«Радиотерапевтические факторы риска местного рецидива для режима лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр при глиомах высокой степени злокачественности» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Герасимов Вячеслав Алексеевич

• Герасимов Вячеслав Алексеевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Герасимов Вячеслав Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛУЧЕВОГО И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ГЛИОМ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиологии

1.2. Морфология глиом высокой степени злокачественности

1.3. Общие принципы лечения глиом высокой степени злокачественности

1.4. Эволюция хирургического этапа глиом высокой степени злокачественности

1.5. Эволюция лучевой терапии глиом высокой степени злокачественности

1.6. Линейно-квадратичная модель и оптимальные уровни а/р

при глиомах высокой степени злокачественности

1.7. Гипофракционные режимы лучевой терапии при глиомах высокой степени злокачественности

1.8. Толерантные дозы и радионекрозы при глиомах высокой степени злокачественности

1.9. Рецидивы и повторные курсы лучевой терапии при глиомах высокой степени злокачественности

1.10. Химиотерапия при глиомах высокой степени злокачественности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика материала

2.2. Степень резекции после микрохирургического удаления опухоли

2.3. Химиотерапия 1 и 2 линии при глиомах высокой степени злокачественности

2.4. Лучевая терапия при глиомах высокой степени злокачественности

2.4.1. Необходимые обследования до проведения лучевой терапии

2.4.2. Проведение топометрического исследования

2.4.2. Проведение топометрического исследования

2.4.4. Планирование облучения, режимы фракционирования и дозы

2.4.5. Индивидуальные радиотерапевтические параметры

2.4.6. Допустимые дозовые нагрузки на критические структуры

2.4.7. Особенности наблюдения в постлучевом периоде

2.5. Дополнительная контрольная группа

2.6. Методы статистического анализа в медицине

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ПАРАМЕТРОВ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПО КРИТЕРИЮ РЕЦИДИВА

В ГРАНИЦАХ GTV-CTV

3.1. Структура местных рецидивов

3.2. Число фракций с предписанной дозой 3 Гр

3.3. Охват CTV предписанной дозой 3 Гр ^100с^) и индекс гомогенности (Н1)

3.4. Средняя доза и ее отношение к предписанной дозе

(3 Гр)

3.5. Индивидуальный расчет изоэффективной дозы при а/р=8

для выделения групп с высоким и низким уровнем дозы

3.6. Глиомы высокой степени злокачественности в возрастной группе

до 55 лет

3.7. Глиомы высокой степени злокачественности в возрасте 55 лет

и старше

3.8. Уровни а/р и расчет изоэффективных доз при глиобластоме

3.9. Клинические иллюстрации рецидивов в границах GTV-CTV

ГЛАВА 4. ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПРИ ГЛИОМАХ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

4.1. Структура летальных исходов

4.2. Основные предикторы общей выживаемости

4.3. Выживаемость для групп с высоким и низким уровнем

дозы

4.4 Уровни а/в и расчет изоэффективных доз при глиобластоме

4.5. Относительные противопоказания против эскалации

дозы

ГЛАВА 5. АЛГОРИТМ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ С ПРЕДПИСАННОЙ ДОЗОЙ

3 Гр ПРИ ГЛИОМАХ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

Шаг 1. Сроки после микрохирургического вмешательства

Шаг 2. Функциональное состояние перед началом лучевой терапии

Шаг 3. Возраст и индивидуальные параметры лучевой терапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ТЕРМИНОВ И СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Радиотерапевтические факторы риска местного рецидива для режима лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр при глиомах высокой степени злокачественности»»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Анализ зависимости доза-эффект при лучевой терапии злокачественных глиом был проведен Brain Tumor Study Group в протоколах BTSG 66-01, BTSG 69-01, BTSG 72-01. Зафиксирован достоверный прирост средней продолжительности жизни в группе с дозой 60 Гр, подведенной за 30 фракций, по сравнению с более низкими уровнями суммарных доз с 13,5 до 42 недель [155]. Публикация European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) и National Cancer Institute of Canada в 2005 году установила роль лучевой терапии на фоне темозоломида с последующей адьювантной терапией TMZ в качестве стандарта лечения больных с глиобластомой [131].

Отсутствие долгосрочного эффекта после лучевой терапии у больных злокачественными глиомами побудило ученых разных стран пойти по пути совершенствования туморицидного воздействия ионизирующего излучения. Тотальное облучение головного мозга, дополненное локальным воздействием на первичный очаг [121], эскалация дозы с использованием стандартного режима фракционирования [26], брахитерапия с использованием имплантатов йода-125 [120], дополнительное радиохирургическое пособие на визуализируемые остатки опухоли от 15 до 24 Гр [153] и гиперфракционные курсы [39] не привели к увеличению медианы выживаемости.

Благодаря применению трехмерного планирования и стереотаксических вариантов лучевой терапии стало возможным использование гипофракционных режимов лучевой терапии, медиана выживаемости в ряде пилотных исследований впервые превысила 20 месяцев [59, 123].

Как ни странно, методика лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр не часто используется при лечении глиом высокой степени злокачественности. Из доступной литературы, мы нашли только семь, заслуживающих серьезного внимания зарубежных источников. При этом, в четырех наиболее значимых, лучевая терапия проводилась по методике, описанной Sultanem [137], в последней

публикации 2017 года медиана выживаемости составила 22,3 месяца [123]. По методике Sultanem K. акцент в эскалации дозы (60 Гр за 20 фракций по 95-100% изодозе) делался на центральную зону (GTV), при этом границы PTV включались только в 65-70% изодозу (40 Гр).

В нашем исследовании изоэффективный уровень дозы рассчитывался по формуле LQED2 (Withers H.R., 1992). Значение а/р=8,5 мы выбрали с учетом литературных данных, в которых 95% доверительный интервал а/р находился в диапазоне от 5,0 до 10,8 Гр [107]. Для программы с предписанной дозой 3 Гр при а/р=8,5 уровень изоэффективный дозы <60Гр> находится в диапазоне между 18 и 19 фракциями соответственно. Акцент в эскалации дозы нами делался на зону CTV (GTV + 2 см), как потенциальную область риска продолженного роста.

В России ранее применялись программы с паллиативным, по нашему мнению, уровнем доз, рассчитываемым с учетом модели ВДФ [1]. Стандартный гипофракционный курс, проведенный за 17 фракций до суммарной дозы 51 Гр, при а/р=3 (нормальная ткань мозга) имеет изоэффективную дозу 62 Гр, при этом для а/р=8.5 ее уровень значительно ниже - 55,8 Гр.

Запланированное исследование с увеличением количества фракций делает актуальным изучение ряда радиологических параметров, позволяющих сделать методику с предписанной дозой 3 Гр, как эффективной, так и безопасной.

Основным критерием эффективности лучевой терапии остаются сроки возникновения очагов продолженного роста в ранее облученном объеме. Ни в одном из встретившихся нам исследований не рассматривалось влияние радиотерапевтических предикторов на возникновение рецидива в границах GTV-CTV. Указывалась лишь частота и локализация рецидивов, среди причин продолженного роста рассматривалась клеточная радиорезистентность, роль классов RTOG, возраста, индекса Карновского и ряда прочих общих факторов.

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

> требуется совершенствование методик лучевой терапии с учетом изучения

предикторов развития местного рецидива;

> Для гипофракционного режима с предписанной дозой 3 Гр не изучен

оптимальный уровень суммарной дозы.

Учитывая вышесказанное, данное проспективное исследование актуально как в научном, так и практическом плане и имеет существенное значение для нейрорадиологии. Одним из вариантов усиления степени повреждения опухоли является увеличение разовой очаговой дозы.

Цель исследования - улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения пациентов с глиомами высокой степени злокачественности путем поиска объективных критериев местного рецидива при режиме лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр.

Задачи исследования

1. Определить оптимальный диапазон средней дозы и выделить наиболее информативные радиотерапевтические параметры, влияющие на сроки возникновения рецидива в границах CTV для режима лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр.

2. Изучить целесообразность эскалации программы лучевой терапии с помощью увеличения числа фракций до 19 при использовании режима лучевой терапии с РОД 3 Гр.

3. По критерию местного рецидива определить оптимальный уровень изоэффективный дозы для курса с предписанной дозой 3 Гр при а/р=8,5.

4. В зависимости от уровня изоэффективной дозы изучить показатели общей и безрецидивной выживаемости, а так же реакции и осложнения.

5. Разработать алгоритм лечения пациентов с первичными глиальными опухолями высокой степени злокачественности при использовании РОД 3 Гр.

Научная новизна

Впервые показана целесообразность расчёта изоэффективной дозы для гипофракционного режима с предписанной дозой 3 Гр по индивидуальному для каждого пациента показателю средней дозы.

По данным монофакторного и многомерного анализа важнейшим параметром, влияющим на сроки возникновения местного рецидива, является уровень изоэффективный дозы. Интенсификация программы лучевой терапии удлиняет медиану первого прогрессирования.

Данное исследование, направленное на поиск объективных критериев развития местного рецидива при глиомах высокой степени злокачественности, по научной новизне и методологическим решениям не имеет аналогов.

Практическая значимость

Любой курс лучевой терапии, проведенный за 19 фракций и средней дозой более 2.91 Гр, имеет изоэффективной дозу выше 60 Гр при а/р=8,5. Для практического здравоохранения этого достаточно при планировании лечения с предписанной дозой 3 Гр.

Правильные методологические подходы способствуют увеличению срока до первого рецидива. Однако длительность первой ремиссии остается непредсказуемым фактором, и, к сожалению, интенсификация лечебных программ не всегда приводят к удлинению времени продолженного роста. Поэтому ведущим предиктором для общей выживаемости остается назначение авастина в качестве лекарственного препарата 2 линии.

В работе убедительно показано, что для создания лучших условий при проведении лучевой терапии и улучшения функционального статуса пациента, в ряде случаев перед началом лучевой терапии целесообразно проведение нескольких курсов химиотерапии 1 линии с ТМ7. Подобный подход позволяет провести радикальный курс лучевой терапии большему числу пациентов.

Разработанный алгоритм лучевой терапии позволяет оптимизировать программу лучевой терапии с РОД 3 Гр и делает гипофракционный курс конкурентным со стандартной программой лучевой терапии с предписанной дозой 2 Гр, подведенной за 30 фракций.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Уровень изоэффективной дозы следует рассчитывать по индивидуальному для каждого пациента показателю средней дозы, и он должен быть выше 60 Гр при а/р=8,5.

2. Отношение средней к предписанной дозе должно превышать уровень 0,97, а значение средней дозы не должно быть меньше 2.91 Гр при использовании РОД 3 Гр.

3. Ведущими предикторами общей выживаемости стали срок возникновения первого рецидива и факт использования бевацизумаба (авастина) в качестве лекарственной терапии 2 линии.

Апробация работы:

Основные положения работы доложены в устных докладах и материалах следующих конференций и конгрессов:

- Доклад на II Конгрессе "Открывая новые горизонты в лечении опухолей головы и шеи " 31 марта - 1 апреля 2016. Альтернативные режимы стереотаксической лучевой терапии при глиомах высокой степени злокачественности.

- Доклад на конференции I Всероссийский конгресс РАТРО "Новые технологии в лучевой терапии и ядерной медицине. Перспективы развития" 27-28 апреля 2017, Сочи. Бевацизумаб и стереотаксическая лучевая терапия в лечении первого рецидива глиобластомы.

- Доклад на XII Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов РАДИОЛОГИЯ-2018, 22-24 мая 2018. Современный подход к лучевой терапии глиом высокой степени злокачественности.

- Доклады на школе онкологов и радиологов в июле и октябре 2020 Методические аспекты гипофракционной лучевой терапии при глиомах высокой степени злокачественности.

Апробация диссертации состоялась 07 декабря 2021 г. на заседании Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиала федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Работа рекомендована к защите по двум специальностям: 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия и 14.00.12 - онкология.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы отдела лучевой терапии «МНИОИ им. П.А. Герцена» - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии».

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них все в рецензируемых научно-практических журналах, рекомендуемых ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (159 источников: 5 отечественных и 154 зарубежных). Работа иллюстрирована 27 рисунками и 8 таблиц.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология

Согласно официальной статистике наиболее высоки уровни заболеваемости опухолями ЦНС в развитых индустриальных странах [22, 31, 40, 73, 145]. По данным центрального регистра опухолей головного мозга США (СВТКШ) 20092013 гг. среди лиц старше 40 лет средняя стандартизованная заболеваемость злокачественными и доброкачественными опухолями ЦНС составляла 40,10 на 100 000 и 10,71 на 100 000 в возрастной категории 15-39 лет. Средняя годовая смертность в возрасте старше 40 лет достигает 8,89 на 100 000, 15-39 лет - 0,95 на 100 000 соответственно [22].

Наиболее часто из глиальных опухолей в развитых странах встречаются глиобластомы ^ВМ). Заболеваемость GBM (4 степень гистопатологической дифференцировки ВОЗ) в Америке, Европе и Великобритании варьирует в пределах 3,2-3,4 на 100 тыс. населения [22, 31, 145].

В США удельный вес GBM составляет 46,6%, прочие астроцитомы и GBM в совокупности - 74,9% всех глиом. Частота GBM около 3,20 на 100 000 населения, далее следует диффузная астроцитома - 0,51 на 100 000 и лимфома - 0,43 на 100 000 соответственно [22]. Другие опухоли, такие как пилоцитарная астроцитома, инвазивная астроцитома, олигодендроглиома - встречаются значительно реже [18, 22, 102]. Согласно доступным литературным источникам, в 1980-90 гг. наблюдалось ежегодное повышение уровней заболеваемости на 1-2% в год [94].

Данные о заболеваемости и смертности от первичных опухолей ЦНС в России представлены в проекте МАИР и ВОЗ - GLOBOCAN 2008. При этом в базе данных имеется только общая статистика новообразований ЦНС (С70-72) без разграничения по разделам МКБ и, тем более, по отдельным гистологическим нозологиям. Согласно этим данным в 2008 году в России заболеваемость первичными опухолями ЦНС (грубый показатель) составила 4,63 на 100 000

населения (общее число случаев 3342) и 2014 году - 5,55 на 100 000 населения, а стандартизованный по возрасту коэффициент заболеваемости равнялся 3,9 на 100 000 населения. Для мужчин показатель заболеваемости был несколько выше, чем для женщин - 5,09 против 4,24 на 100 000 населения, а в 2014 году 5,79 и 5,34, соответственно. Показатели смертности равнялись 4,9 и 4,0, стандартизованные -по 2,9 на 100 000 населения для мужчин и женщин, соответственно, а в 2014 году 5,39 и 4,79, соответственно. Данные по заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в России представлены на основании данных департамента международного сотрудничества министерства здравоохранения РФ [40].

1.2. Морфология глиом высокой степени злокачественности

Разнообразие первичных опухолей головного мозга [157] описано в ряде

международных классификаций [44, 66, 79]. Последний пересмотр гистологической классификации был сделан в 2007 г. в Лионе (Франция) на конференции Международной ассоциации по исследованию рака. В настоящее время описано 87 морфологических вариантов первичных опухолей. Наряду с традиционной оценкой по степени злокачественности ВОЗ (Ь^ степени) в обновленной гистологической классификации внедрена шкала активности от 0 до 3 (доброкачественные, пограничные, неопределённые и злокачественные) [79].

Степень злокачественности по данной шкале определяется ретроспективным анализом значимых предикторов аналогичных по строению опухолей, а не отдельно взятой опухоли.

• I степень (низкой степени) - опухоль растет медленно, имеет клетки, которые очень похожи на нормальные клетки, и редко распространяется на близлежащие ткани.

• II степень - опухоль растет медленно, но может распространиться на близлежащие ткани и может рецидивировать. Некоторые опухоли могут перейти в более высокий класс.

• III степень - опухоль растет быстро, это может привести к распространению в близлежащие ткани, опухолевые клетки значительно отличаться от нормальных клеток.

• IV степень - опухоль растет и распространяется очень быстро, клетки не похожи на нормальные клетки.

Наиболее часто встречаются астроцитарные глиомы высокой степени злокачественности (HGG), в первую очередь глиобластома, анапластическая астроцитома, олигоастроцитома и олигодендроглиома, при этом в ряде случаев анапластическая астроцитома имеет высокую вероятность перерождения в GBM [151]. Высокий уровень Ki-67 или МШ-1позволяет отличить анапластические астроцитомы от астроцитом Grade II.

Глиобластома, как наиболее распространенная злокачественная опухоль головного мозга у взрослых, лучше всего изучена и имеет множество молекулярно-генетических маркеров [77]. Последние данные подтвердили значимость мутаций или амплификации в генах IDH1, EGFR, PTEN, RB1 и PIK3CA и показали высокую частоту мутаций в генах TP53, NF1, ERBB2 и PIK3R1 [77, 78, 101, 105, 141].

Метилирование промоторной области гена MGMT приводит к инактивации этого гена и повышению чувствительности опухоли к алкилирующим агентам (темозоломид) [54]. Однако имеются данные, что наличие метилирования гена MGMT не всегда является адекватным параметром для выбора терапии [114]. Устойчивость к алкилирующим агентам при проведении химиотерапии связана с инактивацией гена MSH6, кодирующего фермент, ответственный за репарацию ДНК, что может приводить к опасности гиперметилированного фенотипа опухоли [20]. Молекулярные исследования профиля экспрессии генов являются мощными потенциальными средствами для дифференциальной диагностики злокачественных глиом и уточнения правильной тактики лечения при разных формах заболевания [150].

1.3. Общие принципы лечения глиом высокой степени злокачественности

С введением современных нейрохирургических технологий, прецизионной стереотаксической лучевой терапии, широким внедрением адьювантной химиотерапии 1-летняя выживаемость больных с первичными опухолями головного мозга увеличилась до 50-60% [23, 62]. Медиана выживаемости при глиобластомах по данным на 2011 год находится между 9 и 12 месяцами [7].

На сегодняшний день, стандарт лечения злокачественных глиом, в первую очередь GBM, включает применение на первом этапе микрохирургического вмешательства с последующим проведением курса радиотерапии на фоне TMZ и дальнейшей курсовой химиотерапии до 6-12 месяцев.

1.4. Эволюция хирургического этапа глиом высокой степени злокачественности

Хирургическая резекция при HGG используется для морфологического подтверждения и создания благоприятных условий для последующего адьювантного лечения. Основной целью хирургического лечения является максимально возможное удаление опухоли и уменьшение масс-эффекта, не приводящее к стойкой инвалидизации больного. Степень резекции опухоли, которая должна быть предпринята у пациентов с GBM, долгие года оставалась спорной. Первая попытка строгой количественной оценки при микрохирургической резекции была произведена нейрохирургической группой Cancer Center MD Anderson в 2001 году. Lacroix M et al опубликовал данные о крупном исследовании 416 пациентов с GBM, целью которого было изучение влияния степени резекции опухоли на общую выживаемость. Авторы ретроспективно проанализировали материалы с июня 1993 года по июнь 1999 года. Были определены пять независимых предикторов выживаемости: возраст, шкала оценки индекса Карновского (KPS), степень резекции (EOR) и степень некроза, повышенное контрастное усиление предоперационных МР-исследований. Резекция 98 и более процентов объема опухоли привела к 13-месячной медиане выживаемости (p<0.0001) по сравнению с 8,8 месяцами для

резекций менее 98% [69]. Внедренный Lacroix M и его коллегами подход «все или ничего», основанный на доказательной базе, стал основополагающим в нейрохирургии на долгие годы. В методологии исследования были некоторые недостатки, осталась не ясной роль промежуточной резекции опухоли (менее 98%) и получали ли пациенты какую-либо выгоду от данного вида вмешательства? [99]. Многие нейрохирурги использовали это исследование для оправдания хирургической техники, когда считалось, что 98% EOR является достижимой.

Позже Sanai N (2011) в исследовании 500 пациентов с GBM сообщил о достаточности субтотального удаления с 78% EOR, и о дальнейшем ступенчатом улучшении результатов при диапазонах 95%-100% EOR (MS - 16 месяцев). Субтотальная EOR с медианой выживаемости 12,2 месяцев делает целесообразным данный вид хирургического вмешательства для тех пациентов, у которых полная резекция невозможна [118]. На самом деле даже в собственном многомерном анализе Sanai N и его коллеги показали, что возраст и балльная оценка KPS, по-видимому, являются лучшими предикторами общей выживаемости (p<0,0001 и p=0,001 соответственно) по сравнению с EOR (p=0,004) [99]. Эта серия, с его относительно большим и однородным набором пациентов, доказала, что циторедуктивный порог для последующей выживаемости может быть ниже, чем считалось ранее [159].

По данным Gulati et al частота операционных осложнений и приобретенных неврологических дефицитов не зависит от степени резекции. Авторы высказывают обоснованное предостережение относительно роли субтотальных резекций при GBM, поскольку только тотальные резекции (GTR) были связаны с улучшением показателей выживаемости. Независимыми факторами, связанными с 12-месячной послеоперационной выживаемостью, стали GTR (p=0.035), периоперационные осложнения (p=0.008), лучевая терапия (p<0.001) и химиотерапия (p=0.045) [49].

В 2014 году высказана точка зрения, что новый порог EOR для GBM составляет 70% и, скорее всего, максимальная безопасная резекция все же

должна быть предпочтительней для большинства пациентов [126]. EOR независимо ассоциировался с выживаемостью (p=0,008) и возникновением рецидива (p=0,005). Минимальный порог EOR для общей выживаемости составил 70% (p=0,0006). Остаточная опухоль (RV) также была связана с последующей выживаемостью (p=0,004), при этом максимальный порог RV составил 5 см3 [25].

Улучшенные методы визуализации, интраоперационное

нейрофизиологическое картирование (ISM), усовершенствованное понимание корковой и подкорковой анатомии и современные интраоперационные методы для определения опухоли, включая оптические вспомогательные средства, внесли свой вклад в достижение максимальной резекции опухоли, сохраняя при этом хирургически индуцированный дефицит на приемлемом уровне. По данным 90 отчетов, опубликованных в период между 1990 и 2010 годами, для 8091 взрослых пациентов с глиомами неврологический дефицит наблюдался у 3.4% пациентов (95% CI, 2.3%-4.8%) после резекции с ISM против 8.2% (95% CI, 5.7%-11.4%) без ISM [33]. Несколько ранее была продемонстрирована отрицательная роль приобретенного послеоперационного неврологического дефицита при GBM (n=306). У пациентов с развившимся дефицитом после резекции медиана выживаемости (MS) составила только 9 месяцев по сравнению с 12.8 месяцами при отсутствии неврологических осложнений [86].

Кроме того, остаточное микроскопическое заболевание, даже в самых, казалось бы, резектабельных зонах поражения, неизменно приводит к прогрессированию заболевания в ближайшие месяцы [133], что, возможно, делает целесообразным более консервативный подход, особенно у пожилых пациентов с плохим функциональным статусом.

Новым направлением должна стать максимально безопасная методика резекции при GBM, поскольку существуют противоречия в хирургической стратегии между жесткими порогами EOR и ожидаемой медианой выживаемости [82]. Вероятностный подход к моделированию выживаемости обеспечивает более точное представление о взаимосвязи между многочисленными предикторами,

влияющими на выживаемость, по сравнению с тем, что было достигнуто ранее при подходе «все или ничего» [70].

Чтобы разработать оптимальный баланс между максимальной хирургической циторедукцией и минимизацией операционного риска, нейрохирург должен оценить предоперационный прогноз пациента и местоположение опухоли для выбора для выбора EOR. В случае поражения функционально незначимых зон показано агрессивное удаление опухоли. При вовлечении критических областей, методом выбора является субтотальная резекция или биопсия ткани из-за потенциального риска возникновения хирургически приобретенного дефицита. В целом, для разработки рациональной оперативной стратегии необходимо тщательно выяснить взаимосвязь между EOR, резектабельностью опухоли и хирургическим риском [147].

Тем не менее, в последние годы кажется, что хирургия не относится к исследовательским целям отдельных авторов или совместных групп. Испытания, которые конкретно касаются лучевой терапии, хирургии, визуализации и других терапевтических или диагностических методов, по-видимому, встречаются редко. Современные исследования GBM в основном проводятся или спонсируются промышленностью, академическими медицинскими онкологами и нейроонкологами, причем большинство из них посвящено оценке системной терапии [30].

1.5. Эволюция лучевой терапии глиом высокой степени злокачественности

Еще в 1978 году Walker MD сообщал, что прогноз пациентов с GBM остается плохим, отмечаются только единичный случаи долгосрочной выживаемости [154]. Одной из первых разведочных работ для оценки различных вариантов фракционирования стало исследование Medical Research Council [13]. В общей сложности были рандомизированы 474 взрослых пациента с HGG. В исследовании MRC (BR2) сравнивали вариант радиотерапии с дозой 45 Гр, подведённой за 20 фракций, с режимом 60 Гр за 30 фракций. Курс радиотерапии за 30 фракций (60 Гр) привел к умеренному повышению показателей

выживаемости, MS составила 9 месяцев в группе 45 Гр против 12 месяцев в группе 60 Гр (p=0,007).

Анализ зависимости доза-эффект при лучевой терапии злокачественных глиом был проведен Brain Tumor Study Group в протоколах BTSG 66-01, BTSG 69-01, BTSG 72-01 [155], зафиксирован достоверный рост средней продолжительности жизни в группах < 45, 50, 55 и 60 Гр соответственно от 13,5 до 42 недель. После этого СОД 60 Гр стала стандартной методикой при GBM и отправной точкой для дальнейших исследований в этой области [134].

Тем не менее, результат лечения с длительными сроками облучения может быть поставлен под угрозу из-за репопуляции опухолевых клеток с быстрым временем ее удвоения при GBM [17]. Удлинение сроков проведения лучевой терапии более 50 дней в сравнении с планируемыми 45-47 днями облучения также значительно ухудшает прогноз заболевания, что было показано в исследованиях RTOG [75]. Доклинические исследования в клеточных линиях GBM предположили, что опухоли, несущие мутации в гене опухоли р53 могут вести себя подобно запоздавшим реагирующим тканям с устойчивостью к традиционному фракционному облучению [51, 52].

Отсутствие долгосрочного эффекта от стандартной лучевой терапии при злокачественных глиомах побудило ученых разных стран пойти по пути совершенствования туморицидного воздействия ионизирующего излучения.

Тотальное облучение головного мозга, дополненное локальным воздействием на первичный очаг и, в ряде случаев, химиотерапией, внедренное в клиническую практику с конца 60-х годов увеличило однолетнюю выживаемость больных с глиомами высокой степени злокачественности, в целом на 7% [57]. В рандомизированном исследование трех схем химиотерапии, включавших BCNU (Brain Tumor Cooperative Group Trial 8001) у 571 взрослого пациента изучено два режима лучевой терапии при лечении злокачественных глиом. Пациенты, пролеченные в 1980 и 1981 годах, получили 60,2 Гр с помощью стандартного фракционирования на весь объем головного мозга одновременно с первым курсом химиотерапии. В 1982 и 1983 годах после подведения на весь объем 43 Гр

использовался буст с отступом 2 см от видимых границ мишени до 17,2 Гр по 90% изодозе. Различия в выживаемости между группами лучевой терапии были небольшими и статистически незначимыми. Медиана выживаемости для трех групп химиотерапии варьировалось от 11,3 до 13,8 месяцев [121].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Герасимов Вячеслав Алексеевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Измайлов Т.Р. Оценка эффективности лучевой терапии глиом высокой степени злокачественности на основе модели ВДФ (ВРЕМЯ - ДОЗА -ФРАКЦИОНИРОВАНИЕ) / Измайлов Т.Р., Паньшин Г.А., Милюков С.М., Даценко П.В. // Вопросы онкологии. - 2013. - Т.59. - №5. - С.629-635. PMID: 24260893

2. Карташев А.В. Злокачественные глиомы головного мозга. Диагностика, лечение, прогноз. / Карташев А.В., Виноградов В.М., Киселева Л.Н // Lambert Academic Publishing, 2011.

3. Труфанов Г.Е. Лучевая терапия: учебник / Труфанов Г.Е., Асатурян М.А // 2010. - Т.2. - 192 с.

4. Шеперд Г. Нейробиология / Шеперд Г // М.: Мир. - 1987. - Т.1. - С.454.

5. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных / Ярмоненко С.П.,Вайнсон А.А // М.: Высшая школа, 2004. - С.463-466.

6. Agbi CB. Patterns of recurrence of malignant astrocytoma following stereotactic interstitial brachytherapy with iodine-125 implants / Agbi CB, Bernstein M, Laperriere N [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992; 23:321-6. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/0360-3016(92)90748-7

7. Alpuente Arribas L. Glioblastoma: changing expectations? / Alpuente Arribas L, Menéndez López A, Yayá Tur R // Clin Transl Oncol. 2011 Apr;13(4):240-8.D0I: 10.1007/s12094-011-0648-3

8. Ang KK. Extent and kinetics of recovery of occult spinal cord injury / Ang KK, Jiang GL, Feng Y [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Jul 15;50(4):1013-20. PMID:11429229

9. Azoulay M. Comparison of radiation regimens in the treatment of Glioblastoma multiforme: results from a single institution / Azoulay M, Santos F, Souhami L [et al.] // Radiat Oncol 2015 Apr 26;10:106. doi: 10.1186/s13014-015-0396-6.

10. Bader JB. Contribution of nuclear medicine to the diagnosis of recurrent brain tumors and cerebral radionecrosis / Bader JB, Samnick S, Schaefer A [et al.] // Radiologe. 1998 Nov;38(11):924-9. PMID: 9861652

11. Badiyan SN. Radiation therapy dose escalation for glioblastoma multiforme in the era of temozolomide // Badiyan SN, Markovina S, Simpson JR [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014 Nov 15;90(4):877-85. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2014.07.014

12. Bated TD. Dangers of the clinical use of the NSD formula for small fraction numbers / Bated TD, Peters LJ // Br J Radiol. 1975 Sep;48(573):773. DOI: 10.1259/0007-1285-48-573-773-b

13. Bleehen NM. A Medical Research Council trial of two radiotherapy doses in the treatment of grades 3 and 4 astrocytoma. The Medical Research Council Brain Tumour Working Party / Bleehen NM, Stenning SP // Br J Cancer. 1991 Oct; 64(4):769-74. PMCID: PMC1977696 PMID: 1654987

14. Bondiau PY. Biocomputing: numerical simulation of glioblastoma growth and comparison with conventional irradiation margins / Bondiau PY, Konukoglu E, Clatz O [et al.] // Phys Med. 2011 Apr;27(2):103-8. DOI:10.1016/j.ejmp.2010.05.002

15. Boothe D. Bevacizumab as a treatment for radiation necrosis of brain metastases post stereotactic radiosurgery / Boothe D, Young R, Yamada Y [et al.] // Neuro Oncol. 2013 Sep;15(9):1257-63. DOI:10.1093/neuonc/not085

16. Brenner DJ. The linear-quadratic model is an appropriate methodology for determining iso-effective doses at large dose per fraction / Brenner DJ // Semin Radiat Oncol. 2008; 18: 234-9. DOI:10.1016/j.semradonc.2008.04.004

17. Budach W. Repopulation capacity during fractionated irradiation of squamous cell carcinomas and glioblastomas in vitro / Budach W, Gioioso D, Taghian A [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys.1997; 39(3): 743-750. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0360-3016(97)00362-3

18. Burkhard C. Population-based study on the incidence and survival of patients with pilocytic astrocytoma / Burkhard C, Di Patre PL, Schüler D [et al.] // J Neurosurg. 2003 Jun; 98(6):1170-4. DOI: 10.3171/jns.2003.98.6.1170

19. Burnet NG. Mathematical modelling of survival of glioblastoma patients suggests a role for radiotherapy dose escalation and predicts poorer outcome after delay to start treatment / Burnet NG, Jena R, Jefferies SJ [et al.] // Clin Oncol (R Coll Radiol). 2006 Mar;18(2):93-103. PMID: 16523808

20. Cahill DP. Loss of the mismatch repair protein MSH6 in human glioblastoma is associated with tumor progression during temozolomide treatment / Cahill DP, Levine KK, Betensky RA [et al.] // Clin Cancer Res. 2007 Apr 1;13(7):2038-45. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2149

21. Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0, DCTD, NCI, NIH, DHHS. August 9, 2006. http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf . Accessed July 16, 2007

22. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosedin the United States in 2009-2013. Ostrom QT, Gittleman H, Xu J, Kromer C, Wolinsky Y, Kruchko C, Barnholtz-Sloan JS. Neuro Oncol. 2016 Oct 1;18(suppl_5):v1-v75. doi: 10.1093/neuonc/now207.

23. Chaichana KL. Multiple resections for patients with glioblastoma: prolonging survival / Chaichana KL, Zadnik P, Weingart JD [et al.] // J Neurosurg. 2013 Apr;118(4):812-20. DOI: 10.3171/2012.9.JNS1277

24. Chamberlain MC. Temozolomide: therapeutic limitations in the treatment of adult high-grade gliomas / Chamberlain MC // Expert Rev Neurother. 2010 Oct;10(10):1537-44. DOI: 10.1586/ern.10.32

25. Chaichana KL. Establishing percent resection and residual volume thresholds affecting survival and recurrence for patients with newly diagnosed intracranial glioblastoma / Chaichana KL, Jusue-Torres I, Navarro-Ramirez R [et al.] // Neuro Oncol. 2014 Jan;16(1):113-122. DOI:10.1093/neuonc/not137

26. Chan JL. Survival and failure patterns of high grade glioma after three-dimensional conformal radiotherapy / Chan JL, Lee SW, Fraass BA [et al.] // Clin Oncol. 2002; 20 (6):1635-42. DOI: http://dx.doi.org/10.1200/jco.20.6.1635

27. Chang EL Hypofractionated radiotherapy for elderly or younger low-performance status glioblastoma patients: outcome and prognostic factors / Chang EL, Yi W, Allen PK [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Jun 1;56(2):519-28. PMID:12738329

28. Chen C. Phase I trial of hypofractionated intensity-modulated radiotherapy with temozolomide chemotherapy for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme / Chen C, Damek D, Gaspar LE [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Nov 15;81(4):1066-74 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2010.07.021

29. Choucair AK. Development of multiple lesions during radiation therapy and chemotherapy in patients with gliomas / Choucair AK, Levin VA, Gutin PH [et al.] // J Neurosurg. 1986 Nov; 65(5):654-8. DOI: 10.3171/jns.1986.65.5.0654

30. Cihoric N. Current status and perspectives of interventional clinical trials for glioblastoma - analysis of ClinicalTrials.gov / Cihoric N, Tsikkinis A, Minniti G [et al.] // Radiat Oncol. 2017 Jan 3; 12(1):1. DOI: 10.1186/s13014-016-0740-5

31. Deorah S. Trends in brain cancer incidence and survival in the United States: Surveillance, Epidemiology, and End Results program, 1973 to 2001 / Deorah S, Lynch CF, Sibenaller ZA [et al.] // Neurosurg Focus. 2006 Apr 15;20(4):E1. 1-7. DOI: 10.3171/foc.2006.20.4.E1

32. Dionysiou DD. Critical parameters determining standard radiotherapy treatment outcome for glioblastoma multiforme: a computer simulation / Dionysiou DD, Stamatakos GS, Gintides D[et al.] // Open Biomed Eng J. 2008 Sep 10;2:43-51. DOI: 10.2174/1874120700802010043

33. De Witt Hamer PC. Impact of Intraoperative Stimulation Brain Mapping on Glioma Surgery Outcome: A Meta-Analysis / De Witt Hamer PC, Robles SG, Zwinderman AH [et al.] // J Clin Oncol. 2012; 30:2559-65. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.4818

34. Earnest F. Cerebral astrocytomas: histopathologic correlation of MR and CT contrast enhancement with stereotactic biopsy / Earnest F, Kelly PJ, Sheithauer BW [et al.] // Radiology.1988; 166:823-7. DOI: http: //dx.doi. org/10.1148/radiology.166.3.2829270

35. Ellis F. Is NSD-TDF useful to radiotherapy? / Ellis F // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985 Sep;11(9):1685-97. PMID: 4030436

36. Enam SA. Malignant glioma. Neurooncology / Enam SA, Rock JP, Rosenblum ML // New York: The Essentials, 2000; 31: 309-18.

37. Emami B. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation / Emami B, Lyman J, Brown A [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991 May 15;21(1):109-22. PMID: 2032882

38. Eyvazzadeh N. Genotoxic Damage to Glioblastoma Cells Treated with 6 MV X-Radiation in The Presence or Absence of Methoxy Estradiol, IUDR or Topotecan / Eyvazzadeh N, Neshasteh-Riz A, Mahdavi SR [et al.] // Cell J. 2015 Summer; 17(2):312-21. PMCID: PMC4503845

39. Fallai C. Hyperfractionated and accelerated radiation therapy in central nervous system tumors (malignant gliomas, pediatric tumors, and brain metastases) / Fallai C, Olmi P // Radiother Oncol. 1997 Jun;43(3):235-46. PMID: 9215782

40. Ferlay J. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 / Ferlay J, Shin HR, Bray F [et al.] // Int J Cancer. 2010 Dec 15;127(12):2893-917. DOI: 10.1002/ijc.25516

41. Fitzek MM. Accelerated fractionated proton/photon irradiation to 90 cobalt gray equivalent for glioblastoma multiforme: results of a phase II prospective trial / Fitzek MM, Thornton AF, Rabinov JD [et al.] // J. Neurosurg. 1999 Aug;91(2):251-60. DOI:10.3171/jns.1999.91.2.0251

42. Floyd NS. Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy for primary glioblastoma multiforme / Floyd NS, Woo SY, Teh BS [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Mar 1; 58(3):721-6. DOI:10.1016/S0360-3016(03)01623-7

43. Fowler JF. The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy / Fowler JF // Br J Radiol. 1989 Aug;62(740):679-94. DOI: 10.1259/0007-1285-62-740679

44. Fritz A. International Classification of Diseases for Oncology, third edition / Fritz A, Percy C, Jack A [et al.] // Geneva, World Health Organization, 2000.

45. Gaspar LE. Supratentorial malignant glioma: patterns of recurrence and implications for external beam local treatment / Gaspar LE, Fisher BJ, Macdonald DR [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992; 24(1):55-7. PMID: 1512163

46. Gliomas / Dutch Society for Neuro-Oncology / Postma TJ, Bromberg JEC, den Hoed D [et al.] // Amsterdam: The Netherlands: Association of Comprehensive Cancer Centres, 2008. - 28 p.

47. Gonzalez J. Effect of bevacizumab on radiation necrosis of the brain / Gonzalez J, Kumar AJ, Conrad CA, Levin VA [et al.] // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2007 Feb 1;67(2):323-6. D0I:10.1016/j.ijrobp.2006.10.010

48. Grosu AL. Radiotherapy of brain tumors. New techniques and treatment strategies for / Grosu AL, Kortmann RD // Nervenarzt. 2010 Aug;81(8):918, 920-4, 926-7. DOI: 10.1007/s00115-010-2955-2

49. Gulati S. The Risk of Getting Worse: Surgically Acquired Deficits, Perioperative Complications, and Functional Outcomes After Primary Resection of Glioblastoma / Gulati S, Jakola AS, Nerland US [et al.] // World Neurosurgery.2011; 76:6: 572-579. DOI: 10.1016/j.wneu.2011.06.014

50. Gutin PH. External irradiation followed by an interstitial high activity iodine 0125 implant "boost" in the initial treatment of malignant gliomas: NCOG study 6G-82-2 / Gutin PH, Prados MD, Phillips TL [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991 Aug;21(3):601-6. PMID:1651302

51. Haas-Kogan DA. P53 function influences the effect of fractionated radiotherapy on glioblastoma tumors / Haas-Kogan DA, Kogan SS, Yount G [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 43:399-403. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/s0360-3016(98)00393-9

52. Haas-Kogan DA. p53-dependent G1 arrest and p53 independent apoptosis influence the radiobiologic response of glioblastoma / . Haas-Kogan DA, Yount G, Haas M [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1996; 36: 95-103. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/s0360-3016(96)00244-1

53. Hall EJ. Radiobiology for the radiologist / Hall EJ, Giaccia AJ // Philadelphia: 2006, Lippincott Williams & Wilkins. ix, 546 p.

54. Hegi ME. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma / Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T [et al.] // N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):997-1003. DOI: 10.1056/NEJMoa043331

55. Hingorani M. Hypofractionated radiotherapy for glioblastoma: strategy for poor-risk patients or hope for the future? / Hingorani M, Colley WP, Dixit S, MD, Beavis AM // Br J Radiol. 2012 Sep; 85(1017): 770-781. DOI: 10.1259/bjr/83827377

56. Hochberg F.H. Assumptions in the radiotherapy of glioblastoma / Hochberg FH, Praitt A [et al.] // Neurology. 1980 Sep;30(9):907-11. PMID: 6252514

57. Hoppe R. Leibel and Philips Textbook of radiation oncology, third edition / Hoppe R, Phillips T, Roach M // Elsevier. Philadelphia. 2010.

58. Hulshof MC. Hypofractionation in glioblastoma multiforme / Hulshof MC, Schimmel EC, Bosch DA, Gonzales D // Radiother Oncol. 2000; 54:143-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/s0167-8140(99)00183-8

59. Iuchi T. Phase 2 trial of hypofractionated high-dose intensity modulated radiation therapy with concurrent and adjuvant temozolomide for newly diagnosed glioblastoma / Iuchi T, Hatano K, Kodama T [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Mar 15; 88(4):793-800. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2013.12.011

60. Iuchi T. Hypofractionated high-dose irradiation for the treatment of malignant astrocytomas using simultaneous integrated boost technique by IMRT / Iuchi T, Hatano K, Narita Y [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 April; 64:1317-24. DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2005.12.005

61. Iwata H. Compatibility of the repairable-conditionally repairable, multi-target and linear-quadratic models in converting hypofractionated radiation doses to single doses / Iwata H, Matsufuji N, Toshito T [et al.] // J Radiat Res. 2013 Mar; 54(2): 367-73. DOI:10.1093/jrr/rrs089

62. Johnson DR. Glioblastoma survival in the United States improved after Food and Drug Administration approval of bevacizumab: a population-based analysis / Johnson DR, Leeper HE, Uhm JH // Cancer. 2013 Oct 1;119(19):3489-95. DOI: 10.1002/cncr.28259

63. Jones B. Estimation of radiobiologic parameters and equivalent radiation dose of cytotoxic chemotherapy in malignant glioma / Jones B, Sanghera P // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Jun 1;68(2):441-8. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2006.12.025

64. Kelly PJ. Imaging-based stereotaxic serial biopsies in untreated intracranial glial neoplasms / Kelly PJ, Daumas-Duport C, Kispert [et al.] // J Neurosurg 1987; 66:86574. DOI: http://dx.doi.org/10.3171/jns.1987.66.6.0865

65. Khan L. External beam radiation dose escalation for high grade glioma / Khan L, Soliman H, Sahgal A [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. 2016 Aug 19;(8):CD011475. DOI: 10.1002/14651858.CD011475.pub2

66. Kleihues P. The new WHO classification of brain tumors / Kleihues P, Burger PC,. Scheithauer BW // Brain Pathol. 1993 Jul;3(3):255-68. PMID: 8293185

67. Klein M. Effect of radiotherapy and other treatment related factors on midterm to long term cognitive squealed in low grade gliomas: a comparative study / Klein M, Heimans JJ, Aaronson NK [et al.] // Lancet. 2002 Nov 2;360(9343):1361-8. PMID: 12423981

68. Kleinberg L. Short course radiotherapy is an appropriate option for most malignant glioma patients / Kleinberg L, Slick T, Enger [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997; 38: 31-6. PMID: 9212001

69. Lacroix M. A Multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival / Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR [et al.] // J of Neurosurg. 2001 Aug; 95(2):190-8. DOI: 10.3171/jns.2001.95.2.0190

70. Lacroix M. Maximum Safe Resection of Glioblastoma Multiforme / Lacroix M, Toms SA // J Clin Oncol. 2014 Mar; 32(8): 727-8. DOI: 10.1200/Jœ.2013.53.2788

71. Laperriere NJ. Randomized study of brachytherapy in the initial management of patients with malignant astrocytoma / . Laperriere NJ, Leung PM, Mckenzie S [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys.1998; 41:1005-11. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/s0360-3016(98)00159-x

72. Lee SW. Patterns of failure following high-dose 3-D conformal radiotherapy for high!grade astrocytomas: a quantitative dosimetric study / Lee SW, Fraass BA, Marsh LH [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1999 (Jan). - Vol.43(1)- P. 79-88. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 Jan 1;43(1):79-88. PMID: 9989517

73. Lee CH. Epidemiology of primary brain and central nervous system tumors in Korea / Lee CH, Jung KW, Yoo H [et al.] // J Korean Neurosurg Soc. 2010 Aug;48(2): 145-52. DOI: 10.3340/jkns.2010.48.2.145

74. Levin VA. Randomized double-blind placebo-controlled trial of bevacizumab therapy for radiation necrosis of the central nervous system / Levin VA, Bidaut L, Hou P [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Apr 1; 79(5):1487-95. D0I:10.1016/j.ijrobp.2009.12.061

75. Li J. Validation and simplification of the Radiation Therapy Oncology Group recursive partitioning analysis classification for glioblastoma / Li J, Wang M, Won M, Shaw EG [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Nov 1;81(3):623-30. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2010.06.012

76. Loeffler JS. Clinical patterns of failurefollowing stereotactic interstitial irradiation for malignant gliomas / Loeffler JS, Alexander E 3rd, Hochberg FH [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990 Dec;19(6):1455-62. PMID: 2262370

77. Louis DN. Molecular pathology of malignant glioma / Louis DN // Annu Rev Pathol. 2006; 1:97-117. DOI: 10.1146/annurev.pathol.1.110304.100043

78. Louis DN. Glioma classification: a molecular reappraisal / Louis DN, Holland EC, Cairncross JG [et al.] // Am J Pathol. 2001 Sep; 159(3):779-86.DOI: 10.1016/S0002-9440(10)61750-6

79. Louis DN. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary / Louis DN, Perry A, Reifenberger G [et al.] // Acta Neuropathol. 2016 Jun;131(6):803-20. DOI: 10.1007/s00401-016-1545-1

80. Lutterbach J. What is the appropriate radiotherapy protocol for older patients with newly diagnosed glioblastoma? / Lutterbach J, Ostertag C [et al.] // J Clin Oncol. 2005; 23(12): 2869-70. DOI:10.1200/Jœ.2005.05.238

81. Mahaley MS Jr. National survey of patterns of care for brain-tumor patients / Mahaley MS Jr, Mettlin C, Natarajan N [et al.] // J Neurosurg. 1989 Dec; 71(6):826-36. DOI: 10.3171/jns.1989.71.6.0826

82. Marko NF. Extent of Resection of Glioblastoma Revisited: Personalized Survival Modeling Facilitates More Accurate Survival Prediction and Supports a Maximum-

Safe-Resection Approach to Surgery / Marko NF, Weil RJ, Schroeder JL [et al.] // J Clin Oncol. 2014 Mar 10; 32(8):774-82. DOI: 10.1200/jc0.2013.51.8886

83. Massey V. Patterns of second recurrence of malignant astrocytomas / Massey V, Wallner KE // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990 Feb; 18(2):395-8. PMID: 2154421

84. Mayer R. Reirradiation Tolerance of the Human Brain / Mayer R, Sminia P // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Apr 1;70(5):1350-60. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2007.08.015

85. McAleese JJ/ Hypofractionated radiotherapy for poor prognosis malignant glioma: matched pair survival analysis with MRC controls / McAleese JJ, Stenning SP, Ashley S [et al.] // Radiother Oncol. 2003 May; 67(2): 177-82. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/s0167-8140(03)00077-x

86. McGirt MJ. Association of surgically acquired motor and language deficits on overall survival after resection of glioblastoma multiforme / McGirt MJ, Mukherjee D, Chaichana KL [et al.] // Neurosurgery. 2009; 65(3): 463- 469, discussion 469-70. DOI: 10.1227/01.NEU.0000349763.42238.E9

87. Minniti G. Hypofractionated radiotherapy followed by adjuvant chemotherapy with temozolomide in elderly patients with glioblastoma / Minniti G, De Sanctis V, Muni R [et al.] // J Neurooncol. 2009 Jan;91(1):95-100. DOI: 10.1007/s11060-008-9689-z

88. Miwa K. Hypofractionated high-dose irradiation with positron emission tomography data for the treatment of glioblastoma multiforme / Miwa K, Matsuo M, Ogawa S [et al.] // Biomed Res Int. 2014; 2014 (2014): Article ID 407026, 9 pages. DOI: 10.1155/2014/407026

89. Miyakawa A. Applicability of the Linear-Quadratic Model to Single and Fractionated Radiation Therapy Schedules: An Experimental Study / Miyakawa A, Shibamoto Y, Otsuka S [et al.] // J Radiat Res. 2014 May; 55(3): 451-454. DOI: 10.1093/jrr/rrt138

90. Moen MD. Bevacizumab: in previously treated glioblastoma / Moen MD // Drugs. 2010;70(2): 181-9. DOI: 10.2165/11203890-000000000-00000

91. Moghaddasi L Evaluation of current clinical target volume definitions for glioblastoma using cell-based dosimetry stochastic methods / Moghaddasi L, Bezak E,

Harriss-Phillips W [et al.] // Br J Radiol. 2015 Septembe; 88(1053):20150155. DOI: 10.1259/bjr.20150155

92. Monjazeb AM. A Phase I dose escalation study of hypofractionated IMRT field-infield boost for newly diagnosed glioblastoma multiforme / Monjazeb AM, Ayala D, Jensen C [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 82:743-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2010.10.018

93. Morganti AG. A phase I dose-escalation study (ISIDE-BT-1) of accelerated IMRT with temozolomide in patientswith glioblastoma / Morganti AG, Balducci M, Salvati M [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 May 1; 77(1):92-7. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2009.04.064

94. Muir CS. Brain and other nervous system tumors / Muir CS, Storm HH, Polednak AA [et al.] // Cancer Surv. 1994;19-20:369-92. PMID: 7534633

95. Nakagawa K. High-dose conformal radiotherapy in uenced the pattern of failure but did not improve survival in glioblastoma multiforme / Nakagawa K, Aoki Y, Fujimaki T [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Mar 15;40(5): 1141-9. PMID: 9539570

96. Narita Y. Drug review: Safety and efficacy of bevacizumab for glioblastoma and other brain tumors / Narita Y // Jpn J Clin Oncol. 2013 Jun; 43(6):587-95. DOI: 10.1093/jjco/hyt051

97. NCCN Guidelines / Central Nervous System Cancers, Version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015 Oct; 13(10):1191-202. PMID: 26483059

98. Nelson DF. Hyperfractionated radiation therapy and bis-chloroethyl nitrosourea in the treatment of malignant glioma-possible advantage observed at 72 Gy on 1.2 BID fractions: report of the RTOG protocol 8302 / Nelson DF, Curran WJ, Scott C [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 Jan 15; 25(2): 193-207. PMID:8380567

99. Ngwenya LB. Editorial: Extent of resection / Ngwenya LB, Chiocca EA [et al.] // J of Neurosurg, 2011 Jul; 115(1): 1-2; discussion 2. DOI: 10.3171/2010.9.JNS101437

100. Nieder C. Advances in translational research provide a rationale for clinical reevaluation of high-dose radiotherapy for glioblastoma / Nieder C, Mehta MP // Med Hypotheses. 2011 Mar; 76(3):410-3. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2010.11.005

101. Ohgaki H. The definition of primary and secondary glioblastoma / Ohgaki H, Kleihues P // Clin Cancer Res. 2013 Feb 15;19(4):764-72. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3002

102. Okamoto Y. Population-based study on incidence, survival rates, and genetic alterations of low-grade astrocytomas and oligodendrogliomas / Okamoto Y, Di Patre PL, Burkhard C [et al.] // Acta Neuropathol. 2004 Jul;108(1):49-56. DOI: 10.1007/s00401 -004-0861 -z

103. Osoba D. Health-related quality of life in patients with anaplastic astrocytoma during trestment with temozolomide / Osoba D, Brada M, Yung WK, Prados MD // Eur J Cancer. 2000 Sep;36(14):1788-95. PMID: 10974627

104. Panet-Raymond V. Accelerated hypofractionated intensity-modulated radiotherapy with concurrent and adjuvant temozolomide for patients with glioblastoma multiforme: a safety and efficacy analysis / Panet-Raymond V, Souhami L, Roberge D [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 73:473-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2008.04.030

105. Parsons DW. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme / Parsons DW, Jones S, Zhang X [et al.] // Science. - 2008. - Vol. 321. - P. 1807-1812. DOI: 10.1126/science.1164382

106. Patel U. The management of brain necrosis as a result of SRS treatment for intracranial tumors / Patel U, Patel A, Cobb C [et al.] // Transl Cancer Res. 2014; 3(4): 373382. doi: 10.3978/j.issn.2218-676X.2014.07.05

107. Pedicini P. Clinical radiobiology of glioblastoma multiforme: estimation of tumor control probability from various radiotherapy fractionation schemes / Pedicini P, Fiorentino A, Simeon V [et al.] // Strahlenther Onkol. 2014 Oct; 190(10): 925-32. DOI: 10.1007/s00066-014-0638-9

108. Perez LA. Cell proliferation kinetics in human tumor xenografts measured with iododeoxyuridine labeling and flow cytometry: a study of heterogeneity and a comparison between different methods of calculation and other proliferation measurements / Perez LA, Dombkowski D, Efird J [et al.] // Cancer Res. 1995 Jan 15;55(2):392-8. PMID: 7812972

109. Plowman PN. Paediatric oncology: clinical practice and controversies / Plowman PN, Pinkerton CR // London, UK: Chapman and Hall; 1992

110. Raaphorst GP. A comparison of heat and radiation sensitivity of three human glioma cell lines / Raaphorst GP, Feeley MM, Da Silva VF [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Sep; 17(3): 615-622. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/0360-3016(89)90114-4

111. Reddy K. Phase II trial of hypofractionated IMRT with temozolomide for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme / Reddy K, Damek D, Gaspar LE [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Nov 1;84(3):655-60. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2012.01.035

112. Reddy K. Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy with temozolomide chemotherapy may alter the patterns of failure in patients with glioblastoma multiforme / Reddy K, Gaspar LE, Kavanagh BD, Chen C // J Med Imaging Radiat Oncol.- 2014 Dec; 58(6): 714-21. DOI:10.1111/1754-9485.12185

113. Rickert CH. Glioblastoma with adipocyte-like tumor cell differentiation-histological and molecular features of a rare differentiation pattern / Rickert CH, Riemenschneider MJ, Schachenmayr W [et al.] // Brain Pathol. 2009 Jul;19(3):431-8 DOI: 10.1111/j.1750-3639.2008.00199.x

114. Rivera AL. MGMT promoter methylation is predictive of response to radiotherapy and prognostic in the absence of adjuvant alkylating chemotherapy for glioblastoma / Rivera AL, Pelloski CE, Gilbert MR [et al.] // Neuro Oncol. 2010 Feb;12(2):116-21 DOI: 10.1093/neuonc/nop020

115. Rockne R. Predicting the efficacy of radiotherapy in individual glioblastoma patients in vivo: a mathematical modeling approach / Rockne R, Rockhill JK, Mrugala M [et al.] // Phys Med Biol. 2010; 55(12): 3271-3285. DOI:10.1088/0031-9155/55/12/001

116. Ruben JD. Cerebral radiation necrosis: incidence, outcomes, and risk factors with emphasis on radiation parameters and chemotherapy / Ruben JD., Dally M, Bailey M [et al.] // Int J Radiation Oncology Biol Phys. 2006; 65(2): 499-508. DOI: http: //dx.doi. org/ 10.1016/j.ijrobp.2005.12.002

117. Sadraei NH. Treatment of Cerebral Radiation Necrosis With Bevacizumab: The Cleveland Clinic Experience / Sadraei NH, Dahiya S, Chao ST [et al.] // Am J Clin Oncol.2015 Jun; 38(3):304-10. DOI:10.1097/COC.0b013e31829c3139

118. Sanai N. An extent of resection threshold for newly diagnosed glioblastomas / Sanai N, Polley MY, McDermott MW [et al.] // J Neurosurg. 2011 Jul;115(1):3-8. DOI: 10.3171/2011.7.JNS10238

119. Sarvi M. Glioblastoma cell line killing by fractionated radiation does not follow the assumption of equal effect per fraction / Sarvi M, Sappelsa L, Blazek ER // Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54:53-54. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0360-3016(02)03149-8

120. Selker RG. The Brain Tumor Cooperative Group, NIH trial 87-01: a randomized comparison of surgery, external radiotherapy, and carmustine versus surgery, interstitial radiotherapy boost, external radiotherapy, and carmustine / Selker RG, Shapiro WR, Burger P [et al.] // Neurosurgery 2002; 51:343-57. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/00006123-200208000-00009

121. Shapiro WR. Randomized trial of three chemotherapy regimens and two radiotherapy regimens and two radiotherapy regimens in postoperative treatment of malignant glioma / Shapiro WR, Green SB, Burger PC [et al.] // Brain Tumor Cooperative Group Trial 8001. J Neurosurg; 1989; Jul;71(1):1-9. DOI: 10.3171/jns.1989.71.1.0001

122. Shaw E. Prospective randomized trial of low versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study / Shaw E, Arusell R, Scheithauer B [et al.] // J Clin. Oncol. 2002 May 1;20(9):2267-76. DOI: 10.1200/JCO.2002.09.126

123. Shenouda G. A Phase 2 Trial of Neoadjuvant Temozolomide Followed by Hypofractionated Accelerated Radiation Therapy With Concurrent and Adjuvant Temozolomide for Patients With Glioblastoma / Shenouda G, Souhami L, Petrecca K [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017 Mar 1;97(3):487-494. doi: 10.1016/j.ijrobp.2016.11.006.

124. Shibamoto Y. Radiobiological evaluation of the radiation dose as used in high-precision radiotherapy: effect of prolonged delivery time and applicability of the linear-quadratic model / Shibamoto Y, Otsuka S, Iwata H J [et al.] // Radiat Res.. 2012; 53: 19. PMID:21997195

125. Slotman BJ. Hypofractionated radiation therapy in patients with glioblastoma multiforme: Results of treatment and impact of prognostic factors / Slotman BJ, Kralendonk JH, van Alphen HA [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996; 34: 8958. PMID: 8598367

126. Solheim O. Glioblastoma resection: in search of a threshold between worthwhile and futile / Solheim O, Gulati S, Jakola AS // Neuro-Oncology. 2014; 16(4): 610-611. DOI: https://doi.org/10.1093/neuonc/not312

127. Souhami L. Randomized prospective comparison of stereotactic radiosurgery (SRS) followed by conventional radiotherapy (RT) with BCNU to RT with BCNU alone for selected patients with supratentorial glioblastoma multiforme (GBM) / Souhami L, Scott C, Brachman D [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 54:94-5. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/s0360-3016(02)03219-4

128. Steel GG, Ed., Basic Clinical Radiobiology, 3rd ed., Edward Arnold, London, 2002.

129. Stevens G. Astrocytoma / Stevens G, Ferri F, Misulis K [et al.] // FAAN Revised. 2011; Last Updated, 2011.

130. Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials / Stewart LA // Lancet. 2002 Mar 23;359(9311):1011-8. PMID: 119371

131. Stupp R. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomized phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial / Stupp R, Hegi ME, Mason WP [et al.] // Lancet Oncol. 2009 May; 10(5): 459-66. DOI: 10.1016/S1470-2045(09)70025-7

132. Stupp R. Concomitant and adjuvant temozolomide and radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma multiforme. Conclusive results of a randomized phase III trial by the EORTC Brain & RT Groups and NCIC Clinical Trials Group / Stupp R, Mason

WP, Van Den Bent MJ [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2004; 22: No 14S (July 15 Supplement)

133. Stupp R. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma / Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ [et al.] // N Engl J Med. 2005;352:987-996. DOI: 10.1056/NEJMoa043330

134. Stupp R. High-grade malignant glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / Stupp R, Tonn JC, Brada M, Pentheroudakis G // Annals of oncology. 2010 May; 21 Suppl 5:v190-3. DOI:10.1093/annonc/mdq187

135. Stupp R. NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: A randomised phase III trial of a novel treatment modality / Stupp R, Wong ET, Kanner AA [et al.] // Eur J Cancer. 2012 Sep;48(14):2192-202. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.04.011

136. Sulman EP. Radiation Therapy for Glioblastoma: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Endorsement of the American Society for Radiation Oncology Guideline / Sulman EP, Ismaila N, Armstrong TS [et al.] // J Clin Oncol. 2017 Jan 20;35(3):361-369. DOI:10.1200/Jœ.2016.70.7562

137. Sultanem K. The use of hypofractionated intensity-modulated irradiation in the treatment of glioblastoma multiforme: preliminary results of a prospective trial / Sultanem K, Patrocinio H, Lambert C [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 58(1): 247-52. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0360-3016(03)00819-8

138. Taghian A. In vitro intrinsic radiation sensitivity of glioblastoma multiforme / Taghian A, Suit H, Pardo F[et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;23(1):55-62. PMID: 1315313

139. Tanaka Y. Radiation therapy for brain tumors Nippon Igaku Hoshasen / Tanaka Y, Fuji M, Saito T [et al.] // Gakkai Zasshi. 2004; 64(7):387-393 [Article in Japanese].

140. Taylor BV. Effects of radiation and chemotherapy on cognitive function in patients with high-grade glioma / Taylor BV, Buckner JC, Cascino TL [et al.] // J Clin Oncol. 1998 Jun;16(6):2195-201. DOI: 10.1200/Jœ.1998.16.6.2195

141. TCGA Network: Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature. 2008 Oct 23;455(7216):1061-8. DOI: 10.1038/nature07385

142. Terasaki M. A pilot study of hypofractionated radiation therapy with temozolomide for adults with glioblastoma multiforme / Terasaki M, Eto T, Nakashima S [et al.] // J Neurooncol 2011; 102: 247-53. DOI: 10.1007/s11060-010-0306-6

143. Thomas R. Hypofractionated radiotherapy as palliative treatment in poor prognosis patients with high grade glioma / Thomas R, James N, Guerrero D, Ashley S [et al.] // Radiother Oncol. 1994 Nov; 33(2):113-16. http://dx.doi.org/10.1016/0167-8140(94)90064-7

144. Torres IJ. A longitudinal neuropsychological study of partial brain radiation in adults with brain tumors / Torres IJ, Mundt AJ, Sweeney PJ [et al.] // Neurology. 2003 Apr 8;60(7): 1113-8. PMID: 12682316

145. Tseng H. Effects of socioeconomic and geographic variations on survival for adult glioma in England and Wales / Tseng H, Merchant E, Tseng MY // Surg Neurol. 2006 Sep;66(3):258-63; discussion 263. DOI: 10.1016/j.surneu.2006.03.048

146. Tsien CI. Concurrent temozolomide and dose-escalated intensity-modulated radiation therapy in newly diagnosed glioblastoma / Tsien CI, Brown D, Normolle D [et al.] // Clin Cancer Res. 2012 Jan 1;18(1):273-9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2073

147. Tsuboi K. Regrowth patterns of supratentorial gliomas: estimation from computed tomographic scans / Tsuboi K,Yoshii Y,Nakagawa K // Neurosurgery. 1986; 19(6): 946-951. PMID: 3027609

148. Turesson I. Skin reaction as a biological parameter for prospective studies of different dose schedules with the CRE formula / Turesson I, Notter G // Bull Cancer. 1976 Jan-Mar;63(1):11-26. PMID: 990508

149. Van den Bent MJ. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951 / Van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ [et al.] // J Clin Oncol. 2013 Jan 20;31(3):344-50. DOI: 10.1200/JCO.2012.43.2229

150. Verhaak RG. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR and NF1 / Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E [et al.] // Cancer Cell. 2010 Jan 19;17(1):98-110. DOI: 10.1016/j.ccr.2009.12.020

151. Vescovi AL. Brain tumour stem cells / Vescovi AL, Galli R, Reynolds BA // Nat Rev Cancer. 2006 Jun;6(6):425-36. DOI: 10.1038/nrc1889

152. Vigliani MC. A prospective study of cognitive functions following conventional radiotherapy for supratentorial gliomas in young adults: 4-year results / Vigliani MC, Sichez N, Poisson M, Delattre JY // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 Jun 1;35(3):527-33. PMID: 8655376

153. Vordermark D. Lack of survival benefit after stereotactic radiosurgery boost for glioblastoma multiforme: randomized comparison of stereotactic radiosurgery followed by conventional radiotherapy with carmustine to conventional radiotherapy with carmustine for patients with glioblastoma multiforme: report of radiation therapy oncology group 93-05 protocol: in regard to Souhami et al. (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:853-860) / Vordermark D, Kölbl O // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 May 1;62(1):296-7; author reply 297. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2005.01.046

154. Walker MD. Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial / Walker MD, Alexander E Jr, Hunt WE [et al.] // J Neurosurg. 1978 Sep;49(3):333-43. DOI: 10.3171/jns.1978.49.3.0333

155. Walker MD. An analysis of dose-effect relationship in the radiotherapy of malignant gliomas / Walker MD, Strike TA, Sheline GE // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1979; 5(10): 1725-31. PMID: 231022

156. Witers HR. Biological basis of radiation therapy for cancer / Witers HR // Lancet. 1992 Jan 18; 339(8786): 156-9. PMID: 1346018

157. World Health Organization. ICD-10 Classifications of Mental and Behavioral Disorder: Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. - 1992. - Geneva. World Health Organization.

158. Yang X. Radiosensitivity, recovery and dose-rate effect in three human glioma cell lines / Yang X, Darling JL, McMillan TJ, Peacock JH [et al.] // Radiother Oncol. 1990 Sep; 19(1):49-56. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/0167-8140(90)90165-s

159. Yong RL. Surgery for glioblastoma multiforme: striking a balance / Yong RL, Lonser RR // World Neurosurg. 2011 Dec; 76(6):528-30. DOI: 10.1016/j.wneu.2011.06.053