Протекторное действие глипролинов и семакса на стрессогенные нарушения микроциркуляции в брыжейке крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Смирнова, Елена Александровна

• Смирнова, Елена Александровна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Смирнова, Елена Александровна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.стр.

ВВЕДЕНИЕ.стр.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Стресс как неспецифический адаптивный синдром.стр.

1.1. Стресс-система.стр.

1.2. Стресс-лимитирующие системы.стр.

2. Нарушения микроциркуляции при стрессе 2.1. Нарушение кровоснабжения как основа стрессогенных патологий.стр.

2.2 Лимфатическая система как часть микроциркуляторного русла.стр.

3. Тучные клетки - звено адаптивной реакции.стр.

3.1. Участие тучных клеток в стрессогенных нарушениях микроциркуляции и язвообразовании СОЖ.стр.

4. Физиологические функции глипролинов и семакса.стр.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.стр.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ:

1. Влияние стресса на микроциркуляцию в брыжейке крыс

1.1. Изменение параметров микроциркуляции в брыжейке при различных стрессорных воздействиях.стр.

1.2. Исследование участия тучных клеток в стрессогенных нарушениях микроциркуляции в брыжейке. .стр.

2. Влияние разных видов стресса на секреторную активность тучных клеток.стр.

3. Протекторные эффекты глипролинов и семакса в отношении стресогенных нарушений микроциркуляции.стр.

4. Действие глипролинов и семакса на секреторную активность тучных клеток

4.1. Исследование влияния глипролинов и семакса на спонтанную секрецию тучных клеток in vivo.стр.

4.2. Влияние глипролинов и семакса на стрессогенную активацию тучных клеток.стр.

4.3. Влияние глипролинов и семакса на секреторную активность тучных клеток при введении синактена.стр.

4.4. Влияния глипролинов и семакса на секреторную активность тучных клеток in vitro.стр.

5. Исследование динамики воздействия семакса и PGP на секреторную активность тучных клеток.стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Протекторное действие глипролинов и семакса на стрессогенные нарушения микроциркуляции в брыжейке крыс»

Актуальность проблемы. Несмотря на большое количество исследований и публикаций, посвященных различным аспектам проблемы стресса и стрессорной патологии, до сих пор, однако, нет целостного представления об этом феномене как физиологическом явлении, о механизмах его возникновения и формирования, механизмах, лежащих в основе устойчивости организма к стрессорным воздействиям.

Хронические и сильные стрессорные воздействия могут провоцировать серьезные поражения сердечно-сосудистой системы (внезапная сердечная смерть, инфаркт миокарда, гипертонический криз, инсульт), язвенную болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки и другие патологии желудочно-кишечного тракта, а также поражения кровеносной и иммунной систем. Поэтому проблема возникновения и предупреждения патологий, вызванных стрессорным воздействием, до настоящего времени остается весьма актуальной.

Важным условием устойчивости организма к патологическим воздействиям стрессорных факторов является адекватное поддержание крово- и лимфообращения, нарушения которых приводят к ишемии тканей, переходящей в более тяжелые повреждения.

В регуляции кровеносной и лимфатической микроциркуляции принимают участие тучные клетки, которые синтезируют, депонируют и секретируют широкий спектр биологически активных веществ, в том числе мощные вазодилятаторные и провоспалительные агенты - гистамин, протеазы, фактор активации тромбоцитов и другие (Galli, 1990; 2000; Metcalfe, Baram et al., 1997; Kruger-Krasagakes, Moller et al., 1996). Установлена связь различных патологических изменений в организме^ вызванных стрессорными воздействиями с усилением секреторной активности тучных клеток (Lau, Ogle, 1980;

Barszuk, Debek, 1995; Theoharides, Letourneau et al., 1999; Theoharides, Cochrane, 2004).

Для профилактики и коррекции стрессорных повреждений особое значение имеет поиск и создание новых, обладающих протекторной активностью, лекарственных препаратов, направленных на ограничение чрезмерной стресс-реакции.

В последнее время ведется активное исследование семейства коротких пролинсодержащих пептидов - глипролинов (фрагменты коллагена, состоящие из аминокислот глицина и пролина - PGP, PG, GP) и семакса (фрагмент адренокортикотропного гормона АКТГ4.7 имеющий дополнительно в своем составе на С-конце PGP), которые обладают широким спектром биологической активности. Так, эти пептиды проявляют антитромботические и антиагрегационные свойства (Ашмарин, Пасторова и др., 1998; Черкасова, Ляпина и др., 2001), влияя на тонус кровеносных сосудов, способствуют поддержанию адекватного кровотока (Бакаева, Бадмаева и др., 2003), обладают выраженной антиульцерогенной активностью (Абрамова, Самонина и др., 1996; Самонина, Копылова и др., 2001; Жуйкова, Бакаева и др., 2003).

Сведения о действии глипролинов и семакса на секреторную активность тучных клеток в литературе отсутствуют. Об их влиянии на микроциркуляцию данные ограничены. Известно, что PGP, PG и семакс препятствуют падению кровотока в стенке желудка, при введении индометацина (Жуйкова, Сергеев и др., 2002), семакс также модулирует нарушенное кровообращение в мозге (Ашмарин, Незавибатько и др., 1997).

В связи с известной биологической активностью глипролинов и семакса, мы предположили, что эти пептиды могут участвовать в поддержании гомеостаза на уровне микроциркуляторного русла.

Целью настоящей работы было исследование возможности протекторного действия глипролинов и семакса в отношении стрессогенных нарушений микроциркуляции. Перед нами стояли следующие задачи:

- изучить характер стрессогенных нарушений микроциркуляции в брыжейке крыс;

- выяснить роль тучных клеток в стрессогенных нарушениях микроциркуляции;

- исследовать влияние предварительного введения глипролинов и семакса на выраженность стрессогенных нарушений микроциркуляции;

- изучить влияние пролинсодержащих пептидов на стрессогенную активацию тучных клеток.

Научная новизна работы. Впервые детально проанализирован характер постстрессорных нарушений в микроциркуляторном русле брыжейки крыс.

Показано, что выраженность микроциркуляторных повреждений и степень усиления секреторной активности тучных клеток увеличиваются с ростом интенсивности стрессорных воздействий.

Впервые обнаружено свойство глипролинов (PGP, PG, GP) и семакса снижать реакцию тучных клеток на активацию стрессом.

Впервые выявлены протекторные свойства глипролинов и семакса относительно стрессогенных нарушений микроциркуляции в брыжейке.

Научное и практическое значение исследования. Полученные данные уточняют и углубляют представления о развитии стресс-реакции на уровне микроциркуляторного русла.

Установленное в экспериментах на животных протекторное действие глипролинов и семакса относительно стрессогенных нарушений микроциркуляции брыжейки крыс позволит расширить сферу их исследования как препаратов, предохраняющих организм от патологий, вызванных чрезмерным стрессорным воздействием.

Апробация диссертации - Материалы исследования обсуждались на Втором Российском конгрессе по патофизиологии -"Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы", Москва, 9-12 октября 2000; XVIII съезде физиологического общества им И.П. Павлова, Казань, 25-28 сентября 2001; на конференции молодых ученых "Ломоносов 2002", Москва, 2002; на III Всероссийской конференции "Механизмы функционирования висцеральных систем", Санкт-Петербург, 29 сентября-1 октября 2003; на заседаниях кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ, Москва 2001-2003.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Смирнова, Елена Александровна

ВЫВОДЫ

1. Стрессогенные воздействия различной природы вызывали нарушения функционального состояния микроциркуляторного русла брыжейки крыс. Эти нарушения развивались на фоне усиленной секреторной активности тучных клеток и выражались в замедлении лимфо- и кровотока, появлении множественных кровоизлияний и подавлении сократительного ответа лимфатических сосудов на норадреналин.

2. Дегрануляция тучных клеток, вызванная введением вещества 48/80, сопровождалась нарушениями микроциркуляции, сходными со стрессорными. Предварительная стабилизация тучных клеток кетотифеном ослабляла или устраняла стрессогенные нарушения микроциркуляции. Эти данные указывают на существенную роль тучных клеток в развитии стрессогенных нарушений микроциркуляции.

3. PGP, PG, GP и семакс при их предварительном введении препятствовали как усилению активации тучных клеток, так и развитию стрессогенных нарушений микроциркуляции.

4. Глипролины и семакс снижали реактивность тучных клеток при их активации синактеном в условиях in vitro, что свидетельствует о возможности их прямого стабилизирующего действия на тучные клетки.

5. Полученные данные позволяют заключить, что одним из механизмов протекторного действия глипролинов и семакса в отношении стрессогенных нарушений микроциркуляции может служить их стабилизирующее действие на тучные клетки, что, в свою очередь, может являться одним из механизмов их антиульцерогенного действия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итак, в работе было показано, что после различных типов стрессорных воздействий наблюдаются характерные нарушения состояния микроциркуляторного русла брыжейки крыс. Эти нарушения выражаются в замедлении крово- и лимфотока, появлении в тканях брыжейки множественных кровоизлияний и резком снижении реакции лимфангионов на норадреналин. Степень выраженности микроциркуляторных нарушений возрастала с увеличением интенсивности стрессорного воздействия. Так, после часовой иммобилизации и при стрессе, вызванном введением ХЦК-4, ответ лимфатических сосудов на норадреналин отсутствовал в среднем 15 минут, а после трехчасового водоиммерсионного холодового стресса и постоперационной иммобилизации время отсутствия реакции на норадреналин составляло 60-70 минут. После восстановления чувствительности к норадреналину сократительный ответ лимфатических сосудов оставался ослабленным в течение всего периода исследований (2-3 часа). Об этом свидетельствует увеличение латентного периода ответа, уменьшение его длительности и количества сокращений на первой минуте ответа.

Наряду с микроциркуляторными нарушениями в постстрессорном периоде наблюдали резкое усиление секреторной активности тучных клеток, что выражалось в повышении индекса дегрануляции и увеличении числа клеток с сильной степенью дегрануляции. Также как и в случае микроциркуляторных нарушений, степень активации тучных клеток коррелировала с интенсивностью стрессорного воздействия.

Активацию тучных клеток наблюдали также после введения синактена - фрагмента АКТГ1.24. Данные наблюдения, а также общеизвестный факт повыщения уровня АКТГ во время стресса, подтверждают то, что этот гормон является одним из активаторов тучных клеток при стрессе.

Дегрануляция тучных клеток, вызванная введением вещества 48/80, сопровождалась изменениями в микроциркуляторном русле брыжейки сходными с таковыми при стрессе. Предварительное введение стабилизатора тучных клеток - кетотифена значительно ослабляло постстрессорные нарушения микроциркуляции.

Полученые данные позволяют полагать, что в развитии постстрессорных нарушений микроциркуляции существенную роль играют выделяемые тучными клетками вазоактивные соединения.

Во второй части работы исследовали возможность протекторного действия в отношении стрессогенных нарушений микроциркуляции коротких пролинсодержащих пептидов - глипролинов (PGP, PG, GP) и семакса - фрагмента АКТГ4.7 с последовательностью пролил-глицин-пролин на С-конце. Эти пептиды обладают широким спектром биологической активности, однако, до настоящей работы сведения об их влиянии на секреторную активность тучных клеток отсутствовали, а о влиянии на состояние микроциркуляции были весьма ограничены.

В ходе данного исследования было показано, что предварительное (за 1 час до стресса) введение всех исследуемых пептидов резко снижает выраженность постстрессорных нарушений микроциркуляции. Наибольшим протекторным эффектом обладали пептиды PGP и GP.

Поскольку, как показано в нашей работе, в постстрессорных нарушениях микроциркуляции значительная роль принадлежит усиленной секреции тучных клеток, было сделано предположение, что протекторный эффект глипролинов и семакса может быть связан с их стабилизирующим действием на тучные клетки. Действительно, предварительное введение глипролинов и семакса значительно снижало уровень секреторной активности тучных клеток после стрессорного воздействия. Кроме того, пептиды также препятствовали активации тучных клеток, вызванной введением синактена. Однако, введение этих пептидов животным, не подвергавшимся стрессорному воздействию, не влияло на характер секреторной активности тучных клеток.

Таким образом, протекторный эффект глипролинов и семакса в отношении стрессогенной активации тучных клеток, по-видимому, связан со снижением их реактивности на действие высвобождающихся при стрессе нейрогуморальных факторов, среди которых определенное место занимает АКТГ.

Это подтвердилось и в опытах в условиях in vitro: инкубация образцов тканей, богатых тучными клетками (подкожная клетчатка и брыжейка) в растворе синактена приводила к значительному повышению индекса дегрануляции и числа клеток с сильной степенью дегрануляции. Предварительная инкубация в растворах пептидов ослабляла этот эффект. Следовательно, снижение реактивности тучных клеток под влиянием глипролинов и семакса может быть связано с прямым действием этих пептидов на тучные клетки. Однако, это не исключает возможности влияния глипролинов и скмакса на другие звенья стресс-реакции.

90

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Смирнова, Елена Александровна, 2004 год

1. Абрамова М.А, Самонина Г.Е, Ашмарин И.П. Пролин и простейшие пролинсодержащие фрагменты нейропептидов модулируют через центральные и периферические механизмы состояние СОЖ // Нейрохимия 1996; 13(3): 209-14.

2. Абрамова М.А, Самонина Г.Е, Мамедов Ч.В, Копылова Г.Н. Некоторые механизмы противоязвенного действия одного из простейших пролинсодержащих фрагментов регуляторных пептидов Pro-Gly-Pro // Вестн Моек Ун-та. 1997; Сер 16 «Биология» (2): 7-10.

3. Ашмарин И.П, Каразеева Е.П, Ляпина Л.А, Самонина Г.Е. Регуляторная активность простейших пролинсодержащих пептидов PG, GP, PGP и GPGG и возможные источники их биосинтеза//Биохимия 1998; 63(2): 149-55.

4. Ашмарин И.П, Пасторова В.Е, Ляпина Л.А. Влияние простейших пролинсодержащих пептидов на функциональную активность противосвертывающей системы и первичного гомеостаза // Бюл эксп биол мед. 1998; 125(5): 496-99.

5. Ашмарин И.П, Каразеева Е.П, Лелекова Т.В. К вопросу о развитии проблемы эффективности свехмалых доз биологически активных соединений // Росс хим журн. 1999; 53(5): 21-28.

6. Ашмарин И.П, Каменский A.A., Ляпина Л.А, Мясоедов Н.Ф, Самонина Г.Е. Глипролины как самостоятельные регуляторы и стабилизаторы других пептидов // Вопр биол медиц фармац химии 2002; (1): 24-27.

7. Бакаева З.В., Бадмаева К.Е., Сергеев И.Ю., Самонина Г.Е. Влияние глипролинов на норадреналиновый тонус изолированного кольцевого сегмента аорты крысы // Бюл эксп биол мед. 2003; 135(4): 390-93.

8. Бакаева З.В., Самонина Г.Е., Чудаков Л.И. Влияние глипролинов на базальное и стимулированное выделение кислоты и бикарбонатов в желудке крыс // Вопр мед биол и фармацевтики 2004; (2): 30-34.

9. Булюсин В.Я., Нилова Т.Н., Шабанов П.Д. Лечение экспериментальных деструкций двенадцатиперстной кишки препаратами ноотропного действия // Бюл эксп биол мед. 1988; 106(11): 568-70.

10. Борисова Р.П., Якубович Т.Г., Паркачева Л.Н. Моторика лимфангионов магистральных сосудов крысы после воздействия вибрации // Лимфангион (анатомия, физиология, патология). Под ред Борисова A.B., Орлова P.C. 1990: 62-66.

11. Бородин Ю.И., Сапин М.Р., Этинген Л.Е., Григорьев В.Н., Труфакин В.А., Шмерлинг М.Д. // Общая анатомия лимфатической системы. Под ред Виноградова В.В., Непомнящих Г.И. Новосибирск, «Наука» 1990: 12-107, 209-224.

12. Горизонтова М.П., Сперанская Т.В. Транспорт глобулина на уровне микроциркуляторной системы в условиях нормы и стресса // Бюлл экспер биол мед. 1989; 108(10): 414-17.

13. Горизонтова М.П., Сперанская Т.В., Оеме П., Одарюк Ю. Изучение действия СРМ. и его N-концевого фрагмента СРм на некоторые показатели системы микроциркуляции при стрессе // Бюлл экспер биол мед. 1990; 25-27.

14. Горизонтова М.П., Чернух A.M. Нарушение микроциркуляции и проницаемости сосудов при воздействии кратковременной иммобилизации // Бюлл экспер биол мед. 1976; 81(6): 645-47.

15. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга // М. Медицина. 2001.

16. Данилова P.A., Рудько О.И., Короткова Т.М., Обухова М.Ф., Ашмарин И.П. влияние иммунизации к фрагменту холецистокинина (30-33) на поведение белых крыс // Росс Физиол Жур 2000; 86(9): 1167-1174.

17. Златкина А. Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения // М. Медицина 1994: 89-123.

18. Жуйкова С.Е., Самонина Г.Е. Гомеостаз слизистой оболочки желудка и кровоток. Сообщение 2. Роль ишемии в нарушении гомеостаза слизистой оболочки желудка // Успехи физиол наук 2002; 33(1): 77-87.

19. Жуйкова С.Е., Сергеев В.И., Самонина Г.Е., Мясоедов Н.Ф. Влияние семакса на индометациновое язвообразование у крыс и один из возможных механизмов его действия // Бюл экспер биол мед. 2002; 133(6): 665-667.

20. Жуйкова С.Е., Бакаева З.В., Самонина Г.Е. Дифференцированные противоязвенные эффекты возможных метаболитов пептида PGP PG и GP - на этаноловой и стрессорной моделях вызова язв у крыс // Вестник МГУ. Серия 16 «Биология» 2003; (2): 20-22.

21. Жуйкова C.E., Хропычева Р.П., Золотарев Ю.А., Поленов С.А., Самонина Г.Е. Новые пептидные регуляторы желудочной секреции крыс (амилин, PGP и семакс) // Экспер клинич гастроэнтер. 2003; (2): 86-91.

22. Левицкая Н.Г., Себенцова Е.А., Глазова Н.Ю., Воскресенская О.Г., Андреева JI.A., Алфеева Л.Ю., Каменский A.A. Исследование ноотропной активности продуктов ферментативной деградации семакса // Докл АН. 2000; 372(2): 26871.

23. Лелекова Т.В., Романовский П.Я., Александров П.Н., Ашмарин И.П. Действие фемто и пикомолярных концентраций тиролиберина на сократительную активность лимфатических сосудов брыжейки крыс // Бюл экспер биол мед. 1989; (7):

24. Линднер Д.П., Коган Э.М. Тучные клетки как регулятор тканевого гомеостаза и их место в ряду биологических регуляторов // Архив патологии 1976; 42(8): 1- 6.

25. Линднер Д.П., Поберий И.А., Розкин М.Я., Ефимов B.C. Морфометрический анализ популяции тучных клеток// Архив патологии 1980; 42(6): 60-67.

26. Лобов Г .И., Орлов P.C. Клеточные механизмы регуляции транспорта лимфы // Росс Физиол Жур 1995; 81(6): 19-28.

27. Лобов Г.И., Кубышкина H.A. Влияние ацидоза на сократительную функцию лимфатических сосудов быка // Бюлл экспер биол мед 2001; 132(7): 16-19.

28. Ляпина Л.А., Пасторова В.Е., Ульянов A.M., Тарасов Ю.А., Ашмарин И.П. Влияние желатина и пептида Pro-Gly-Pro на состояние противосвертывающей системы и на развитие экспериментального диабета // Вестн Моек Ун-та. 2002; Сер 16 «Биология» (1): 7-10.

29. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота//Биохимия 1998; 63(7): 992-1006.

30. Манухин Б.Н., Леднева И.П. Зависимость десенситизации адренорецепторов от их специфической чувствительности // Физиол журн СССР 1986; 72(10): 1389-93.

31. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам // М. Медицина 1988: 256.

32. Мчедлишвили Г.И. Микроциркуляция крови // Ленинград "Наука" под ред. Теплова С.И. 1989: 3-238.

33. Орлов P.C., Борисов A.B., Борисова Р.П. "Лимфатические сосуды" // Ленинград "Наука" под ред. Говырина В.А. 1983: 156188.

34. Орлов P.C., Борисова Р.П., Бубнова H.A., Гашев A.A., Ерофеев Н.П., Лобов Г.И., Панькова М.Н., Петунов С.Г. Лимфатические сосуды: тонус, моторика, регуляция // Росс физиол журн. 1991; 77(9): 140-49.

35. Орлов P.C., Ерофеев Н.П. Деятельность лимфатических сосудов в условиях стрессорных экспериментальных воздействий // Росс физиол журн. 1994; 80(2): 34-47.

36. Пасторова В.Е., Ляпина Л.А., Смолина Т.Ю., Ашмарин И.П. Антикоагулянтные и фибринолитические эффекты коротких пролинсодержащих пептидов // Изв РАН. 1998; Сер биол (3): 39094.

37. Пшенникова М.Г. Защитная роль простагландинов при повреждающих воздействиях // Пат физиол. 1991; (6): 54-58.

38. Пшенникова М.Г., Голубева Л.Ю., Кузнецова Б.А. и др. различия в стресс-реакции и формировании адаптации к стрессу у крыс Август и Вистар // Бюлл экспер биол мед. 1996; 122(8): 156-59

39. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии // Патол физиол экспер терап. 2001; (1): 2631.

40. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии // Из книги «Актуальные проблемы патофизиологии» под ред Мороза Б.Б; М. Медицина 2001: 220-353.

41. Самонина Г.Е., Желязник Н.Я., Жуйкова С.Е., Бакаева З.В., Копылова Г.Н., Гусева A.A. Роль метаболитов в противоязвенных эффектах трипептида PGP // Сборник статей, Томск 18-19 декабря 2001: 222-24.

42. Самонина Г.Е., Копылова Г.Н., Сергеев В.И., Жуйкова С.Е., Бакаева З.В. Коррекция желудочного кровотока как один из возможных противоязвенных эффектов коротких пролинсодержащих пептидов // Росс физиол журн. 2001; 87(11): 1488-92.

43. Самонина Г.Е., Жуйкова С.Е., Бадмаева К.Е. Влияние коротких глипролинов на ацетатное язвообразование у крыс // Матер 4-го Росс научного форума "Санкт-Петербург Гастро-2002", С-Петербург 17-20 сент; (2-3): 385.

44. Сергеев И.Ю., Лелекова Т.В. Влияние тромбина на сократительную активность лимфатических микрососудов // Вестн МГУ серия 16 «Биология» 2000; (4): 18-21.

45. Серов В.В., Пауков B.C. «Воспаление». Руководство для врачей // Москва. Медицина 1995.

46. Соловьева A.B., Галанжа Е.И., Степанова Т.В., Брилль Г.Е. Изменение лимфомикроциркуляции при патологическом стрессе // Бюлл экспер биол мед 2002; 134(9): 280-82.

47. Струкова С.М., Дугина Т.Н., Чистов И.В., Марквичева Е.А., Купцова С.В., Колокольчикова Е.Г., Румш Л.Д., Зубов В.П., Глуза Э. Тромбин регулятор репаративных процессов при заживлении ран // Биоорганическая химия. 1998; 24(4): 288-92.

48. Топорова С.Г. Особенности реакции периферических лимфатических и кровеносных сосудов под влиянием гистамина // Росс Физиол Жур 1988; 74(8): 1163-70.

49. Умарова Б. А., Шапиро Ф. Б., Струкова С. М. Участие гепарина тучных клеток в физиологических реакциях организма // Вестник МГУ 1994; сер.16, биол. (3): 18-24.

50. Шапиро Ф. Б.,Умарова Б. А., Струкова С. М. Особенности реакции разных популяций тучных клеток крысы на иммобилизационный стресс // Вестник МГУ 1994; сер.16, биол. (1): 27-31.

51. Шапиро Ф.Б., Умарова Б.А., Струкова С.М. Роль АКТГ в активации секреции гепарина тучными клетками при стрессорных воздействиях // Бюлл экспер биол мед 1995; 10: 349-51.

52. Шапиро Ф.Б., Умарова Б.А., Струкова С.М. Гормональная регуляция секреции гепарина тучными клетками крыс при стрессорных воздействиях // Росс физиол журн. 1998; 84(5-6): 469473.

53. Черкасова К.А., Ляпина Л.А., Ашмарин И.П. Сравнительное действие препарата семакс и простейших пролинсодержащих пептидов в модуляции гемостатических реакций // Бюлл экспер биол мед. 2001; 132(7): 620-22.

54. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. «Микроциркуляция» // М. «Медицина» 1975.

55. Элементы патологической физиологии и биохимии // под ред Ашмарина И.П., Москва. МГУ 1997: 54-76, 87-88.

56. Addicks K, Bloch W, Feelisch M. Nitric oxide modulates sympathetic neurotransmission at the prejunctional level // Microscopy Res Tech. 1994; 29: 161-68.

57. Aiba Y, Ogava M. Development of natural ciller cells from singl gematopoietic progenitors in culture of murine fetal liver cells // Blood 1997; 90(10): 3923-30.

58. Alarson P, Nunes L, Garcia-Sancho J. Direct actions of adrenergic agents on rat anterior pituitary cells // Pflugers Arch 2001 Sep; 442(6): 834-41.

59. Andersfon K, Mattsson H, Larsson H. The role of gastric mucosal histamine in acide secretion and experimentally induced lesions in the rat// Digestion- 1990; 46(1); 1-9.

60. Barclay R.T, Dinda P.K, Morris G.P, Paterson W.S. Morphologeas evidens of mast cells degranulation in an animal model of acid-induced esophageal mucosal injury// Dig Dis. Sci. 1995; Aug; 40(8); 1651-8.

61. Barnes P.J, Chang K.F, Pace C.P. Inflammatory mediators of astma: an update // Pharmacol Rev 1998; 50(4): 515-78.

62. Barszyk M, Debek W, Chyczewski L. Mast cell in the gastrointestinal tract// Rocz Akad Med Bialymst. 1995; 40(1); 36-5.

63. Battal M.N, Hata Y, Matsuka K, Ito O, Matsuda H, Yoshida Y, Kawazoe T, Nagao M. Effect of a prostaglandin 12 analogue, beraprost sodium, on burn-induced gastric mucosal injury in rats// Bums 1997 May; 23(3):232-7

64. Benoit J.N. Effect of alfa-adrenergic stimuli on mesenteric collecting lymphatics in the rat // Am J Physiol 1997 Jul; 273(1 Pt 2): 331-336.

65. Calogero A.E. Neurotransmitter regulation of the hypothalamic corticotropin-realising hormone neuron // Ann NY Acad Sci. 1995; 771: 31-40.

66. Cho C.H., Ogle C.W. A correlative studi of the effects of zinc sulphate in stressed rats// Eur. J. Pharmacol. 1978; Mar.l; 48(1); 97105.

67. Cho C.H., Ogle C.W. Cholihergic- mediatet gastric mast cells degranulation with subsequent histamin HI and H2 receptor activation in stress ulceration in rats// Eur J. Pharmacol. 1979; Apr l;55(l);23-33.

68. Cho C.H., Hung K.M., Ogle C.W. The aetiology gastric ulceration inducer by electrical vagal stimulation in rats// Eur J Pharmacol Apr 1985; 110(2): 211-17.

69. Cho C.H.,Ogle C.W., Dai S. A stady on the aetiology of rezerpine ulceration and the action of solcoseryl in rat stomach// Pharm. Pharmacol. 1985 Nov; 37(ll);823-5.

70. Coleman J.W. Nitric oxide: a regulator of mast cell activation and mast cell mediatied inflamation // Clin Exp Immunol. 2002, Jul 1; 129(1): 4-10.

71. Costa J.J., Harris A.G., Delano F.A., Zweifach B.W., Schmid G.W. Mast cell degranulation and parenchymal cell injury in the rat mesentery// Microcirculation 1999 Sep; 6(3); 237-44

72. Crowe S.E., Perdue M. H. Functional abnormalities in intestine associated with mucosal mast cells action // Immunol. 1992 Mar-Apr; 4(2); 113-7.

73. DeFily D.V. Conrtol of microvascular resistance in physiological conditions and reperfusion // J Mol Cell Cardiol 1998 Dec; 30(12): 2547-54.

74. Diel F., Szabo S. Dose- depemdet effect of linear and cyclic somatostatin on ethanol- inducer gastric erosions: the role of mast cells and increased vascular permeability in the rat// Regul. Pept. 1986 Feb; 13(3-4); 235-43.

75. Dinda P.K., Holitzner C.A., Morris G.P., Beck I.T. Ethanol-induced jejunal microvascular and morfological injury in relation to histamine releas in rabbits // Gastroenter. 1993 Febl; 104(2): 361-68.

76. Feldman M.J., Morris G.P., Dimda P.K., Patterson W.G. Mast cells mediate acid- inducer augmentation of opposum esophageal blood flow via histamine and nitric oxside// Gastroenterology 1996 Jan; 110(1); 121-8

77. Fisher L.A. Corticotropin-releasing factor: endocrine and autonomic integration of responses to stress // Trends Pharmacol Sci 1989; 10(5): 189-93.

78. Ikarashi Y., Yuzurihara M., Maruyama Y. Inhibition of gastric acid secretion by saiboku-to an oriental herbal medicine in rats // Dig Dis Sci 2001 May; 46(5): 997-1003.

79. Irman-Florjanc T., Erjavec F. The effect of adrenocorticotropin on histamine and 5-hydroxytryptamine secretion from rat mast cells // Agents Actions 1984 Apr; 14(3-4): 454-57.

80. Galli S.J., Wershil B.K., Bose R., Walker P.A, Szabo S. Ethanol- induced acute gastric indjury in mast cells- deficient and cognetic normal mice//Am. J. Patol. 1987 Jul; 128(1); 131-40.

81. Galli S.J. New insights into the riddle of the mast cells "microenviromental redulation of mast cell" development and phenotypicheterogenety // Lab Invest. 1990 Jan; 62(1): 5-33.

82. Galli S.J. Mast cells and basophils // Curr Opin Hematol. 2000 Jan; 7(1): 32-9.

83. Gilchrist M., Savoie M., Nohara O., Wills F.L., Wallace J.L., Befus A.D. Nitric oxide synthase and nitric oxide production in in vivo-derived mast cells // J Leukoc Biol. 2002, Apr; 71: 618-24.

84. Green T. Haematopoiesis: master regulator unmasked // Natyre 1996; 383: 575-77.

85. Jasani B., Kreil G., Mackler B.F., Stanworth D.R. Further studies on the structural requirements for polypeptide-mediated histamin release from rat mast cells // Biochem J. 1979 Sep 1; 181 (3): 623-32.

86. Jerabek J., Boulengen J.P., Bradwejn J., Drumheller A., Lavalle Y.J., Jolicoeur F.B. CCK-4-induced panic in healthy subjects II: neurochemical correlates // Eur Neuropsychopharmacol. 1999 Jan; 9(1-2): 157-64.

87. Juanola C., Giralt M., Jimenez M., Mourelle M., Vergara P. Mucosal mast cells are involved in CCK disruption of MMC in the rat intestine // Am J Physiol 1998 Jul; 275(1 PT 1): G63-7.

88. Hodaboam C.M., Bissomette E.Y., Chin B.C., Befus A.D., Wallace J.L. Prostaglandins inhibit inflammatory mediator releas from rat mast cells// Gastroenterolodgy 1993 Jan; 104(1); 122-9

89. Huang Z.L., Mochizuki T., Watanabe H., Kagoshima M., Maevama K. Biphasic elevation of plasma histamine induced bu water-immersion stress, and their sources in rats// Eur J Pharmacol 1998 Nov; 360(2-3); 13946

90. Huang Z.L., Mochiszuki T., Watanabe H., Maevama K. Activation of sensory nerves participates in stress-induced histamine releas from mast cells in rats// Neurosci Lett 1999 Aug; 270(3); 181-4

91. Kellner M., Yassouriolis A., Hua Y., Wendrich M., Jahn H., Wiedemann K. Intravenous C-type natriuretic peptide augments behavioral and endocrine effects of cholecistokinin tetrapeptide in healthy men // J Psychiatr Res 2002 Jan; 36(1): 1-6.

92. Kitajima M., Shimizu A., Sakai N., Otsuka S., Mogi M., Nakajima M., Kiuchi T., Ikeda Y., Oshima A. Gastric microcirculation and its regulation factors in stress // J Clin Gastroenterol 1991 Jan; 13(1): 9-17.

93. Khaisman E.B., Malikova L.A., Arefolov V.A. State of adrenergic innervation of rat mesentery and dura mater during immobilization stress // biull Eksp Biol Med. 1983, Nov 1; 96(11): 8-10.

94. Kokoschka R., Gyber I., Gebhart W. Stress ulcer-an experimental stady// Wien Klin Wochenschr. 1977 Sep; 89(16); 553-62.

95. Komatsu H. Studies on the mechanism of restraint-induced gastric ulcer with special reference to mucosal ischemia and gastric secretion // Nippon Shokakibo Gakkai Zasshi. 1990, Jan 1; 87(1): 25-38.

96. Kruger-Krasagakes S., Moller A., Kolde G., Lippert U., Weber M., Henz B. Prodaction of interleukin-6 by human mast cells and basophilic cells // J Invest Dermatol 1996; 106: 75-78.

97. Kwasnewski F.H., Tavares de Lima W., Bakhle Y.S., Jancar S. Endogenous nitric oxide does not modulate mesenteric mast cell degranulation in rats // Biochem Pharmacol. 2003, June 15; 65(12): 207380.

98. Kubes P., Wallace J. Nitric oxide as mediator of gastrointestinal mucosal injury? // Mediator of inflammation. 1995; (4): 397-405.

99. Lau H.K., Ogle C.W. A comparative study of the gastric ulcerogenic effects of stress and rezerpine in rats with decreased stomach wall mast cells populations// Experientia. 1980 Aug; 36(8); 995-6.

100. Lehmann M., Petersen K.G., Khalaf A.N. Sympathetic autonomic dysfunction. Programmed subcutaneous noradrenaline administration via microdosing pump // Klin Wochenschr. 1991 Nov; 69(19): 872-9.

101. Li Y., Mei Q.B., Cho C.H. Healing effects of heparin on acetic acid-induced gastric ulceric in rats// Chin Med J (Engl) 1998 Jan; lll(l);12-6.

102. Lyapina L.A., Pastorova V.E., Samonina G.E., Ashmarin I.P. The effect of prolil-glycil-proline (PGP) peptide and PGP-rich substances on haemostatic parameters of rat blood // Blood Coagul Fibrinol. 2000; 11(1): 1-6.

103. Mahe L., Chapelain B., Neliat G., Gapgouil Y-M. The role of a-and (3-adrenoreceptors in the response to noradrenaline of lymfatic vessels isolated from bovine mesentery // Eur J Pharm. 1989; 167(1): 31-39.

104. Martin C., Goeggel R., Ressmeyer A.R., Uhlig S. Pressor responses to platelet-activating factor and tromboxane are mediated by Rho-kinase // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004 Apr;

105. McKay D. M., Binenstock J. The interaction between mast cells and nerves in the gastrointestinal tract // Immunol. Today. 1994 Nov; 15(11): 533-8.

106. Metcalfe D.D., Baram D., Mecori Y.A. Mast Cells // Physiological Reviews 1997 Oct; 77(4): 1033-1064.

107. Mogi M., Kitajima M., Kiuchi T., Kawakami H., Hirano H. Alteration of the gastric mucosal glycoprotein in stress // Nippon Shokakibo Gakkai Zasshi. 1990, May 1; 87(5): 1131-38.

108. Monsuez J.J. meditors of reactive hyperemia // Arch Mai Coer Vaiss 2001 Jun; 94(6): 591-9.

109. Nennesmo I., Reinolt F. Mast cells in nerve end neuromas of mice// Neuro Let 1986; 69; 296-30.

110. Ogawa R. Methylprednisolone attenuates desensitization to catecholamine after its long-term infusion // Masui. 1992 Mar; 41(3): 42133.

111. Padol I., Huang J.Q., Hunt R.H. Anti-ulcerogenic properties of endothelin receptor antagonists in the rat // Aliment Pharmacol Ther. 1999, April 1; 13(4): 537-44.

112. Pique J.M., Esplugues J.V., Whittle B.J. Influence of morphine or capsaicin pretreatment on rat gastric microcirculatory response to PAF // Am J Physiol. 1990, March 1; 258(3 Pt 1): 352-57.

113. Peh K.H., Moulson A., Wan B.Y., Assem E.K., Pearce F.L. Role of nitric oxide in histamine release from human basophils and rat peritoneal mast cells // Eur J Pharmacol. 2001, Aug 17; 425(3): 229-38.

114. Pfeiffer C.J., Bulbena O., Esplugues J.V., Escolar G., Navarro C., Esplugues J. Anti-ulcer and membrane stabilizing actions of zinc acexamate// Arch. Int. Pharmacodin Ther. 1987 Jan; 285(1); 148-57.

115. Plante G.E. Vascular response to stress in health and disease // Metabolism 2002 Jun; 51(6): 25-30.

116. Pries A.R., Secomb T.W. Rheology of the microcirculation // Clin hemorheol Microcirc 2003; 29(3-4): 143-8.

117. Qiu B.S., Pfeiffer C.J., Cho C.H. Effects of chronic nitric oxide syntase ingibition in coid-restraint and ethanol-induced gastric mucosal damage in rats // Digestion. 1996, Jan 1; 57(1): 60-66.

118. Quin J.W., Shannon A.D. The effect of anaesthesia and surgery on lymph flow, protein and leucocyte concentration in lymph of the sheep // Lymphology 1975 Dec; 8(4): 126-35.

119. Rehfeld J. F. Cholecistokinin and panic disorder three unsettled question // Regulatoty Peptides 2000; 93: 79-83.

120. Rioux K.P., Wallace J.K. Mast cells activation augments gastric mucosal injury through leucotriene-dependent mechanism// Am. J. Physiol. 1994 May; 266(5 pt 1); 863-9.

121. Ruh J., Vogel F., Schmidt E. In vivo assessment of villous microcirculation in the rat small intestine in indometacin-induced inflammation: role of mast-cell stabilizer ketotifen // Acta Physiol Scand 2000 Oct; 170(2): 137-43.

122. Samonina G., Ashmarin I., Lyapina L. Glyproline peptide femily: review on bioactivity and possible origins // Pathophysiology 2002; 8: 22934.

123. Schwarz P., Diem R., Dun N.J., Forstermann U. Endogenous and exogenous nitric oxide inhibits norepinephrine releas from rats heart sympathetic nerves // Circ Res. 1995; 77: 841-48.

124. Seabrook T.J., Ristevski B., Rhind S.G., Shec P.N., Zamecnik J., Shephard R.J., Hay J.B. Epinephrine causes a reduction in lymph node cell output in sheep // Can J Physiol Pharmacol 2001 Mar; 79(3): 246-52.

125. Shanon A.D., Quin J.W., Jones M.A. Response of the regional lymphatic system of the sheep to acute stress and adrenalin // Q J Exp Cogn Med Sci 1976 Jul; 61(3): 169-84.

126. Shlik J., Zhou Y., Koszycki D., Vaccarino F.J., Bradwejn J. Effects of CCK-4 infusion on the acoustic eye-blink startle and psychophysiological measures in healthy volunteers // J Psychopharmacol 1999 Dec; 13(4): 385-90.

127. Stead R.H., Dixon M.F., Bramwell N.H., Riddell R.H., Bienenstock J. Mast cell are closely apposed to nerves in human gastrointestinal mucosa // Gastroenterology 1989; 97: 575-85.

128. Stenton G. R., Vliagoftis H., Befus A.D. Role of intestinal mast cells in modulating gasrointestinal pathophysiology //Ann Allergy Asthma Immunol. 1998 Jul; 81(1);1-11; quiz 12-5.

129. Steiner D.R.S., Gonzalez N.C., Wood J.G. mast cells mediate the microvascular inflammatory response to systemic hyroxia // J Appl Physiol 2003 Jan; 94: 325-34.

130. Strohle A., Holsboer F., Rupprecht R. Increas ACTH concentrations associated with cholecystocinin tetrapeptide-induced panic attacks in patients with panic disorder // Neuropsychopharmacology. 2000 Mar; 22(3): 257-56.

131. Tachi K., Goto H., Hayakawa T., Sugiyama S. Prevention of water immersion stress-induced gastric lesions through the enhancement of nitric oxide synthase activity in rats // Aliment Pharmacol Ther. 1996, Feb 1; 10(1); 97-103.

132. Takeuchi K., Ishihara Y., Kunimi H., Okabe S. Effects of New mast cells stabilizer, on gastric secretion and varios acute gastric lesions in rats //Agents Actions. 1984 Jun; 14(5-6); 637-42.

133. Takeuchi K., Nishiwaki H.,Okabe S. Citoprotective action of mast cells stabilizers against ethanol-induced gastric lesions in rats // Jpn. J. Pharmacol. 1986 Oct; 42(2); 297-307.

134. Tepperman B.L., Whittle B.J. Comparison of the effects of neuropeptide Y and noradrenaline on rat gastric mucosal blood flow and integrity // Br J Pharmacol. 1991; 102: 95-100.

135. Theoharides T.C., Cochrane D.E. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress // J Neuroimmunol 2004 Jan; 146(1-2): 1-12.

136. Travis E.R., Wang Y-M., Michael D.I., Caron M.G., Wightman R.M. Differential Quantal releas of histamine and 5-hydroxytryptamine from mast cells of vesicular monoamine transporter-2 knockout mice // Cell Biology 2000 Jan; 97(1): 162-67.

137. Tromp S.C., Tangelder G.J., Slaaf D.W., Reneman R.S., van Velzen S., Engels W., oude Egbrink M.G., van Breda E. The role of mast cells and histamine in leukocyte-endotelium interactions in four rat strrains // Pflugers Arch 1998 Jul; 436(2); 255-6.

138. Vural K.M., Oz M.C., Liao H., Batirel H.F., Pinsky D.J. Membrane stabilisation in harvested vein graft storage; effects on adhesion molecule expression and nitric oxide synthesis// Eur J Cardiothorac Surg 1999 Aug; 16(2); 150-5.

139. Von der Weid P.Y., Van Helden D.F. Beta-adrenoceptor-mediated hyperpolarization in lymphatic smooth muscle of guinea pig mesentery // Am J Physiol 1996 May; 270(5 Pt 2): 1687-95.

140. Werling L.L., Brown S.R., Cox B.M. opioid receptor regulation of the release of norepinephrine in brain // Neuropharmacology. 1987; 26: 987-96.

141. Williams R.M., Berthoud H.R., Stead R.H. Vagal afferent nerve sibers contact mast cells in rat small intestialmucosa // Neuroimmunomodulation. 1997 Sep-Dec; 4(5-6); 266-70

142. Wilson L.M., Baldwin A.L. Effects of enviromental stress on the architecture and permeability of the rat mesenteric microvasculature// Microcirculation 1998; 5(4); 299-308.

143. Woodfury R., Trong H., Neurath H. Structure and function of mast cell proteases // Acta Histochem Cytochem 1987; 20(2): 261-69.

144. Yabana T., Yachi A. Stress-induced vascular damage and ulcer // DigDis Sci. 1988, Jun 1; 33(6): 751-61.

145. Yu H., Sato E.F., Minamiyama Y., Arakava T., Kobayashi K., Inoue NM. Effect of nitric oxide on stress-induced gastric mucosal injury in the rat// Digestion 1997; 58(4):311-8.

146. Zimmerberg J. Molecular mehanisms of membrane fusion: steps during phospholipid and exocytotic membrane fusion // Bio Sci Rep 1987; 7(4): 257-68.

147. Zhang J.F., Zheng F. The role of paraventricular nucleus of hypotalamus in stress-ulcer formation in rats// Brain Res 1997 Jul; 761(2): 203-9.