Разработка и изучение биологических свойств комплексного препарата "Бифидоспорина" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, кандидат медицинских наук Нуртдинова, Айгуль Наилевна

• Нуртдинова, Айгуль Наилевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Нуртдинова, Айгуль Наилевна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Микробиоценоз желудочно-кишечного тракта -экстракорпоральный орган организма человека. Эубиоз и дисбиоз.

Глава 2. Эффективность использования препаратов - пробиотиков в лечении дисбактериозов кишечника.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. Материалы и методы.

3.1. Материалы исследований.

3.2. Методы исследований.

Глава 4. Разработка состава комплексного препарата.

4.1. Изучение антагонистического влияния бактерий В.ЬШёит и В.эиЫШБ в смешанных культурах.

4.2. Изучение оптимального состава среды высушивания и разработка способа получения комплексного препарата бифидоспорина в таблетках.

4.3. Изучение оптимальных соотношений концентрата В.зиЫШв ЗН и биомассы В.ЫАёит 1 в составе комплексного препарата бифидоспорина.

4.4. Получение экспериментальных серий комплексного препарата бифидоспорина и изучение их специфической активности.

Глава 5. Изучение эффективности препарата бифидоспорина на модели экспериментального дисбактериоза на животных.

5.1. Изучение эффективности лечебного действия препарата бифидоспорина.

5.2. Изучение эффективности профилактического действия препарата бифидоспорина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и изучение биологических свойств комплексного препарата "Бифидоспорина"»

Актуальность темы. Одной из актуальных проблем клинической медицины остается лечение дисбактериозов кишечника.

Проблема нарушения состава кишечной микрофлоры приобрела особую значимость в связи с ростом хронических заболеваний органов пищеварения , а также широкого применения антибиотиков. Появлению дисбактериоза кишечника способствуют недостаточность кишечного пищеварения, моторики, местного иммунитета, неблагоприятная экология, стрессовые состояния (Б.А. Шендеров, 1996; A.B. Бондаренко, 1998; Н.И. Габриэлян и др., 2000). Особый случай представляет собой вариант диареи, ассоциированной с применением антибиотиков (Т.Л. Михайлова, 1999; A.B. Куяров, 2000; Е.Р. Корвикова, 2000).

Микробиоценоз кишечника имеет большое значение в поддержании нормального иммунного статуса человека, поэтому его нарушение и возникновение дисбактериоза осложняет течение практически всех болезней. Установлено, что в патологических условиях, к которым относятся соматические и инфекционные заболевания, оперативные вмешательства на различных органах, не только развивается дисбактериоз, но и изменяются функции кишечной микрофлоры (Н.И. Габриэлян и др., 2000). Происходит селекция условно-патогенных бактерий с наличием факторов патогенности, резкое снижение количества лактобацилл, бифидобактерий, энтерококков, аэрококков, что приводит к выключению многих полезных функций нормальной микрофлоры: колонизационной резистентности, пищеварительной, иммуностимулирующей, витаминобразующей и др. На этом фоне осуществляется реализация факторов вирулентности условно-патогенных бактерий, их токсинов, протеолитических ферментов, компонентов микробных клеток способствует и поддерживает транслокацию микробов и токсинов в кровяное русло и инфицирование местных тканей, ведущее к гнойно-воспалительным осложнениям (И.А. Криворучко, 2000).

Способы и средства для предотвращения нарушений в микробиоценозе кишечника и направленные для функционального восстановления микробиоценозов, недостаточно разработаны и внедряются в клиническую практику лишь в малой степени. Нарушение колонизационной резистентности слизистых желудочно-кишечного тракта, их заселение условно-патогенными микроорганизмами и грибами приводит к незавершенности обмена веществ в макроорганизме и является источником аутоинфицирования, способного вызывать или поддерживать воспалительные процессы любой локализации при возникновении определенных экстремальных условий или стрессовых факторов (A.B. Куяров, 2000).

В профилактике и лечении дисбактериозов, в настоящее время упор делается на применение бактерийных биологических препаратов из нормальной микрофлоры, то есть применение пробиотиков. Пробиотики используют для коррекции микроэкологических нарушений при дисбактериозах, острых кишечных инфекциях, острых и хронических заболеваниях, дисфункциях желудочно-кишечного тракта, при нарушениях обмена после антибактериальной, гормональной или лучевой терапии, в дооперационный и послеоперационный периоды, при неблагоприятных экологических условиях и т.д. Применение препаратов пробиотиков является типичным примером заместительной терапии. Этим и обусловлено наличие целого семейства пробиотиков, отличающихся не только формой и медико-биологическими характеристиками, но и главным образом, видом включенных в препарат представителей нормофлоры. В России производятся препараты-пробиотики, изготовленные на основе бифидобактерий, лактобацилл, кишечной палочки (бифидумбактерин, лактобактерин, колибактерин, бификол и др.) (A.B. Валышев, 1994; A.A. Воробьев, 1999; А.Р. Златкина, 1999; В.А. Малов, 2000).

Дополнительно с препаратами-пробиотиками из нормофлоры кишечника человека с целью направленного действия на условно-патогенную микрофлору применяют антибиотики, бактериофаги и самоэллиминирующиеся антагонисты из бактерий рода Bacillus. Бактерии рода Bacillus являются представителями транзитной микрофлоры, продолжительность их пребывания в кишечнике составляет 4-7 дней, но уже доказано их важное значение в поддержании эубиоза. Препараты, основанные на использовании живых бактерий рода Bacillus, обладают рядом преимуществ, которые позволяют их считать наиболее эффективными биопрепаратами для лечения дисбактериозов, острых кишечных инфекций, гнойно-воспалительных и других заболеваний. К этой группе относятся ряд отечественных препаратов: споробактерин, биоспорин, бактиспорин, а также зарубежные препараты: бактисубтил, цереобиоген, флонивин (И.Б. Сорокулова, 1997).

После попадания в желудочно-кишечный тракт, бациллы начинают продуцировать биологически-активные вещества, которые лизируют патогенные и условно-патогенные микроорганизмы, синтезируют ряд ферментов: амилазу, протеазу, липазу и другие, за счет чего нормализуются процессы пищеварения. Они стимулируют размножение бифидобактерий, продуцируют в значительных количествах аминокислоты, в том числе незаменимые, и витамины, которые дополняют комплексное лечебно-профилактическое действие препаратов из этих бактерий (В.В. Смирнов, и др. 1988, 1993, 1999; А.Т. Слабоспицкая и др., 1990).

При использовании препаратов-пробиотиков из группы спорообразующих бактерий происходит комплексное оздоровительное воздействие на весь организм. Эти бактерии не проявляют патогенные свойства в концентрациях, значительно превышающих рекомендуемые для применения, т.е. не оказывают токсического воздействия на макроорганизм (А.Т. Слабоспицкая, 1990; И.Б. Сорокуловаг 1-996).

Однако, этот широкий спектр препаратов-пробиотиков, охватывающий основные формы микроэкологических нарушений, не позволяет решить проблему массовой коррекции дисбактериозов. Основными причинами этого являются: ограниченная антагонистическая активность используемых в производстве штаммов, узкий спектр дисбиотической коррекции препаратов, низкая приживляемость в кишечнике (В.М. Коршунов, 1999, 2000; А.В. Бондаренко, В.М, Бондаренко, 1998).

Целесообразно использование препаратов из нескольких видов и штаммов бактерий, введение в препарат компонентов, повышающих резистентность макроорганизма (иммуноглобулины, лизоцим), или обладающих иммуномодулирующим действием типа мурамилдипептида (Х.Ф. Хергет, 1997), обеспечивающих комплексное воздействие на организм, что позволит сократить продолжительность и повысить эффективность лечения.

Поэтому актуальным является создание комплексного препарата из бактерий, включающих Bacillus subtilis, применяемый на первом этапе коррекции дисбактериоза с целью деконтаминации условно-патогенной микрофлоры кишечника и Bifidobacterium bifidum, применяемый на втором этапе обеспечивающий заселение кишечника представителями нормофлоры. Это позволит объединить два этапа терапии дисбактериоза кишечника, и сократить курс лечения.

Цель исследования.

Разработка комплексного препарата из бактерий Bacillus subtilis и Bifidobacterium bifidum для лечения и профилактики дисбактериоза ктшечника.

Задачи исследования.

Разработать научные основы технологии получения нового комплексного препарата-пробиотика бифидоспорина для лечения дисбиотических состояний кишечника.

Изучить взаимное антагонистическое влияние бактерий В.bifidum и B.subtilis.

Установить оптимальные соотношения биомасс В.ЫГккип и В.зиЫШэ в комплексном препарате бифидоспорине.

Разработать лекарственны«; формы бифидоспорина.

Изучить биологические свойства комплексного препарата бифидоспорина: количество живых клеток В.ЬШс1ит и В.виЫШз, антагонистическую активность, активность кислотообразования.

Изучите эффективность препарата бифидоспорина на модели экспериментального дисбактериоза на животных. Научная новизна.

Выявлено отсутствие антагонистического влияния бактерий В.виЫШв на В.ЫАёит при совместном культивировании.

Разработаны научные основы технологии получения нового комплексного препарата из бактерий В.БиЫШз и В.Ыйёит - бифидоспорина, обеспечивающего стойкий клинический эффект по сравнению с монопрепаратами, достигаемый при лечении и профилактике экспериментального дисбактериоза у животных.

Разработаны лекарственные формы бифидоспорина.

На новый комплексный препарат получен патент РФ № 2174400 «Лечебно-профилактический препарат, содержащий бифидобактерии», зарегистрированный 10.10.2001г.

Практическая значимость.

1.Разработан новый препарат-пробиотик бифидоспорин, для лечения дисбиотических состояний кишечника и показана его эффективность при лечении экспериментального дисбактериоза у животных.

2.По результатам исследований разработана нормативно-техническая документация на бифидоспорин.

3.Получены экспериментальные серии разработанного комплексного препарата - бифидоспорина.

4.Применение препарата бифидоспорина в клинической практике может повысить эффективность лечения дисбиотических состояний кишечника. Основные положения выносимые на защиту:

1.Разработаны научные основы технологии получения нового комплексного препарата - бифидоспорина для лечения и профилактики дисбактериозов кишечника.

2.Установлено отсутствие взаимного антагонистического влияния бактерий В.ЫМит и В.эиЫШБ при совместном культивировании.

3.Найдено оптимальное соотношение биомасс В.Ыйёит и В.зиЫШэ в препарате.

4.Установлено, что антагонистическая активность бифидоспорина в отношении условно-патогенных бактерий, а также активность кислотообразования и количество живых клеток В.ЫАёит и В.БиЫШБ соответствовали специфической активности монопрепаратов: бифидумбактерина и бактиспорина.

5.Установлено, что применение бифидоспорина для лечения и профилактики экспериментального дисбактериоза у животных обеспечивает более стойкий клинический эффект по сравнению с бифидумбактерином и бактиспорином.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции, посвященной 95-летию Уфимского НИИВС им. И.И. Мечникова ГУГТ« Иммунопрепарат» - «Актуальные вопросы разработки и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов» (Уфа, 2000); Юбилейной конференции КНИИЭМ 1900-2000 (Казань, 2000); Международном форуме по проблемам науки, техники и образования (Москва, 2001), Международной научно-практической конференции памяти Г.И. Гончаровой (Москва, 2002).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 4 в центральной печати.

Объем и структура диссертационной работы.

Диссертация изложена на 114 страницах, иллюстрирована 15 таблицами и 9 рисунками. Она состоит из оглавления, введения, обзора литературы (2 главы), раздела собственных исследований (3 главы), заключения, выводов и библиографического списка литературы, содержащего 161 источник, в том числе 127 отечественный и 34 зарубежных.

Обзор литературы.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Нуртдинова, Айгуль Наилевна

Выводы.

1.Разработаны научные основы технологии получения нового комплексного препарата - бифидоспорина для лечения и профилактики дисбиотических состояний кишечника.

2. Установлено отсутствие взаимного антагонистического влияния бактерий В.ЫАёит и В.БиЫШБ при совместном культивировании.

3. Найдено оптимальное соотношение биомасс В.ЫИскдт и В.виЫШз в комплексном препарате. Установлено, что антагонистическая активность бифидоспорина в отношении условно-патогенных бактерий, а также активность кислотообразования, количество живых клеток/мл В.Ыйёшп и В.зиЫШв соответствовала специфической активности монопрепаратов: бифидумбактерина и бактиспорина.

4. Разработаны лекарственные формы препарата Бифидоспорина:

Бифидоспорин во флаконах и Бифидоспорин в таблетках.

5. Показана лечебно-профилактическая эффективность разработанного препарата на модели экспериментального дисбактериоза на лабораторных животных.

6. Установлено, что применение бифидоспорина для лечения и профилактики экспериментального дисбактериоза у животных обеспечивает более стойкий клинический эффект по сравнению с бифидумбактерином и бактиспорином.

Заключение.

Загрязнение окружающей среды, нерациональное питание, пребывание в экстремальных условиях, воздействие химических ядов, радиоактивных веществ, старение организма, заболевания как инфекционного, так и неинфекционного характера, оказывают неблагоприятное воздействие на организм человека, нарушая эволюционно сложившуюся микробную экологическую систему, обеспечивающую его устойчивость и иммунитет (H.H. Лизько, 1987; В.М. Коршунов, 1997; В.М. Бондаренко: H.A. Абрамов, 1998; М.Д. Ардатская, A.A. Леванова, 2001). Являясь частью микроэкологической системы организма, кишечная микрофлора в нормальных условиях характеризуется относительным постоянством видового состава, определенным экологическим равновесием с макроорганизмом (эубиоз) (A.A. Воробьев и др., 1999; В.М. Коршунов, 2000). При воздействии вышеуказанных неблагоприятных факторах происходят сдвиги в составе нормальной микрофлоры, сопровождающиеся развитием дисбактериозов (В.Г. Дорофейчук, 1991; В.В. Смирнов, 1997; Н.М. Грачева, 1999; М.И.Секагев, 2000). Дисбактериозы кишечника в свою очередь приводят к цепи целого ряда расстройств, не только пищеварительной, но и иммунной и эндокринной систем (А.И. Горшков, 1994; В.Н. Абрамов, 1995; К.Т. Валеева, 1996; В.Г. Акимкин, 1997). Дисбактериозная микрофлора может явиться источником аутоинфекции, сепсиса, внутрибольничных инфекций (М.М. Сайтов, 1997).

Наиболее эффективными и физиологичными для профилактики нарушения микробиоценоза и лечения развившегося дисбактериоза являются биопрепараты, доминирующее положение среди которых занимают препараты из живых непатогенных бактерий (В .И. Никитенко, 1991; Е.В. Лыкова и др., 1999). Наиболее часто используемые виды микроорганизмов для изготовления пробиотиков это: системы индигенной микрофлоры Bifidobacterium adolescentis, B.bifidum, Escherichia coli, Lactobacillus acidophilus и другие, или транзиторной сапрофитной микрофлоры - Bacillus subtilis. При отборе штаммов - кандидатов в пробиотики важно оценить их ферментативную активность, антагонистическое влияние на другие микроорганизмы (микробиоценоз), адгезивные и колонизирующие свойства и другие параметры.

Лечебно-профилактический эффект, оказываемый препаратами из бифидобактерий (бифидумбактерин, бифидумбактерин-форте), связан с колонизацией слизистой кишечника, формированием защитной биопленки на ее поверхности и высокой активностью кислотообразования, что создает неблагоприятные условия для жизнедеятельности многих патогенных микробов, кроме того штаммы бифидобактерий, используемые в составе препаратов-пробиотиков, абсолютно апатогенны для человека. Однако, приживляемость бифидобактерий при применении препаратов-эубиотиков (бифидумбактерин и его варианты) низкая, часто составляет менее 1% от введенного в организм количества жизнеспособных бактерий, что снижает клиническую эффективность указанных препаратов (О.Н. Минушкин, 1999); также не дает стойкого клинического излечения (В.М. Бондаренко, 1998) требует предварительного дополнительного этапа лечения путем назначения препаратов для деконтаминации условно-патогенных микроорганизмов (А.Р.Златкина, 1999).

Повысить эффективность использования бифидумбактерина можно с помощью предварительного или сочетанного применения с бактиспорином, поскольку данные микроорганизмы взаимотолерантны и в то же время существенно различаются по механизму воздействия на разные звенья патологического процесса. Применение бактиспорина обеспечивает первый этап лечения дисбактериоза, т.е. деконтаминацию условно-патогенных микроорганизмов.

Лечебное действие бактиспорина связано с широким спектром антагонистической активности по отношению к патогенным бактериям, в том числе к грибам рода Candida, на которые не оказывают влияние эубиотики из представителей нормофлоры человека. Обладая слабыми адгезивными свойствами и не являясь конкурентами за места прикрепления к слизистой, бациллы, благодаря своей высокой ферментативной активности, способствуют оздоровлению слизистой кишечника, что создает условия для бесконкурентной приживляемости бифидобактерий и восстановления аутофлоры (В.В. Смирнов, 1997; В.М. Бондаренко и др., 1998). Однако применение препаратов на основе бактерий рода Bacillus у больных с низким содержанием бифидобактерий в составе микрофлоры кишечника должно быть осторожным, так как мо^ет вызвать ухудшение состояния, связанное с агрессивным воздействием ферментов бацилл (В.М. Коршунов, 2000).

Исходя из вышеизложенного, нами были проведены исследования по возможности совмещения в одном препарате двух штаммов бактерий родов Bacillus и Bifidobacterium. Такой комплекс позволит совместить в одном препарате два этапа лечения дисбактериоза кишечника. Известно, что бифидобактерии не оказывают отрицательного воздействия на сапрофитную микрофлору, в том числе на бифидобактерии (В.В. Смирнов, 1997; Н.С.Бродинова, 1999).

Так как культивирование бактерий входящих в комплексный препарат происходит при различных условиях, биомассы их получали при раздельном культивировании, на разных питательных средах при различных физико-химических параметрах. Поскольку препарат является комплексным и состоит из двух бактерий относящихся к различным группам микробиоты кишечника человека: B.bifidum - к индегенной микрофлоре, a B.subtilis - к транзиторной, обладающий высокой биологической активностью, необходимо было изучить симбиотичность их по отношению друг к другу и прежде всего толерантность B.bifidum к метаболитам B.subtilis. Поэтому первой задачей наших исследований явилось изучение антагонистического влияния бактерий B.subtilis и B.bifidum в смешанных культурах. Для этого проводилось совместное культивирование B.subtilis и B.bifidum в статических условиях в среде Блаурокка. Инокулят В.виЫШз вносили на разных фазах роста популяции В.ЬШёит. Результаты исследований показали, что биомасса В.виЫШв не оказывала антагонистического воздействия на жизнедеятельность В.ЫАёит. При добавлении биомассы В.зиЫШв в фазу замедления роста В.ЬШёит наблюдалось повышение физиологической активности В.ЫАёит по сравнению с биомассой В.ЫАёит без добавления В.зиЫШэ, которая выражалась в достоверном (р<0,05) повышении количества живых микробных клеток В.ЫГн1шп и повышении активности кислотообразования. Отсутсвие взаимного антагонистического влияния бактерий В.ЫйсЬдт и В.БиЫШэ при совместном культивировании позволило совместить биомассы этих бактерий в одном препарате.

Поскольку комплексный препарат должен объединить лечебную эффективность 2 монопрепаратов бифидумбактерина и бактиспорина, в 1 п дозе комплексного препарата должны содержаться В.ЬШёит не менее 10 клеток/мл, что составляет 1 дозу препарата бифидумбактерина и В.эиЫШз не менее 109 клеток/мл, что составляет 1 дозу бактиспорина, так как именно эти количества бактерий рекомендованы в качестве терапевтических. Эти дозы, в качестве оптимальных в составе препаратов бифидумбактерина и бактиспорина, были подобраны в результате доклинических и широких клинических испытаний (И.Г. Гончарова, 1970; В.В. Смирнов, 1988).

На следующем этапе нашей работы изучали оптимальные соотношения биомасс В.ЫАёит 1 и В.БиЫШБ ЗН, сводимые в комплексном препарате, которые могли обеспечить необходимое количество живых клеток В.ЬШс1ит и В.эиЫШБ в препарате и их наивысшую физиологическую активность.

Были приготовлены 3 варианта комплексного препарата бифидоспорина с разным содержанием исходных биомасс В.ЬШёит и В.зиЫШэ.

Препарат из двух сапрофитных бактерий В.ЫМит 1 и В.виЫШБ ЗН получил название бифидоспорин. Результаты изучения специфической активности всех вариантов препарата бифидоспорина свидетельствовали о возможности совмещения бактерий Bacillus subtilis ЗН и Bifidobacterium bifidum 1 в составе одного препарата.

По числу живых клеток B.bifidum и активности кислотообразования все полученные варианты комплексного препарата соответствовали требованиям, предъявляемым к препарату бифидумбактерин (число живых клеток/мл B.bifidum не менее 107, кислотообразование не менее 90 °Т). Изучение специфической активности бактерий B.bifidum и В.subtilis в составе комплексного препарата показало, что специфическая активность в комплексном препарате сохранила активность монопрепаратов: по количеству жизнеспособных клеток/мл B.bifidum, активности кислотообразования, количеству живых клеток/мл В.subtilis, антагонистической активности в отношении тестовых штаммов условно-патогенных бактерий.

Был разработан способ получения бифидоспорина в таблетках. Изучение специфической активности экспериментальных серий бифидоспорина в таблетках показали, что по всем показателям комплексный препарат сохранял специфическую активность в процессе хранения (15 месяцев).

На основании анализа полученных данных разработан новый комплексный препарат бифидоспорин, в котором определено оптимальное соотношение сводимых в препарат биомасс В. subtilis ЗН и В. bifidum 1.

Таким образом, в результате проведенных исследований разработаны научные основы и технология получения комплексного препарата бифидоспорина включающего биомассы Bacillus subtilis ЗН и Bifidobacterium bifidum 1, являющихся основой бактерийных монопрепаратов бактиспорина и бифидумбактерина. Получены экспериментальные серии, которые были заложены на хранение (30 месяцев) и прошли контроль в ОБТК. Все серии соответствовали НТД на бифидумбактерин и бактиспорин.

Основным назначением разработанного комплексного препарата является профилактика и лечение дисбактериозов. Изучение эффективности препарата изучали на белых беспородных мышах и крысах. Дисбактериоз в эксперименте вызывали пероральным введением мышам и крысам рифампицина. Рифампицин вызывает наиболее глубокие нарушения как в качественном (дисбактериозы протейной, клебсиеллезной и грибковой природы) так и количественном составе микробиоценоза кишечника, и эти изменения носят устойчивый характер (С.М. Навашин, 1992; И.З. Зельцер, 1989). Профилактику и лечение дисбиотических изменений у мышей и крыс проводили бифидоспорином, препаратами сравнения служили бифидумбактерин и бактиспорин в дозах сопоставимых с бифидоспорином. Возникшие в результате эксперимента изменения кишечной микрофлоры оценивали по результатам бактериологических исследований фекалий толстой кишки, а также по коэффициенту массы слепой кишки (КМСК). Рядом авторов показана корреляционная связь между размером слепой кишки и состоянием микробиоценоза кишечника (С.Д. Митрохин, 1989; Т.М.Фурзикова, 2000). Увеличение слепой кишки происходит вследствие задержки воды и обусловлено накоплением осмотически активных веществ, которые в нормальных условиях разрушаются сапрофитной микрофлорой. Увеличение показателя КМСК пропорционально дисбиотическим нарушениям развившемся в кишечнике (Е.М. Горская, 1992; И.З. Зельцер, 1989).

Результаты изучения доклинической эффективности показали, что при использовании бифидоспорина и бактиспорина, как в лечебных целях, так и для профилактики дисбиотических нарушений, в ближайшие сроки после применения, наблюдались наилучшие показатели кишечного микробиоценоза, КМСК по сравнению с использованием препарата бифидумбактерина. В то же время, в динамике через 10 дней после отмены препарата бактиспорина в этой группе показатели кишечной микрофлоры не имели дальнейшей, положительной динамики. При использовании разработанного препарата бифидоспорина, более быстрой коррекции дисбиоза по сравнению с использованием бактиспорина, не наблюдалось, однако положительная динамика улучшения микробного пейзажа продолжалась в динамике (через 10 дней), и в результате достигались лучшие компоненты микробиоценоза (КМСК, нормализация флоры кишечника). Наименьшие, положительные сдвиги были достигнуты в группе животных, у которых применялся в виде монотерапии бифидумбактерин, как при профилактическом, так и лечебном действии.

Таким образом, результаты исследований изучения доклинической эффективности препарата бифидоспорина как с целью лечения, так и профилактики экспериментального дисбактериоза кишечника у животных показали, что комплексный препарат бифидоспорин явился эффективным препаратом-пробиотком превосходящим монопрепараты (бифидумбактерин, бактиспорин) по стойкости клинического эффекта.

Новый комплексный препарат бифидоспорин сохраняет в себе положительные качества исходных монопрепаратов, в то же время полученная композиция позволит получить стабильный эффект при лечении дисбактериозов. На основании изучения эффективности лечения и профилактики экспериментального дисбактериоза на животных можно предположить, что применение его в клинической практике позволит повысить эффективность лечения дисбиотических состояний и добиться стойких клинических результатов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Нуртдинова, Айгуль Наилевна, 2003 год

1. Абрамов H.A. Бифидумбактерин и другие пробиотики в комплексной методике лечения дисбактериозов / H.A. Абрамов, H.A. Мурашева // Здравоохранение. 1996. - №3. - С. 197-200.

2. Абрамов В.Н., Мурашева O.A. Дисбактериоз кишечника в клинике соматических заболеваний. Лечение и профилактика / В.Н. Абрамов, H.A. Мурашева // Врач. 1995. - №11. - С. 18-19.

3. Абрамов H.A., Мурашева O.A. Дисбактериоз кишечника болезнь индустриального общества / H.A. Абрамов, H.A. Мурашева // Здравоохранение. - 1996. - №2. - С. 181-184.

4. Антагонистическая активность свежевыделенных штаммов бактерий рода Bacillus / Л.П. Блинкова, С.А. Семенов, Л.Г. Бутова и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1994. - №5. - С. 71-72.

5. Артемова A.B. Новые подходы к диагностике и лечению дисбактериоза кишечника / A.B. Артемова // Мед. кафедра. 2002. - №2. - С.82-85.

6. Ардатская М.Д. Дисбактериозы кишечника: современные аспекты изучения, проблемы, принципы диагностики и лечения / М.Д. Ардатская, A.B. Дубинин, О.Н. Минушкин // Терапевтический архив. 2001. - №2. -С. 67-72.

7. Бельмер C.B. Рациональная терапия дисбактериоза кишечника у детей / C.B. Бельмер, Т.В. Гасилина // Клиническая медицина. 1998. - №10. -С.35-38.

8. Бондаренко В.М. Ранние этапы развития инфекционного процесса и двойственная роль нормальной микрофлоры / В.М. Бондаренко, В.Г. Петровская // Вестник Российской АМН. 1997. - №3. - С. 7-10.

9. Бондаренко A.B. Пути совершенствования этиопатогенетической терапии дисбактериозов / A.B. Бондаренко, Вл.М. Бондаренко, В.М.

10. Бондаренко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -1998. №5. -С.96-101.

11. Буданова Е.В. Микрофлора кишечника при некоторых патологических состояниях инфекционной и неинфекционной природы: Автореф дисс. . к-та.мед.наук. / Е.В. Буданова. Москва, 1993. - 24с.

12. Буторова Л.И. Возможности коррекции нарушения кишечного микробиоценоза лактулозой / Л.И. Буторова, А.В. Калинин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. - №1. -С. 79-83.

13. Бухарин О.В. Механизмы персистенции бактериальных патогенов / О.В. Бухарин // Вестник Российской АМН. 2000. - №2. - С. 43-49.

14. Валеева К.Т. Связь дисбактериоза с уровнем IgE / К.Т. Валеева, Е.Е. Краснощекова, Е.В. Ибетова // Казанский медицинский журнал. 1996. -№3. - С. 198-199.

15. Валышева A.B. Скрининговая диагностика дисбактериоза кишечника / A.B. Валышева, Л.С. Зыкова, М.Е. Коннова // Журнал микробиологии, эпидимиологии и иммунологии. 1994. - август-сентябрь.

16. Веремьева P.E. Способы коррекции микроэкологических нарушений кишечника у детей с рецидивирующим бронхитом / P.E. Веремьева // Врачебное дело. 1999. - №1. - С. 79-81.

17. Воробьев A.A. Дисбактериозы актуальная проблема медицины / A.A. Воробьев, H.A. Абрамов, В.М. Бондаренко // Вестник Росиийской АМН. -1997.-ХоЗ.-С. 4-7.

18. Воробьев A.A. Бактерии нормальной микрофлоры: Биологические свойства и защитные функции / A.A. Воробьев, Е.А. Лыкова // Журнал микробиология. 1999. - №6. - С. 102-105.

19. Габриэлян Н.И. Функции микрофлоры желудочно-кишечного тракта и последствия ее нарушений после хирургических вмешательств / Н.И. Габриэлян, Е.М. Горская, Н.Д. Снегова // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т.45, №9. - С. 24-29.

20. Ганина В .И. Изучение антагонистической активности и идентификации бифидобактерий и молочно-кислых палочек, рекомендуемых для получения продуктов лечебно-профилактического назначения и пробиотиков / В.И. Ганина // Биотехнология. 1999. - №2. - С. 15-21.

21. Грачева Н.М. Дисбактериозы и суперинфекции, причины их возникновения, диагностика и лечение / Н.М. Грачева // Лечащий врач. -1999. -№1.- С. 18-21.

22. Грачева Н.М. Клинические особенности различных форм дисбактериозов / Н.М. Грачева // Лечащий врач. 1999. - №2-3. - С. 1721.

23. Григорьев A.B. Разработка и клиническая оценка пробиотика бифидумбактерина-форте / A.B. Григорьев, В.М. Бондаренко, H.A. Абрамов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -1997. -№3.- С. 92-96.

24. Григорьев П.Л. Синдром раздраженной кишки, ассоциированный с дисбактериозом / П.Л. Григорьев, Э.П. Яковенко // Synopsis medicinalis. -2001.-№1.-С. 40.

25. Григорьев П.Л. Что скрывается за дисбактериозом? / П.Л. Григорьев // Медицинская газета. 1999. - №29. - С. 8-9.

26. Гончарова Г.И. Изучение бифидобактерий, разработка препарата «Сухой бифидумбактерин» и его эффективность при кишечных заболеваниях детей первого года жизни: Автореф дисс. . к-та. биол. наук / Г.И. Гончарова Москва, 1970. -26с.

27. Гончарова Г.И. Бифидофлора человека и ее защитная роль в организме и обоснование сфер применения препарата бифидумбактерина: Автореф. дисс. . д-ра. мед. наук. Москва, 1982. - 48с.

28. Горшков А.И. Изучение роли алиментарного кальция в профилактике дисбактериоза кишечника в условиях сенсибилизации / А.И. Горшков, Б.П. Суханов, A.A. Королев // Журнал гигиена и санитария. 1994. - №3. -С. 31-32.

29. Горская Е.М. Протеолитическая активность содержимого толстой кишки в норме и при микроэкологических нарушениях / Е.М. Горская // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1995. - №3. -С. 116-120.

30. Дисбактериозы у детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта / В.Г. Дорофейчук, А.И. Волкова, J1.B. Бейер и др. // Педиатрия. 1991. -№9.-С. 73-77.

31. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта / В.М. Бондаренко, Б.В. Боев, Е.А. Лыкова и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - №1. - С.66-71.

32. Запруднов A.M. Комментарии к статье A.B. Чебуркина « По поводу диагноза « Дисбактериоз кишечника» / A.M. Запруднов // Педиатрия. -1999.-№1.-С. 103-104.

33. Захаренко С.М. Микроэкология человека непознанная реальность / С.М. Захаренко // Клиническая микробиология и антимикробная терапия. - 2001. - Т.З, №1. - С. 79-80.

34. Зельцер И.З. О прогнозировании дисбиотического эффекта при токсико-гигиенической оценке антибиотиков / И.З. Зельцер // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - Т.34, №6. - С. 440-442.

35. Златкина А.Р. Современные подходы к коррекции дисбиоза кишечника / А.Р. Златкина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - №3. - С. 64-67.

36. Изачик Ю.А. Дисбактериоз кишечника / Ю.А. Изачик, A.A. Корсунский, И.Я. Миху // Медицинская помощь. 1993. - №1. - С. 5860.

37. Ильина P.M. Использование бифидосодержащих лечебно-профилактических продуктов питания для профилактики дисбактериозов / P.M. Ильина, A.B. Молокеев, Л.Г. Никулин // Лечащий врач. 2001. - №5-6. - С. 20-25.

38. Копонев Ю.А. Особенности применения препаратов для микробиологической коррекции дисбактериоза кишечника у детей / Ю.А. Копонев, Л.Г. Кузьменко // Лечащий врач. 2000. - №5-6. - С. 5051.

39. Корвикова Е.Р. Применение ударных доз бифидумбактерина-форте для лечения больных острыми кишечными инфекциями / Е.Р. Корвикова // Журнал микробиология. 2000. - №6. - С. 58-61.

40. Корнева Т.К. Дисбактериоз кишечника у проктологических больных: микробиологические аспекты / Т.К. Корнева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - №3. - С. 5560.

41. Коршунов В.М. Дисбактериозы кишечника / В.М. Коршунов, H.A. Володин, Б.А. Ефимов // Детская больница. 2000. - №1. - С. 66-74.

42. Коршунов В.М. Микроэкология желудочно-кишечного тракта. Коррекция микрофлоры при дисбактериозах кишечника: Учебное пособие для студентов мед. вузов / В.М. Коршунов. М., Медицина, 1999.- 106с.

43. Коршунов В.М. Нормальная микрофлора кишечника. Диагностика, профилактика и лечение дисбактериозов кишечника: Пособие для врачей и студентов / В.М. Коршунов, Н.А. Володин, Б.А. Ефимов. М., Медицина, 1997. - 40 с.

44. Коршунов В.М. Характеристика биологических препаратов и пищевых добавок для функционального питания и коррекции микрофлорыкишечника / В.М. Коршунов, Б.А. Ефимов, А.П. Пикина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2000. - №3. - С. 86-91.

45. Крамарь О.Г. Микробные популяции и биоценозы при острых кишечных инфекциях, вызванных условно-патогенными микроорганизмами: Автореф дисс. . д-ра. мед. наук. / О.Г. Крамарь. -Москва, 1997.-49с.

46. Криворучко И.А. Роль кишечника в патогенезе синдрома полиорганной дисфункции при распространенном перитоните / И.А. Криворучко // Юншческая х1рургия. 2000. - №6. - С. 45-47.

47. Крылов В.П. Принципы комбинированной терапии кишечного дисбактериоза / В.П. Крылов, В.Г. Орлов, Т.В. Малышева // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1998. - №4. - С. 64-66.

48. Куваева И.Б. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей / И.Б. Куваева. М., Медицина, 1991. - 240с.

49. Кузьменко А.Г. Когда дисбактериоз кишечника лечить не нужно / А.Г. Кузьменко, Ю.А. Копонев, А.Л. Соколов // Лечащий врач. 1999. -№6.-С. 20-21.

50. Куяров A.B. Колонизационная резистентность как показатель функциональных возможностей организма и коррекция ее нарушений: Автореф. дисс. д-ра. мед. наук / A.B. Куяров. Москва, 2000. - 52с.

51. Лазарева Г.И. Использование физиологических свойств и структурно-функциональной организации бифидобактерий: Автореф. дисс. . к-та. биол. наук / Г.И. Лазарева- Минск, 1991. 26с.

52. Ладо до К.К. Продукты пробиотики в лечебном питании детей / К.К. Ладодо // Врач. - 1999. - №9. - С. 33-34.

53. Лапшинина Г.И. Дисбактериоз кишечника у детей / Г.И. Лапшинина, Е.П. Федорова, A.A. Масленникова // Казанский медицинский журнал. -1993.-Т 74,№6.-С. 441-443.

54. Леванова A.A. Дисбактериозы кишечника у населения разных возрастных групп г. Кемерово / A.A. Леванова, Е.В. Сурикова // Журнал микробиология. 2001. - №1. - С. 69-71.

55. Лизько H.H. Дисбактериозы экстремальных состояний / H.H. Лизько // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1987. - Т.32, №3. - С. 184186.

56. Лучшев В.И. Дисбактериозы у больных шигеллезами: причины развития и пути коррекции / В.И. Лучшев, В.М. Бондаренко, М.З. Шахмарданов // Российский медицинский журнал. - 2000. - №3. -С. 35-38.

57. Лыкова Е.А. Коррекция пробиотиками микроэкологических и иммунных нарушений при гастродуоденальной патологии у детей / Е.А. Лыкова, В.М. Бондаренко, Ю.А. Изачик // Журнал микробиология -1996.-№2.-С. 88-91.

58. Мазанкова Л.И. Перспективы применения споровых пробиотиков при заболеваниях желудочно-кишечного тракта у детей / Л.И. Мазанкова, И.С. Курохтина // Педиатрия. 2002. - №4. - С. 56-61.

59. Мазанкова Л.И. Бактиспорин новый пробиотик для лечения острых кишечных инфекций у детей / Л.И. Мазанкова, H.A. Михайлова, И.С. Курохтина // Тез. докл. 5 Российского Национального Конгресса: Человек и лекарство. - М., 1999. - С.23.

60. Максимов В.И. Кислотность кишечника как защитный фактор организма хозяина / В.И. Максимов, В.Е. Родоман // Журнал микробиология. 1998. - №4. - С. 96-101.

61. Максимов В.И. Лактулоза и микроэкология толстой кишки / В.И. Максимов, В.Е. Родоман, В.М. Бондаренко // Журнал микробиология. 1998. - №5. - С. 101-107.

62. Малов В.А. Дисбактериозы кишечника / В.А. Малов, С.Г. Пак // Медицинская помощь. 2000. - №5. - С. 13-15.

63. Махмудова Д.И. Применение бифидумбактерина в комплексном лечении желудочно-кишечной формы сальмонеллеза у детей раннего возраста: Автореф. дисс. . к-та. мед. наук / Д.И. Махмудова.-Ташкент, 1983. 19с.

64. Маянский А.Н. Дисбактериоз: иллюзии и реальность / А.Н. Маянский // Педиатрия. 2000. - №4. - С. 80-88.

65. Маянский А.Н. Микроэкология человека непознанная реальность / А.Н. Маянский // Клиническая микробиология и антимикробная терапия. - 2001. - Т.З, №1. - С. 81-83.

66. Микельсаар М.Э. Микроэкологические аспекты изучения воздействия антибактериальных препаратов на микрофлору кишечника / М.Э. Микельсаар, У.Х. Сейгур, А.О. Тамм // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - Т.34, №6. - С.789-803.

67. Микробиологическая диагностика дисбактериозов кишечника / Н.И. Володин, Б.А. Ефимов, А.П. Пикина и др. // М.: Изд-во Медицина, 1997. -24с.

68. Микроэкология влагалища. Коррекция микрофлоры при вагинальных дисбактериозах / В.М. Коршунов, Н.М. Володин, Б.А. Ефимов. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 80с.

69. Микроэкологические нарушения толстой кишки у больных гастроэнтерологического профиля / В.Г. Акимкин, Г.И. Заболотнова, Г.К. Антонова и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1997. - № 2. - С. 85-86.

70. Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника / О.Н. Минушкин, М.Д. Ардатская, В.Н. Бабин // Российский медицинский журнал. 1999. - №3. - С. 40-44.

71. Митрохин С.Д. Микробиологичекие и биохимические показатели изменения микробной экологии толстой кишки крыс под влиянием рифампицина / С.Д. Митрохин, Б.А. Шендеров // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - Т.34, №6. - С. 482-452.

72. Митрохин С.Д. Факторы персистенции условно-патогенных микроорганизмов при дисбактериозе желудочно-кишечного тракта / С.Д.

73. Митрохин, В.И. Минаев, О.Н. Зайцева // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1997. - №4. - С. 84-87.

74. Михайлова T.JI. Биопрепараты и пищевые факторы в коррекции дисбактериоза / Т.Л. Михайлова, Т.Ю. Калинская, В.Г. Румянцев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1999.-№3.-С. 67-70.

75. Метаболиты кишечной микрофлоры в диагностике дисбиоза кишечника / А.О. Тамм, М.П. Вия, М.Э. Микельсаар и др. // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1987. - №3. - С. 191-194.

76. Молчанов О.Л. Применение биоспорина в комплексной терапии бактериального вагиноза / О.Л. Молчанов, А.Л. Позняк // Тез. докладов: Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней, Санкт-П., 1999.-С. 187.

77. Навашин С.М. Рифампицин в современной химиотерапии бактериальных инфекций / С.М. Навашин, П.С. Навашин // Антибиотики и химиотерапия. 1992. - Т. 37, №67. - С. 41-48.

78. Никитенко В.И. Вместо лекарств бактерии / В.И. Никитенко // Наука в СССР.-1991.-№4.-С. 116-121.

79. Никитенко В.И. Споробактерин новый препарат для лечения дисбактериозов и гнойно-воспалительных процессов / В.И. Никитенко, H.H. Горбунова, A.B. Жигайлов // Тезисы докладов Всероссийской науч.-прак. конф.: Дисбактериозы и эубиотики, М., 1996. С. 26.

80. Нисевич Н.И. Применение ударных доз бифидумбактерина-форте при острых кишечнвых инфекциях у детей / Н.И. Нисевич, М. О. Гаспрян, A.A. Новокшенов // Terra Medica. 1999. - №1. - С. 10-11.

81. Новик Г.И. Исследование структурно-функциональной организации бифидобактерий / Г.И. Новик // Журнал микробиология. 1998. - №3. -С. 376-383.

82. Новый вариант рабочей классификации дисбактериоза микрофлоры в просвете толстой кишки / В.П. Крылов, Т.П. Кроличенко, Т.В. Малышева и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1999. - №3. - С. 103-104.

83. Опыт использования бактиспорина в комплексном лечении детей с термической травмой / Е.Б. Свечникова, Л.Ф. Максютова, С.Н. Хунафин и др. // Тез. докл: Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней, Санкт-П., 1999. С.268.

84. Осипова И.Г. Изучение безопасности бактерий рода Bacillus составляющих основу некоторых пробиотиков / И.Г. Осипова, И.Б. Сорокулова, И.В. Терешкина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1998. - №6. - С. 68-70.

85. Осипова И.Г. Некоторые аспекты механизма защитного действия споровых пробиотиков / И.Г. Осипова, И.Б. Сорокулова, Л.Г. Сазае // Тез. докл 11 Международной конф. «Современная вакцинология» Пермь, 1998.-С. 144-145.

86. Основы учения об антибиотиках/ Н.С. Егоров М., Высшая школа, 1986. -447с.

87. Поберий И.А. Новый комплексный препарат эубиотик «биоспорин» для детей и взрослых / И.А. Поберий, А.Т. Харченко, Н.В. Садовой // Здравоохранение Башкортостана. 1998. - №1. - С. 97-99.

88. Полова Т.С. Нутрицевтики и пробиотики в лечении синдрома кишечной недостаточности и нормализации микробиоценоза кишечника

89. Т.С. Полова, Л.У. Шрамко, Л.Ф. Передков // Клиническая медицина. -2001.-№4.-С. 4-9.

90. Раевский К.К. Совершенствование микробиологической диагностики дисбактериозов / К.К. Раевский, В.М. Добрынин, В.И. Кочеровец // Вестник Российской АМН. 1997. - №3. - С. 13-16.

91. Резник В.Г. Дисбактериоз кишечника: клиническое значение и принципы лечения / В.Г. Резник // Российский журнал гастроэнтерологии, гОпатологии, колопроктологии. 1998. - №3. - С. 6163.

92. Румянцев А.Г. Дисбактериоз как индикатор здоровья и показания к терапии у детей: национальный миф и научная реальность / А.Г. Румянцев // Детская больница. 2000. - №1. - С. 75-77.

93. Савицкая К.И. Нарушения микроэкологии желудочно-кишечного тракта и хронические болезни кишечника / К.И. Савицкая // Terra medica. 1998.- №2. -С. 13-15.

94. Сайтов М.М. О роли дисбактериоза в развитии хирургической инфекции / М.М. Сайтов, В.И. Никитенко, В.К. Есипов // Вестник Российской АМН. 1997. - №3. - С. 17-19.

95. Секагев М.И. Роль бактериальных токсинов и инвазивных бактерий в патогенезе болезней желудочно-кишечного тракта / М.И. Секагев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2000. №5. - С. 16-20.

96. Слабоспицкая А.Т. Ферментативная активность бацилл, перспективных для включения в состав биопрепаратов / А.Т. Свечникова, С.С. Крымовская, С.Р. Резник // Микробиологический журнал. 1990. -№2. - С.9-14.

97. Смирнов В.В. О некоторых механизмах возникновения бессимптомной бактеримии / В.В. Смирнов, С.Р. Резник, И.Б. Соркулова // Микробиологический журнал. 1988. - Т 50, №6. - С. 56-59.

98. Смирнов В.В. Адгезивные свойства бактерий рода Bacillus -компонентов пробиотика / В.В. Смирнов, И.В. Косюк // Мшробюлопчний журнал. 1997. - Т.69, №6. - С. 36-43.

99. Смирнов B.B. Биопрепарат субтикол для профилактики и лечения инфекционных болезней / В.В. Смирнов, И.Б. Сорокулова, И.Г. Осипова // Патент N 129432 - Бюл, №12, опубл. 27.04.99.

100. Смирнов В.В. Бактерии рода Bacillus перспективный источник биологически активных веществ / В.В. Смирнов, И.Б. Сорокулова, И.В. Пинчук // Мшробюлопчний журнал. - 2001. - Т.63, №1. - С. 72-78.

101. Смолянская А.З. Дисбактериозы инфекционные процессы смешанной этиологии / А.З. Смолянская // Антибиотики и медицинская биотехнология. - 1987. - Т.32, №3. - С. 186-190.

102. Сорокулова И.Б. Сравнительное изучение биологических свойств биоспорина и других коммерческих препаратов на основе бацилл / И.Б. Сорокулова // Мисробюлопчний журнал. 1997. - Т. 69, №6. - С. 43-49.

103. Сорокулова И.Б. Перспективы применения бактерий рода Bacillus для конструирования новых биопрепаратов / И.Б. Сорокулова // Антибиотики и химиотерапия. 1996. - Т.41, №10. - С. 13-15.

104. Тихонова О.Н. Влияние факторов внешней среды на частоту и выраженность дисбактериоза кишечника у детей раннего возраста

105. О.Н. Тихонова, A.C. Оберт, Н.М. Винокуров // Педиатрия. 1995. - №6. - С.61.62.

106. Толкачева Т.В. Коррекция дисбактериоза кишечника биологическими препаратами у больных острым лейкозом / Т.В. Толкачева, В.М. Абакумов, А.И. Мартынова // Проблемы гематологии. 1989. - №7. -С. 29-33.

107. Торганова E.H. Бактериальный вагиноз / E.H. Торганова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1999. - №4. - С. 100103.

108. Узлова Т.В. Роль различных микроорганизмов в генезе трубно-перитонеального бесплодия и иммунитете / Т.В. Узлова, С.И. Теплова,

109. Б.И. Медведев // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2000. - №2. - С. 95-97.

110. Фазылова A.A. Клинико-иммунологическое обоснование применение споробактерина и бактиспорина при дисбиозе кишечника у детей раннего возраста: Автореф. дисс. . к-та. мед. наук / A.A. Фазылова. -Уфа, 1998. -26с.

111. Федотова Т.А. Роль дисбактериоза кишечника в формировании иммунной недостаточности у детей / Т.А. Федотова, A.A. Михайленко, С.Ф. Сергеенко // Иммунология. 2001. - №3. - С. 41-45.

112. Федянин Ю.П. Кишечный дисбактериоз при вирусных гепатитах / Ю.П. Феденян, Д.А. Сретенская, JI.B. Чернявская // Казанский медицинский журнал. 1993. - Т.74, №4. - С. 307-308.

113. Фурзикова Т.М. Воздействие антибактериальных препаратов и их комбинаций с пробиотиками на микрофлору кишечника мышей / Т.М. Фурзикова, И.Б. Сорокулова, М.Г. Сергейчук // Микробиологический журнал. 2000. - Т. 62, №3. - С. 26-35.

114. Хергет Х.Ф. Комплексная терапия дисбиозов / Х.Ф. Хергет, X. Летцель, P.O. Петров // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. - №6. -С. 51-53.

115. Холодова Н.И. Микрофлора кишечника новорожденных при различных видах родоразрешения и ее коррекция. Автореф. дисс. . к-та. мед. наук. / Н.И. Холодова. Москва, 1990. - 22с.

116. Цветкова Л.Н. Атопический дерматит и состояние кишечника у детей / Л.Н. Цветкова, Э.И. Алиева, М.А. Кукушкина // Лечащий врач. 2000. -№4.-С. 16.

117. Циммерман Я.С. О сущности понятия « Дисбактериоз кишечника» и правомерности использования этого термина / Я.С. Циммерман // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2000. -№1.-С.81-84.

118. Чебуркин A.B. По поводу диагноза: « Дисбактериоз кишечника» / A.B. Чебуркин // Педиатрия. 1999. - №1. - С. 101-102.

119. Шамсиев Ф.М. Микробиоценоз толстой кишки при острой осложненной пневмонии у детей / Ф.М. Шамсиев // Журнал микробиология. 2001. - №1. - С. 67-69.

120. Шахмарданов М.З. Применение пробиотиков в комплексном лечении больных шигеллезом Флекснера / М.З. Шахмарданов, В.И. Лучшев, Г.Г. Пирцхаланшвили // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2000. №6. - С. 44-46.

121. Шевелева С.А. Пробиотики, пребиотики и пробиотические продукты. Современное состояние вопроса / С.А. Шевелева // Вопросы питания. -1999. №2. - С.32-40.

122. Шендеров Б.А. Пробиотики и функциональное питание / Б.А. Шендеров, М.А. Манвелова, Е.В. Степанчук // Антибиотики и химиотерапия. 1997. - №6. - С. 30-34.

123. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека / Б.А. Шендеров // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - №1. - С. 6165.

124. Шептулин A.A. Синдром избыточного роста бактерий и дисбактериоз кишечника: их место в современной гастроэнтерологии / A.A. Шептулин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. -№3. - С.51-54.

125. Шувалова Е.П. Актуальные вопросы дизентерии и дисбактериоза / Е.П. Шувалова, И.Г. Осипова, М.Р. Кроткова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. - №1. - С. 44-48.

126. Andersson R. The Significance and Potential Molecular Mechanisms of Gastrointestinal Barrier Homeostasis Scand. / R. Andersson // J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32, №11. - P.1073-1083.

127. Barlett J.G. Management of Clostridium difficile infection and other antibiotic-associated diarrhoeas Eur. / J.G. Barlett // J. Gastroenterol. Hepatol. -1996.-Vol.8.-P.1054-1061.

128. Bengmark S. Econutrition and health maintenance a new concept to prevent CI inflammation, ulceration and sepsis / S. Bengmark // Clin. Nutrition. - 1996. - Vol. 15. - P. 1-10.

129. Conte J.E. Manual of antibiotics and infectious diseases / J.E. Conte // 8 th ed NY, 1995.-P. 10-20.

130. Demonstration of Nutritional Funcionality of Probiotic Foods // Newsletter, 1997.-№1.

131. Donowitz M. Evaluation of patients with cronic diarrhea / M. Donowitz, F.T. Kokke, R. Saidi // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 725-729.

132. Fuller R. Modification of the Intestinal Microflora Using Probiotics and Prebiotics / R. Fuller, G.R. Gibson // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32, suppl.222. - P. 28-32.

133. Fuller R. Probiotics: prospects of use in opportunist infections / R. Fuller // N.Y. 1983.

134. Fuller R. Probiotics: prospects of use in opportunistic infections / R. Fuller // N Y., 1995.

135. Galanos C. The role of the physical state of LPS in the interaction with complement. High molecular weight as prerequisite for the expression of anticomplementary activity / C. Galanos, O. Luderitz // Eur. J. Biochem. 1995. -Vol. 65. - P403-408.

136. Gorbach S. Lastic acid bacteria and Human Health / S. Gorbach // Ann. Med. 1990. - Vol.22. - P. 37-41.

137. Hentges D.J. Intestinal Microflora in Health and Disease / D.J. Hentges // N.Y. 1983.

138. Hill M.G. Microbial Metabolism in the Diesctive Tract / M.G. Hill // N.Y. -1998.

139. Hoadley A.W. Ecological aspects and patient colonization / A.W. Hoadley // New- York. -1987. P.31-57.

140. Hooton T.M. A prospective study of risk factors for symptomatic urinary tract infection in young women / T.M. Hooton, D. Scholes, J. Hughes // NEJM. 1996. - Vol.335. - P. 468-474.

141. Human intestinal probiotic bacteria production of antimicrobial factors / G. Thornton, M. O,Sullivan, D. O,Sullivan et al // Ir. J. Med. Sei. - 1993. -Vol.16, №9.-P. 366.

142. Jumaa P. Epidemiology and typing of Clostridium difficile / P. Jumaa, B. Wren, S. Tabaqchali // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. - Vol.8. - P. 1035-1040.

143. Kasper H. Gastroenterologie: Lexikalisches Kompendium der Medizin / H. Kasper//Basel, 1992.

144. Kominos S.D. In: Patients colonisation / S.D Kominos, Ch. E. Copeland, C.A. Delenko // New York. - 1987. - P. 59-75.

145. Macfarlane G.T. Human colonic microbiota: ecology, physiology and metabolic potential of intestinal bacteria / G.T. Macfarlane, S. Macfarlane // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32, suppl.222. - P. 3-9.

146. McFarland L. Saccharomyces boulardii: the new bioterapeutic agent / L. McFarland, I. Bernasconi // Gastroenterology. 1994. - 70. - P. 481-483.

147. Menge H. Ökologie des Darmes. Gastroenterologie Hgsr H. Goebell. -München; Wien; Baitimor. 1992. - Bd A - B- S. 60-64.

148. Pulverer G. Microflora-associated defense stimulating factors / G. Pulverer, Ko H Lioe, J. Beuth // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol.32, suppl.222. -P.107-111.

149. Rasic J.L. Bifidobacteria and their role / J.L. Rasic, J.A. Kurmann // BaselBoston-Stuttgart. 1983.

150. Salminen S. Lastic acid bacteria in the Disorderd States / S. Salminen, M. Deighton // Dig. Dis. 1992. - Vol. 10. - P.227-238.

151. Sharma S. Effect of oral erythromycin on colonical transit in patients with idiopathic constipation / S. Sharma, N. Bharagava, S. Mathur // Dig. Dis. Sci. 1995. - Vol. 40. - P.2446-2449.

152. Lipopolysacharides of gramnegative bacteria. In: Microbiol, membrane lipids / O. Luderitz, M.A. Freudenberg, C. Galanos et al // New Yor: Acad. Press. 1982. - Vol. 17. - P.79-151.

153. Lyons T.P. The probiotic concept: coming of age / T.P. Lyons, R.J. Fallon // World Biotech. Rept.: Proc. Conf., San Fransisco, 1986. Vol. 2.

154. Mannhardt-W. Was sind die Ursachen der rezidivierenden Harnweginfektionen? / Mannhardt-W. // Monatsschr-Kinderheilkd. 1992.

155. Platt-R. Quantitative definition of bacteriuria / Platt-R. // Am-J-Med. 1983. Jul 28.

156. Thornton G. Human intestinal probiotic bacteria production of antimicrobial factors / G.Thornton, M. O' Sullivan, D. O' Sullivan // Jr. J. Med. Sci. 1993. - Vol. 162, №9. - P. 366.