Разработка методик определения дицикловерина гидрохлорида и тропикамида в моче для целей химико-токсикологического анализа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Тумилович, Екатерина Юрьевна

• Тумилович, Екатерина Юрьевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Тумилович, Екатерина Юрьевна

Введение ------------------ ~

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Классификация и общая характеристика антихолинергических средств

1.2. Фармакологическая характеристика дицикловерина гидрохлорида и тропикамида

1.3. Немедицинское применение холиноблокирующих средств

1.4. Методы, используемые в фармацевтическом и химико-токсикологическом анализе антихолинергических веществ, вызывающих одурманивание

1.5. Методы изолирования из биоматериала антихолинергических веществ, вызывающих одурманивание 40 Выводы по главе 1 42 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. Методы и объекты исследования

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования, приборы и реактивы

ГЛАВА 3. Предварительное обнаружение дицикловерина гидрохлорида и тропикамида методом тонкослойной хроматографии

3.1. Определение оптимальных хроматографических систем для анализа исследуемых веществ методом ТСХ

3.2. Разработка оптимальных схем детектирования исследуемых веществ 63 Выводы по главе

ГЛАВА 4. Разработка методик определения дицикловерина гидрохлорида и тропикамида методом газо-жидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии

4.1. Разработка методики идентификации и количественного определения дицикловерина гидрохлорида методом газожидкостной хроматографии

4.2. Разработка методики обнаружения тропикамида методом газожидкостной хроматографии

4.3. Разработка методики обнаружения дицикловерина гидрохлорида и тропикамида методом газо-жидкостной хроматографии с масс-селективной детекцией

4.4. Разработка методики идентификации и количественного определения тропикамида методом высокоэффективной жидкостной хроматографии 96 Выводы по главе

ГЛАВА 5. Разработка методик изолирования дицикловерина гидрохлорида и тропикамида из мочи

5.1. Изучение условий экстракции дицикловерина гидрохлорида и тропикамида из водных растворов органическими растворителями^

5.2. Изучение особенностей экстракции дицикловерина гидрохлорида и тропикамида из мочи

Выводы по главе

ГЛАВА 6 Апробация разработанных методик химикотоксикологического анализа на экспертном материале

6.1. Химико-токсикологическое исследование мочи на наличие дицикловерина гидрохлорида

6.2. Химико-токсикологическое исследование мочи на наличие тропикамида

6.3. Выводы по главе

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методик определения дицикловерина гидрохлорида и тропикамида в моче для целей химико-токсикологического анализа»

Актуальность темы

В настоящее время в Российской Федерации наметилась тенденция к замене классических наркотиков на более доступные, дешевые и уголовно ненаказуемые психоактивные вещества, которые, зачастую, можно беспрепятственно и в неограниченных количествах приобрести в аптеке.

Примером подобных веществ является группа холиноблокаторов, широко использующихся в медицинской практике. Поскольку многие холиноблокаторы способны проникать через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему, их назначение требует тщательного подбора дозировки с учетом возраста, пола, индивидуальных особенностей пациента и течения заболевания. В терапевтических дозах холинолитики обладают слабым влиянием на ЦНС, однако, при употреблении высоких доз возможно развитие «холинолитического синдрома», который характеризуется двигательным и психическим возбуждением, сильным беспокойством, судорогами, галлюцинациями (в основном устрашающего характера), сухостью слизистых оболочек, мидриазом, тахикардией, гипертонией. По мере нарастания тяжести отравления развиваются сонливость, тревога, страх, делирий, угнетение сознания (вплоть до комы), судорожные припадки, паралич дыхательного центра [18, 39].

Использование холинолитических средств с целью одурманивания связано с их способностью вызывать яркие зрительные галлюцинации и необычные «телесные ощущения» [19, 33, 45, 67]. Особенно популярны данные препараты в подростковой среде по причине их относительной доступности (бесконтрольного отпуска из аптек), низкой стоимости и быстрого достижения ожидаемых психомиметического и галлюциногенного эффектов. Популяризации этих препаратов способствует также информация, которую можно почерпнуть на различных сайтах и форумах Всемирной Сети, посвященных описанию эффектов, возникающих при приеме холиноблокаторов, необходимой дозировки, способов приема и т.д. [59, 63, 65, 77,78]. - -----

Первым холинолитическим средством, использовавшимся для достижения состояния одурманивания, был циклодол. Циклодоловая токсикомания описана в иностранной литературе в 60-х годах XX века среди лиц, проходивших лечение в психиатрических больницах. Злоупотребление циклодолом в нашей стране получило распространение во второй половине 70-х годов. Следует отметить, что в настоящее время циклодол практически не используется в качестве объекта злоупотребления по причине ранее принятых эффективных мер, ограничивающих его свободное приобретение [19, 33, 94].

Однако в последние годы обозначилась тенденция к злоупотреблению другими, более доступными холинолитическими средствами. Таким образом, «циклодоловая» наркомания в XXI веке нашла свое продолжение в препаратах «Триган Д» и «Тропикамид» [47, 59, 63].

Триган Д» относится к ненаркотическим анальгетикам и обладает спазмолитическим действием. В своем составе препарат содержит холинолитическое вещество дицикловерина гидрохлорид и парацетамол [16, 39, 68]. Дицикловерина гидрохлорид, проникая через гематоэнцефалический барьер и связываясь с центральными холинорецепторами, вызывает спутанность сознания, дезориентацию, эйфорию, снижение тревожности, неадекватные эмоциональные реакции, яркие зрительные и слуховые галлюцинации. Это обуславливает интерес к данному препарату, как к средству опьянения [16, 81].

Препарат «Тропикамид» широко применяется в офтальмологии в виде глазных капель (0,5 и 1%) в качестве мидриатика [16, 39, 68]. В отличие от «Тригана Д», который в основном используется подростками на этапе поиска доступных одурманивающих средств, «Тропикамид» популярен у наркозависимых лиц «со стажем». Большинство потребителей вводит препарат внутривенно в сочетании с другими наркотическими средствами и психоактивными веществами, чаще всего с героином. Такое сочетанное применение холинолитика с героином вызывает эффект «особого прихода» и сопровождается галлюцинациями, которых не наблюдается при употреблении героина. В настоящее время «Тропикамид» применяется и как индивидуальный «наркотик». Наркозависимые лица используют его внутривенно до 10 раз в день, так как эффекты от действия препарата непродолжительны. «Тропикамид» вызывает сильную зависимость, которая проявляется непреодолимой тягой к приему препарата на фоне психомоторного возбуждения [47, 59].

Последствия злоупотребления холинолитиками губительны для организма. К ним относятся угнетение ЦНС, кроветворной системы, поражение печени (хронический гепатит) с быстрым развитием печеночной недостаточности и цирроза, а также поражение сердечной мышцы (миокардиопатии, аритмии) [33, 77, 79].

О проблеме немедицинского использования препаратов «Триган Д» и «Тропикамид» в Российской Федерации свидетельствует статистика служб, занимающихся анализом биологических объектов на наличие наркотических средств и психотропных веществ, которые в последние годы фиксируют значительный рост случаев обнаружения данных веществ в исследуемых объектах [59, 65, 88].

Холинолитические препараты «Триган Д» и «Тропикамид» как средства опьянения используются относительно недавно, поэтому актуальной проблемой является разработка методик их определения в биологических объектах для целей химико-токсикологического анализа в случаях передозировок или смертельных отравлений.

Целью настоящего исследования является разработка методик обнаружения и количественного определения дицикловерина гидрохлорида и тропикамида в моче для целей химико-токсикологического анализа.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- Разработать методики предварительного обнаружения дицикловерина гидрохлорида и тропикамида в экстрактах из мочи методом тонкослойной хроматографии для этапа скрининговых исследований.

- Изучить возможность совместного определения тропикамида и опиатов в моче методом тонкослойной хроматографии.

- Для этапа подтверждающих исследований разработать высокочувствительные методики качественного и количественного определения изучаемых веществ в извлечениях из биожидкости с использованием современных инструментальных методов (ВЭЖХ, ГЖХ, ГХ/МС).

- Изучить условия экстракции дицикловерина гидрохлорида и тропикамида из водных растворов органическими растворителями с учетом ряда влияющих факторов и разработать оптимальную методику извлечения исследуемых веществ из мочи.

- Оценить пригодность разработанных методик обнаружения и количественного определения изучаемых веществ в практике химико-токсикологического анализа путем их апробации на реальных образцах мочи, поступивших на исследование в химико-токсикологическую лабораторию ГБУЗ «Пермский краевой наркологический диспансер» на наличие дицикловерина гидрохлорида и тропикамида.

Научная новизна:

- впервые изучены условия экстракции дицикловерина гидрохлорида и тропикамида из водных растворов и определены оптимальные условия их изолирования из мочи;

- установлены оптимальные условия разделения дицикловерина гидрохлорида и тропикамида методом тонкослойной хроматографии на пластинках «Сорбфил», обоснован способ детектирования, определена чувствительность предлагаемых детекторов к исследуемым веществам. Предложена схема обнаружения тропикамида методом тонкослойной хроматографии при совместном присутствии с опиатами в извлечений из " биожидкостей;

- разработаны методики обнаружения дицикловерина гидрохлорида и тропикамида методами тонкослойной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, газо-жидкостной хроматографии и хроматомасс-спектрометрии, определены пределы обнаружения исследуемых веществ;

- разработаны методики количественного определения дицикловерина гидрохлорида методом газо-жидкостной хроматографии, тропикамида -методом высокоэффективной жидкостной хроматографии;

- предложены схемы химико-токсикологического исследования дицикловерина гидрохлорида и тропикамида в моче для установления факта их немедицинского употребления.

Практическая значимость. Разработанные методики изолирования, обнаружения и количественного определения дицикловерина гидрохлорида и тропикамида в моче апробированы и внедрены в работу судебно-химического отделения ГУЗ «Самарское областное бюро судебно-медицинской экспертизы» (акт внедрения от 07.12.2011 г.), химико-токсикологических лабораторий ГБУЗ «Пермский краевой наркологический диспансер» (акт внедрения от 12.12.2011г.), ГБУЗ АО «Амурский областной наркологический диспансер» (акт внедрения от 28.11.2011 г.), ГУЗ СПб «Межрайонный наркологический диспансер №1» (акт внедрения от 05.12.2011 г.), токсикологической лаборатории МБУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи», г. Пенза (акт внедрения от 15.12.2011 г.).

Материалы работы внедрены в учебный процесс кафедры фармацевтической химии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» (акт внедрения от 22.11.2011 г.), биохимии с курсом токсикологической химии ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» (акт внедрения от 01.12.2011 г.), фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ГБОУ-ВПО- «Башкирский государственный медицинский университет» (акт внедрения от 28.11.2011 г.).

По материалам исследования подготовлено два информационных письма: «Определение компонентов препарата Триган Д в моче при химико-токсикологическом анализе» и «Химико-токсикологическое исследование мочи на наличие тропикамида», утвержденные ученым советом ФГБУ РЦСМЭ Минздравсоцразвития России (протокол № 4 от 22 ноября 2011 г.).

Апробация работы. Основные материалы работы доложены на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (Санкт-Петербург, 2009), Российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы судебно-химических, химико-токсикологических исследований и фармацевтического анализа» (Пермь, 2009), 74-ой итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения проф. A.M. Дыхно (Красноярск, 2010), межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 75-летию судебно-медицинской службы в Кировской области «Актуальные вопросы судебно-медицинской науки и практики» (Киров, 2010), 85-ой Всероссийской студенческой научной конференции памяти академика АН РТ, проф. Д.М. Зубаирова (Казань, 2011), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы судебно-химических и химико-токсикологических исследований» на базе ГБУЗ СО «Бюро судебно-медицинской экспертизы» (Екатеринбург, 2011), научно-практической конференции с международным участием, посвященной 75-летию ПГФА «Актуальные проблемы науки фармацевтических и медицинских ВУЗов: от разработки до коммерциализации» (Пермь, 2011).

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (6 глав), общих выводов, списка использованной литературы, приложениягРабота изложена на 147 страницах машинописного текста, включает 22 таблицы, 49 рисунков и 51 страницу приложения. Список использованной литературы содержит 139 наименований, из них 42 источника зарубежной литературы.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Тумилович, Екатерина Юрьевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

- Разработаны методики предварительного обнаружения дицикловерина гидрохлорида и тропикамида в экстрактах из мочи методом тонкослойной хроматографии для этапа скрининговых исследований: выбраны оптимальные системы растворителей, предложена поэтапная схема детектирования, определена чувствительность используемых детектирующих агентов по отношению к определяемым веществам.

- Предложены условия совместного определения тропикамида и опиатов в моче методом тонкослойной хроматографии в частной системе этилацетат-метанол-25% раствор аммиака 17:2:1.

- Для этапа подтверждающих исследований разработаны методики идентификации дицикловерина гидрохлорида и тропикамида в извлечениях из биожидкости с использованием современных инструментальных методов.

- Выбраны оптимальные условия анализа исследуемых веществ методом газо-жидкостной хроматографии на приборах «Кристалл 2000М» с термоионным детектором и Agilent 7890А с масс-спектрометрическим детектором. Изученные газохроматографические и масс-спектральные характеристики веществ могут быть применены для их идентификации. Установлена необходимость предварительной дериватизации тропикамида и предложены схемы ацилирования уксусным и пентафторпропионовым ангидридом.

- Для количественного определения дицикловерина гидрохлорида предложен метод газо-жидкостной хроматографии на приборе «Кристалл 2000М» с использованием внутреннего стандарта - дифениламина.

- Для идентификации и количественного определения тропикамида предложен метод ВЭЖХ на приборе «Милихром А-02» со спектрофотометрическим детектированием. Выбраны оптимальные условия хроматографирования и приведены параметры идентификации. Для количественного анализа предложен метод абсолютной калибровки.

- Установлены валидационные характеристики предложенных методик по показателям специфичность, линейность, воспроизводимость, пределы обнаружения и количественного определения.

- На основании изучения условий экстракции дицикловерина гидрохлорида и тропикамида из водных растворов органическими растворителями разработаны методики извлечения исследуемых веществ из мочи на основе жидкость-жидкостной экстракции. Установлено, что оптимальными экстрагентом для дицикловерина гидрохлорида является хлороформ при рН 2, для тропикамида - хлороформ при рН 9. Разработанные методики в зависимости от концентрации позволяют выделить 81,63-86,98% дицикловерина гидрохлорида и 73,81-78,13% тропикамида.

- Показана эффективность извлечения тропикамида из мочи смесью хлороформ-бутанол (6:1) при рН 9-10 в случае совместного присутствия в пробе с опиатами. Процент экстракции тропикамида - 71,60%.

- Составлены схемы химико-токсикологического исследования мочи на наличие дицикловерина гидрохлорида и тропикамида.

- Оценена пригодность разработанных методик обнаружения и количественного определения изучаемых веществ в практике химико-токсикологического анализа путем их апробации на реальных образцах мочи, поступивших на исследование в химико-токсикологическую лабораторию ГБУЗ «Пермский краевой наркологический диспансер» на наличие дицикловерина гидрохлорида и тропикамида.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Тумилович, Екатерина Юрьевна, 2012 год

1. Азарова, И.Н. Новые возможности высокоэффективной жидкостной хроматографии: Базы данных «ВЭЖХ-УФ» / И.Н. Азарова, С.С. Барсегян, Г.И. Барам // Хроматография на благо России / под ред. A.A. Курганова. М. : Граница, 2007. - С. 653-665.

2. Аналитическая хроматография / К.И. Сакодынский и др. М. : Химия, 1993.-464 с.

3. Ахмед-заде, Ф.Д. Изучение устойчивости атропина сульфата в тритурации методом ГЖХ / Ф.Д. Ахмед-заде, H.H. Дементьева // Фармация. -1987. -№1.- С. 26-28.

4. Ахмед-заде, Ф.Д. Физико-химические методы анализа производных тропана / Ф.Д. Ахмед-заде, H.H. Дементьева // Фармация. 1987. - №3. -С. 69-73.

5. Барам, Г.И. Перспективы применения баз данных для определения веществ методом ВЭЖХ / Г.И., Барам, И.Н. Азарова // Сборник тезисов VII конференции «Аналитика Сибири и Дальнего Востока». Новосибирск, 2004.-С. 136-137.

6. Беликов, В.Г. Унифицированный метод экстракционно-фотометрического определения тропановых алкалоидов в сухом экстракте и настойке Красавки / В.Г. Беликов, В.А. Карпенко, С.Н. Степанюк // Фармация. 1984. - №3. - С. 76-78.

7. Вайнускас, П.В. Обнаружение и разделение противопаркинсонических препаратов в трупном материале методом газожидкостной хроматографии // Судебно-медицинская экспертиза. 1989. -№3. - С. 43-45.

8. Вергейчик, Т.Х. Токсикологическая химия / под ред. E.H. Вергейчика. М. : МЕДпресс-информ, 2009. - 400 с. : ил.

9. Веселовская, Н.В. Анализ опиатов в моче: руководство для химико-токсикологических и судебно-химических лабораторий / Н.В. Веселовская, Б.Н. Изотов. М. : ММА им. И.М.Сеченова, 2000. - 120 с.

10. Веселовская, Н.В. Наркотики / Н.В. Веселовская, А.Е. Коваленко. -М. : Триада-Х, 2000. 250 с.

11. Высокоэффективная газовая хроматография: пер. с англ. / под ред. К. Хайвера. М. : Мир, 1993. - 288 с.

12. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств / Г.И. Барам и др. // Фарматека. 2005. -№2.-С. 12-18.

13. Гейсс, Ф. Основы тонкослойной хроматографии (планарная хроматография) = Fundamentals of thin layer chromatography (planar chromatography) / пер. с англ. M.A. Кошевник, Б.П. Лапин. -М. : Мир, 1988. -1025 с.

14. Гольберт, К.А. Введение в газовую хроматографию / К.А. Гольберт, М.С. Вигдергауз. М. : Химия, 1990. - 352 с.

15. Государственная фармакопея Российской Федерации XII: официальное издание. Ч. 1. М. : Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 с. : ил.

16. Государственный реестр лекарственных средств : официальное издание. В 2 т. Т. 2 : Типовые клинико-фармакологические статьи / под ред. Н.В. Юргеля и др. М., 2008. - 1028 с.

17. Гофман, А.Г. Клиническая наркология. М. : Миклош, 2003.215 с.

18. Граник, В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты. М. : Вузовская книга, 2001. - 408 с.

19. Данилин, А.Г. LSD. Галлюциногены, психоделия и феномен зависимости. -М. : Центрполиграф, 2001. 521 с.

20. Дегтерев, E.B. Применение ТСХ в анализе наркотических и сильнодействующих веществ / Е.В. Дегтерев, A.B. Гаевский, Е.А. Зенкова // Химико-фармацевтический журнал. 1998. - №8. - С. 48-54.

21. Еремин, С.К. Анализ наркотических средств / С.К. Еремин, Б.Н. Изотов, Н.В. Веселовская. -М.: Мысль, 1993. 270 с.

22. Иванец, H.H. Героиновая наркомания / H.H. Иванец, М.А. Винникова. М. : Медпрактика, 2001. - 121 с.

23. Кирхнер, Ю. Тонкослойная хроматография. М. : Мир, 1981.616 с.

24. Коган, Ю.Д. Отечественное оборудование для количественной тонкослойной хроматографии / Ю.Д. Коган, М.А. Гольцберг // Российский химический журнал. 2003. - т. XLVII, № 1. - С. 136-140.

25. Количественное определение атропина и скополамина в настойке Красавки / М.С. Гришина, В.В. Дюкова, Л.И. Коваленко, Д.М. Попов // Фармация. 1986. - №2. - С. 24-27.

26. Костенникова, З.П. Экстракционно-фотометрическое определение алкалоидов красавки в сложных лекарственных смесях // Фармация. 1985. -№6.-С. 40-43.

27. Кузнецов, С.Г. Синтетические атропиноподобные вещества / С.Г. Кузнецов, С.Н. Голиков. СПб. : Медгиз, 1962. - 145 с.

28. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам / О. Микеш и др.; под ред. О. Микеша. М. : Мир, 1982. - 400 с. : ил.

29. Лаврентьева, A.B. Определение тропикамида в крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором / A.B. Лаврентьева,

30. Г.А. Банникова, А.Б. Мелентьев // Проблемы экспертизы в медицине. 2011. -№1-2.-С. 16-18.

31. Лайпанов, А.Х. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в фармацевтическом анализе производных тропана / А.Х. Лайпанов, Е.В. Серегина, Н.Н. Деменева / Фармация. 1995. - №2. - С. 3639.

32. Лебедев, А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии. М. : БИНОМ, 2003. - 493 с. : ил.

33. Личко, А.Е. Подростковая наркология: руководство для врачей / А.Е. Личко, B.C. Битенский. Л. : Медицина, 1991. - 304 с.

34. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология. 3-е изд., перераб и доп. - М. : Медицина, 1999. - 416 с. : ил.

35. Лужников, Е.А. Острые отравления: руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 2000 - 434 с. : ил.

36. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии. 4-е изд., перераб. и доп. - М. : Химия, 1971. - С. 238-239.

37. Люльман, X. Наглядная фармакология: пер. с нем. / X. Люльман, К. Мор, Л. Хайн. М. : Мир, 2008. - 383 с. : ил.

38. Машковский, М.Д. Лекарства XX века. М. : Новая Волна, 1998.320 с.

39. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. В 2 т. Т. 1. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая Волна, 2005. - С. 208-209, 214-215.

40. Медведовская, И.И. Хроматографический анализ / И.И. Медведовская, М.А. Воронцова; под ред. В.И. Вершинина. Омск: Омск, гос. университет, 2002. - 78 с.

41. Мелентьев, А.Б. Влияние рН среды водной фазы на экстракцию веществ с различными кислотно-основными свойствами // Судебно-медицинская экспертиза. 2003. - №2. - С.40-43.

42. Мелентьев, А.Б. Образование артефактов при подготовке проб и в процессе анализа при скрининге мочи методом ГХ/МС // Проблемы экспертизы в медицине. 2008. - Т.8, №1. - С. 12-15.

43. Мелентьев, А.Б. Определение атропина в крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором / А.Б. Мелентьев, Г.А. Банникова // Судебно-медицинская экспертиза. 2009. - Т.52, №4. - С. 25-28.

44. Мелентьев, А.Б. Скрининг лекарственных, наркотических веществ и их метаболитов методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором // Проблемы экспертизы в медицине. 2002. - №4. - С. 15-21.

45. Минко, А.И. Наркология в вопросах и ответах / А.И. Минко, И.В. Линский. Ростов н/Д. : Феникс, 2003. - 213 с.

46. Митрука, Б.М. Применение газовой хроматографии в микробиологии и медицине. М. : Медицина, 1978. - 250 с.

47. Мохначев С.О. Клинические проявления злоупотребления тропикамидом / С.О. Мохначев, М.Л. Рохлина, H.H. Усманова // Наркология. -2012.-№2.-С. 44-49.

48. Мохначев, С.О. О злоупотреблении циклопентолатом (цикломедом) / С.О. Мохначев, М.Л. Рохлина, H.H. Усманова // Наркология. 2010. - №10. - С. 40-44.

49. Надеждин, A.B. Неотложные наркологические состояния у несовершеннолетних / A.B. Надеждин, Д.А. Гусаров, И.В. Михалев // Наркология. 2005. - №1. - С. 52-55.

50. Наркология / В.Л. Гавенко и др.. Ростов н/Д. : Феникс, 2003.288 с.

51. Наркомания у подростков / B.C. Битенский, Б.Г. Херсонский, C.B. Дворяк, В.А. Глушков. К. : Здоровья, 1989. - 216 с.

52. Наркотики. Свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм / Н.В. Веселовская и др.. М. : Нарконет, 2002. - 232 с.

53. НД 42-12940-03 Триган-Д : таблетки. Введ. 22 октября 2003 г. -Б. м., б. г.. - 28 с.

54. НД 42-14409-06. Тропикамид : капли глазные 0,5% и 1%. -Введ. 16 сентября 2006 г. Б. м., б. г.. - 16 с.

55. НД 42-8049-97. Циклодол : таблетки. Введ. 17 декабря 1997 г. -Б. м., б. г.. - 11 с.

56. НД 42-8979-03 Триган-Д : раствор для внутримышечного введения 10 мг/мл. Введ. 24 сентября 2003 г. - Б. м., б. г.. - 19 с.

57. НД 42-9035-02. Тропикамид : капли глазные 0,5% и 1%. Введ. 13 марта 2002 г. - Б. м., б. г.. - 11 с.

58. Общая токсикология / под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. -М. : Медицина, 2002. 608 с. : ил.

59. Опийная наркомания Электронный ресурс. Режим доступа: www.narcolikbez.ru/opiumdepend.htm

60. Острые преднамеренные отравления медикаментозным препаратом «Триган Д» у подростков / A.A. Фадеев и др.. // Токсикологический вестник. 2011. - №2. - С. 32-34.

61. Практическая газовая и жидкостная хроматография: учеб. пособие / Б.В. Столяров и др.. СПб. : Издательство С.-Петербург, ун-та, 1998. -612 с.

62. Применение холинолитиков в немедицинских целях / Н.Ю. Порсева и др. // Фармация. 2012. - №2. - С. 51-53.

63. Проскурина, О.В. Использование кратковременной циклоплегии в детской офтальмологической практике Электронный ресурс. // Русский медицинский журнал. 2007. - Режим доступа: http://www.rmj .ru/articles5620.htm

64. Психотические состояния, вызываемые злоупотреблением кокаином, другими стимуляторами, галлюциногенами и летучими растворителями / Т.Б. Дмитриева и др.. // Наркология. 2003. - №2. - С. 1520.

65. Регистр лекарственных средств России. PJIC. Энциклопедия лекарств / гл. ред. Г.Л. Вышковский. 15-й вып. - М. : РЛС-2007, 2006. -1080 с.

66. Руденко, Б.А. Высокоэффективные хроматографические процессы. В 2 т. Т. 1: Газовая хроматография / Б.А. Руденко, Г.И. Руденко. М. : Наука, 2003.-425 с.

67. Савина, В.А. Тропикамид: эффективность и контроль качества / В.А. Савина, Г.А. Антропова // Материалы ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье». Екатеринбург. : УГМА, 2011. - С. 345-347.

68. Серегина, Е.В. Применение ВЭЖХ в контроле качества алкалоидов из группы тропана / Е.В. Серегина, А.Х. Лайпанов // Фармация. 1994. -№ 1.-С. 44-47.

69. Симонов, Е.А. Наркотики: методы анализа на коже, в ее придатках и выделениях / Е.А. Симонов, Б.Н. Изотов, A.B. Фесенко. М. : Анахарсис, 2001.- 130 с.

70. Стыскин, Е.Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е.Л. Стыскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауде. М. : Химия, 1986.-288 с.

71. Сычев, К.С. Методы высокоэффективной жидкостной хроматографии и твердофазной экстракции / К.С. Сычев. М. : ЗАО «Найтек Инструменте», 2006. - 167 с.

72. Токсикологическая химия. Аналитическая токсикология / под ред. Р.У. Хабриева, Н.И. Калетиной. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с. : ил.

73. Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов / под ред. Н.И. Калетиной. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1016 с.

74. Триган-Д. Тропикамид Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.narcot.ru/index.php/narco/narcosrvesch/123-trigan.

75. Тропикамид Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.drugusers.ru/forum/viewtopic.php?f=l&t=7736&sid=7636dcce85fcc2 ебЬ188019f37541ed2

76. Тропикамид, но не для глаз. Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.narcolikbez.ru/tropik.htm

77. ТСХ-скрининг токсикологически значимых соединений, изолируемых экстракцией и сорбцией: учеб. пособие \ Г.В. Раменская и др.; под ред. А.П. Арзамасцева. М. :ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 240 с. : ил.

78. Тумилович, Е.Ю. Определение компонентов препарата Триган Д в моче при химико-токсикологическом анализе / Е.Ю. Тумилович, Ю.Н. Карпенко, О.Н. Дворская // Наркология. 2010. - №9. - С. 46-51.

79. Утежанов, К.С. Экстракционно-фотометрический метод определения циклодола / К.С. Утежанов, В.Ф. Крамаренко // Фармация. -1986.-№4.-С. 61-62.

80. Федорова, Г.А. Применение микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии для анализа биологических жидкостей / Г.А. Федорова, JI.A. Кожанова // Хроматография на благо России / под ред. A.A. Курганова. М. : Граница, 2007. - С. 666-684.

81. Фисенко, В. Холинергические процессы в дыхательных путях и эффекты холиноблокаторов / В. Фисенко, Н. Чичкова // Врач. 2007. - №12. -С. 15-18.

82. ФС 42-2615-89. Атропина сульфат : раствор для инъекций 0,1%. -Введ. 26 июля 2000 г. Б. м., б. г.. - 5 с.

83. ФС 42-3952-00. Атропина сульфат : субстанция. Введ. 27 января 1989 г. - Б. м, б. г.. - 5 с.

84. Химико-токсикологический анализ веществ, вызывающих одурманивание: методические указания / под ред. Б.Н. Изотова. М. : Минздрав СССР, 1987. - 122 с.

85. Химико-токсикологическое исследование мочи на наличие тропикамида / Е.Ю. Тумилович и др.. 2011. - №10. - С. 64-69.

86. Хмельницкий, P.A. Хромато-масс-спектрометрия / P.A. Хмельницкий, Е.С. Бродский. М. : Химия, 1984. - 216 с. : ил. - Методы аналитической химии.

87. Холинергические средства Электронный ресурс. Режим доступа: http://max. 1 gb.ru/farm/farm004.shtml.

88. Хомов, Ю.А. Исследования в области химико-токсикологического анализа азотсодержащих соединений основного характера : автореф. дис. . д-ра фармац. наук : 15.00.02 / Юрий Александрович Хомов ; ПГФИ. Пермь, 1996.-50 с.

89. Хомов, Ю.А. Условия образования и экстрагирования продукта реакции атропина с пикриновой кислотой // Фармация. 1975. - №6. — С. 3133.

90. Царев, Н.И. Практическая газовая хроматография: учебно-методическое пособие / Н.И. Царев, В.И. Царев, И.Б. Катраков. Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2000. - 156 с.

91. Шабанов, П.Д. Руководство по наркологии. СПб. : Лань, 1998.349 с.

92. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец. М. : Мир, 1980.-295 с.

93. Шатц, В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии / В.Д. Шатц, О.В. Сахартова. Рига : Зинатне, 1988. - 300 с.

94. Шибанова, Н.И. О некоторых проблемах потребления наркотических и сильнодействующих веществ по данным экспертиз опьянения / Н.И. Шибанова, А.Е. Коваленко // Наркология. 2006. - № 6. -С. 53-56.

95. Acute psychosis associated with topical cyclopentolate hydrochloride / A.K. Khurana, B.K. Ahluwalia, R. Choudhary, A.K. Vohra // American journal of ophthalmology. 1988. - Vol. 105. - P. 91.

96. Blau, K. Handbook of derivatives for chromatography // K. Blau, G.S. King. London: Heiden, 1978. - 576 p.

97. Determination of tropicamide in pharmaceutical formulations using high-performance liquid chromatography / Massoud Amanlou et al. // Journal of Chromatography A. 2005. - V. 1088, Is. 1. - P. 136-139.

98. Dicyclomine for medical management of persistent anal fissure with associated spasm of the internal sphincter / L.G. Miller, J.C. Rogers, E.B. Brown, G. Perkins // Texas medicine 1992. - №88(11). - P. 65-66.

99. Experimental analysis of antimicrobial action of dicyclomine hydrochloride / Prithviraj Karaka et al. // Biological and pharmaceutical bulletin. 2004. - V. 27(12). - P. 310-313.

100. Fornari, R.V. Effects of the selective Ml muscarinic receptor antagonist dicyclomine on emotional memory / R.V. Fornari, K.M. Moreira, M.G. Oliveira // Learning and memory. 2000. - V. 7(5). - P. 287-292.

101. Herbert, C.G. Mass spectrometry basics / C.G. Herbert, R.A. Johnstone New York : CRC PRESS, 2002. - 474 p.

102. HPLC for pharmaceutical scientists / edited by Yu. Kazakevich, R. LoBrutto. New Jersey : A John Wiley & sons inc., 2007. - 1108 p.

103. Ibrahim, H. Chemically modified carbon paste electrode for the potentiometric flow injection analysis of dicyclomine hydrochloride in serum, urine and milk / H. Ibrahim, Y.M. Issa, H.M. Abu-Shawish // Analytical sciences. -2004. V. 20.-P. 911-916.

104. Identification and localization of muscarinic acetylcholine receptors in the ocular tissues / A.J. Fischer et al. // The journal of comparative neurology. -1998.-№392.-P. 273-284.

105. In vitro study of antispasmodic effects of dicyclomine hydrochloride on vesicourethral smooth muscle of guinea pig and rabbit / O.P. Khanna et al. // Urology. 1979. -V. 13(4). - P. 457-462.

106. Investigation into atropine-induced antinociception / C. Ghelardini et al. // British journal of pharmacology. 1990. -№101(1). - P. 49-54.

107. Klein, Robert F. Detection and analysis of drugs of forensic interest: a literature review / R.F. Klein, P.A. Hays // Microgram Journal. 2003. Vol. 1, № 1-2.-P. 290-299.

108. Lough, W.J. High performance liquid chromatography fundamental principles and practice / W.J. Lough, I.W. Wain. London : Blackie academic & professional, 1996. - 269 p.

109. Luft, W. A. Variable effects of previously untested muscarinic receptor antagonists on experimental myopia / W.A. Luft, Ya. Ming, W.K. Stell // Investigative ophthalmology & visual science. 2003. - V.44, №3. - P. 13301338.

110. Ml receptors play a central role in modulating AD-like pathology in transgenic mice / Antonella Caccamo et al. // Neuron. 2006. - № 49. - P. 671682.

111. Mamina, E.A. Theophyllidine-based azo dyes used for the chemicotoxicological analysis of dimedrol, promedol, fentanyl and cyclodol / E.A. Mamina, V.V. Bolotov, V.S. Bondar // Pharmaceutical chemistry journal. 2002. -Vol. 36, №5.-P. 270-273.

112. Marti-Bonmati, L. Dose effect of dicyclomine on the reduction of peristaltic artifacts on MRI of the abdomen / L. Marti-Bonmati, R. Dosda, C.L. Ronchera-Oms, C. Casillas // Abdominal Imaging. 1999. - №24(4). - P. 336339.

113. Meffin, P.J. Determination of dicyclomine in plasma by gas chromatography / P.J. Meffin, G. Moore, J. Thomas // Analytical Chemistry. -1973. V. 45(11). - Режим доступа: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ ac60333a041

114. Mertz, H.R. Irritable bowel syndrome // The New England Journal of Medicine. 2003. - Vol. 349, Is. 22. - P. 2136-2146.

115. Metabolic dynamics of dicyclomine hydrochloride in man as influenced by various dose schedules and formulations / I.E. Danhof, E.C.

116. Schreiber, D.S. Wiggansb, H.M. Leyland // Toxicology and applied pharmacology. 1968.-№13(1).-P. 16-23.

117. Moffat, A.C. Clarke's analysis of drugs and poisons Electronic Edition. / A.C. Moffat, M.D. Osselton, B. Widdop. London : Pharmaceutical Press, 2004.

118. Morton, R.A. Regulation of muscarinic acetylcholine receptor-mediated synaptic responses by adenosine receptors in the rat hippocampus / R.A. Morton, G.H. Davies // Journal of Physiology. 1997. - №502. - P. 75-90.

119. Okuda, T. High-affinity choline transporter / T. Okuda, T. Haga // Neurochemical research 2003. - №28. - P. 483-488.

120. Page, J.G. Treatment of the irritable bowel syndrome with Bentyl (dicyclomine hydrochloride) / J.G. Page , G.M. Dirnberger // Journal of clinical gastroenterology. 1981. - №3(2) - P.153-156.

121. Pfleger, K. Mass spectral and GC data of drugs, poisons, pesticides, pollutants and their metabolites // K. Pfleger, H.H. Maurer, A. Weber. New York : Wiley-VCH, 1992. - 3409 p.

122. Pullen, G.P. Anticholinergic drug use a common problem? / G.P. Pullen, N.R. Best, J. Maguire // British Medical Journal. - 1984. - V. 289. - P. 612-613.

123. Racke, K. The airway cholinergic system: physiology and pharmacology / K. Racke, S. Matthiesen // Pulmonary pharmacology and therapeutics 2004. - №17. - P. 181-189.

124. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception // A. Bartolini et al. // British journal of pharmacology. №2- 1992. - P. 77-82.

125. Schoenwald, R.D. Drug-absorption analysis from pharmacological data II: Transcorneal biophasic availability of tropicamide / R.D. Schoenwald, V.F. Smolen // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1971. - V. 60, Issue 7. - P. 9591112.

126. Schulz, M. Therapeutic and toxic blood concentrations of more than 800 drugs and other xenobiotics / M. Schulz, A. Schmoldt // Die Pharmazie. -2003.-№7.-P. 447-474.

127. Simultaneous determination of cyclodol and diprazin by thin layer chromatography and high performance liquid chromatography / R. Makharadze, et al. // Georgian Medical News. 2009. - Vol. 137, Is. 10. - P. 66-71.

128. Spectrophotometric determination of Tropicamide in bulk and pharmaceutical formulations / Massoud Amanlou et al. // Iranian journal of pharmaceutical sciences. 2007. - №3(1). - P. 43-50.

129. The cycloplegic effects of cyclopentolate and tropicamide on myopic children / Luke L.-K. Lin et al. // Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics. 1998. - Volume 14, Issue 4. - P. 331-335.

130. The mechanism of action of dicyclomine hydrochloride on rabbit detrusor muscle and vas deferens / A. Johns et al. // Archives internationales de pharmacodynamic et de therapie. 1976. - №224(1) - P. 109-113.