городской клинической больницы №15. Результаты исследования были доложены на конгрессе «Человек и лекарство» в 1999 году, на Всероссийский конгрессах кардиологов в 2000 и 2001 годах.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Белкина, Татьяна Виленовна

ВЫВОДЫ:

1. Нарушение гемостаза при сердечной недостаточности имеет гетерогенный характер (активация при сердечной недостаточности II-П1А и угнетение при ШБ стадии плазменного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза), что обосновывает необходимость дифференцированного применения противотромботических препаратов.

2. Для коррекции сосудисто-тромбоцитарных нарушений при П-ША стадии сердечной недостаточности могут быть использованы дипиридамол и клопидогрель.

Применение дипиридамола у больных с сердечной недостаточностью сопровождается дозозависимым антиагрегантным и вазодилатарующим эффектом. При применении дипиридамола в дозе 225 мг в сутки (75 мг х 3 раза в сутки) антиагрегантный эффект развивается в течение первых суток применения препарата, однако сопряжен с риском развития артериальной гипотензии на фоне применения ингибиторов АПФ и нитропрепаратов.

При применении дипиридамола в дозе 75 мг в сутки (25 мг х 3 раза в день), 50 мг в сутки (25 мг х 2 раза в день) и 25 мг один раз в сутки снижение функциональной активности тромбоцитов развивается, соответственно, на 3-5, 7-10 и 14-21 сутки лечения. Антиагрегантный эффект малых доз дипиридамола не сопровождается увеличением риска развития артериальной гипотензии. При применении клопидогреля у больных с сердечной недостаточностью снижение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов развивается на 5-7 сутки терапии и сохраняется на протяжении всего времени применения препарата.

3. Для коррекции нарушений плазменного гемостаза у больных с сердечной недостаточностью П-ША стадии может быть применен низкомолекулярный гепарин-надропарин в дозе 0,3 мл (2850 АХа МЕ или 7,5 тысяч единиц АХа фактора). На фоне лечения надропарином не отмечается развития выраженных гипокоагуляционных изменений, вместе тем с 3-5 суток лечения отмечается положительная динамика структурных и хронометрических показателей гемостаза. Лечение не требует традиционного лабораторного контроля за проведением гепаринотерапии.

4. У больных с ШБ (дистрофической) стадией выявлен повышенный риск геморрагических осложнений, увеличивающийся при применении дипиридамола в суточной дозе 225 мг, а так же клопидогреля и низкомолекулярного гепарина-надропарина. Применение дипиридамола в дозе 75-25 мг в сутки не сопровождается увеличением геморрагических осложнений.

5. Выявленные особенности коагуляционных изменений и степень риска применения дипиридамола, клопидогреля и низкомолекулярного гепарина-надропарина позволяют осуществить дифференцированный выбор препаратов для профилактики тромботических осложнений у больных с сердечной недостаточностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. У больных с сердечной недостаточностью П-ША стадии рекомендуется дифференцированное применение дкпиридамола в дозе 75-25 мг в сутки, или клопидогреля в дозе 75 мг в сутки, или низкомолекулярного гепарина-надропарина в дозе 7,5 тысяч единиц АХа фактора для коррекции нарушений сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звена гемостаза. Применение перечисленных препаратов не требует специального гемостазиологического контроля.

2. У больных с ШБ (дистрофической) стадией сердечной недостаточности в целях коррекции сосудисто-тромбоцитарных нарушений может быть использован дипиридамол в дозе 25-50 мг в сутки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Белкина, Татьяна Виленовна, 2003 год

1. Адо А.Д. // Патологическая физиология. Учебник для медицинских вузов. М. 2000. Стр. 172 175,497- 499. Алмазов В.А., Шляхто Е.В.// Сердечная недостаточность: современные тенденции терапии. Харьковский медицинский журнал №2,1995, стр. 19 - 22.

2. Беленков Ю.Н., // Определение качества жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью.Кардиология. 1993; 2: 85-8.

3. Беленков Ю.Н., 11 Современные подходы к лечению ХСН. Сердечная недостаточность. Том 2. №1. 2001 .Стр. 6-8

4. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю.// Медикаметозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. Данные 20-летнего наблюдения. М. "Инсайт"1997; 80

5. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю.// Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков. Сердечная недостаточность. Том 1. №1.2000. Стр. 8-18.

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю.// Как мы диагностируем и лечим сердечную недостаточность в реальной клинической практике в начале XXI века?. Результаты исследования Improvement HF. Кардиология. Том 3. №2. 2001. Стр. 65 74.

7. Белоусов Ю.Б., Лукьянов C.B.// Клиническая фармакология курантила (дипиридамола). АО "Берлин-Хеми" Группа Менарини. Москва 1998.9-21,32-39.

8. Белоусов Ю.Б., Упницкий A.A.// Особенности фармакокинетики лекарственных средств при хронической сердечной недостаточнсоти. Сердечная недостаточность. Том №1, 2000, №4.Стр. 152-60

9. Борщевская М.В.// Применение низкомолекулярного гепарина у больных острым инфарктом миокарда. (Дисс.к.м.н.).- М. -1994.С.

10. Власов Т.Д., Тихомирова H.H.// Влияние модуляции синтеза NO на тромбогенные и тромбрезистентные свойства сосудов при ишемии и постишемической реперфузии головного мозга.

11. Волков B.C., Виноградов В.Ф.// Особенности социально-психологического статуса больных хронической ишемической болезнью сердца. Кардиология 1993; 3: 15-6

12. Вышлов Е.В., Панфилова Е.И., Марков В.А.// Сравнительная эффективность аспирина, тиклида и их компанентов у больных острым инфарктом миокарда. Клининческая медицина №1, 2000, стр. 37 39.

13. Глобин Н.В., Якунина J1.H., Чернов В.М.// Клиническое применение новых антитромботических препаратов. Обзор. Гематология и трансфузиология. Том 42 №5.1997. Стр. 43 47.

14. Голиков А.П., Ботолова Е.И.// Применение дипиридамола как антиагреганта. Кардиология.Том 37 №10 1999. стр.91 - 92.

15. Грацианский H.A.// Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значении для лечения. Кардиология. 1996. №4. Стр.16.

16. Клеланд ДЖ. Д. Ф.// Лечение. Лекции по сердечной недостаточности. Часть 1. Science Press Ltd. Перевод с английского. Стр. 1-18

17. Клеланд ДЖ. Д. Ф.//Эпидемиология и патофизиология сердечной недостаточности. Лекции по сердечной недостаточнгсти. Часть 1. Science Press Ltd. Перевод с английского. Стр. 4 6, 10 - 16, 18 -19.

18. Комаров Ф.И. //Диагностика и лечение внутренних болезней. Руководство для врачей.Том 1. М.: Медицина, 1996. Стр. 425

19. Лакшина H.A., Цветкова O.A., Рогова Е.Ф.// Трудности постановки диагноза и современные подходы к терапии тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии. Клиническая медицина №12 2000. Стр.53.

20. Либис P.A., Коц Я.И., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю.// Качество жизни как критерий успешной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью. Рус. мед. Журн. 1999; 2: 84-87

21. Лукьянов C.B., Белоусов ЮЗ.// Клиническая фармакология курантила (дипиридамола). М.1998. С.4-9,18-22,

22. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Пархоменко Т.В., Керчелаева С.Б.// Профилактика тромбоэмболических осложнений в акушерской практике. Российский медицинский журнал. 1998. №1. Стр. 28— 32.

23. Маркова Л.А.,Панченко Е.П., Добровольский А.Б. и др.// Влияние фрапксипарина и тиклопедина на маркеры активации свертывающей и противосвертывающей систем крови у больных распространенным атеросклерозом. Кардиология. Том 37. №9. 1997. Стр. 15-21.

24. Медынцева Н.М., Мазур Н.А., Танхилевич Б.М. и др.// Эффективность терапии надропарином и тиклопедином у больных с острым коронарным синдромом. Кардиология. Том 40. №1. Стр. 25 29.

25. Меерсон Ф.3.//Адаптация сердца к большой нагрузке и сердечной недостаточности Москва. Наука, 1985, стр.263

26. Международное руководство по сердечной недостаточности. Второе дополненное издание Под общей редакцией Болла С.Дж, Кемпбелла Р.В.Ф., Френсиса Г.С.//Москва.-1998. стр. 38-41, 57.

27. Мухарлямов Н.М.//Легочное сердце. Москва. Медицина, 1973.-стр.

28. Мухарлямов Н.М.//Ранние стадии недостаточности кровообращения и механизмы ее компенсации. Москва. Медицина. 1978. стр.247

29. Мухарлямов Н.М., Мареев В.Ю.//Некоторые актуальные вопросы рефрактерной сердечной недостаточности. Тер архив.№12 -1978. стр. 3-10.

30. Мухарлямов Н.М., Мареев В.Ю.//Лечение хронической сердечной недостаточности. Москва.-1985. Стр. 208.

31. Михайлов И.А., Кондратьев П.С.// Динамика последней стадии развития тромба в микрососудах. Патофизиология микроциркуляции и гемостаза. (Сборник научных работ). СПб. 1998. Стр. 262 278.

32. Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Петрова H.H., Варшавский С.Ю., Перепеч Н.Б.// Исследование качества жизни и психологического статуса больных с хронической сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность Том 1,2000, №4. Стр. 148-151.

33. Ольбинская Л.И., Гофман A.M.// Лечение и профилактика тромбозов. М. 2000.Стр. 30, 35,61,67,113.

34. Панченко Е.И.// Возможности применения гепаринов с низкой молекулярной массой в кардиологии. Сердечная недостаточность Том 1,2000, №4. Стр. 144-147.

35. Панченко Е.П., Добровольский А.Б.// Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва. 1999. Стр.

36. Панченко Е.П., Добровольский А.Б.//Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ИБС. Кардиология. Том 36 №5, 1996, стр 4 -10.

37. Плаквикс. //Клиническая монография. Москва. Санофи.2001.

38. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А.// Успехи и неудачи в разработке новых подходов к терапии сердечной недостаточности (обзор рандомизированных исследований, выпущенных в 90 е годы 20 века). Кардиология. Том 40 №4 - 2000. Часть. IV, 67 - 78.

39. Рогов В.А., Тареева И.Е., Сидорова И.С. и др.// Ацетилсалициловая кислота и курантил в профилактике осложнений беременности при гломерулонефрите и гипертонической болезни. Тер. архив. 1993. Т.65, №6. Стр. 65-68.

40. Руксин В.Н.// Тромбозы в кардиологии. СПб. Изд во "Невский диалект". 1999. Стр.5 - 11, 307 - 326.

41. Савенков М.П.// Диагностика и фармакологическая коррекция реологических нарушений свойств крови у больных ишемической болезнью сердца. (Дисс. .д.м.н.), М. 1989.- с.347

42. Саенко В.Ф., Викторов А.П., Голонихо А.И.// Применение нового антикоагулянта "Надропарин" в профилактике и лечении тромбоэмболий. Клиническая хирургия №3,1995, стр. 39 41.

43. Сердечная недостаточность 36, том 2,2001 год, стр. 249-250

44. Сидоренко Б.А., Заикина Н.В., Преображенский Д.В.// Эноксапарин и другие низкомолекулярные гепарины в кардиологии. Кардиология. Том 34 №10 1998. стр. 82.

45. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.// Низкомолекулярные гепарины: возможности их применения в кардиологии. Кардиология. Том 35 №10,1995, стр. 86 90.

46. Сидоренко Б.А., Преображенский Д. В.// Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболевании. Кардиология. Том41№5 1996.стр.74—85.

47. Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г., Преснякова М.В.// Биохимические основы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Н. Новгород. 2001.Стр. 5 -44.

48. Строжаков Г.И., Утешев Д.Б.// Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокрда и сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность Том 1,2000, №4.Стр. 131-38.

49. Сумин А.Н., Доронин Д.В., Галимзянов Д.М., Кузьмичев A.A., Агаджанян В.В., Гольдберг Г.А.// Электростимуляция скелетных мышц у больных с тяжелой сердечной недостаточностью: результаты курсового применения. Кардиология. Том 36. №4. 1999. Стр. 48 53.

50. Фазлоев М.М.// Медицинская терапия тромботических состояний в кардиологии. Здравоохранение Башкортостана. Специальный выпуск. №2,1999, стр. 85 91.

51. Фермилен. Ж., Ферстрате М.// Гемостаз. Пер. с англ. М., 1984

52. Фермилен. Ж., Ферстрате М.// Тромбозы. Пер. с англ. М., 1986.

53. Харрисон Т.Р.// Внутренние болезни. Кн.5 М. 1995. стр.365-369

54. Харрисон Т.Р.// Внутренние болезни. Кн.6 М. 1995. стр. 132-135

55. Чазов ЕМ.// Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей. М.: Медицина. 1992. Том 1. стр.135 -137.

56. Чазов Е.М.// Современные подходы к лечению легочного сердца. РМЖ. Том 8, №2. Стр. 86

57. Чиквашвили Д.И.// Тромбозы левого желудочка у больных инфарктом миокарда, диагностика, прогноз: значимость и лечебные подходы по данным длительных проспективных наблюдений. Автореферат. Кардиологический научный центр РАМН. М. 1993. Стр.27.

58. Яковлев В.Б., Коломоец Н.М., Смирнов И.П.// Венозные тромбозы и легочная тромбоэмболия: современные аспекты диагностики, лечения и профилактики. Российские медицинские вести. Том 2 №2,1997, стр. 10-18.

59. Яковлев В.Б., Яковлева М.В.// Тромбоэмболия легочной артерии. Кардиология. Том 40 №1 2000. стр.75 - 82.

60. Agnelli G.,Renda С., Leone М, е.а.// Kinetics of plazma thrombin neutralising activity in patients with subcutaneous heparin twice a day. С 256 Thrombosis research. 1992. - VOL.65, Suppl.l. - P. 134

61. A collection of scientific posters. Presented at International Scientific Congresses in 1997 1998. // 1998. Sanofi and Bristol - Myers Squibb. P. 2 - 8, 10 - 12,16 - 17,17 - 22,26 - 28, 30 - 31.

62. Anand SS, Bates S, Ginsberg JS et al.// Recurrent venous thrombosis and heparin therapy: evaluation of the importance of early activated partial thromboplastin times. // Arch Intern Med 1999; 159: 2029-32.

63. Aronow WS, Ahn C. // Prevalence of coexistence of coronary artery disease, peripheral arterial disease, and atherothrombotic brain infarction in men and women > 62 years of age. Am. J. Cardiol. 1994: 74:64-65.

64. Belch J. // PAD and the importance of preventing ischaemic events. The materials of XXII congress of the Eur. Society of Card (satellite symposium) 2000.The Netherlands. P.5-6.

65. Boneo B., Destelle G. // Platelet anti aggregation activity and tolerance of clopidogrel in atherosclerotic patients. Thromb. Haemost. 1996. №76. P. 939 - 943.

66. Bounameaux H.// Diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Management of thromboembolism. Current Medical Literature Ltd. 1997. Unit 3.

67. Bounameaux H. // Thrombolotic therapy: can it prevent the development of post-thrombotic syndrome?. Fibrinolisis & Proteolysis (1998) 12 (Suppl 2), 31-37.

68. Brandjes DPM, Buller HR, Heijboer H, Huisman MV, de Rijk M, Jagt H, ten Cate JW. // Randomised trial of effect of compression stocking in patients with syndromatic proximal vein thrombosis. Lancet 1997; 349: 759-762

69. Buller H., Lensing A. // Fraxiparine in the treatment of venous thromboembolism. Management of thromboembolism. Current Medical Literature Ltd. 1997. Unit 5.

70. Clarke K.W., Gray D. //Evidence of inadequate investigation and treatment of patients with heart failure. Br. Heart J. 1994. № 71. P. 584-587

71. Cleland J.C.F., Poole-Wilson P.A.// Is aspirin safe in heart failure? Eur. Heart J. 1996. №75. P. 426-427

72. Cleland J.F.G.// Screening for left ventricular dysfunction and chronic heart failure: should it be done and if so, how? Disease Management and Heath. 1997. №1. P. 169 -184.

73. Cleland J.G.F., Swedberg K., Poole-Wilson P.A.// Successes and failures of current treatment of heart failure. Lancet 1998. №352 (suppl.). P. 19-28.

74. Cleland J.G.F.// ACE inhibitors for myocardial infarction; How should they be used? Eur. Heart J. 1995. №16. P. 153-159.

75. Cohen, Demers C., Gurfinkel E. et al.// A comparison of low-molecular- weight heparin for unstable coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 1997. №337.P. 447-452.

76. Cohn J.N.// The management of chronic heart failure. Eur. J. Med. 1996. №335. P. 490-498

77. Colter B. S. // Platelet lmunobiology: Molecular and Clinical Aspects. Ed. T. J. Kunicki.- Philadelphia. 1989.- P 166-189.

78. Cowburn P.J., Cleland J.G.F., Coats A.J. et al.// Risk stratification in chronic heart failure. Eur. Heart J. 1998. №191. P. 696 710.

79. Cowie M.R., Mosterd A., Wood D.A. et al.// The epidemiology of heart failure. Eur. Heart J. 1997.№18. P. 208-225.

80. Cowie M.R., Wood D.A.// Incidence and aetiology of heart failure. A population-based study. Eur Heart J 1999; 20: 421-28

81. Dicksteinn K. // Natriuretic peptides in detection of heart failure. Lancet 1998. №351.P. 4.

82. Easton D.J. // CAPRIE and beyond new insights. Atherothrombosis: the global approach for a global disease. From the International Expert Meeting on Atherothrombosis. 1998. P 21 - 27.

83. Eberhard F., Mammen M.D. // Clopidogrel, a new ADP receptor antagonist: clinical development. Seminars in thrombosis & hemostasis. 1999.Vol. 25, Suppl. 2. P. 1 29,41 - 47, 77 - 82.

84. Fisher L.D. // Statistical interpretation of CAPRIE. Atherothrombosis: the global approach for a global disease. From the International Expert Meeting on Atherothrombosis. 1998. P 19 21.

85. Franzeck UK, Schalch I, Jäger KA, Schneider E, Grimm J, Bollinger A. // Prospective 12-years follow-up of clinical and hemodynamic sequel after deep-vein thrombosis in low-risk patients. Circulation 1996; 93: 74-79

86. Fraxiparine. Literature review service. 1997. Sanofi. France. P. 70 76, 78 - 83.

87. Gent M. // Antiplatelet drugs in vascular disease. Atherothrombosis: the global approach for a global disease. From the International Expert Meeting on Atherothrombosis. 1998. P. 17 -19.

88. Gulba D.C. // Second International Congress "Prospects and strategies in cardiovascular researth" An vers, 1990. - P. 39 - 42

89. Gulba D.C., Huber K., Moll S, Dietz R. // Platelet inhibition: new agents, new strategies, new trials. Fibrinolisis & Proteolysis (1998) 12 (Suppl 2), 13-23

90. Gurfinkel E.P., Manos E.J., MaJail R.I. et al.// Low molecMar weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia. J. Am. Coll. Cardiol. 1995. №26. P. 313 -318.

91. Hacke W. // Antiplatelet therapy in high risk patients. The materials of XXII congress of the Eur. Society of Card (satellite symposium) 2000.The Netherlands. P. 7 8.

92. Hacke W. // Stroke: a disease that has become treatable. Atherothrombosis: the global approach for a global disease. From the International Expert Meeting on Atherothrombosis. 1998. P 34 38.

93. Hennekens C.H., O' Donnell C.J., Ridker P.M. // Current and future perspectives on antithrombotic therapy of acute myocardial infarction. Eur. Heart J. 1995. №195. Vol. 16. Suppl. D. P. 2 -10.

94. Hirsch A.T.// Clinical manifestation of atherothrombosis. Atherothrombosis: the global approach for a global disease. From the International Expert Meeting on Atherothrombosis. 1998. P 8 -13.

95. Hirsch J, Dalen JE, Anderson DR et al.// Oral anticoagulants. Mechanism of action, clinical effectiveness and optimal therapeutic range. Chest 1998; 114/5 (Suppl):445S-69S.

96. Hyers TM, Agnelli G, Hull RD, Weg JG, Morris TA, Samama M, Tapson V. // Anti-thrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 1998; 114.5 (Suppl): 561S-78S.

97. Jesek V. // Thrombolysis in acute pulmonary embolism: to whom, how much and how? Eur Heart J 1997; 18: 1045

98. Kanter DS, Mikkola KM, Patel SR, Parker JA, Goldhaber SZ. // Thrombolitic therapy for pulmonary embolism. Frequency of intracranial haemorrhage and associated risk factors. Chest 1997; 111:1241-1245

99. Koopman MMW, Buller HR.// Low molecular weight heparin in the treatment of venous thromboembolism. Ann Intern Med 128; 336: 1506-11

100. Leizorovicz A, Simonneau G, Decousus H, Boissel JP. // Comparison of efficacy and safety of low molecular weight heparins and unfractoinated heparin in initial treatment of deep venous thrombosis: meta-analysis. Br Med J 1994; 309: 299-304

101. Lensing AWA, Prins MH, Davidson BL, Hirsh J.// Treatment of deep venous thrombosis with low molecular weight heparins. Arch Intern Med 1995; 155: 601-7

102. Levine MN, Gent M, Hirsh J et al.// A comparison of low molecular weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 677-81

103. Levine MN, Goldhaber SZ, Gore JM, Hirsh J, Califf RM.// Haemorrhagic complications of thrombolitic therapy in the treatment of myocardial infaction and venous thromboembolism. Chest 1995; 108(Suppl): 291S-301S

104. Levine MN, Rascob G, Landerfeld S, Hirsh J. // Haemorhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 1995; 108 (suppl): 276S-90S.

105. Leyvraz P-F. // Fraxiparine in the prophylaxis of venous thromboembolism. Management of thromboembolism. Current Medical Literature Ltd. 1997. Unit 4.

106. Libby P. // Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995. №91. P. 2844 2850.

107. Libby P. // Role of platelets in atherothrombosis. The materials of XXII congress of the Eur. Society of Card (satellite symposium) 2000.The Netherlands. P. 3 -4

108. Lormeau J-C., Sarret MM From heparin to low molecular weight heparin. Management of thromboembolism. Current Medical Literature Ltd. 1997. Unit 1.

109. Manos E.J., Majaii R.I. et al.// Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia. J. Amer. Coil. Cardiol. 1995.№ 26. P. 313-318.

110. McDonagh I. A., Morrison C.E., Lawrence A. et al.// Symptomatic and asymptomatic left-ventricular systolic dysfunction in an urban population. Lancet. 1997. № 350. P. 899-833.

111. McDonagh T., Robb S.D., Murdoch D.R. et al.// Biochemical detection of left-ventricular systolic dysfunction. Lancet 1998. №351. P. 9-13.

112. Mills DCB, Puri R, Hu C J, et al.// Clopidogrel inhibits the binding of ADP analogues to the receptor mediating inhibition of platelet adenylate cyclase. // Interiffscler Thromb. 1992; 12:430 - 436.

113. Moreno P.R. // Pathophysiology of atherothrombosis. Atherothrombosis: the global approach for a global disease. From the International Expert Meeting on Atherothrombosis. 1998. P 1 5.

114. Morpurgo M., Schmid C., Mandelli V. // Factors influencing the clinical diagnosis of pulmonary embolism: analysis of 229 postmortem cases. Int J Cardiol 1998; 148:173-6.

115. Mosterd A., Deckers J.W., Hoes A.W. et al.// Classification of heart failure in population-based research: an assessment of six heart failure scores. Eur. Jorn. Epidemiol. 1997. №13. P. 491-502.

116. Prandoni P, Lensing AWA, Cogo A. et al.// The long term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996; 125: 17.

117. Prise-Phutips W. // Efficacy of ticlopidine hydrochloride in the management of patients at risk of stroke. Ticlopidine Satellite Symposium. Yugoslavia. 1990. P.12—18.

118. Rihal C.S., Flather M., Hirsh J., Yusuf S. // Advances in antithrombombotic drug therapy for coronary artery disease. Eur. Heart J. 1995. №195. Vol. 16. Suppl. D. P. 10 22.

119. Savcic M., Hauen J., Bachmonn F. et al.// Clopidogrel Loading Dose Regimens: Kinetic Profile of Pharmacodynamic Response in Healthy Subjects. Seminars in thrombosis and hemoslasis.l999.№25. P. 15-19.

120. Savi P, Heilmann E, Nurden P, et al. //Clopidogrel: an antithrombotic drug acting on the ADP-dependent activation pathway of human platelets. Clin Appl Thromb/Hemost. 1996:2:35 42.

121. Schafer Al. //Antiplatelet therapy. Am J Med. 1996b;101:199 209.

122. Schulman S, Granquist S, Holmstrôm M et al.// The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1997; 336: 393-8

123. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B et al.// A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1997; 337: 663-9.

124. Siragusa S, Cosmi B, Piovella F, Hirsh J, Ginsberg JS. // Low molecular weight heparins and unfractoinated heparin in the treatment of patients with acute venous thromboembolism: Results of metaanalysis. Am J Med 1996; 100: 269-77

125. Smyth SS, Joneckis CC, Parise LV.// Regulation of vascular integrins. Blood 1993; 81: 2827-2843.

126. Stevenson W.G., Middlekan H.P. et al.// Sudden death prevention in patients with advanced ventricular dysfunction. Circulation 1993. № 88. P. 2953-2961

127. Task Force Report. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism// Eur.Heart J.-2000,v.21, p.1301-1336

128. The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology .The treatment of heart failure // Eur.Heart J.-1997, v.l8,p. 736-753

129. The RISC Group. 11 Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet. 1990. №336. P. 827—830.

130. Thebault J. J., Kieffer. G., Cariou R. // Single dose of clopidogrel. Seminars in thrombosis and haemostasis. 1999. № 25. Suppl. 2. P. 3 -8.

131. Theroux P, Fuster V. // Acute coronary syndromes. Unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 1998; 97: 11951206

132. Topol E.J.// Future strategies in ischemic heart disease. Atherothrombosis: the global approach for a global disease. From the International Expert Meeting on Atherothrombosis. 1998. P 38 41.

133. Torbicki A., Beek van EJR., Charbonnier B., Meyer G. et al.// Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Task force report. Eur. H. J. (2000) 21,1301-1336.

134. Turkstra F, Koopman MMW, Büller HR.// The treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Thrombosis & Haemostasis. 1997; 78(1): 489-496

135. Turpie A.G.G. // Current perspectives in the development of fraxiparin. Management of thromboembolism. Current Medical Literature Ltd. 1997. Unit 7.

136. Turpie A.G.G. // Venous thromboembolism: consensus statements and risk factors. Management of thromboembolism. Current Medical Literature Ltd. 1997. Unit 2

137. Verheugh F.W.A.// Acute coronary syndromes: drug tr^tments. Lancet 1999; 353; Suppl. II. P. 20 23.

138. Verstraete M, Zoldheyi P. // Novel antithrombotic drugs in development. Drugs. 1995:49:856-884.

139. Verstraete M. // Thrombolytic treatment of pulmonary embolism. In: Morpurgo M, ed. Pulmonary Embolism, New York: Dekker, 1994: 213-22

140. Voran R., Larson M.G., Beniamin B.J. et at.// Left ventricular dilatation and the risk of congestive heart failure in people without myocardial infarction. Eur. J. Med. 1997.№ 336. P. 1350-1355.

141. Wallentin L.// Low molecular weight heparin: a valuable tool in the treatment of acute coronary syndromes. Eur. Heart J. 1996. №17. P. 1470.

142. Warkentin TF, Levine MN, Hirsh J et al.// Heparin induced thrombocytopenia in patients treated with low molecular weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332:1330-5.

143. Weitz JI, Califf RM, Ginsberg JS, Hirsh J, Th'roux P. // New antithrombotics. Chest 1995; 108 Suppl.: 471S-85S.

144. Wielenga RP, Huisveld IA, Bol E et al.// Safety and effects of physical training in chronic heart failure. Eur Heart J 1999; 20: 872-79