Репрограммирование клеточных ответов макрофагов: новая стратегия управления воспалительным процессом тема диссертации и автореферата по ВАК 14.00.16, доктор медицинских наук Малышева, Елена Васильевна

Диссертация и автореферат на тему «Репрограммирование клеточных ответов макрофагов: новая стратегия управления воспалительным процессом». disserCat — научная электронная библиотека.
Автореферат
Диссертация
Артикул: 386060
Год: 
2007
Автор научной работы: 
Малышева, Елена Васильевна
Ученая cтепень: 
доктор медицинских наук
Место защиты диссертации: 
Москва
Код cпециальности ВАК: 
14.00.16
Специальность: 
Патологическая физиология
Количество cтраниц: 
175

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Малышева, Елена Васильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

I ' '

ГЛАВА 1. КЛЕТОЧНЫЕ ОТВЕТЫ МАКРОФАГОВ (обзор литературы).

1.1. Воспалительный ответ макрофагов и его роль в им-муннитете.

1.1.1. Характеристика цитокинов, которые играют важную роль в воспалительном ответе макрофагов.

1.1.2. Существующая концепция о роли цитокиновой сети в инициации и регулировании врожденного и адаптивного иммунитета.

1.2. Механизмы самозащиты макрофагов в зоне воспале- 46 ния или стресс-ответ макрофагов.

1.2.1. Молекулярная основа активации стресс-ответа.

1.2.2. Взаимоотношения между НЭП/НвРУО и ЛПС.

1.3. Апоптотический ответ макрофагов.

1.3.1. Краткий обзор апоптотического механизма.

1.3.2. ЛПС-индуцированный апоптоз макрофагов.

1.4. Воспалительные, стрессорные и апоптотические клеточные ответы: кто главный координатор? Оксид азота?.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Эксперименты на мышиных макрофагах.

2.1.1. Выделение и культивирование мышиных макрофагов.

2.1.2. Л ПС-зависимое репрограммирование макрофагов на провоспалительный или антивоспалительный фенотип секреторной активности.

2.1.3. Факторы, используемые для активации макрофагов:

ЛПС, S.Aureus и тепловой шок.

2.1.4. Оценка воспалительного ответа макрофагов.

2.1.5. Оценка стрессорного ответа макрофагов. Методики активации и ингибирования стресс-ответа макрофагов.

2.1.6. Оценка гибели (апоптоз/некроз) макрофагов. Методики активации и ингибирования апоптотического ответа макрофагов.

2.1.7. Оценка продукции N0. Методики активации и ингибирования продукции N0 макрофагами.

2.2 Исследования на альвеолярных макрофагах людей.

2.2.1. Выделение альвеолярных макрофагов.

2.2.2. Культивирование альвеолярных макрофагов людей.

2.2.3. Определение TNF-, IL-1ß, IL-6, IL-8, and IL-10 в культу-ральной среде моноцитов/макрофагов.

2.2.4. Методы избирательного элиминирования определенного фенотипа макрофагов из смешанного пула этих клеток, выделенных от людей.

2.3. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕПРОГРАММИРОВАНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ФЕНОТИПА МАКРОФАГОВ СОПРОВОЖДАЕТСЯ РЕПРОГРАММИРОВАНИЕМ СТРЕСС- И АПОПТОЗ/НЕКРОЗ-ОТВЕТОВ НА ДЕЙСТВИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ (ЛПС и Э.аигеиБ) 84 И ФИЗИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ (тепловой шок).

3.1. Стресс-ответ и апоптоз/некроз в разных фенотипах макрофагов при действии ЛПС.

3.2. Стресс-ответ и апоптоз/некроз в разных фенотипах макрофагов при действии S.Aureus.

3.3. Стресс-ответ и апоптоз/некроз в разных фенотипах макрофагов при действии теплового шока.

3.4. Обсуждение результатов.

ГЛАВА 4. РОЛЬ N0 РОЛЬ В РЕГУЛЯЦИИ КЛЕТОЧНЫХ

ОТВЕТОВ МАКРОФАГОВ ЗАВИСИТ ОТ ФЕНОТИПА

МАКРОФАГОВ, ПРИРОДЫ СТИМУЛИРУЮЩЕГО ФАКТОРА И

ОТ ЛОКАЛИЗАЦИИ N0 (внутриклеточная и внеклеточная).

4.1. Роль экстраклетночного и внутриклеточного NO в регуляции ЛПС-индуцированного стресс-ответа и апопто-за/некроза в разных фенотипах макрофагов.

4.2. Роль экстраклетночного и внутриклеточного N0 в регуляции индуцированного S.aureus стресс-ответа и апоп-тоза/некроза в разных фенотипах макрофагов.

4.3. Роль экстраклетночного и внутриклеточного N0 в регуляции индуцированного тепловым шоком стресс-ответа и апоптоза/некроза в разных фенотипах макрофагов.

4.4. Обсуждение результатов.

ГЛАВА 5. ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ ИНДУКЦИЯ АПОПТОЗА/НЕКРОЗА КАК СПОСОБ РЕГУЛЯЦИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ

СМЕШАННОГО ПУЛА МАКРОФАГОВ.

5.1. Характеристика секреторной активности популяции альвеолярных макрофагов выделенных от больных острым легочным саркоидозм.

5.2. Избирательный апоптоз/некроз провоспалительного фенотипа в смеси разных фенотипов альвеолярных макрофагов изменяет секреторную активность всего пула с провоспалительной на антивоспалительную.

5.3. Обсуждение результатов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) На тему "Репрограммирование клеточных ответов макрофагов: новая стратегия управления воспалительным процессом"

Воспалительные реакции организма играют исключительно важную роль в развитии большого количества патологических состояний и серьезных социально значимых заболеваний, таких как сепсис, атеросклероз, диабет, злокачественные новообразования, ишемические повреждения сердца и нейродегенеративные нарушения функций мозга. В связи с этим, понимание молекулярных и клеточных механизмов воспалительной реакции и возможности ее модулирования является одной из фундаментальных проблем современной биологии и медицины.

Актуальность данной работы определяется тем, что она посвящена изучению основного клеточного звена воспалительной реакции - макрофагов, и репрограмированию их воспалительных, стрессорных и апоптотических/некротических ответов.

Макрофаги играют центральную регуляторную роль в инициации и развитии воспалительных реакций организма. Это обусловлено способностью макрофагов воспринимать ничтожно малые количества патогенных бактериальных и вирусных продуктов как сигнал к активации. Активированные макрофаги продуцируют свободные кислородные радикалы, оксид азота (N0), цитокины, кемокины и другие медиаторы воспаления. Благодаря этому макрофаги обезвреживают патогенные бактерии и запускают каскад иммунных реакций, определяющих специфику врожденного и адаптивного иммунных ответов организма. В зависимости от типа и количества действующего инфицирующего фактора, нативные макрофаги альтернативно приобретают специфический фенотип: или провоспалительный или анти-воспалительный. Провоспалительный фенотип характеризуется усиленной продукцией провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (IL-1), IL-12, и фактор некроза опухолей-а (TNF-а). Антивоспалительный фенотип характеризуется сниженной продукцией провоспалительных цитокинов и усиленной продукцией N0 и анти-воспалительных цитокинов, таких как IL-10. Процесс трансформации фенотипа макрофагов был обозначен термином «репрограммирование» (Zhang et al., 1993).

В фокусе воспаления макрофаги функционируют в неблагоприятных условиях. Для того чтобы противостоять токсическим эффектам цитокинов, свободных радикалов, бактериальных продуктов, таких как липополисахариды (ЛПС) и гипертермии, сопровождающей воспаление, макрофаги активируют самозащитный стресс-ответ (Knight, 2000; Ishii, et а!., 1999). Ключевым компонентом стресс-ответа являются белки теплового шока HSP70 (Bachelet, et al., 1998). Однако длительное время жизни активированных макрофагов и избыточная продукция медиаторов воспаления может инициировать развитие разных заболеваний. Для ограничения избыточного воспалительного ответа в макрофагах активируется апоптоз или они гибнут в результате некроза. В регуляции стресс-ответа (Malyshev et al., 1999) и регулируемой гибели клеток (Albina et.al., 1993) важную роль играет NO.

Баланс между защитным стресс-ответом и апоптозом/некрозом определяет время жизни макрофагов и соответственно длительность их секреторной активности. На начальных стадиях развития иммунного ответа, популяция макрофагов в организме неоднородна. Она может состоять из макрофагов нативного, провоспалительного и антивоспалительного фенотипов. Не исключено, что изменение баланса «стресс-ответ - апоптоз/некроз-ответ» в провоспалительных и антивоспалительных макрофагах играет важную роль в выборе между провоспалительным или антивоспалительным направлением суммарной активности всей популяции макрофагов, и, следовательно, развитием или предупреждением большого количества заболеваний. Однако важный вопрос о специфике баланса «стресс-ответ -апоптоз/некроз-ответ» в разных фенотипах макрофагов не изучен.

Большое количество данных свидетельствует о том, что клеточные ответы макрофагов контролируются N0. Основными молекулярными мишенями N0 являются SH-группы разных белков (Molina у Vedia et al., 1992; Gomez-Vargas et al., 1999; Galigniana, Piwien-Pilipuk, Assreuy, 1999) и железосодержащие белки (H'ibbs et al., 1988). NO индуцирует прямую модификацию белков через нитрозилирование, или опосредованно оказывает влияние на метилирование и рибозилирование. В макрофагах, N0 синтезируется индуцибельной NO-синтазой (/NOS) в цитоплазме и свободно проникает из клетки в клетку через клеточные мембраны, взаимодействуя на своем пути с различными биологическими структурами как внутриклеточными, так и внеклеточными. Было показано, что в ядре N0 вызывает мутации генов (Juedes, Wogan, 1996) и ингибирование ферментов репарации ДНК (Kwon, Stuehr, Nathan, 1991; Lepoivre et al., 1991). В цитоплазме N0 может активировать гуанилатциклазу (Levonen et al., 2001) и ингибировать /'NOS (Han et al., 2001) и некоторые митохондриальные ферменты (Brooks, Hargreaves, Bates et al., 2000; Park et al., 1999). Экстраклеточный NO может, по-видимому, нитрозилировать SH-группы экстраклеточных доменов мембранных рецепторов (Galigniana,

Рмлеп-РШрик, Аэзгеиу, 1999) и, следовательно, интерферировать со специфическими сигнальными путями.

Соответственно, можно предположить, что N0 может проявлять различные эффекты на клеточные ответы в зависимости от того, на какие преимущественно мишени внеклеточные (включая мишени на поверхности клеток) или внутриклеточные он действует. Однако и этот важный вопрос 1ЧО-зависимой регуляции воспалительной реакции макрофагов и других клеточных ответов не изучен.

Неадекватный воспалительный ответ является главным первоначальным звеном развития таких заболеваний как коронарная недостаточность, диабетическая ангиопатия, инсульт, инфаркт миокарда, почечная недостаточность, легочной саркоидоз и др. Воспалительная реакция всей популяции макрофагов зависит от соотношения в ней провоспалительных и антивоспалительных макрофагов. В соответствии с этим, оценка фенотипа макрофагов вовлеченных в воспалительный процесс и возможность модулирования секреторной активности всей популяции макрофагов с помощью избирательной гибели конкретного «патогенного» фенотипа могло бы иметь большое научное и медицинское значение.

Обозначенные выше открытые вопросы регуляции воспалительной реакции ограничивают наше понимание развития иммунного ответа в целом и возможности коррекции неадекватного воспаления при развитии широкого спектра заболеваний.

Цель настоящей работы состояла в изучении стрессорных и апоптотических/некротических ответов провоспалительных и антивоспалительных фенотипов макрофагов, МО-зависимой регуляции этих клеточных ответов и возможности направленного модулирования воспалительной реакции макрофагов.

Для достижения этой цели решались следующие основные задачи:

1. Оценить стресс-ответ и апоптоз/некроз-ответ, индуцируемый бактериальным ЛПС в нативном, провоспалительном и антивоспалительном фенотипах макрофагов;

2. Оценить стресс-ответ и апоптоз/некроз-ответ, индуцируемый

S.aureus в нативном, провоспалительном и антивоспалительном фенотипах макрофагов;

3. Оценить стресс-ответ и апоптоз/некроз-ответ, индуцируемый физическими факторами (тепловой шок) в нативном, провоспалительном и антивоспалительном фенотипах макрофагов;

4. Изучить роль внутриклеточного и внеклеточного NO в стрессорных и апоптотических/некротических ответах нативного, провоспалительного и антивоспалительного фенотипов макрофагов при действии факторов биологической (бактериальный ЛПС и

S.aureus) и физической природы (тепловой шок);

5. Изучить возможности избирательного модулирования стресс-ответа и апоптоза/некроза в нативном, провоспалительном и антивоспалительном фенотипах мышиных макрофагов;

6. Идентифицировать фенотип моноцитов/макрофагов, выделенных от людей с воспалительным заболеванием;

7. Оценить возможность избирательного запуска апоптоза/некроза в провоспалительных макрофагах, выделенных от людей с воспалительным заболеванием, с целью коррекции секреторной активности всего пула моноцитов/макрофагов.

Научная новизна исследования заключается в следующем:

Впервые показано, что нативные и репрограммированные на провоспалительный фенотип макрофаги последовательно индуцируют стресс-ответ и апоптоз/некроз в ответ на длительную стимуляцию ЛПС. Макрофаги репрограмированные на антивоспалительный фенотип напротив полностью блокируют эти ответы. При этом стресс-ответ в ЛПС-стимулированных макрофагах провоспалительного фенотипа играет анти-апоптотическую/неротическую роль: а именно, за счет активации синтеза HSP70, задерживает развитие апоптоза/некроза и ограничивает его интенсивность. Блокирование стресс-ответа в макрофагах антивоспалительного фенотипа происходит на уровне сигнальных путей активации фактора транскрипции HSF1.

Впервые установлено, что в отличие от ЛПС, компонента мембран грамотрицательных бактерий, S.aureus, грамположительная бактерия вызывает стресс-ответ и последующий апоптоз/некроз в макрофагах антивоспалительнного, но не провоспалительного фенотипа. Это означает, что бактериальные факторы (ЛПС), взаимодействующие с рецепторами макрофагов и бактериальные факторы (S.aureus), взаимодействующие с рецепторами и индуцирующие фагоцитарную активность макрофагов обладают противоположной способностью индуцировать стресс-ответ и апоптоз/некроз в разных фенотипах макрофагов.

Впервые установлено, что в отличие от ЛПС, тепловой шок вызывает стресс-ответ и последующий апоптоз/некроз в макрофагах антивоспалительнного, но не провоспалительного фенотипа. Это означает, что бактериальный ЛПС и физические (температура) факторы обладают противоположной способностью индуцировать стресс-ответ и апоптоз/некроз в разных фенотипах макрофагов.

Впервые установлено, что внеклеточный и внутриклеточный N0, продуцируемый макрофагами играет противоположную роль в регуляции ЛПС-индуцированного стресс-ответа: внутриклеточный N0 потенциирует, а внеклеточный напротив угнетает его. Эти эффекты N0 не зависят от фенотипа макрофагов.

Впервые установлено, что внеклеточный и внутриклеточный N0, продуцируемый макрофагами играет дифференциальную роль в регуляции ЛПС-индуцированного апоптоза/некроза: в нативном и провоспалительном фенотипах макрофагов внутриклеточный N0 продуцируемый ¡ЫОв играет про-апототическую/некротическую роль, тогда как в антивоспалительном фенотипе - анти-апоптотическую/некротическую. Внеклеточный N0, синтезируемый макрофагами защищает их от ЛПС-индуцированного апоптоза/некроза.

Впервые установлено, что внеклеточный и внутриклеточный N0, продуцируемый макрофагами играет разную роль в регуляции индуцированного Э.аигеиБ стресс-ответа: внутриклеточный N0 потенцирует стресс-ответ в антивоспалительном фенотипе, а внеклеточный NO ограничивает развитие индуцированного S.aureus стресс-ответа.

Впервые установлено, что внеклеточный и внутриклеточный N0, продуцируемый макрофагами играет антиапоптотическую/некротическую роль при развитии индуцированного S. aureus апоптоза/некроза в антивоспалительном фенотипе макрофагов. В нативном и провоспалительном фенотипе, ни внутриклеточный, ни внеклеточный N0 не вовлечены в анти-апоптотический/некротический эффект этих фенотипов макрофагов при действии S.aureus.

Впервые установлено, что внеклеточный и внутриклеточный N0, продуцируемый макрофагами играет разную роль в регуляции индуцированного тепловым шоком стресс-ответа: внутриклеточный NO потенцирует стресс-ответ в антивоспалительном фенотипе макрофагов, а внеклеточный N0 не оказывает влияния.

Впервые установлено, что внеклеточный и внутриклеточный NO, продуцируемый макрофагами играет антиапоптотическую/некротическую роль при развитии индуцированного тепловым шоком апоптоза/некроза в антивоспалительном фенотипе макрофагов. В нативном и провоспалительном фенотипе, внеклеточный N0 также играет анти-апоптотическую/некротическую роль и полностью подавляет развитие индуцированного тепловым шоком апоптоза/некроза. В нативном и провоспалительном фенотипе макрофагов, внутриклеточный NO не вовлечен в анти-апоптотический/некротический эффект этих фенотипов при действии теплового шока.

Впервые показано, что in vitro с помощью избирательного апоптотического/некротического элиминирования провоспалительных альвеолярных макрофагов можно менять характер секреторной активности всей популяции альвеолярных макрофагов, выделенных от больных с легочным саркоидозом.

Теоретическое значение работы заключается:

1) в открытии генерализованного феномена репрограмирования стрессорного и апоптотического/некротического клеточных ответов макрофагов при смене фенотипа их секреторной активности;

2) в определении специфической роли внеклеточного и внутриклеточного NO в регуляции клеточных ответов активированных макрофагов разных фенотипов; и

3) в построении теоретической концепции о роли макрофагов в иммунитете, в которой регуляторная и триггерная роль макрофагов в развитии врожденного и адаптивного иммунитета обеспечивается пластичностью макрофагальных клеточных ответов, проявление которых зависит от фенотипического потенциала макрофагов, от природы патогенного фактора и от концентрации внеклеточного и внутриклеточного NO.

Практическое значение работы состоит в том, что ее результаты открывают перспективы разработки новой стратегии коррекции неадекватного воспалительного процесса с целью терапии широкого спектра заболеваний. Существо новой стратегии состоит в том, чтобы обеспечивать необходимый (терапевтический) характер секреторной активности макрофагов, антивоспалительный или провоспалительный, с помощью удаления из популяции макрофагов in vitro «патогенетического» фенотипа, соответственно провоспалительного или антивоспалительного.

Положения, выносимые на защиту:

1. Альтернативное ЛПС-зависимое репрограммирование фенотипа макрофагов обеспечивает специфическую перестройку механизмов, контролирующих не только воспалительный, но и стрессорный и апоптотические/некротические ответы. Благодаря такой перестройке макрофаги проявляют высокий уровень пластичности в модуляции своих клеточных ответов, проявление которых зависит как от фенотипического потенциала макрофагов, так и от природы активирующего фактора.

2. Эффекты N0 в регуляции клеточных ответов макрофагов зависят от фенотипа секреторной активности макрофагов, от modus operandi (внеклеточного или внутриклеточного) и от природы действующего на макрофаги фактора.

3. Избирательное элиминирование того или иного фенотипа макрофагов может быть одним из способов регуляции секреторной активности всей популяции макрофагов.

Апробация работы: Основные результаты проведенных исследований были представлены на 4 международной конференции

Hypoxia in medicine" (Geneva, Switzerland, 2001), на Всероссийском симпозиуме Физиологического общества (Казань, Россия, 2001), на Конференции в Cold Spring Harbor Laboratory «Molecular chaperones and the heat shock response» (Нью Йорк, США, 2002); на Российском конгрессе «Реактивные формы кислорода, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, Россия, 2005), на Международном Конгрессе по адаптационной медицине (Москва, 2006), на межлабораторных конференциях в ГУ НИИ Общей патологии и патофизиологии РАМН, на семинаре факультета фундаментальной медицины МГУ, на семинаре на кафедре патофизиологии лечебного факультета Московского Государственного Медико-стоматологического Университета и на семинаре в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии Министерства здравоохранения и социального развития Российской федерации.

Работа выполнена в University of Missouri Kansas City (US) и в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии Министерства здравоохранения и социального развития Российской федерации.

Заключение диссертации по теме "Патологическая физиология", Малышева, Елена Васильевна

выводы

1. Нативные и провоспалительные макрофаги в ответ на стимуляцию ЛПС последовательно индуцируют стресс-ответ и апоптоз/некроз. При этом стресс-ответ в ЛПС-стимулированных макрофагах провоспалительного фенотипа играет анти-апоптотическую/некротическую роль. Макрофаги антивоспалительного фенотипа напротив ингибируют эти клеточные ответы. Ингибирование стресс-ответа в антивоспалительных макрофагах происходит за счет ограничения активации фактора транскрипции HSF1.

2. В отличие от ЛПС, S.aureus вызывает стресс-ответ и последующий апоптоз/некроз в макрофагах антивоспалительнного, но не провоспалительного фенотипа. Это означает, что бактериальные факторы, взаимодействующие с рецепторами макрофагов (ЛПС) и бактериальные факторы, индуцирующие кроме этого фагоцитарную активность макрофагов (S.aureus) обладают противоположной способностью индуцировать стресс-ответ и апоптоз/некроз в разных фенотипах макрофагов.

3. В отличие от ЛПС, тепловой шок вызывает стресс-ответ и последующий апоптоз/некроз в макрофагах антивоспалительнного, но не провоспалительного фенотипа. Это означает, что бактериальные факторы, взаимодействующие с рецепторами макрофагов (ЛПС) и физические (температура) факторы, вызывающие внутриклеточную денатурацию белков, обладают противоположной способностью индуцировать стресс-ответ и апоптоз/некроз в разных фенотипах макрофагов.

4. Л ПС-зависимое репрограммирование секреторной активности макрофагов обеспечивает высокий уровень пластичности макрофагов в модуляции своих стрессорного и апоптотического/некротического ответов, проявление которых зависит как от фенотипического потенциала макрофагов, так и от природы (бактериальная или физическая) активирующего фактора.

5. Внеклеточный и внутриклеточный N0, продуцируемый макрофагами играет противоположную роль в регуляции ЛПС-индуцированного стресс-ответа: внутриклеточный N0 потенциирует, а внеклеточный напротив угнетает его. Эти эффекты N0 не зависят от фенотипа макрофагов.

6. Внеклеточный и внутриклеточный N0, продуцируемый макрофагами играет дифференциальную роль в регуляции ЛПС-индуцированного апоптоза/некроза: в нативном и провоспалительном фенотипах макрофагов внутриклеточный N0 играет про-апототическую/некротическую роль, тогда как в антивоспалительном фенотипе - анти-апоптотическую/некротическую. Внеклеточный N0, синтезируемый макрофагами защищает их от ЛПС-индуцированного апоптоза/некроза.

7. Внеклеточный и внутриклеточный N0, продуцируемый макрофагами играет разную роль в регуляции индуцированного Э.аигеиз стресс-ответа: внутриклеточный N0 потенцирует стресс-ответ в антивоспалительном фенотипе, а внеклеточный N0 ограничивает развитие индуцированного Э.аигеиз стресс-ответа.

8. Внеклеточный и внутриклеточный N0, продуцируемый макрофагами играет анти-апоптотическую/некротическую роль при развитии индуцированного S.aureus апоптоза/некроза в антивоспалительном фенотипе макрофагов. В нативном и провоспалительном фенотипе, ни внутриклеточный, ни внеклеточный N0 не вовлечены в анти-апоптотический/некротический эффект этих фенотипов макрофагов при действии S.aureus.

9. Внеклеточный и внутриклеточный N0, продуцируемый макрофагами играет разную роль в регуляции индуцированного тепловым шоком стресс-ответа: внутриклеточный N0 потенцирует стресс-ответ в антивоспалительном фенотипе макрофагов, а внеклеточный N0 не оказывает влияния.

10. Внеклеточный и внутриклеточный N0, продуцируемый макрофагами играет анти-апоптотическую/некротическую роль при развитии индуцированного тепловым шоком апоптоза/некроза в антивоспалительном фенотипе макрофагов. В нативном и провоспалительном фенотипе, внеклеточный N0 также играет анти-апоптотическую/некротическую роль и полностью подавляет развитие индуцированного тепловым шоком апоптоза/некроза. В нативном и провоспалительном фенотипе макрофагов, внутриклеточный NO не вовлечен в анти-апоптотический/некротический эффект этих фенотипов при действии теплового шока.

11. Эффекты N0 в регуляции клеточных ответов макрофагов зависят от фенотипа секреторной активности макрофагов, от modus operandi (внеклеточного или внутриклеточного) и от природы действующего на макрофаги фактора.

12. С помощью избирательного элиминирования провоспалительных альвеолярных макрофагов in vitro можно менять характер секреторной активности всей популяции альвеолярных макрофагов, выделенных от больных с легочным саркоидозом.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Малышева, Елена Васильевна, 2007 год

1. Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы - две возможные формы стабилизации и транспорта в биосистемах оксида азота. // Биохимия,- 1998.-Т.63.- С.924-938.

2. Манухина Е.Б., Смирин Б.В., Малышев И.Ю., Стокле Ж.-К., Мюллер Б., Солодков А.П., Шебеко В.И., Ванин А.Ф. Депонирование оксида азота в сердечно-сосудистой системе. // Известия РАН. Серия Биологическая,- 2002.- № 5.- С. 585-596.

3. Смирин Б.В., Покидышев Д.А., Малышев И.Ю., Ванин А.Ф., Манухина Е.Б. Депонирование оксида азота как фактор адаптационной защиты. // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова.- 2000.- Т. 86,- № 4.- С. 447-454.

4. Abravaya К., Myers М.Р., Murphy S.P., Morimoto R.I. The human heat shock protein hsp70 interacts with HSF, the transcription factor that regulates heat shock gene expression. // Genes Dev.- 1992.-V.6.- P. 1153-1164.

5. Abu-Soud H.M., Rousseau D.L., Stuehr D.J. // Nitric oxide binding to the heme of neuronal notric-oxide synthase links its activity to changes in oxygen tension. // J. Biol. // Chem.- 1996.- V.271.-P.32515-32518.

6. Ada G. L., Lang P. G., Plymin G. Antigen in tissues. V. Effect of endotoxin on the fate of, and on the immune response to serum albumin and to the albumin-antibody complexes.// Immunology.-1968.- V.14.- P.825-836.

7. Aggarwal B.B. Tumor Necrosis Factor. In: Human cytokines. Eds: Aggarwal B.B., Gutterman J.U. Blackwell Scientific Publications.-Boston, MA.-1992.

8. Agostini C., Trentin L., Facco M., et al. Role of IL-15, IL-2, and their receptors in the development of T cell alveolitis in pulmonary sarcoidosis. // J. Immunol.- 1996.- V.157.- P.910-918.

9. Albina J.E., Cui S., Mateo R.B., Reichner J.S. // Nitric oxidemediated apoptosis in murine peritoneal macrophages. // J. Immunol.- 1993,-V. 150.- P.5080-5085.

10. Alexander C., Rietschel E.Th. Bacterial lipopolysaccarides and innate immunity. //J. Endotox. Res.-2001,-V.3.- P.167-202.

11. Amstad P.A, Yu G., Johnson G.L., Lee B.W., Dhawan S., Phelps D.J. Detection of caspase activation in situ by fluorochrome-labeled caspase inhibitors. // Biotechniques.- 2001.- V.31(3).- P.608-610.

12. Arrigo A.-P. Small stress proteins: chaperones that act as regulators intracellular redox state and programmed cell death. // Biol. // Chem.- 1998.-V.379.- P.19-26.

13. Atreya R., Neurat MF. Incolcment of IL-6 in the pathogenesis of inflammatory bowel desease and colon cancer.// Clin. Rev. Allergy lmmunol.-2005.-V.28(3).-P. 187-196.

14. Ashkenazi A., Dixit V.M. Death receptors: signaling and modulation. // Science.-1998.- V.281.- P. 1305-1308.

15. Bachelet M., Adrie C., Polla B.S. Macrophages and heat shock proteins. // Res. Immunol.- 1998,- V.149.- P.727-733.

16. Bancroft G. // J., Kelly J. P., Kaye P. M., McDonald V., Cross C. E. Pathways of macrophages activation and innate immunity. // Immunol. Letter.- 1994.-V.43.- P.67-70.

17. Barbarin V., Nichoul A., Misson P. et al. The role of pro- and antiinflammatory responses in silica-indused lung fibrosis. Respir.Res.-2005.-V.6.-P.112.

18. Baughman R.P, Strohofer S.A, Buchsbaum J., et al. Release of tumor necrosis factor by alveolar macrophages of patients with sarcoidosis. // J. Lab. // Clin. Med.- 1990,- V.115.- P.36-42.

19. Beere H.M. Death versus survival: functional interaction between the apoptotic and stress-inducible heat shock protein pathways. // J. // Clin. Invest.- 2005.-V.115(10).- P.2633-2639.

20. Beutler B., Cerami A. The common mediator of shock, cachexia, and tumor necrosis. //Adv. Immunol.- 1988.-V.42.- P.213-31.

21. Beutler B. Tlr4: central component of the sole mammalian LPS sensor. // Curr. Opin. Immunol.- 2000.- V.12.- P.20.

22. Bingisser R., Stey C., Weller M., Groscurth P., Russi E., Frei K. Apoptosis in human alveolar macrophages is induced by endotoxin and is modulated by cytokines. // Am. // J. Respir. // Cell Mol. Biol.-1996.-V.15.- P.64-70.

23. Blond-Elguindi S., Cwirla S.E., Dower W.J., Lipshutz R.J., Sprang S.R., Sambrook J.F., Gething M.J. Affinity panning of a library of peptides displayed on bacteriophages reveals the binding specificity of BiP. // Cell.-1993,- V.75.- P.717-728.

24. Bogdan C., Vodovotz Y., Nathan C. Macrophage deactivation by interleukin 10. //J. Exp. Med.-1991.-V.174.- P.1549-1555.

25. Border W.A., Ruoslahti E. Transforming growth factor-b in disease: the dark side of tissue repair. // J. // Clin. Invest.- 1992.- 90.- P. 1-7.

26. Boros D., Whitfield J. Endogenous IL-10 regulates Ifn-gamma and IL-5 cytokine production and the granulomatous response in Schistosomiasis mansoni-infected mice.// Immunology.- V.94(4).- P. 481-487.

27. Bradley L.M., Yoshimoto K., Swain S.L. The cytokines IL-4, IFN-g,and IL-12 regulate the development of subsets of memory effector helper T cells in vitro. //J. Immunol.- 1995,-V. 155,- P. 1713-1724.

28. Brennan F., Foey A. Cytokine regulation in RA synovial tissue: role of T cell/macrophage cjntact-depend interaction.// Arthritis Res.// 2002.-V.4.- Suppl.3.- P.S77-S82.

29. Brewington R., Chatterji M., Zoubine M., Miranda R.N., Norimatsu M., Shnyra A. IFN-gamma-independent autocrine cytokine regulatory mechanism in reprogramming of macrophage responses to bacterial lipopolysaccharide. // J. Immunol.- 2001.- V.167.- P.392.

30. Brooks K.J., Hargreaves I.P., Bates T.E. // Nitric-oxide-induced inhibition of mitochondrial complexes following aglycaemic hypoxia in neonatal cortical rat brain slices. // Dev. Neurosci.- 2000.- V.22(5-6).- P.359-65.

31. Brune B., von Knethen A., Sandau K.B. // Nitric oxide and its role in apoptosis. //Eur. //J. Pharmacol.- 1998,-V.351(3).- P.261-72.

32. Brune B., Golkel C., von Knethen A. // Cytokine.- and low-level nitric oxide prestimulation block p53 accumulation and apoptosis of RAW 264.7 macrophages. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1996.-V.229.- P.396-401.

33. Brune B., Gotz C., Messmer U.K., Sandau K., Hirvonen M.R., Lapetina E.G. Superoxide formation and macrophage resistance to nitric oxide-mediated apoptosis. // J. Biol. // Chem.- 1997,- V.272.-P.7253-7258.

34. Brunet J.F., Denizot F., Luciani M.F., Roux-Dosseto M., Suzan M., Mattei M.G., Golstein P. A new member of the immunoglobulin superfamily-CTLA-4. // Nature.- 1987.- V.328.- P.267-270.

35. Burger D., Dayer J. The role of human T-limphocytes-monocytes contact in inflammation and tissue destruction.// Arthritis Res.-2002,-V.4.-Suppl.3.- P.S169-S176.

36. Burger D., Dayer J. Cytokines, acute-phase proteins, and hormones: IL-1 and TNF alfa production in contact-mediated activation of monocytes by Tlymphocytes.// Ann. N.Y. Acad. Sci.-2002.- V.966.- P.464-473.

37. Cahill C.M., Lin H.S., Price B.D., Bruce J.L., Calderwood S.K. Potential role of heat shock transcription factor in the expression of inflammatory cytokines. // Adv. Exp. Med. Biol.- 1997,- V.400B.-P.625-630.

38. Calvo CF., Amigou E., Desaymard C., Glovinski J. A pro- and antiinflammatory cytokines are synthesized in distinct brain macrophages cells ¡during innate activation/-2005.-V. 170(1-2).-P.21-30.

39. Campbell I.L., Oxbrow L., Koulmanda M., Harrison L.C. IFN-g induces islet cell MHC antigens and enhances autoimmune, streptozotocin-induced diabetes in the mouse. // J. Immunol.-1988.-V.140,- P.1111-1116.

40. Caroleo M.C., Costa N., Bracci-Laudiero L., Aloe L. Human monocyte/macrophages activate by exposure to LPS overexpress NGF and NGF receptors. // J. Neuroimmunol.- 2001.- V.113.-P. 193-201.

41. Chan M.M., Mattiacci J.A., Hwang H.S., Shah A., Fong D. Synergy between ethanol and grape polyphenols, quercetin, and resveratrol, in the inhibition of the inducible nitric oxide synthase pathway. // Biochem. Pharmacol.- 2000.- V.60(10).- P. 1539-1548.

42. Chehimi J., Trinchieri G. lnterleukin-12: a bridge between innate resistance and adaptive immunity with a role in infection and acquired immunodeficiency. // J. Clin. Immunol.- 1994.- V.14.-P.149-161.

43. Chen H., Wu Y., Zhang Y., Jin L., Luo L., Xue B., Lu C., Zhang X., Yin Z. Hsp70 inhibits lipopolysaccharide-induced NF-kappaB activation by interacting with TRAF6 and inhibiting its ubiquitination. // FEBS Lett.- 2006.- V.580(13).- P.3145-3152.

44. Chen W.F., Zlotnik A. IL-10: a novel cytotoxic T cell differentiation factor. //J. Immunol.-1991.-V.147.- P.528-534.

45. Chen X., Li W., Wang H. More tea for septic patients?—Green tea may reduse endotoxin-indused rrelease of high-mobility group box 1 and pro-inflammatory cyt5okines.-2006.- V.66(3).- P.660-663.

46. Chi H., Barry SP., Roth RJ., Wu JJ., Jones EA., Bennett AM., Flavell RA. Dynamic regulation of pro- and anti-inflammatory cytokines by MAPK phosphatase 1 (MKP-1) in innate immune responses/-2006.- V.103 (7).- P.2274-2279.

47. Chiang H.L., Terlecky S.R., Plant C.P., Dice J.D. A role for a 70 kilodalton heat shock protein in lysosomal degradation of intracellular proteins. // Science.- 1989.- V.246.- P.382-386.

48. Chien Y.R., Tan T.H. The c-Jun N-terminal kinase pathway and apoptotic signaling. // Int. Oncol.- 2000.- V.16.- P.651-662.

49. Chong MM., Metcalf D., Jamieson E., Alexander WS., Kay TW. Supressor of cytokine signaling-1 in T cells and macrophages is critical for preventing lethal inflammation.-2005.- V.106(50.-P.1668-1675.

50. Chung H.S., Park S.R., Choi E.K., Park H.J., Griffin R.J., Song

51. C.W., Park H. Role of sphingomyelin-MAPKs pathway in heat-induced apoptosis. // Exp Mol Med.- 2003,-V.35(3).- P.181-188.

52. Comalada M., Xaus J., Valledor A.F., Lopez-Lopez C., Pennington

53. D.J., Celada A. PKC epsilon is involved in JNK activation that mediates LPS-induced TNF-alpha, which induces apoptosis in macrophages. // Am. // J. Physiol. Cell Physiol.- 2003,- V.285(5).-P.C1235-C1245.

54. Cooper A.M., Roberts A.D., Rhoades E.R., Callahan J.E., Getzy D.M., Orme I.M. The role of interleukin-12 in acquired immuhity to Mycobacterium tuberculosis infection. // Immunology.- 1995,- V.84.-P.423-432.

55. Costabel U. Sarcoidosis: clinical update. //Eur. Respir. J.- 2001,-V.18(suppl).- P.56s-68s.

56. Cravo A., Tavares V., Da Silva J. Anti-TNF alfa therapy in ankylosing spondilitis.//Acta med. Port.- 2006.-V.19(2).- P. 141-150.

57. Cui X., Imaizumi T., Yoshida H., Tanji K., Matsumiya T., Satoh K. Lipopolysaccharide induces the expression of cellular inhibitor of apoptosis protein-2 in human macrophages. // Biochim. Biophys. Acta.-2000.-V. 1524.- P. 178-182.

58. Dalton D.K., Pitts-Meek S., Keshav S., Figari I.S., Bradley A., Stewart T.A. Multiple defects of immune cell function in mice with disrupted interferon-gamma genes. // Science.- 1993.- V.259.-P. 1739-1742.

59. Davis R.J. Signal transduction by the JNK group of MAP kinases. // Cell.-2000,-V. 103,- P.239-252.

60. Datta A., Sinha-Datta U., Dhillon NK, Buch S., Nicot C. The HTLV-1 p30 interferes with TLR4 signaling and modulates the release of pro- and anti-inflammatory cytokines from human macrophages.-2006.- V.281 (33).-P-23414-23424.

61. De Simone R., Aimone-Cat MA., Minghetti L. Atypical antiinflammatory activation of microglia indused by apoptotic neurons: possible rle of phosphatidilserine-phosphatidilserine receptor interaction/-2004.-V.29(2).-P. 197-212.

62. De Waal Malefyt R., Yssel H., Roncarolo M.G., Spits H., de Vries J.E. lnterleukin-10. //Curr. Opin. Immunol.- 1992.- V.4.- P.314-320.

63. Del Fresno C., Gomez-Garcia L., Caveda L., Escoll P., Arnalich F., Zamora R., Lopez-Collazo E. // Nitric oxide activates the expression of IRAK-M via the release of TNF-alpha in human monocytes. // Nitric Oxide.- 2004.- V.10(4).- P.213-20.

64. Dimakou K, Papaioannides D, Katsimboula S, Latsi P, Korantzopoulos P, Orphanidou D. Disseminated tuberculosis complicating anti-TNF-alpha treatment. // Int. J. Clin. Pract.- 2004.-V.58(11).- P. 1052-1055.

65. Dinarello C.A. // Cytokine.-s as mediators in the pathogenesis of septic shock. // Curr. Top. Microbiol. Immunol.- 1996.- V.216.-P. 133-165.

66. Dinarello C.A. Proinflammatory cytokines. // Chest.- 2000.- V.118.-P.503-508.

67. Dunne D. W., Resnick D., Greenberg J., Krieger M., Joiner K. A. The type I macrophage scavenger receptor binds to gram-positive bacteria and recognizes lipoteichoic acid. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1994.-V.91.- P. 1863-1867.

68. Edwards MJ. Apoptosis, the heat shock response, hyperthermia, birth defects, disease and cancer. Where are the common links? // Cell Stress Chaperones.-1998.-V.3(4).- P.213-220.

69. Efron P., Moldawer L.L. Sepsis and the dendritic cell. // Shock.-2003.-V.20.- P.386-401.

70. Eklind S., Hagberg H., Wang X., Savman K., Leverin A.L., Hedtjarn M., Mallard C. Effect of lipopolysaccharide on global gene expression in the immature rat brain. // Pediatr Res.- 2006.-V.60(2).- P.161-168.

71. Ellaban E., Bolgos G., Remick D. Selective macrophages suppression during sepsis. // Cell. Immunol.-2004.-V.231 (1-2).-P.103-111.

72. Fantone J., Ward P. Inflammation.// Pathology.- 1999.- P.37-75.

73. Fearon D.T., Locksley R.M. The instructive role of innate immunity in the acquired immune response. // Science.- 1996.- V.272.- P.50-53.

74. Feghali C.A., Bost K.L., Boulware D.W., Levy L.S. Mechanisms of pathogenesis in scleroderma. Overproduction of IL-6 by fibroblasts cultured from affected skin sites of patients with scleroderma. // J. Rheumatol.-1992.-V.19.- P.1207-1211.

75. Feinstein D.L., Galea E., Aquino D.A., Li G.C., Xu H., Reis D.J. Heat shock protein 70 suppresses astroglial-inducible nitric-oxide synthase expression by decreasing NFkappaB activation. // J. Biol. Chem.- 1996.-V.271(30).- P. 17724-17732.

76. Feldman M., Brennan F., Maini. R. Rolt of cytokines in rheumatoid arthritis.//Annu. Rev. Immunol.- 1996.-V. 14.- P.397-440.

77. Filer A., Pitzalis C., Buckly CD. Targeting the stromal microenvironment in chronic inflammation.-2006.-V.6(4).-P.393-400.

78. Fincato G., Polentarutti N., Sica A., Mantovani A., Colotta F. Expression of a heat-inducible gene of the HSP70 family in human myelomonocytic cells: regulation by bacterial products and cytokines. // Blood.-1991-V.77(3).- P.579-586.

79. Fiorentino D. F., Zlotnik A., Vieira P., Mosmann T. R., Howard M., Moore K. W., O'Garra A. IL-10 acts on the antigen-presenting cell to inhibit cytokine production by Th1 cells. // J. Immunol.- 1991.-V.146.- P.3444-3451.

80. Freeman G. // J., Freedman A.S., Segil J.M., Lee G., Whitman J.F., Nadler L. M. B7, a new member of the Ig superfamily with unique expression on activated and neoplastic B cells. // J. Immunol.-1989,- V.143.- P.2714-2722.

81. Gabai V.L., Sherman M.Y. Invited review: Interplay between molecular chaperones and signaling pathways in survival of heat shock. //J. Appl. Physiol.- 2002,-V. 92(4).- P. 1743-1748.

82. Galigniana M.D., Piwien-Pilipuk G., Assreuy J. Inhibition of glucocorticoid receptor binding by nitric oxide. // Mol. Pharmacol.-1999.-V.55(2).-P.317-323.

83. Gallay P., Jongeneel C.V., Barras C., Burnier M., Baumgartner J.D., Glauser M.P., Heumann D. Short time exposure to lipopolysaccharide is sufficient to activate human monocytes. // J. Immunol.- 1993.- V. 150(11).- P.5086-5093.

84. Gately M.K., Wolitzky A.G., Quinn P.M., Chizzonite R. Regulation of human cytolytic lymphocyte responses by interleukin-12. // Cell Immunol.- 1992.-V.143,- P.127-142.

85. Gegner J. A., Ulevitch R. // J., Tobias P. S. Lipopolysaccharide (LPS).- P.signal transduction and clearance: dual roles for LPS binding protein and membrane CD14. // J. Biol. Chem.- 1995.-V.270.- P.5320.

86. Genaro A.M., Hortelano S., Alvarez A., Martinez C., Bosca L. Splenic B lymphocyte programmed cell death is prevented by nitric oxide release through mechanisms involving sustained Bcl-2 levels. //J. Clin. Invest.- 1995.-V.95(4).- P.1884-1890.

87. Girgis R.E., Basha M.A., Maliarik M., et al. // Cytokine.-s in the bronchoalveolar lavage fluid of patients with active pulmonary sarcoidosis. //Am. J. Respir. Crit. Care. Med.- 1995,-V. 152.- P.71-75.

88. Goerdt S., Orfanos C.E. Other functions, other genes: alternative activation of antigen-presentingcells. // Immunity.- 1999,- V.10.-P.137.

89. Goldring C.E., Revenea, S, Chantome A., Pance A., Fleury C., Hume D.A., Sester D., Mignotte B., Jeannin J.F. Heat shock enhances transcriptional activation of the murine-inducible nitric oxide synthase gene. // FASEB J.- 2000,- V.14(15).- P.2393-2395.

90. Gomez-Vargas M., Asanuma M., Nishibayashi-Asanuma S., Iwata E., Ogawa N. Nitric oxide modulates muscarinic acetylcholine receptor binding in the cerebral cortex of gerbils. Neurochem. Res.-1999.-V.24(5).- P.629-635.

91. Gordon S. The role of the macrophage in immune regulation. // Res. Immunol.- 1998.-V.149.- P.685.

92. Gras M., van Kemenade F., van Maarsseveen A., Aiberts C. Sarcoidosis: immunopathogenesis and potential immunotherapy.// Ned. Tijdschr. Geneeskd.-2003.-V. 147(4).- P. 150-155.

93. Green D.R. Apoptotic pathways: the roads to ruin. // Cell.- 1998.-V.94(6).- P.695-8.

94. Green D.R., Reed J.C. Mitochondria and apoptosis. // Science.-1998.-V.281.- P.1309-1312.

95. Guidon P.T., Hightower L.E. Purification and initial characterization of the 71-kilodalton rat heat-shock protein and its cognate as fatty acid binding proteins. // Biochemistry.-1986.-V.25.- P.3231-3219.

96. Hailman E., Vasselon T., Kelley M., Busse L.A., Hu M.C., Lichenstein H.S., Detmers P.A., Wright S.D. Stimulation of macrophages and neutrophils by complexes of lipopolysaccharide and soluble CD14. //J. Immunol.- 1996.-V. 156(11).- P.4384-4390.

97. Halaas O., Vik R., Ashkenazi A., Espevik T. Lipopolysaccharide induces expression of AP02 ligand/TRAIL in human monocytes and macrophages. Scand. // J. Immunol.-2000,-V.51.- P.244-250.

98. Handley M.E., Thakker M., Pollara G., Chain B.M., Katz D.R. // JNK activation limits dendritic cell maturation in response to reactive oxygen species by the induction of apoptosis. // Free Radic. Biol. Med.- 2005.- V.38(12).- P.1637-1652.

99. Hartl F.U. Molecular chaperones in cellular protein folding. // Nature.- (London).- 1996,-V.381.-P.571-580.

100. Haye, M. P., Wang J., Norcross M. A. Regulation of interleukin-12 expression in human monocytes: selective priming by interferon-gamma of lipopolysaccharide-inducible p35 and p40 genes. // Blood.- 1995.-V.86.- P.646-650.

101. Heine H., Delude R.L., Monks B.G., Espevik T., Golenbock D.T. Bacterial lipopolysaccharide induces expression of the stress response genes hop and H411. // J. Biol. Chem.- 1999.- V.274(30).-P.21049-21055.

102. Heremans H., Billiau A. The potential role of interferons and interferon antagonists in inflammatory disease. // Drugs.- 1989.-V.38.- P.957-972

103. Heremans H., Dillen C., van-Damme J., Billiau A. Essential role for natural killer cells in the lethal lipopolysaccharide-induced Shwartzman-like reaction in mice. // Eur. J. Immunol.- 1994.- V.24.-P. 1155-1160.

104. Hibbs J.B., Taintor R.R., Vavrin Z., Rachlin E.M. Nitric oxide: a cytotoxic activated macrophage effector molecule. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1988.-V. 157(1).- P.87-94.

105. Hickson-Bick D.L., Jones C., Buja L.M. The response of neonatal rat ventricular myocytes to lipopolysaccharide-induced stress. // Shock.-2006,-V.25(5).- P.546-552.

106. Hirano T., Taga T. Matsuda T. Hibi M., Suematsu S., Tang B., Murakami M., Kishimoto T. Interleukin 6 and its receptor in the immune response and hematopoiesis. // Int. J. Cell Cloning.- 1990,-V.8.- P. 155-166.

107. Hirano T. The biology of interleukin-6. // Chem. Immunol.- 1992a.-V.51.- P. 153-180.

108. Hirano T. Interleukin-6 and its relation to inflammation and disease. // Clin. Immunol. Immunopathol.- 1992b.- V.62.- P.S60- S65.

109. Hirohashi N., Morrison D. C. Low-dose lipopolysaccharide (LPS).-P.pretreatment of mouse macrophages modulates LPS-dependent interleukin-6 production in vitro. // Infect. Immun.- 1996.- V.64.-P.1011.

110. Hortelano S., Lopez-Collazo E., Bosca L. Protective effect of cyclosporin A and FK506 from nitric oxide-dependent apoptosis in activated macrophages. // Br. J. Pharmacol.- 1999.- V.126.-P.1139-1146.

111. Hsu H.Y., Tan S.K., Li V.P., Wang W.T., Cheng C.H., Hsu J. Geldanamycin interferes with Hsp90, affecting LPS-mediated IL-1 expression and apoptosis within macrophages. // Mol. Pharmacol.-2006.- V.Epub ahead of print.

112. Hsu H., Huang J., Shu H.B., Baichwal V., Goeddel D.V. TNF-dependent recruitment of the protein kinase RIP to the TNF receptor-1 signaling complex. // Immunity.- 1996,- V.4(4).- P.387-396.

113. Hunninghake, G.W, Costabel U., Ando M., et al. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. // Sarcoidosis Vase. Diffuse Lung Dis.-1999.-V.16.- P.149-173.

114. Ishida H., Muchamuel T., Sakaguchi S., Andrade S., Menon S., Howard M. Continuous administration of anti-interleukin 10 antibodies delays onset of autoimmunity in NZB/W F1 mice. // J. Exp. Med.- 1994.-V. 179.- P.305-310.

115. Ishii T., Itoh K., Sato H., Bannai S. Oxidative stress-inducible proteins in macrophages. // Free Radic. Res.- 1999.- V.31.- P.351-355.

116. Jaattela M. Overexpression of major heat shock protein hsp70 inhibits tumor necrosis factor-induced activation of phospholipase A2. // J. Immunol.- 1993.- V.151(8).- P.4286-4294.

117. Janeway C. A. // Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. // Cold. Spring. Harb. Symp. Quant. Biol.-1989.-V.54.- P.1-13.

118. Johnson A. G., Gaines S., Landy M. Studies on the O antigen of Salmonella typhosa. V. Enhancement of antibody response toprotein antigens by the purified lipopolysaccharide. // J. Exp. Med.-1956.-V.103,- P.225-246.

119. Juedes M.J., Wogan G.N. Peroxynitrite-induced mutation spectra of pSP189 following replication in bacteria and in human cells. // Mutat. Res.- 1996,- V.349(1).- P.51-61.

120. Kamogawa Y., Minasi L. E., Carding S. R., Bottomly K., Flavell R. A. The relationship of IL-4- and IFN-g-producing T cells studied by lineage ablation of IL-4 producing cells. // Cell.- 1993.- V.75.- P.985-95.

121. Karahashi H., Amano F. LPS-induced signals in activation of caspase-3-like protease, a key enzyme regulating apoptotic cell damage into a macrophage-like cell line, J774.1, in the presence of cycloheximide. // J. Leukoc. Biol.-1999.- V.66.- P.689-696.

122. Karahashi H., Nagata K., Ishii K., Amano F. A. Selective inhibitor of p38 MAP kinase, SB202190, induced apoptotic cell death of a lipopolysaccharide-treated macrophage-like cell line, J774.1. // Biochem. Biophys. Acta.- 2000.- V.1502.- P.207-223.

123. Kazutetsu A., Tamaoki J., Nagai A. Acute cigarette smoke exposure induces apoptosis of alveolar macrophages. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.-2001.-V.281.- P.L1392-L1401.

124. Kim J., Nueda A., Meng Y.H., Dynan W.S., Mivechi N.F. Analysis of the phosphorylation of human heat shock transcription factor-1 by MAP kinase family members. // J. Cell Biochem.- 1997.- V.67.-P.43-54.

125. Kim S.O., Ono K., Han J. Apoptosis by pan-caspase inhibitors in lipopolysaccharide-activated macrophages. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.- 2001.- V.281.- P.L1095-L1105.

126. Kim Y.M., Bombeck C.A., Billiar T.R. Nitric oxide as a Afunctional regulator of apoptosis. // Circ. Res.-1999.- V.84(3).- P.253-256.

127. Kim Y.M., de Vera M.E., Watkins S.C., Billiar T.R. // Nitric oxide protects cultured rat hepatocytes from tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis by inducing heat shock protein 70 expression. // J. Biol. Chem.- 1997b.-V.272(2).- P. 1402-1411.

128. Kim Y.M., Kim T.H., Seol D.W., Talanian R.V., Billiar T.R. // Nitric oxide suppression of apoptosis occurs in association with an inhibition of Bcl-2 cleavage and cytochrome c release. // J. Biol. Chem.- 1998.- V.273(47).- P.31437-31441.

129. Kiniwa M., Gately M., Gubler U., Chizzonite R., Fargeas C. Delespesse: Recombinant interleukin-12 suppresses the synthesis of immunoglobulin E by interleukin-4 stimulated human lymphocytes. //J. Clin. Invest.- 1992.-V.9.- P.262-266.

130. Kitchens R.L., Munford R.S. CD14-dependent internalization of bacterial lipopolysaccharide (LPS).- P.is strongly influenced by LPS aggregation but not by cellular responses to LPS. // J. Immunol.-1998.- V. 160(4).- P. 1920-1928.

131. Klein S.D., Brune B. Heat-shock protein 70 kDa attenuates nitric oxide-induced apoptosis in RAW macrophages by preventing cytochrome c release. // J. Biochem. 2002. - V.362. - No.(Pt 3). -P. 635-641.

132. Kline M.P., Morimoto R.I. Repression of the heat shock factor 1 transcriptional activation domain is modulated by constitutive phosphorylation. // Mol. Cell Biol.- 1997.- V. 17.- P.2107-2115.

133. Kluck, R.M., Bossy-Wetzel., E., Green, D.R., Newmeyer, D.D. The release of cytochrome c from mitochondria: a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis. //Science.- 1997,-V.275.- P. 1132-1136.

134. Knauf U., Newton E.M., Kyriakis J., Kingston R.E. Repression of human heat shock factor 1 activity at control temperature by phosphorylation. // Genes Dev.- 1996.- V.10.- P.2782-2793.

135. Knight J.A., Free radicals, antioxidants, and the immune system. // Ann. Clin. Lab. Sci.- 2000.-V.30.- P. 145-158.

136. Kochbati S., Boussema F., Ben Miled M., Ktari S., Daoud L., Ben Rouma S., Ben Amor G., Cherif O., Rokbani L. TNF alfa modulators in the treatment of rhtumatoid arthritis.// Nunis Med.- 2004.-V.82(10).- P. 893-904.

137. Kramer G., Marberger M. Could inflammation be a key component in the nprogression of benign prostatic hyperplasia?- 2006.-V.16(1).-P.25-29.

138. Krieger M., Acton S., Ashkenas J., Pearson A., Penman M., Resnick D. Molecular flypaper, host defense, and atherosclerosis. Structure, binding properties, and functions of macrophage scavenger receptors. //J. Biol. Chem.- 1993.-V.268.- P.4569-4572.

139. Kwon N.S., Stuehr D.J., Nathan C.F. Inhibition of tumor cell ribonucleotide reductase by macrophage-derived nitric oxide. // J. Exp. Med.-1991,-V. 174(4).- P.761-767.

140. Lacasa D., Taleb S., Keophiphath M., Miranville A., Clement K. Macrophage-secreted factors impair human adipogenesis: involvement of proinflammatory state in preadipocytes.// Endocriniligy.- 2006. Nov. 2.

141. Lakics V., Medvedev A.E., Okada S., Vogel S.N. Inhibition of LPS-induced cytokines by Bcl-xL in a murine macrophage cell line. // J. Immunol.- 2000.- V.165.- P.2729-2737.

142. Lau S.S., Griffin T.M., Mestril R. Protection against endotoxemia by HSP70 in rodent cardiomyocytes. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2000.- V.278.- P.H1439-1445.

143. Lepoivre M., Fieschi F., Coves J., Thelander L., Fontecave M. Inactivation of ribonucleotide reductase by nitric oxide. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1991.- V. 179(1).- P.442-448.

144. Li F., Mao H.P., Ruchalski K.L., Wang Y.H., Choy W., Schwartz J.H., Borkan S.C. Heat stress prevents mitochondrial injury in ATP-depleted renal epithelial cells. //Am. J. Physiol. Cell Physiol.- 2002,-V.283(3).- P.C917-26.

145. Li JJ., Guo YL., Yang YJ. Enhancing anti-inflammatory cytokine IL-10 may be beneficial for acute coronary syndrome.// Med.Hypotheses. -2005.-V.65(1).- P.103-206.

146. Lichtman S. N., Wang J., Zhang C., Lemasters J.J. Endocytosis and Ca2+ are required for endotoxin-stimulated TNF-a release by rat Kupffer cells. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.- 1996,-V.271.- P.G920.

147. Lucarelli M., Gatti AM., Savarino G., Quttroni P., Martinelli L., Monari E., Boraschi D. Innate defence functions of macrophages can be biased by nano-sised ceramic and metallic particles. // Eur. Cytokine Netw.- 2004.- V.15(4).- P.339-346.

148. Ma X., Chow J. M., Gri G., Carra G., Gerosa F., Wolf S. F., Dzialo R., Trinchieri G. The interleukin 12p40 gene promoter is primed by interferon gamma in monocytic cells. // J. Exp. Med.- 1996.- V.183.-P.147-157.

149. MacCance K., Huether S. Pathophysiology. The Biological basis for Disease in Adult and Children.// 2002.

150. MacDonald T., Sabatino A., Gordon J. Immunopathogenesis of Crohn's disease.// JPEN J Parenter. Enteral. Nutr.- 2005,- V.29.-Suppl.4.- P.S118-S124.

151. Mach B., Steimle V., Martinez-Soria E., Reith. Regulation of MCH class genes: lessons from a disease. //Annu. Rev. Immunol.- 1996,-V.14.- P.301-331.

152. Maeda H., Akaike T., Yoshida M., Sato K., Noguchi Y. A new nitric oxide scavenger, imidazolineoxyl N-oxide derivative, and its effects in pathophysiology and microbiology. // Curr. Top. Microbiol. Immunol.-1995.-V.196.- P.37-50.

153. Malyshev I.Yu., Manukhina, E.B., Mikoyan, V.D., Kubrina, L.N., Vanin, A.F. Nitric oxide is involved in heat-induced HSP70 accumulation. // FEBS Lett.- 1995,- V.370.- P.159-162.

154. Manjeet K. R., Ghosh B. Quercetin inhibits LPS-induced nitric oxide and tumor necrosis factor-alpha production in murine macrophages. //Int. J. Immunopharmacol.- 1999.-V.21(7).- P.435-443.

155. Mannick J.B., Hausladen A., Liu L., Hess D.T., Zeng M., Miao Q.X., Kane L.S., Gow A.J., Stamler J.S. Fas-induced caspase denitrosylation. // Science.-1999.- V.284(5414).- P.651-654.

156. Mannick J.B., Miao X.Q., Stamler J.S. // Nitric oxide inhibits Fas-induced apoptosis. // J. Biol. Chem.- 1997.- V.272(39).- P.24125-24128.

157. Manukhina E.B., Malyshev I.Yu., Smirin B.V., Mashina S.Yu., Saltykova V.A., Vanin A.F. Production and storage of nitric oxide in adaptation to hypoxia. // Nitric Oxide.-1999.- V.3.- P.393-401.

158. Marques LJ, Zheng L, Poulakis N, et al. Pentoxifylline inhibits TNF« production from human alveolar macrophages. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1999.-V. 159,- P.508-511

159. Martines-Hernandes A. Repair, regeneration and fibrosis.// Pathology.- 1999,- P.77-103

160. Matsumoto A., Comatas K.E., Liu L., Stamler J.S. Screening for nitric oxide-dependent protein-protein interactions. // Science.-2003.- N/.301(5633).- P.657-661.

161. Matzinger P., Fuchs E.J. Beyond "self and "non-self: immunity is a conversation, not a war. // J. NIH Res.-1996,- V.8.- P.35-36.

162. Mauritz N.J., Holdmdahl R., Jonsson R., van der Meide P.H., Scheynius A., Klareskog L. Treatment with gamma-interferon triggers the onset of collagen arthritis in mice. // Arthritis. Rheum.-1988.- V.31.- P. 1297-1304.

163. Medzhitov R., Janeway C. A. Jr. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition. // Cell.-1997.- V.91.- P.295-298.

164. Miller L., Qureshi M.A. Heat-shock protein synthesis in chicken macrophages: influence of in vivo and in vitro heat shock, lead acetate, and lipopolysaccharide. // Poult. Sci.- 1992.- V.71(6).-P.988-998.

165. Minshall E.M., Tsicopoulos A., Yasruel Z., et al. Cytokine mRNA gene expression in active and nonactive pulmonary sarcoidosis. // Eur. Respir. J.-1997.-V.10.- P.2034-2039.

166. Mitchel R., Cotran R. Acute and chronic inflammation.// Basic Pathology.- 2003. P. 51-59.

167. Moller D.R., Forman J.D., Liu M.C., et al. Enhanced expression of IL-12 associated with Th1 cytokine profiles in active pulmonary sarcoidosis. // J. Immunol.-1996.- V.156.- P.4952-4960.

168. Morano K.A., Thiele D.J. Heat shock factor function and regulation in response to cellular stress, growth, and differentiation signals. // Gene Expr.- 1999,-V.7.- P.271-282.

169. Morimoto R.I. Cells in stress: transcriptional activation of heat shock genes. //Science.- 1993.-V.259.- P.1409-1410.

170. Morimoto R.I. Regulation of the heat shock transcriptional response: cross talk between a family of heat shock factors, molecular chaperones, and negative regulators. // Genes Dev.1998.-V.12.- P.3788-3796.

171. Mosmann T.R., Moore K.W. The role of IL-10 in crossregulation of TH1 and TH2 responses. // Immunol. Today.- 1991.- V.12.- P.A49-53.

172. Mosmann T. R., Cherwinski H., Bond M. W., Giedlin M. A., Coffman R. L. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. // J. Immunol.-1986,- V.136.- P.2348-2357.

173. Munder M., Mallo M., Eichmann K., Modolell M. Murine macrophages secrete interferon gamma upon combined stimulation with interleukin (IL)-12 and IL-18: A novel pathway of autocrine macrophage activation. //J. Exp. Med.- 1998,-V. 187.- P.2103.

174. Murphy M.P. Nitric oxide and cell death. // Biochem. Biophys. Acta.1999.- V.1411(2-3).- P.401-414.

175. Murray H.W., Hariprashad J. Interleukin 12 is effective treatment for an established systemic intracellular infection: experimental visceral leishmaniasis. //J. Exp. Med.- 1995.-V. 181.- P.387-391.

176. Murray P., Understanding and exploiting the endogenous interleukin-10/STAT3-mediated anti-inflammatory response.// Curr. Opin. Pharmacol.-2006,-V.6(4).- P.379-386.

177. Nagai N., Nakai A., Nagata K. Quercetin suppresses heat shock response by down regulation of HSF1. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1995.-V.208(3).-P.1099-1105.

178. Nagata S. Apoptosis by death factor. // Cell.- 1997,- V.88(3).-P.355-65.

179. Nagata. S. Apoptosis: telling cells their time is up. // Curr. Biol.-1996.-V.6.- P. 1241-1243.

180. Naldini A., Carraro F. Role of inflammatory mediators in angiogenesis.// Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy.- 2005.-V.4(1).-P.3-8.

181. Naume B., Gately M. K., Desai B. B., Sundan A., Espevik T. Synergistic effects of interleukin 4 and interleukin 12 on NK cell proliferation. // Cytokine.- 1993,- V.5.- P.38-46.

182. Navarre W.W., Zychlinsky A. Pathogen-induced apoptosis of macrophages: a common end for different pathogenic strategies. // Cell Microbiol.- 2000.-V.2.- P.265-273.

183. Nicoletti I., Migliorati G., Pagliacci M.C., Grignani F., Riccardi C. A rapid and simple method for measuring thymocyte apoptosis by propidium iodide staining and flow cytometry. // J. Immunol. Methods.-1991.- V. 139(2).- P.271-279.

184. Noguchi K., Kitanaka C., Yamana H., Kokubu A., Mochizuku T., Kuchino Y. Regulation of c-Myc through phosphorylation at Ser-62 and Ser-71 by c-Jun N-terminal kinase. // J. Biol. Chem.- 1999.-V.274.- P.32580-32587.

185. Okada S., Zhang H., Hatano M., Tokuhisa T. A physiologic role of Bcl-xL induced in activated macrophages. // J. Immunol.- 1998.-V.160.- P.2590-2596.

186. Oltmanns U., Schmidt B., Hoernig S., Witt C., John M. Increase spontaneous interleukin-10 release from alveolar macrophages in acute pulmonary sarcoidosis.// Exp. Lung Res.- 2003.-V.29(5).-P.315-328.

187. Opal S.M., DePalo V.A. Anti-inflammatory cytokines. // Chest.-2000.-V.117.- P.1162-1172.

188. O'Reilly M., Newcomb D-E., Remick D. Endotoxin, sepsis, and the primrose path. // Shock.-1999.- V.12.- P.411-420.

189. Park J., Liu A.Y. JNK phosphorylates the HSF1 transcriptional activation domain: role of JNK in the regulation of the heat shock response. // J. Cell. Biochem.- 2001.- V.82(2).- P.326-338.

190. Parsell D.A., Lindquist S. The function of heat-shock proteins in stress tolerance: degradation and reactivation of damaged proteins. //Annu. Rev. Genet.-1993.- V.27.- P.437-496.

191. Paul N.L., Ruddle N.H. Lymphotoxin. //Ann. Rev. Immunol.- 1986.-V.6.- P.407-338.

192. Pelham H.R. Speculations on the functions of the major heat shock and glucose-regulated proteins. // Cell.- 1986.-V.46.- P.959-961.

193. Perl M., Chung CS., Garber M., Huang X., Ayala A. Contribution of anti-inflammatory/immune suppressive processes to the pathology of sepsis.- 2006.- V. 11.- P.272-299.

194. Pfeiffer, Koch R. //Z.Hygiene.-1892.-V.11.- P.393-412.

195. Pirkkala L., Nykanen P., Sistonen L. Roles of heat shock transcription factors in regulation of the heat shock response and beyond. // FASEB J.- 2001,- V.15.- P. 1118-1131.

196. Pitti R.M., Marsters S.A., Ruppert S., Donahue C.J., Moore A., Ashkenazi A. Induction of apoptosis by Apo-2 liganid, a new member of the tumor necrosis factor cytokine family. // J. Biol. Chem.- 1996.-V.271,- P. 12687-12690.

197. Porth C. Pathophysiology. Concepts of Altered Health States. 2005

198. Prior C., Knight R.A., Herold M., et al. Pulmonary sarcoidosis: patterns of cytokine release in vitro. // Eur. Respir. J.- 1996,- V.7.-P.47-53.

199. Privalle C.T., Fridovich I. Induction of superoxide dismutase in Escherichia coli by heat shock. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1987.-V.84(9).- P.2723-2726.

200. Raso G.M., Meli R., Di Carlo G., Pacilio M., Di Carlo R. Inhibition of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 expression by flavonoids in macrophage J774A.1. // Life Sci.- 2001,- V.68(8).-P.921-931.

201. Ravagnan L., Gurbuxani S., Susin S.A., Maisse C., Daugas E., Zamzami N., Mak T., Jaattela M., Penninger J.M., Garrido C., Kroemer G. Heat-shock protein 70 antagonizes apoptosis-inducing factor. // Nat. Cell Biol. 2001. - V.3. - No.9. - P. 839-843.

202. Reindl A., Schoffl F., Schellm J., Koncz C., Bako L. Phosphorylation by a cyclin-dependent kinase modulates DNA binding of the Arabidopsis heat-shock transcription factor HSF1 in vitro. // Plant Physiol.- 1997,- V. 115.- P.93-100.

203. Ritossa F. A new puffing pattern induced by temperature shock and DNP in Drosophila. // Experientia.- 1962.-V.18.- P.571-573.

204. Romagnani S. Induction of Th1 and Th2 responses: a key role for the natural immune response? // Immunol. Today.- 1992,- V.13.-P.379-381.

205. Romagnani S. Regulanion of the T cell response.// Clin. Exp. Allergy.- 2006.-V.36(11).- P. 1357-1366.

206. Rossi A., Elia G., Santoro M.G. Inhibition of nuclear factor kappa B by prostaglandin A1: an effect associated with heat shock transcription factor activation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1997.-V.94(2).- P.746-750.

207. Rothe M., Pan M.G., Henzel W.J., Ayres T.M., Goeddel D.V. The TNFR2-TRAF signaling complex contains two novel proteins related to baculoviral inhibitor of apoptosis proteins. // Cell.- 1995.-V.83(7).- P. 1243-1252.

208. Ruchalski K., Mao H., Singh S.K., Wang Y., Mosser D.D., Li F., Schwartz J.H., Borkan S.C. HSP72 inhibits apoptosis-inducing factor release in ATP-depleted renal epithelial cells. // Am. J. Physiol. Cell Physiol.- 2003.- V.285(6).- P.C1483-93.

209. Sarvetnick N. Liggitt D., Pitts S.L, Hansen S.E., Stewart T.A. Insulin-dependent diabetes mellitus induced in transgenic mice by ectopic expression of class II MHC and interferon-gamma. // Cell.-1988.-V.52.- P.773-82.

210. Scarim A.L., Heitmeier M.R., Corbett J.A. Heat shock inhibits cytokine-induced nitric oxide synthase expression by rat and human islets. // Endocrinology.- 1998,- V.139.- P.5050-5057.

211. Schebesch C., Kodelja V., Muller C., Hakij N., Bisson S., Orfanos C.E., Goerdt S. Alternatively activated macrophages actively inhibit proliferation of peripheral blood lymphocytes and CD4+ T cells in vitro. // Immunology.- 1997.-V.92.- P.478.

212. Schroecksnadel K., Frick B., Winder C., Fuchs D. Crutial role of interferon-gamma and stimulated macrophages in cardiovascular disease.// Curr. Vase. Pharmacol.- 2006.- v.4(3).- P.205-213.

213. Schulze-Osthoff K., Ferrari D., Los M., Wesselborg S., Peter M.E. // Apoptosis signaling by death receptors. // Eur. J. Biochem. 1998. - V.254. - P. 439-459.

214. Schwandner R., Dziarski R., Wesche H., Rothe M., Kirschning C.J. Peptidoglycan- and lipoteichoic acid-induced cell activation is mediated by toll-like receptor 2. // J. Biol. Chem.- 1999.- V.274.-P. 17406.

215. Scott P. IL-12: initiation cytokine for cell-mediated immunity. // Science.-1993.- V.260.- P.496-497.

216. Seder R.A., Paul W. E. Acquisition of lymphokine-producing phenotypes by CD4+ T cells. // Ann. Rev. Immunol.- 1994.- V.12.-P.635-673.

217. Shnyra A., Brewington R., Alipio A., Amura C., Morrison D.C. Reprogramming of LPS-primed macrophages is controlled by a counterbalanced production of IL-10 and IL-12. // J. Immunol.-1998.-V.160.- P.3729-3736.

218. Sieling P. A., Abrams J. S., Yamamura M., Salgame P., Bloom B. R., Rea T. H., Modlin R. L. Immunosuppressive role of IL-10 and IL-4 in human infection. //J. Immunol.-1993.-V. 150.- P.5501-5510.

219. Spight D., Zhao B., Haas M., Wert S., Denenberg A., Shanly T. Immunoregulatory effects of regulated, lung-targeted expression of IL-10 in vivo.- 2005,- V.288(2).-P. L251-L265.

220. Spitznagel J. K., Allison A. C. Mode of action of adjuvants: effects on antibody responses to macrophage-associated bovine serum albumin.//J. Immunol.- 1970.-V. 104,-P. 128-139.

221. Sporn M.B., Roberts A.B., Wakefield L.M., Assoian R.K. Transforming growth factor-b: biological function and chemical structure. // Science.-1986.- V.233.- P.532-534.

222. Stevenson M.A., Calderwood S.K. Members of the 70-kilodalton heat shock protein family contain a highly conserved calmodulin-binding domain. // Mol. Cell Biol.- 1990,- V.10(3).- P.1234-1238.

223. Stuhlmeier K.M. Activation and regulation of Hsp32 and Hsp70. Eur. // J. Biochem.- 2000.- V.267(4).- P. 1161-1167.

224. Suda T., Takhashi T., Golstein P., Nagata S. Molecular cloning and expression of the Fas ligand, a novel member of the tumor necrosis factor family. // Cell.- 1993.- V.75.- P. 1169-1178.

225. Sun D., Chen D., Du B., Pan J. Heat shock response inhibits NF-kappaB activation and cytokine production in murine Kupffer cells. // J. Surg. Res.-2005,-V.129(1).- P.114-121.

226. Sung O.K., Koh O., Han J. Apoptosis by pan-caspase inhibitors in lipopolysaccharide-activated macrophages // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.- 2001.- V.281.- P.L1095-L1105.

227. Takeuchi O., Akira S. Toll-like receptors; their physiological role and signal transduction system. // Int. Immunopharmacol.- 2001,- V.1.-P.625.

228. Tan P.L.J., Farmiloe S., Yeoman S., Watson J.D. Expression of the interleukin 6 gene in rheumatoid synovial fibroblasts. // J. Rheumatol.- 1990.- V.17.- P.1608-1612.

229. Tanaka Y., Nakaymada S., Okada Y. Osteoblasts and osteoclasts in bone remodeling and inflammation.// Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy.- 2005.-V.4(3).- P.325-328.

230. Tartaglia L.A., Ayres T.M., Wong G.H.W., Goeddel D.V. A novel domain with the 53 kd TNF receptor signals cell death. // Cell.-1993.-V.74.- P.845.

231. Taylor M. E., Drickamer K. Structural requirements for high affinity binding of complex ligands by the macrophage mannose receptor. // J. Biol. Chem.-1993,-V.268.- P.399-404.

232. Terlecky S.R. HSP70 and lysosomal proteolysis. // Experientia.-1994.- V.50.- P.1021-1024.

233. Teshima S., Rokutan K., Takahashi M., Nikawa T., Kishi K. Induction of heat shock proteins and their possible roles in macrophages during activation by macrophage colony-stimulating factor. // Biochem. J.- 1996.- V.315 (Pt 2).- P.497-504.

234. Thieblemont N., Thieringer R., Wright S.D. Innate immune recognition of bacterial lipopolysaccharide: dependence on interactions with membrane lipids and endocytic movement. // Immunity.- 1998.-V.8(6).- P.771-777.

235. Thieblemont N., Wright S. D. Mice genetically hyporesponsive to lipopolysaccharide (LPS).- P.exhibit a defect in endocytic uptake of LPS and ceramide. //J. Exp. Med.- 1997.-V.185.- P.1.

236. Thomas S.C., Ryan M.A., Shanley T.P., Wong H.R. Induction of the stress response with prostaglandin A1 increases l-kappaBalpha gene expression. // FASEB J.-1998.- V. 12(13).- P. 1371-1378.

237. Todd M.J., Viitanen P.V., Lorimer G.H. Dynamics of the chaperonin ATPase cycle: implications for facilitated protein folding. // Science.-1994.-V.265 659-666.

238. Tournier C., Hess P., Yang D.D., Xu J., Turner T.K., Nimnual A., Bar-Sagi D., Jones S.N., Flavell R.A., Davis R.J. Recruitment of JNK for stress-induced activation of the cytochrome c-mediated death pathway. // Science.- 2000.- V.288.- P.870-874.

239. Triantafilou K., Triantafilou M., Dedrick R.L. A CD14-independent LPS receptor cluster. // Nat. Immunol.- 2001.- V.2(4).- P.338-345.

240. Trinchieri G. lnterleukin-12 and its role in the generation of Th1 cells. // Immunol. Today.- 1993,- V. 14,- P.335-338.

241. Tumpey T.M., Elner V.M., Chen S.H., Oakes J.E., Lausch R.N. Interleukin-Ю treatment can suppress stromal keratitis induced by herpes simplex virus type 1. // J. Immunol.- 1994,- V.153.- P.2258-2265.

242. Turk, L. A., Ledbetter J. A., Lee K., June С. H., Thompson С. B. CD28 is an inducible T cell surface antigen that transduces a proliferative signal in CD3+ mature thymocytes. // J. Immunol.-1990,-V.144.- P. 1646-1653.

243. Unanue E. R., Allen P. M. The basis for the immunoregulatory role of macrophages and other accessory cells. // Science.- 1989.-V.236.- P.551-557.

244. Unanue E. R., Askonas B.A., Allison A. C. A role of macrophages in the stimulation of immune responses by adjuvants. // J. Immunol.-1969.-V.103.- P.71-78.

245. Walley K.R., Lukacs N.W., Standiford T.J., Strieter R.M., Kunkel S.L. Balance of inflammatory cytokines related to severity andmortality of murine sepsis. // Infect. Immun.- 1996.- V.64.- P.4733-4738.

246. Warren J.S. Interleukins and tumor necrosis factor in inflammation. // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci.- 1990.-V.28.- P.37-59.

247. Wen W., Sanelli T., Ge W., Strong W., Strong M.J. Activated microglial supernatant induced motor neuron cytotoxicity is associated with upregulation of the TNFR1 receptor. // Neurosci. Res.- 2006.- V.55(1).- P.87-95.

248. Wheelock E.F. Interferon-like virus-inhibitor induced in human leukocytes by phytohemagglutinin. // Science.- 1965.- V.149.-P.310-311.

249. Wong H.R., Ryan M., Wispe J.R. The heat shock response inhibits inducible nitric oxide synthase gene expression by blocking I kappa-B degradation and NF-kappa B nuclear translocation. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1997,-V.231(2).- P.257-263.

250. Wurfel M.M., Hailman E., Wright S.D. Soluble CD14 acts as a shuttle in the neutralization of lipopolysaccharide (LPS).- P.by LPS-binding protein and reconstituted high density lipoprotein. // J. Exp. Med.- 1995.- V. 181 (5).- P. 1743-1754.

251. Xaus J., Comalada M., Valledor A.F., Lloberas J., Lopez-Soriano F., Argiles J.M., Bogdan C., Celada A. LPS induces apoptosis in macrophages mostly through the autocrine production of TNF-alpha. // Blood.- 2000.- V.95.- P.3823-3831.

252. Xing Z., Gauldie J., Cox G., Baumann H., Jordana M., Lei X.F., Achong M.K. IL-6 is an antiinflammatory cytokine required for controlling local or systemic acute inflammatory responses. // J. Clin. Invest.- 1998,- V. 101.- P.311 -320.

253. Yamamoto K., Ichijo H., Korsmeyer S.J. BCL-2 is phosphorylated and inactivated by an ASK1/Jun N-terminal protein kinase pathway normally activated at G2/M. // Mol. Cell Biol.- 1999.- V.19.- P.8469-8478.

254. Yang E., Korsmeyer S.J. Molecular thanatopsls: a discourse on the BCL2 family and cell death. // Blood.-1996.- V.88.- P.386.

255. Yang J., Liu X., Bhalla K., Kim C.N., Ibrado A.M., Cai J., Peng T.I., Jones D.P., Wang X. Prevention of apoptosis by Bcl-2: release of cytochrome c from mitochondria blocked. // Science.- 1977.- V.275.-P.1129-1132.

256. Yoshikai Y. Rinsho Byori. The roles of heat shock proteins in host defense against bacterial infection. // .- 1998.- V.46.- P.564-573 (in Japanese).

257. Zamora R., Bult H., Herman A.G. The role of prostaglandin E2 and nitric oxide in cell death in J774 murine macrophages. // Eur. J. Pharmacol.-1998.-V.349,- P.307-315.

258. Zamzami N., Susin S.A., Marchetti P., Hirsch T., Gomez-Monterrey I., Castedo M., Kroemer G. Mitochondrial control of nuclear apoptosis. //J. Exp. Med.- 1996.-V. 183.- P. 1533-1544.

259. Zhang X., Kuramitsu Y., Fujimoto M., Hayashi E., Yuan X., Nakamura K. Proteomic analysis of macrophages stimulated by lipopolysaccharide: Lipopolysaccharide inhibits the cleavage of nucleophosmin. // Electrophoresis.- 2006,- V.27(8).- P. 1659-1668.

260. Zhang X., Morrison D.C. Lipopolysaccharide-induced selective priming effects on TNFa and nitric oxide production. // J. Exp. Med.-1993.-V.177(2).-P.511-516.

261. Zhang X., Morrison D.C. Lipopolysaccharide structure-function relationship in activation versus reprogramming of mouse peritoneal macrophages.//J. Leukoc. Biology.- 1993.-V.54(5).- P.444-450.

262. Zhang Y.H., Takahashi K., Jiang G.Z., Zhang X.M., Kawai M., Fukada M., Yokochi T. In vivo production of heat shock protein in mouse peritoneal macrophages by administration of lipopolysaccharide. // Infect. Immun.- 1994.- V.62(10).- P.4140-4144.

263. Zhaohui T., Huaping D., Baomin C., Ziad A., Guzman J., Costabel U. Inhibition of Cytokine Release From Alveolar Macrophages in Pulmonary Sarcoidosis by Pentoxifylline* Comparison With Dexamethasone. // Chest.- 2003,- V.124.- P. 1526-1532.

264. Zheng L., Fisher G., Miller R.E., Peschon J., Lynch D.H., Lenardo M.J. Induction of apoptosis in mature T cells by tumour necrosis factor. // Nature.- 1995.- V.377.- P.348-351.

265. Zheng L., Teschler H., Guzman J., et al. Alveolar macrophage TNF-alpha release and BAL cell phenotypes in sarcoidosis. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-1995.-V. 152.- P. 1061-1066.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания.
В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.

Автореферат
200 руб.
Диссертация
500 руб.
Артикул: 386060