Рецепторы эстрогенов в печени крыс и их возможная роль в реализации воздействия эстрадиола на продукцию ангиотензиногена у крыс с различным эндокринным статусом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Гонтарь, Елена Владимировна

• Гонтарь, Елена Владимировна
• кандидат биологических наук
• 1985

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гонтарь, Елена Владимировна

В В Е Д EH И Е.

Глава I. ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЭСТРОГЕНОВ^ ИХ РЕЦЕПЦИЯ

КЛЕТКАМИ И ОСОБЕННОСТИ ЭФФЕКТОВ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ

НА ПЕЧЕНЬ (Обзор литературы).

I. Обще представления о механизме действия эстрогенов на клетки-мишени.

1.Многообразие эффектов эстрогенов на организм млекопитающих.

2.Специфические белки-рецепторы эстрогенов. а) Основные гормонсвязывающие свойства эстрогенных рецепторов.II б) Основные физико-химические свойства рецепторов стероидных гормонов.

3.Гетерогенность рецепторов стероидных гормонов.

4.Транслокация гормон-рецепторных комплексов из цитоплазмы в ядро клетки.

5.Активация рецепторов.

6.Природа взаимодействия ГРК с ядерными структурами.

7 .Представление о рецепторном цикле.

8.Нерастворимые в KCl ядерные рецепторы.

9.Ключевая роль рецепторов в реализации гормональных эффектов.

П. Особенности действия половых гормонов на печень.

I.Многообразие эффектов половых стероидов на функции печени. а) Половая дифференцировка метаболизма стероидов в печени и влияние на этот процесс половых гормонов. б) Влияние половых стероидов на содержание в печени особого эстрогенсвязывающего белка. в) Влияние половых стероидов на уровень транскортина в крови. г) Роль половых стероидов в регуляции обмена лишдов и липопротеидов в печени. д) Ангиотензиноген и влияние половых гормонов на его уровень в крови.

2.Роль гипофиза в реализации эффектов половых гормонов на печень.

3.Рецепторы половых стероидов в клетках печени.

Глава 11. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДА.

А. Материалы, буферные растворы и реактивы.

I.Экспериментальные группы животных.

2. Реактивы.

3.Буферные растворы.

Б. Метода.

1.Получение цитозоля печени и матки крыс.

2.Получение форм I и И эстрогенсвязывающих белков печени.

3.Получение ядер печени и матки.

4.Определение связывания эстрадиола с эстрогенными рецепторами. а) Инкубация цроб с гормоном. б) Разделение свободной и связанной форм гормона методом адсорбции на декстран-покрытом угле. в) Расчет параметров специфического связывания.

5.Исследование транслокации ГРК в ядра в бесклеточной системе.

6.Количественное определение ЭР в цитозоле и ядрах клеток печени и матки после введения животным с различным эндокринным статусом организма. а) Определение специфически связывающих участков в ядрах клеток. б) Определение специфически связывающих Е участков в цитозоле. в) Способы выражения концентраций рецепторов.

7.Определение ангиотензиногена в плазме крови крыс.

8.Определение радиоактивности в пробах.

Э.Оцределение белка и ДЖ.

10.Статистическая обработка результатов.

Глава Ш. ИЗУЧЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ РЕЦЕПЦИИ ЭСТРОГЕНОВ

КЛЕТКАМИ ПЕЧЕНИ.

1.Изучение транслокации в клеточные ядра комплексов E¡2 с формами I и П ЭСБ печени крыс в бесклеточной системе.

2.Изучение закономерностей рецепции в печени после введения Eg in vivo

3.Уровень эстрогенных рецепторов у животных с различным эндокринным статусом.

Глава 1У .ВЛИЯНИЕ ЭСТРАДНОМ НА УРОВЕНЬ АНГИОТЕНЗИНОГЕНА

В КРОВИ КРЫС И ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ ЭСТРОГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ

ПЕЧЕНИ В РЕАЛИЗАЦИИ ЭТОГО ЭФФЕКТА.

I.Закономерности влияния эстрадиола на уровень и динамику ангиотензиногена в плазме крови крыс.

2.Влияние эстрогенов и андрогенов на уровень АГ у самок и самцов крыс.

3.Сравнительный анализ уровня и динамики эстрогенных рецепторов печени и уровня и динамики ангиотензиногена в плазме крови при различных эндокринных воздействиях.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рецепторы эстрогенов в печени крыс и их возможная роль в реализации воздействия эстрадиола на продукцию ангиотензиногена у крыс с различным эндокринным статусом»

К настоящему времени в научной литературе, касающейся механизмов действия женских половых гормонов, можно выделить ряд фактов, достаточно убедительно доказанных»

Во-первых, кроме действия на органы женской половой сферы эстрогены оказывают многообразное влияние на другие органы животного организма» В частности, объектом действия половых стероидов является печень, где они способны оказывать многообразные программирующие и регуляторные влияния на метаболизм клеток печени в мужском и женском организмах, контролируя биосинтез некоторых ферментов (А.Г.Резников,1981;Colby,1980;Gustafsson et al., 1983), неферментативных внутриклеточных протеинов и ряда секре-тируемых белков и липидов: особого эстрогенсвязывающего белка (ОЭСБ), антиотензиногена, аполипоцротеинов разных классов, протромбина, гаптоглобина, транспортных белков для гормонов, <*2и -глобулина, холестерина, фосфолшшдов и т.д. (В.Б.Розен,1972; О.В. Смирнова с соавт. ,1980; Seal, Doe, I965;Song et al., I969;Menard et al., 1973; Jolly et al. ,1977; Patsch et al., 1980).

Во-вторых, в клетках печени выявлена и достаточно хорошо охарактеризована с точки зрения гормонсвязывающих и физико-химических свойств гетерогенная система эстрогенсвязывающих белков (ЭСБ), состоящая, по крайнем мере, из трех компонентов (В.Б.Ро-зен с соавт.,1976; Б.Б.Розен, А.Н.Смирнов ,1981; Eisenfeld,Aten, 1979; Powell-Jones et al., 1980,1981). Форма I ЭСБ печени по многим параметрам близка классическим эстрогенным рецепторам (ЭР) матки (Г.Д.Матарадзе с соавт.,1979). Форш П, по-видимомуаналогична по своим свойствам высокосолевой субъединице формы I и отличается от последней в основном неспособностью образовывать агрегаты в среде с низкой ионной силой (Я.Ю.Кондратьев с соавт.,

1980). Эти белки содержатся у самцов и самок крыс в сопоставимых концентрациях. Вместе с тем третий компонент системы ЭСБ печени крыс - ОЭСБ, обнаруживаемый только у самцов крыс, существенно отличается от форм I и П по целому ряду параметров (А .Н.Смирнов с соавт.,1977).

И, наконец, известно, что подавляющее большинство эффектов эстрогенов на метаболические процессы в органах-мишенях опосредуется ЭР (В.Б.Розен, А.Н.Смирнов,1981; Anderson et al., 1973; Jensen, 1978; Katzenellenbogen et al., 1979; Alonso et al., 1983).

Однако для печени участие ЭР в реализации эффектов эстрогенов нельзя считать доказанным.

Для того, чтобы получить доказательства справедливости этого постулата, следовало выбрать модельный объект воздействия эстрогенов на метаболические процессы в печени. По нашему мнению, удобным и интересным объектом для таких исследований является секрети-руемый печенью белок ангиотензиноген (АГ), на продукцию которого эстрогены оказывают прямой стимулирующий эффект ( Nasáletti,Messon, 1972). Известно, что АГ является предшественником ангиотензинов и может участвовать в патогенезе развития гипертензий, в частности, возникающих как осложнения при некоторых крайних физиологических и патологических состояниях, связанных с повышением уровня эстрогенов в организме, таких как беременность, опухоли органов женской половой сферы, эстрогенная терапия, длительный црием комбинированных контрацептивов и т.д. ( Menard, 1975; Takanashi et al., 1982; Tewksbury, 1983).

Исходя из вышеизложенного, основной целью нашей работы явилось изучение влияния эстрогенов на продукцию АГ гепатоцитами и выявление возможной роли ЭР печени в реализации этого эффекта.

В связи с этим мы поставили перед собой следующие задачи:

I. Изучить некоторые закономерности взаимодействия эстраднола (Eg) с рецепторными белками гепатоцитов: транслокацию комплексов Е2 с формами I и П ЭР печени в бесклеточной системе; кинетику и дозозависимость расцределения ЭР между различными компарт-ментами клетки после введения Е£ in vivo ; влияние на уровень ЭР эндокринного статуса организма.

2. Изучить закономерности изменения уровня и динамики АГ в плазме крови крыс под влиянием введения различных доз Eg в сочетании с воздействием ряда других эндокринных факторов,

3, Сопоставить уровень и динамику ЭР печени с уровнем и динамикой АГ в крови при этих воздействиях, чтобы попытаться выявить возможную роль ЭР в опосредовании изучаемого эффекта эстрогенов на этот орган,

К моменту начала нашей работы в научной литературе данных по изучаемым нами воцросам црактически не имелось. В последующие годы по отдельным аспектам исследуемой проблемы начали появляться и данные других авторов, в целом согласующиеся с нашими (Eisenfeld et al., 1980,1982; Marr et al.,1980; Kneifel,Katzenel-íenbogen, 1981; Clauser et al.J983).

Заключение диссертации по теме «Физиология», Гонтарь, Елена Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Комплексы Eg с формами I и П ЭР цитозоля печени крыс способны транслоцироваться в ядра гепатоцитов в бесклеточной системе и имеют сходный уровень и кинетику транслокации в условиях, позволяющих нивелировать различия в степени их агрегированное ти.

2. Однократные инъекции различных доз Eg овариэктомирован-ным самкам крыс вызывают дозозависимое рецицрокное перераспределение ЭР между цитозольной и ядерной фракциями клетки, свидетельствующее о транслокации ЭРК в ядра гепатоцитов in vivo .

3. В печени эстрогены оказывают регулирующее влияние на содержание собственных рецепторов и вызывают уменьшение количества ЦР, способных связывать гормон. Дозы, вызывающие обратимую инактивацию ЭР, гораздо ниже тех, которые вызывают значительную транслокациго ЭР в ядра и соответствующий специфический метаболический эффект.

4. Содержание ЭР в печени значительно возрастает цри половом созревании; овариэктомия половозрелых самок цриводит к достоверному повышению уровня ЭР в цитозольной фракции гепатоцитов. Половые различия в содержании ЭР печени самок и самцов крыс не выявляются.

5. Показано участие гипофиза в регуляции содержания ЭР печени крыс: гипофизэктомия половозрелых самок приводит к существенному снижению уровня ЭР, а введение СТГ почти полностью восстанавливает их содержание в клетке.

6. Однократные инъекции высоких доз Eg вызывают дозозависимое усиление синтеза АГ печенью. Тестостерон не влияет на продукцию АГ в печени и на реактивность этого органа к действию Eg.

7. Проявление стимулирующего синтез, АГ действия больших доз О) зависит от эндокринного статуса организма, обусловливающего, в свою очередь, тот или иной уровень рецепции Е2 в гепа-тоцитах.

8. Выявлена высокая прямая коррелятивная зависимость степени повышения образования АГ в гепатоцитах от уровня и длительности задержки ЭРК в ядрах этих клеток,

9. Полученные данные дают веские основания полагать, что стимулируодий эффект Е2 на синтез АГ в печени крыс опосредуется ЭР гепатоцитов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Многочисленными исследованиями механизма действия эстрогенов на классические органы-мишени установлено, что подавляющее большинство эффектов этих гормонов на метаболические процессы в гормонкомпетентных клетках опосредуется через специфические белки-рецепторы, присутствующие во всех тканях, чувствительных к гормону (В.Б.Розен,А.Н.Смирнов, 1981; Jensen et al., 1978; Katzenellenbogen, 1980).

В настоящее время не вызывает сомнения факт, что печень также является объектом действия половых стероидов, в частности, эстрогенов, которые оказывают в этом органе многообразное регуля-торное и программирующее влияние на синтез многих ферментов и ряда внутриклеточных и секретируемых белков: ОЭСБ, АГ, протромбина, транскортина, аполипопротеинов разных классов и т.д. (О.В.Смирнова с соавт., 1980,1983;Song et al.,I969; Menard et al., 1973;Jolly et al.,I977; Colby,1980; Patsch et al.,I980). В печени обнаружена гетерогенная популяция эстрогенсвязывающих белков (ЭСБ), состоящая, по крайней мере, из трех компонентов, два из которых (формы I и П) по многим гормонсвязывающим и физико-химическим свойствам близки классическим рецепторам эстрогенов (ЭР), а третий, нерецепторный регуляторный белок (ОЭСБ) -по ряду параметров существенно от них отличается (А.Н.Смирнов с соавт.,1977; Г.Д.Матарадзе с соавт.,1979; Я.Ю.Кондратьев с соавт., 1980; Eisenfeld,Aten,I979). Однако участие печеночных ЭР в реализации эффектов эсзрогенов на печень нельзя считать доказанным.

В связи с этим в нашей работе была прёдпринята попытка получить доказательства участия ЭР печени в опосредовании некоторых эффектов эстрогенов на печень.

В качестве модельного объекта влияния эстрогенов на метаболические цроцессы в гепатоцитах был выбран сещютируемый печенью белок АГ, на цродукцшо которого эстрогены оказывают стимулирующее воздействие (Helmer, Griff i thI952; Menard et al., 1970, I973;Hiwada et al.,1976), причем, этот эффект является, по всей видимости, прямым, поскольку может быть восцроизведен в изолированной печени (Nasjletti,Masson, 1972).

Исследование влияния эстрогенов на цродукцшо АГ печенью могло иметь и специальное значение, так как АГ является предшественником ангиотензинов, и в связи с этим, по-видимому, участвует в патогенезе развития гипертензий, в частности, развивающихся как осложнения при некоторых крайних физиологических и патологических состояниях, связанных с повышением уровня эстрогенов в организме, таких как беременность, опухоли женской половой сферы, эстрогенная терапия и т.д. (Menard et al., 1975; Takanashi et al., 1982; Tewksbury,1983).

Исходя из вышеизложенного, основной целью нашей работы явилось изучение влияния эстрогенов на продукцию АГ гепатовдтами и выявление возможной роли ЭР печени в реализации этого эффекта.

В связи с этим мы поставили перед собой следующие задачи;

1. Изучить некоторые закономерности взаимодействия эстрадио-ла с рецепторными белками гепатоцитов и влияние на этот процесс эндокринного статуса организма.

2. Изучить закономерности изменения уровня и динамики анги-отензиногена в плазме крови крыс под влиянием введения различных доз эстрадиола in vivo в сочетании с воздействием ряда других эндокринных факторов.

3. Сопоставить уровень и динамику ЭР печени с уровнем и динамикой АГ в крови при этих воздействиях, чтобы попытаться выявить возможную роль ЭР в опосредовании изучаемого эффекта эстрогенов.

Прежде чем исследовать роль ЭР печени в реализации эффектов эстрогенов необходимо было доказать, что формы I и П ЭР печени, которые по многим гормонсвязывающим свойствам близки ЭР матки, являются истинными рецепторами эстрогенов в гепатоцитах. Для этого необходимо было изучить их способность к транслокации в ядро - основное место действия стероидных гормонов.

Наши эксперименты в бесклеточной системе показали, что комплексы Eg с ЭР цельного цитозоля печени и препаратами форм I и П ЭР, полученными с помощью фракционирования сульфатом аммония и последующей гельфильтрации, обладают способностью трансло-цироваться в ядро клетки in vitro, то есть ведут себя аналогично ЭР матки. Причем комплексы Eg с препаратами форм I и П являются цреактивированными, что подтверждает данные об активирующем влиянии высаливания и гельфильтрации ( DeSombre et al., 1972; Sato et al.,1979,1980).

Сравнительный анализ кинетики транслокации в клеточные ядра комплексов Eg с формами I и П ЭР печени в среде с низкой ионной силой цри существенном сходстве этого процесса для двух форм позволил выявить и некоторые различия в уровне транслокации и в ходе кинетической кривой. Эти различия исчезают при повышении ионной силы среды (до 0,3 М NaCi ), когда 8 s -форма I обратимо диссоциирует с образованием 4 S субъединицы, сходной по размерам и свойствам с формой П ЭР, которая в этих условиях своих свойств не изменяет. Таким образом, различия в кинетике и уровне орансло-кации двух форм ЭР печени обусловлены, по всей видимости, в основном различиями в степени агрегированности и исчезают цри создании экспериментальных условий, позволяющих их нивелировать. Результаты этих экспериментов в сопоставлении с полученными ранее в нашей лаборатории данными о сходстве гордансвязывающих параметров форм I и П ЭР печени 1фыс (Я•Ю.Кондратьев с соавт., 1980), указывают на сходство этих форм, являющихся, по-видимо-му, изорецепторами. Это позволило нам в дальнейшем оцределять их совместно в составе цельного цитозоля.

После того, как была доказана способность комплексов Eg с цитозольными рецепторами печени крыс транслоцироваться в ядро клетки in vi tro, мы исследовали, происходит ли транслокация ци-тозольных ЭР в ядра после введения разных доз гормона in vivo . Как показали наши исследования, однократные инъекции различных доз Eg (1,25,500 мкг) овариэктомированным самкам крыс вызывают взаимосочетанные дозозависимые изменения в уровне содержания ЭР в цитозоле и ядрах клеток печени. Через I час после введения гормона происходит зависимое от дозы падение уровня ЦР и возрастание содержания ЯР. Такое рецицрокное перерасцределение ЭР между цитозольной и ядерной фракциями клетки под влиянием вводимого гормона характерно для классических органов-мишеней: и свидетельствует, по-видимому, о транслокации комплексов гормона с рецепторами в ядро. Наличие феномена транслокации ЭРК в ядра ге-патоцитов под влиянием введения гормона in vivo служит существенным аргументом в пользу причисления печени к органам-мишеням для эстрогенов.

Исследование закономерностей динамики ЭР печени во времени после инъекции различных доз E¿> (1,25,500 мкг) in vivo , показало, что максимальный уровень транслокации и время "задержки" ЭР в ядрах зависит от дозы и тем больше, чем больше используемая доза. Изменения в содержании ЦР также зависят от дозы: после инъекции I и 25 мкг Eg содержание ЦР достигает контрольного уровня к 24 часам, тогда как введение 500 мкг Eg вызывает длительное снижение содержания ЦР, которое остается ниже контрольного уровня даже через 48 ч после инъекции.

Через 1-3 часа после введения каждой из исследуемых доз И±2 происходит значительное уменьшение суммарного содержания ЭР, то есть наблюдается "дефицит" ЭР в гепатоцитах, который исчезает через 24 ч после введения небольших доз Е2» но длительно сохраняется после инъекции 500 мкг гормона. Так как "дефицит" обнаруживается уже через I ч после введения когда содержание ЯР максимально, можно думать, что элиминируются, в основном, ЦР. Это отличает печень от такого классического органа-мишени для эстрогенов как матка, где элиминируются, как принято считать, ЯР.

Следует отметить, что при введении животным различных доз Е2, вызывающих дозозависимую транслокацию, "дефицит" суммарного содержания ЭР почти одинаков после инъекции всех доз, и наименьшая из используемых доз Е2 (I мкг) вызывает максимальную элиминацию ЭР. Чтобы попытаться объяснить этот факт, нужно иметь в виду, что гормоны могут оказывать на чувствительные клетки два ряда воздействий, один из которых направлен на реализацию специфических метаболических эффектов, а другой - на регуляцию содержания собственных рецепторов. Можно допустить, что чувствительность печени к действию Е2, направленному на регуляцию содержания собственных рецепторов, значительно выше, чем к воздействию, направленному на реализацию специфических эффектов. Механизмы, с помощью которых эстрогены могут гомоспецифически регулировать общее содержание связывающих рецепторов в клетке, остаются пока не достаточно выясненными. Предполагают, что при этом преимущественно происходит не деградация, а обратимая инактивация рецепторов (В .Б .Розен, 1981 ;Кавв±б ,аогбк1,1983).

Каков бы ни был механизм временного "дефицита" и последующего восстановления ЭР в печеночной клетке после инъекции Eg in vivo t важен сам $акт наличия этого феномена в печени, впервые анализируемый в настоящей работе. Этот феномен ("дефицит" ЭР, или элиминация части ЭР, или "процессинг" ЭР) был описан для многих других эстрогенчувствительных тканей (Розен, Смирнов, 1981;Kassis,Gorski, 1983), и некоторые авторы (Horwitz,McGuire, 1980; Sica et al. ДЭ81) считают "процессинг" ЭР необходимым этапом реализации эффектов эстрогенов в ткани-мишени. Однако другие группы исследователей (BaudencListel et al. ,1978; Eckert »Katzenellenbogen, 1982;Kassis,Gorski, 1983) не обнаружили связи между реакцией ткани на введение гормона и вызываемым этой дозой эстрогена "дефицитом" ЭР. Мы склонны поддержать последнее мнение на следующих основаниях: цри введении различных доз Eg животным мы не выявили дозозависимости "дефицита" ЭР в гепатоцитах, тогда как нами показано, что эффект Eg в отношении стимуляции синтеза АГ в печени, реализуемый, по-видимому, с участием ЭР печени, строго зависит от дозы введенного гормона. По-видимому, "дефицит" ЭР в клетке после введения гормона направлен на временную её десенситизацию, необходимую для терминации или временного ограничения гормонального эффекта.

Исследования уровня содержания ЭР в гепатоцитах показали, что он существенно зависит от эндо1финного статуса организма.

В первую очередь следует отметить, что содержание ЭР в гепатоцитах половозрелых самок 1фыс существенно ниже, чем в клетках матки. Эти данные согласуются с результатами работ Г.Д. Матарадзе с соавт., 1979; В .Б.Розен, 1983; Eisenfeld et al., 1978, 1979 . По-видимому, это обстоятельство в совокупности с быстрым метаболизмом гормонов в печеночных клетках может в некоторых случаях повышать пора?чувствительности к Eg.

В цроцессе полового созревания животных содержание ЭР и в цитозоле, и в ядрах гепатоцитов значительно возрастает. Это отличает печень от матки, где в цроцессе пубертации содержание ЭР снижается (А.Н.Смирнов с соавт.,1974; В.Б.Розен,1983;ВагЪапе1,

Assenmacher, 1980).

Овариэктомия самок крыс приводит к возрастанию содержания ЭР в цитозоле клеток печени через 2-3 недели после операции. . Содержание ЯР цри этом остается неизменным. Для объяснения этого факта можно привлечь наши данные об обратимой инактивации ЦР под влиянием введения даже небольших доз Eg. Тогда можно предположить, что повышение содержания ЭР в цитозоле после овариэктомии связано со снятием инактивирующего влияния эндогенных эстрогенов.

Обращает на себя внимание отсутствие существенных половых различий в содержании ЭР в цитозоле и ядрах у половозрелых самцов и самок врыс.

Наши эксперименты показали существенную зависимость концентрации ЭР в печени от функций гипофиза. Гипофизэктомия крыс вызывает значительное снижение содержания ЭР в цитозоле и в ядрах по сравнению с интактными половозрелыми животными. Рецепция Eg в матке в такой степени от гипофиза, по-видимому, не зависит (В,Б .Розен,1983; Norstedt et al.,1981).

Существенное влияние гипофиза на уровень ЭР печени позволило допустить участие неких гормонов гипофиза в регуляции содержания ЭР в гепатоцитах. Поскольку наиболее реальным кандидатом на роль гепатотройного фактора гипофиза является СТГ ( Colby, 1980;Gusta£sson et al. ,1983;Mode et al. ,1983), для проверки этого предположения мы вводили гипофизэктомированным животным СТГ, человека и наблюдали повышение содержания ЭР в печени до уровня, почти не отличающегося от нормального. Дексаметазон на содержание ЭР в гепатоцитах гипофизэктомированных крыс не оказывал влияния ни сам по себе, ни цри совместном введении с СТГ. Таким образом, наши данные подтверждают высказанное нами предположение об участии факторов гипофиза (СТГ и, возможно, других) в регуляции процессов рецепции Е^ гепатоцитами путем воздействия на содержание ЭР в клетке.

Исследованные нами закономерности рецепции эстрогенов клетками печени свидетельствуют как о принципиальном сходстве многих характеристик этого процесса в печени и в классических органах-мишенях, так и о существенных особенностях этого органа, обеспечивающих, по-видимому, своеобразие эффектов эстрогенов на этот орган.

Следующим этапом нашей работы было изучение закономерностей регуляции эстрогенами продукции АГ клетками печени.

Изучение развития во времени эффекта повышения концентрации АГ в плазме 1фови овариэктомированных крыс цри однократном введении 500 мкг показало, что увеличение содержания АГ в плазме вдови начинается через 3-6 ч после инъекции, достигает максимума к 24 ч, а затем медленно снижается.

Введение ингибитора синтеза белка циклогексимида за 30 мин до инъекции животным или через 24 ч после нее, на высоте эффекта показало, что индуцирующий эффект связан с усилением синтеза АГ в печени, а также, что синтез АГ активно происходит в отдаленные сроки (24 ч) после введения горюна.

Однократная инъекция овариэктомированным самкам крыс высоких доз (25,100,250,500 и 1000 мкг) вызывала дозозависимое повышение образования АГ в печени. При этом существует, по тайней мере для используемого нами способа введения ^ (инъекции через каждые 24 ч), максимальный для данной дозы эффект; семидневное црименение тех же доз ^ не вызывало дальнейшего увеличения содержания АГ. в плазме. Небольшие дозы (1-5 мкг) даже

- 142 цри длительном введении не влияли на уровень АГ; незначительное, но достоверное повышение концентрации АГ в крови наблюдалось лишь при многодневном (7 дней) введении животным 10 мкг Eg в сутки. Одной из вероятных цричин отсутствия стимулирующего влияния на синтез АГ низких доз Eg, которые достаточно эффективно влияют на многие цроцессы в классических органах-мишенях эстрогенов (Alberga,Baulieu, 1968; BaucLendistel et al.,1978), является быстрый метаболизм Eg и относительно низкий уровень ЭР в гепатоцитах.

Определение содержания АГ в 1фови самок и самцов 1фыс выявило отсутствие половых различий как в базальном уровне АГ, так и в чувствительности печени к стимулирующему влиянию Eg. Тестостерон даже при длительном (7 дней) введении не оказывал эффекта на содержание АГ в плазме крови самок и самцов 1фыс и не црепятствовал стимулирующему воздействию Eg. Таким образом, образование АГ является, по-видимому, одним из немногих метаболических процессов в печени, реактивных только к эстрогенам, но не к андрогенам.

Для выяснения роли ЭР в реализации эффектов эстрогенов на синтез АГ клетками печени мы пытались выявить взаимосвязь между изменениями уровня АГ в щюви под влиянием введения различных доз Eg in vivo в сочетании с воздействием ряда других эндокринных факторов и уровнем и динамикой ЭР в печени. Поскольку доминирующим пунктом действия стероидных гормонов, согласно современным представлениям, является ядро клетки, нас особенно интересовало сравнение динамики уровня АГ в крови с динамикой содержания ЯР в печени.

Для многих органов-мишеней стероидных гормонов показано, что величина индуцируемого гормоном эффекта зависит как от количества транслоцированных в ядро ЭРК, тдк и от длительности их задержки в ядрах, причем для отставленных во времени эффектов последнее даже более существенно (В.Б.Розен, А.Н.Смирнов,1981; Clark,Peck, I976;Katzenellenbogen, 1980; Clark etal,I982). В исследованном нами случае также наблюдается определенная зависимость степени проявления стимулирующего эффекта каждой исследуемой дозы Е^ на образование АГ от уровня и длительности пребывания ЭРК в ядрах после инъекции этой дозы, что позволяет допустить участие ЭР в опосредовании изучаемого эффекта Eg.

Предварительный вывод о роли ЭР печени в реализации эффектов Eg на синтез АГ в гепатоцитах находит дальнейшее подтверждение при сопоставлении данных о влиянии однократного введения 500 мкг Eg в сочетании с воздействием ряда других эндокринных факторов на уровень ЭР в печени 1фыс и уровень плазменного АГ.

Наши исследования показали, что эстрогены, по-видимому, не играют существенной роли в поддержании базального уровня синтеза АГ, который не отличался у интактных и овариэктомированных половозрелых, неполовозрелых самок, а также половозрелых самцов крыс, снижаясь лишь после гипофизэктомии взрослых самок. Однако, проявление индуцирующего синтез АГ действия больших доз Eg в значительной степени зависит от эндокринного статуса организма, обусловливающего, в свою очередь, тот или иной уровень рецепции Eg в гепатоцитах.

Так, например, низкий уровень ЭР в цитозоле и ядрах клеток печени неполовозрелых крыс и отсутствие изменений в их содержании после инъекции Eg, соответствует отсутствию влияния гормона на цродукцию АГ; повышение уровня ЭР в гепатоцитах в цроцессе полового созревания сопровождается появлением чувствительности к стимулирующему воздействию Eg на синтез АГ в печени. При этом введение гормона вызывает характерное взаимосочетанное снижение уровня ЦР и повышение уровня ЯР.

Сходная картина наблюдается у гипофизэктомированных животных, у которых достоверно снижено по сравнению с интактными содержание ЭР в цитозоле и в ядрах. Соответственно, значительно подавлен стимулирующий эффект эстрогенов на концентрацию АГ. Однако, несмотря на снижение чувствительности печени к Eg, инъекция 500 мкг гормона вызывает достоверное повышение концентрации АГ в врови. Последний факт позволяет предполагать, что в реализации эффектов эстрогенов на продукцию АГ печенью гипофиз выполняет не медиаторную, а пермиссивную, сенсибилизирующую функцию.

Наши исследования показали, что СТГ гипофиза, который сам по себе на продукцию АГ никакого влияния не оказывает, восстанавливает почти до нормы их способность реагировать усилением образования АГ в ответ на введение высокой дозы Eg. Введение СТГ одновременно повышает содержание ЭР в цитозоле гепатоцитов до уровня,почти не отличающегося от нормального. Введение же Eg на фоне СТГ вызывает процесс субклеточного перераспределения ЭР со снижением их содержания в цитозоле и достоверным повышением в ядрах, подобно тому, как это происходит у интактных животных. Исходя из этого логично цредположить, что повышение чувствительности печени к воздействию Eg на увеличение цродушщи АГ после введения животным СТГ обусловлено стимулирующим действием этого гормона на содержание ЭР в гепатоцитах.

Таким образом, очевидно, что для реализации стимулирующего эффекта эстрогенов на образование АГ, необходимо наличие определенного уровня ЦР, способных комплексироваться с гормоном, тран-слощроваться в ядро и там накапливаться. При этом выраженность эффекта зависит, по-видимому, как от количества перешедших в ядра ЭРК, так и от длительности их пребывания там.

Мы попытались выявить наличие коррелятивной взаимосвязи между степенью транслокации ЭРК и длительностью их задержки в ядрах после введения разных доз Е2 животным с различным эндокринным статусом и величиной гормонального эффекта на образование АГ в печени. При сравнении содержания ЯР через I ч и 24 ч побле инъекции с уровнем АГ в крови через 24 ч после введения гормона, выявлена высокая прямая коррелятивная зависимость с коэффициентами корреляции +0,83 ( и =18, р<0,001) и +0,75 ( п=32, р <0,005).

Таким образом, получены, на наш взгляд, достаточно убедительные доказательства участия ЭР печени в реализации эффекта Е2 на синтез АГ гепатоцитами. К сожалению, эти доказательства, в основном, косвенные. Однако получение более прямых доказательств в настоящее время технически весьма затруднено.

Нельзя не отметить, что для проявления стимулирующего эффекта Е2 на продукцию АГ необходимы дозы, почти в 100 раз превышающие те, которые вызывают специфические метаболические эффекты в матке. Отсутствие влияния небольших доз Е2 указывает на возможность включения эстрогенов в регуляцию синтеза АГ лишь в особых ситуациях, когда по какой-либо причине содержание их в организме резко повышено, как, нацример, при беременности, опухолях женской половой сферы, цриеме комбинированных контрацептивов.

Не исключено, однако, что регулирующее влияние на синтез АГ может проявляться и в меньших дозах, но для этого необходимо включение дополнительных гормональных факторов, таких нацример, как стресс. В пользу этого предположения говорят результаты, полученные нами при изучении влияния эстрогенов на АГ на фоне введения глгакокортикоидов, которые в используемой нами небольшой дозе (5 мкг) оказывали слабый эффект на уровень АГ в 1фови, но в значительной степени сенсибилизировали гепатоциты к стимулирующему действию эстрогенов.

В заключение следует подчеркнуть, что полученные нами данные дают основания с достаточной долей уверенности полагать, что, по крайней мере, некоторые эффекты ^ на метаболические процессы в печени и, в частности, на образование секретируемого белка ангиотензиногена, опосредуются ЭР печени. Это дает основа' ния считать печень млекопитающих истинным органом-мишенью для эстрогенов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гонтарь, Елена Владимировна, 1985 год

1. Бабичев В.Н., Озоль Л.Ю. »Перышкова Т.А. Динамика изменения рецепторов к встрадиолу в ядерной фракции гипоталамуса самок крыс в ходе онтогенеза. Пробл.эндокринол.,1980, т#26, № 4,с.55-60.

2. Бабичев В.Н.,Перышкова Т.А. Динамика изменения содержания рецепторов к эстрадиолу в цитозоле гипоталамуса самок крыс в ходе постнатального развития. Пробл.эндокринол.,1978, т.24, й 6,с.55-59.

3. Бейли Н. Статистические методы в биологии. М.,"Мир",1962,с.260.

4. Иванов И.И. Мышечные белки« В кн.: Актуальные вопросы современной биохимии. М.,1959, т.1, с.144-159.

5. Матарадзе Г.Д.,Гонтарь Е.В., Кондратьев Я.Ю., Розен В.Б. Сравнительный анализ изучения взаимодействия различных форд. эстро-генных рецепторов с клеточным ядром. Биохимия, 1982, т.47, вып.5, с.869-878.

6. Мирошниченко М.Л.,Смирнова 0.В.,Смирнов А.Н.,Розен В.Б. Гормональная специфичность сродства особого эстрогенсвязывающего белка печени крыс. Еюлл.экспер.биол.мед.,1982,т.92, № II,с.90-92.

7. Ю.Ойвин И.А. Статистическая обработка результатов экспериментальных исследований. Патол.физиол. и экспер.терапия, IS60, №4, с.76-84.

8. П.Орлов М.М.,Савченко О.Н. Рецепторы эстрадиола в матке крыс при длительном введении гормона в различных дозах. - Еюлл. экспер.биол.мед.,1983, Т.95, № 4, с.5-7.

9. Протасова Т.Н. Гормональная регуляция активности ферментов.М., "Медицина", 1975, 236 с.

10. Резников А.Г. Половая дифференцировка обмена стероидных горюнов. Пробл.эндокринол., IS8I, т.27, $ 3, 86-91.

11. Розен В .Б. Вопросы эндокринной регуляции образования транскор-тина в организме. В кн.: Актуальные проблемы физиологии,биохимии и патологии эндокринной системы. М., 1972,с.132-133.

12. Розен В.Б. Циторецепторы и чувствительность клетки к гормонам. Мед.реф.журн.,1977, разд.20, й I, с.1-12.

13. Роэен В.Б. Рецепция гормонов клеткой и принцип саморегулящи в инициации гормонального эффекта. В кн.:Механизм гормональных регуляций и роль обратных связей в явлениях развития и гомео-стаза. М.,1981, с.259-279.

14. Розен В.Б. Половые гормоны и их циторецепция в множественном контроле функций печени. Вестник АМН СССР,1983, J&2, с.80-86.

15. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М.,Высшая школа, 1984 , 336 с.

16. Розен В.Б.,Волчек А.Г.»Никитина М.М.,Матарадзе Г.Д.,Практикум по эндокринологии. М., Изд.МГУ, 1974.

17. Розен В.Б.,Смирнов А.Н.,Рецепторы и стероидные гормоны. М., Изд.МГУ, 1981, 312 с.

18. Розен В.Б.,Смирнова 0.В.,Волчек А.Г. 0 комплексовании стероидных гормонов с клеточными рецепторными белками. Пробл.эндо-кринол.,1971, т.17, Л 5, с.109-120.- 151

19. Розен В .Б., Смирнова 0.В., Смирнов А.Н. Анализ свойств и структуры гормональных рецепторов разного типа клеток как подход к изучению механизмов действия горюнов. В кн.:Механизм действия горионов. Ташкент, 1976, с.70-74.

20. Романов Г .А. »Романова H.A.,Розен В.Б.,Ванюшин Б.Ф. Глюкокорти-коид-рецепторные комплексы печени крыс.I.Кинетические и равновесные параметры взаимодействия с ДНК: влияние ионной силы и температуры. Мол.биол.,1981, т.15, $ 3, с.601-612.

21. Ромаяов Г .А., Соколова H.A.,Розен В.Б.,Ванюшин Б.Ф. Взаимодействие дексаметазон-рецепторных комплексов с ядрами печени крыс и с ДНК. Биохимия, 1976, т.41, вып.12, с.2140-2149.

22. Рукайя М.-Х. Сравнительная характеристика некоторых физико-химических и функциональных свойств крупномолекулярных эстроген-связывающих белков печени и матки крыс. Автореф. дис. на со-искан.учен.степени канд.биол. наук. М.,1980, 23 с.

23. Санфирова В.М. Влияние эстрогенов на биосинтез и этерификацию жирных кислот в печени крыс in vivo # Автореф.дис.на соиск. учен.степени канд. биол.наук. М., 1984, 23 с.

24. Селезнев Ю.М.,Данилов С.М. Стабилизация дексаметазонсвязывающе-го белка цитозоля сердца крысы. Пробл.эндокринол.,1979,т.25, JS 3,с.70-74.

25. Сквирская Э.Б.,Чепинога О.П. Практикум по нуклеотидам и нуклеи- 152 новым кислотам. М.,Высшая школа, 1964.31»Смирнов А.Н. Проблема гетерогенности рецепторов стероидных гормнов. Пробл.эндокринол.,1978, т.24, Жэ, с.98-107.

26. Смирнов А.Н.,Смирнова 0.В.,Розен В.Б. Рецепторы к эстрадиолу в цитозоле почек,печени и матки крыс,-ДАН СССР,1975, серия Биология, т.220, #1,2,3, с.244-247.

27. Смирнов А.Н.,Смирнова О .В., Розен В.Б. Выявление и предварительная характеристика особого эстрогенсвязывающего белка в печени самцов крыс.- Биохимия,1977,т.42, вып.3,с.560-571.

28. Смирнов А.Н.,Смирнова О .В. »Шульгина Н.К.,Розен В.Б. Многокомпонентная система эстрогенсвязывающих белков цитозоля печени: видовые различия у крыс,мышей и морских свинок. Бюлл.экспер. биол.мед.,1978, т.86, № 8, с.233-235.

29. Смирнова О.В.,Кизим Е.А.Смирнов А.Н.,Николов И.Т.,Розен В.Б. Влияние некоторых эндокринных факторов на содержание особого эстрогенсвязывающего белка в печени крыс. Бюлл. экспер.биол. мед.,1980, т.90, №10, с.480-483.

30. Смирнова 0.В.,Смирнов А.Н. Идентификация эстрогенсвязывающих белков в печени человека.- Пробл.эндокринол.,1982,т.28,Ж>,с. 35-38.

31. Смирнова О.В.,Смирнов А.Н.,Розен В.Б. Связывание эстрадиола в цитоплазме и ядрах различных тканей неполовозрелых и половозрелых крыс. Биохимия,1974, т.39, вып.3,с,648-655.

32. Смирнова 0.В.,Смирнов А.Н.,Розен В.Б. Многокомпонентная систе-153тема белков,связывающих эстрадиол,в цитозоле печени крыс.Зависимость от половых стероидов.- Бюлл.экспер.биол.мед.,1977, т.83,5, с.548-551.

33. Титов В.Н. Механизмы развития гиперлипопротеидемии при действии глюкокортикоидов и эстрогенов.- Автореф.дис. на соиск. учен.степени докт.мед.наук. М.,1981, 56 с.

34. Федотов В.П.,Баграмян Э.Р.,Алешина Л.В. Методика трансаурику-лярного удаления гипофиза у крыс различного веса. Пробл.эндо-кринол.,1971, т.17, №2, с.102-106.

35. Черняев Г.А.,Баркова ТЛ.,Ананченко С.Н.»Сорокина И.В.,Мата-радзе Г.Д.,Розен В.Б. Связывание эстрадиола и его аналогов с цитозольными рецепторами матки кролика. Биоорганическая химия, 1979, т.5, Jfi 6, с.869-879.

36. Alberga A., Baulieu E.E. Binding of estradiol in castrated rat endometrium in vivo and in vitro. Molec. Pharmacol., 1968, v. 4, N 4, p. 311-323.

37. Anderson J., Clark J.H., Peck E.J. Oestrogen and nuclear3binding sites: determination of specific sites by HE2 exchange. Biochem. J., 1972, v. 126, N 3, p. 563-567.

38. Anderson J.L., Peck E.J., Clark J.H. Nuclear receptor -estrogen complex: relationship between concentration and early uterotrophic responses. Endocrinology, 1973a,v. 92, N 5, p. 1488-1495.

39. Anderson J.L., Peck E.J., Clark J.H. Nuclear receptor-estrogen complex: accumulation, retention and localization in hypothalamus and pituitary. Endocrinology, 1973b,v. 93, N 3, p. 711-717.

40. Anderson J.N., Peck E.J., Clark J.H. Estrogen-induced uterine responses and growth: relationship to receptor estrogen binding by uterine nuclei. Endocrinology, 1975, v. 96, N 1, p. 160-167.

41. Aten R.F., Dickson R.B., Eisenfeld A.J. Estrogen receptor in adult male rat liver. Endocrinology, 1978, v. 103,1. N 5, p. 1629-1635.

42. Aten R.F., Dickson R.B., Eisenfeld A.J. Female and male green monkey liver estrogen receptor. Biochem. Pharmacol.,1979, v. 28, N 16, p. 2445-2450.

43. Aten R., Eisenfeld A. Estradiol is less potent than ethinyl estradiol for in vivo translocation of the mamalian liver receptor to the nucleus. Endocrinology, 1982,v. Ill, N 4, p. 1292-1298.

44. Aten R.F., Weinberger M.J., Eisenfeld A.J. Kinetics of in vivo nuclear translocation of the male and female rat liver estrogen receptors. Endocrinology, 1980, v. 106,1. N 4, p. 1127-1132.

45. Atger M., Milgrom E. Chromatographic separation on phospho-cellulose of activated and nonactivated forms of steroid-receptor complex. Purification of the activated complex.- Biochemistry, 1976, v. 15, N 19, p. 4298-4304.

46. Atger M., Milgrom E. Interaction of glucocorticoid-recep-tor complexes with rat liver nuclei. Biochim. Biophys. Acta, 1978, v. 539, N 1, p. 41-53.

47. Attardi B. Multiple form of nuclear estrogen receptor inthe hypothalamus and pituitary after in vitro exchange3 3with H estradiol or H - hydroxytamoxifen. - Mol.

48. Cell. Endocrinol., 1983, v. 26, N 2, p. 147-157.

49. Auricchio F., Migliaccio A., Rotondi A. Inactivation of oestrogen receptor in vitro by nuclear dephosphorylation.- Biochem. J., 1981, v. 194, N 2, p. 569-574.

50. Auricchio F., Migliaccio A., Castoria G., Lastoria S., Rotondi A. Evidence that in vivo estradiol receptor translocated into nuclei is dephosphorylated and released into cytoplasm. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1982, v. 106, N 1, p. 149-157.

51. Bailly A. Le Fevre B., Savourement J.F., Milgrom E. Activation and changes in sedimentation properties of steroid receptors. J. Biol. Chem., 1980, v. 255, N 7, p. 27292734 .

52. Barbanel G., Assenmacher I. Postnatal development of estradiol receptor in female and male rats. Mol. Cell. Endocrinol., 1980, v. 18, N 3, p. 227-239.

53. Barbanel G., Assenmacher J. Diurnal variations in estradiol binding site concentrations in the hypothalamus, pituitary and uterus of prepubertal rats. J. Steroid Bio-chem., 1984, v. 20, N 2, p. 539-543.

54. Barnett C.A., Schmidt T.J., Litwack G. Effect of calf intestinal alkaline phosphatase, phosphatase inhibitors, and phosphorylated compounds on the rate of activation of glucocorticoid-receptor complexes. Biochemistry, 1980, v. 19, N 23, p. 5446-5455.

55. Barrack E.R., Hawkins E.F., Allen S.L., Hicks L.L., Coffey D.S. Concepts related to salt resistant estradiol receptors in rat uterine nuclei: nuclear matrix. Biochem. Biophys. Res. Communs., 1977, v. 79, N 3, p. 829-836.

56. Baudendistel L.J., Ruh M.F., Nadel E.M., Ruh T.S. Cytoplasmic oestrogen receptor replenishment: oestrogen versus anti-oestrogen. Acta Endocrinol., 1978, v. 89, N 3, p. 599-611.

57. Baulieu E.E. Intracellular receptors and hormone antagonists (Dahlem workshop on hormone and anti-hormone action at the target cell). In: Life Sci. Res. Rept., 1976,v. 3, p. 51-78.

58. Baulieu E.E. Aspects of steroid hormone target-cell interactions. In: Steroid hormone receptor systems, N.Y.1.ndon, 1979, p. 377-400.

59. Beers P.C., Rosner W. The binding of estrogens in the liver of the rat: demonstration and endocrine influences.- J. Steroid Biochem., 1977, v. 8, p. 251-258.

60. Ben Harari R.R., Youdim M.B.H. The lung as an endocrine organ. Biochem. Pharmacol., 1983, v. 32, N 2, p. 189197.

61. Bhattacharya S., Balasubramaniam S., Simons L. Role of the liver in low-density-lipoprotein catabolism in rat. -Biochem. J. 1984, v. 220, N 1, p. 333-336.

62. Bichon M., Bayard F. Dissociated effects of tamoxifen and oestradiol-17B on uterus and liver functions. J. Steroid Biochem., 1979, v. 10, N 1, p. 105-107.

63. Boado R., Ulloa E., Zaninovich A.A. Effect of oestradiol-benzoate on the pituitary-thyroid axis of male and female rats. Acta Endocrinol., 1983, v. 102, N 3, p. 386-391.

64. Bodine P.V., Schmidt T.J., Litwack G. Evidence that pH induced activation of the rat hepatic glucocorticoid-recep-tor complex is irreversible. J. Steroid Biochem., 1984, v. 20, N 3, p. 683-690.

65. Bouhnik J., Galen F.X., Clauser E., Menard J., Corvol P. The renin angiotensin system in thyroidectomized rats. -Endocrinology, 1981, v. 108, v. 2, p. 647-651.

66. Bradley D.D., Wingerd J., Petitti D.B., Krauss R.M., Ram-charan S. Serum high-density-lipoprotein cholesterol in women using oral contraceptives, estrogens and progestins.- New Engl. J. Medicine, 1978, v. 299, N 1, p. 17-20.

67. Burton K. A study of the conditions and the mechanism of the diphenylamine reaction for the colorimetric estimation of desoxyribonucleic acid. Biochem. J., 1956, v. 62, N 2, p. 315-323.

68. Cake M.H., Goidl J.A., Parchman L.G., Litwack G. Involvement of a low molecular weight component(s) in the mechanism of action of the glucocorticoid receptor. Biochem. Biophys. Res. Communs, 1976, v. 71, N 1, p. 45-52.

69. Catt K., Dufau M. Peptide hormone receptors. Ann. Rev. Physiol., 1977, v. 39, p. 529-557.

70. Chamness G.C., Costlow M.E., McGuire W.L. Oestrogen receptor in rat liver and its dependence on prolactin. -Steroids, 1975, v. 26, N 3, p. 363-371.

71. Chamness G.C., Jennings A.W., McGuire W. Oestrogen receptor binding to isolated nuclei. A nonsaturable process.- Biochemistry, 1974, v. 13, N 2, p. 327-331.

72. Chan L., Snow L.D., Jackson R.L., Means A.R. Hormonal regulation of lipoprotein synthesis in the cockerel. In: Ontogeny of Receptor and Reproductive Hormone Action, N.Y., 1979, p. 331-351.

73. Chauveau J., Moule Y., Rauiller C. Isolation of pure and unaltered liver nuclei: morphology and biochemical composition. Exp. Cell. Res., 1956, v. 11, N 2, p. 317-321.

74. Chen F.C.M., Printz M.P. Chronic estrogen treatment reduces angiotensin II receptors in the anterior pituitary. -Endocrinology, 1983, v. 113, N 4, p. 1503-1510.

75. Cidlowski J.A., Muldoom T.G. Estrogenic regulation of cytoplasmic receptor populations in estrogen-responsive tissues of the rat. Endocrinology, 1974, v. 95, N 6,p. 1621.

76. Cidlowski J.A., Muldoom T.G. Sex-related differences in the regulation of cytoplasmic estrogen receptor levels in responsive tissues of the rat. Endocrinology, 1976, v. 98, N 4, p. 833-841 .

77. Clark C.R., McLusky N.J., Naftolin F. Oestrogen induction of progestin receptors in the rat brain and pituitary gland: quantitative and kinetic aspects. J. Endocrinol., 1982, v. 93, N 3, p. 339-353.

78. Clark J., Anderson J., Peck E. Nuclear receptor-estrogen complexes of rat uteri: concentration-time-response parametres. In: Receptors of Reproductive Hormones, N.Y. -London, 1973, p. 15-59.

79. Clark J.H., Markaverich B., Upchurch S., Eriksson H., Hardin J.W., Peck E.J. Heterogeneity of estrogen binding sites: relationship to estrogen receptors and estrogen responses. In: Rec. Progr. in Hormone Res., v. 36, N.Y. -London, 1980a, p. 89-134.

80. Clark J.H., Peck E.J. Nuclear retention of receptor -oestrogen complex and nuclear receptor sites. Nature, 1976, v. 260, N 5552, p. 625-637.

81. Clark J.H., Peck E.J. Female sex steroids. Monograph on Endocrinology, v. 14, Springer, Berlin, 1979.

82. Clark J.H., Peck E.J., Hardin J.W., Eriksson H. The biology and pharmacology of estrogen receptor binding: relationship to uterine growth. In: Receptors and Hormone Action, v. 2, N.Y., 1978, p. 1-31.

83. Clark J.H., Upchurch S., Markaverich B., Eriksson H., Hardin J.W. Estrogen receptor heterogenety and uterotrophic response. In: Gene Regul. Steroid Hormone, N.Y., 1980b, p. 89-104.

84. Clauser E., Bouhnik J., Coezy E., Corvol P., Menard J. Synthesis and release of immunoreactive angiotensinogen by rat liver slices. Endocrinology, 1983, v. 112, N 4, p. 1188-1193.

85. Coezy E., Bouhnik J., Corvol P., Menard J. Ethinyl-estra-diol and hydrocortisone effect on cell proliferation and angiotensinogen Fao cells. J. Steroid Biochem., 1982, v. 17, N 3, ix.

86. Colby H.D. Regulation of hepatic drug and steroid metabolism by androgens and estrogens. In: Advances in Sex Hormone Research, v. 4, N.Y., 1980, p. 27-71.

87. Compton J., Schrader W. DNA Sequence preference of the progesterone. Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 1983, v. 80, N 1, p. 16-20.

88. D'Agostino J., Henning S.J. Hormonal control of the postnatal development of corticosteroid-binding globulin. -Am. J. Physiol., 1981, v. 240, N 4, p. E402-E407.

89. Davidson J. The biochemistry of the nucleic acids. London - N.Y., 1965.

90. De Boer W., Notides A.C. Dissociation kinetics of the estrogen receptor immobilized by hydroxylapatite. Biochemistry, 1981, v. 20, N 5, p. 1285-1290.

91. Denef C. Effect of hypophysectomy and pituitary implants at puberty on the sexual differentiation of testosterone metabolism in rat liver. Endocrinology, 1974, v. 94,1. N 6, p. 1577-1582.

92. Dickson R.B., Aten R.F., Eisenfeld A.J. An unusual sex steroid-binding protein in mature male rat liver cytosol.- Endocrinology, 1978, v. 103, N 5, p. 1636-1646.

93. Dickson R.B., Eisenfeld A.J. 17 eC -ethinyl estradiol is more potent than estradiol in receptor interaction with isolated hepatic parenchymal cells. Endocrinology, 1981, v. 108, N 4, p. 1511-1519.

94. Diekman M.A., Anderson L.L. Quantification of receptor for estradiol-17B and progesterone in the pituitary and hypothalamus of gilts during the estrous cycle and early pregnancy. Biol. Reprod., 1983, v. 29, N 4, p. 946-952.

95. Dougherty J.J., Toft D.O. Characterization of two 8S form of chick oviduct progesterone receptor. J. Biol. Chem., 1982, v. 257, N 6, p. 3113-3119.

96. Dubois R., Dube J.Y., Tremblay R.R. Presence of three different estradiol binding proteins in rat prostate cytosol.- J. Steroid Biochem., 1980, v. 13, N 12, p. 1467-1373.

97. Eckert R.L., Katzenellenbogen B.S. Effects of estrogen and antiestrogens on estrogen receptors dynamics and the induction of progesterone receptor in MCF-7 human breast cancer cells. Cancer Res., 1982, v. 42, N 1, p. 139.

98. Eden S. Age- and sex-related differences in episodic growth hormone secretion in the rat. Endocrinology,1979, v. 105, N 2, p. 555-560.

99. Eisenfeld A.J., Aten R.F. Estrogen receptor in the mammalian liver. In: Adv. Steroid Biochem. and Pharmacol., v. 7, London, 1979, p. 91-117.

100. Eisenfeld A., Aten R. Estrogen receptor translocation in mammalian liver: estradiol is weaker than ethinyl-estra-diol. J. Steroid Biochem., 1982, v. 17, N 3, p. XLIV, Abstr. 130.

101. Eisenfeld A.J., Aten R.F., Haselbacher G.K., Halpern K. Specific macromolecular binding of estradiol in the mammalian liver supernatant. Biochem. Pharmacol., 1977a,v. 26, N 10, p. 919-922.

102. Eisenfeld A.J., Aten R.F., Weinberger M.J. Oral contraceptives-possible mediation of side effects via an estrogen receptor in liver. Biochem. Pharmacol., 1978, v. 27,1. N 22, p. 2571-2575.

103. Eriksson H.A. Different regulation of the concentration of estrogen receptors in the rat liver and uterus following ovariectomy. FEBS Lett., 1982a, v. 149, N 1, p. 9195.

104. Eriksson H.A. Estrogen-binding sites of mammalian liver: endocrine regulation of estrogen receptor synthesis in the regenerating rat liver. J. Steroid Biochem., 1982b, v. 17, N 5, p. 471-479.

105. Eriksson H., Upchurch S., Hardin J.W., Peck E.J., Clark J.H. Heterogenety of estrogen receptors in the cytosol and nuclear fractions of the rat uterus. Biochem. Bio-phys. Res. Comitiun., 1978, v. 81, N 1, p. 1-7.

106. Feldman D., Mondon C.E., Horner J.A., Weiser J.E. Glucocorticoid and estrogen regulation of corticosteroid-bina-ing globulin production by rat liver. Am. J. Physiol., 1979, v. 237, N 6, p. E493-E499.

107. Fix J.A., Moore W.V. Human growth hormone binding to rat hepatocytes: effects of selected hormones on binding. -Biochem. Med., 1981, v. 25, N 1, p. 1-14.

108. Fleischmann G., Beato M. Characterization of the progesterone receptor of rabbit uterus with the synthetic progestin 1 бог. -ethy 1-21 -hydroxy-19-norpregn-4 -ene-3,20 dione.- Biochim. Biophys. Acta, 1978, v. 540, N 3, p. 500-517.

109. Fowler W.L., Johnson J.A., Kurz K.D., Kilfoil J., Love S., Payne C.G. Role of the renin angiotensin system in maintaining arterial pressure in conscious pregnant rats. -Endocrinology, 1981, v. 109, N 1, p. 290-295.

110. Funder J.W., Barlow J.W. Heterogeneity of glucorticoid receptors. Circ. Res., 1980, v. 46, N 6, part 2, p. 83-87.

111. Gala R.R., Westphal U. Corticosteroid-binding globulin inthe rat: studies on the sex difference. Endocrinology, 1965, v. 77, N 5, p. 841-851.

112. Gala R.R., Westphal U. Relationship between the pituitary gland and the corticosteroid-binding globulin in the rat.- Endocrinology, 1966a, v. 78, N 2, p. 277-285.

113. Gala R.R., Westphal U. Influence of anterior pituitary hormones on the corticosteroid-bunding globulin in the rat.- Endocrinology, 1966b, v. 79, N 1, p. 55-66.

114. Gala R.R., Westphal U. Futher studies on the corticosteroid-binding globulin in the rat: proposed endocrine control. Endocrinology, 1966b, v. 79, N 1, p. 67-76.

115. Gannon F., Katzenellenbogen B., Stancel G., Gorski J. Estrogen-receptor movement to the nucleus: discussion of a cytoplasmic exclusion hypothesis. In: The Molecular Biology of Hormone Action, N.Y., Academic Press, 1976, p. 137-149.

116. Gellert R.J., Lewis J., Petra R.H. Neonatal treatment with sex steroids: relationship between the uterotrophic response and the estrogen "receptor" in propubertal rats.- Endocrinology, 1977, v. 100, N 2, p. 520-528.

117. Gibbons W.E., Buttram V.C., Besch P.K., Smith R.G. Estrogen binding proteins in the human postmenopausal uterus.- Amer. J. Obstet. Gynecol., 1979, v. 135, N 6, p. 799803.

118. Gillham B., Hutchinson J.S.M., Thorn M.B. Effect of anterior pituitary gland and gonads on enzyme components of the hepatic microsomal cytochrome P-450 system of male and female rats. J. Endocrinol., 1983, v. 96, N 2,p. 259-269.

119. Goidl A., Cake M.N., Dolan K.P., Parchman L.G., Litwack G. Activation of the rat liver glucoccrticcid-receptor complex. Biochemistry, 1977, v. 16, N 10, p. 2125-2130.

120. Gorski J., Gannon F. Current models of steroid hormone action: a critique. Annu. Rev. Physiol., 1976, v. 38, p. 425-450.

121. Gorski J., Noteboom W., Nicolette J. Estrogen control synthesis of RNA and protein in the uterus. J. Cell and Comp. Physiol., 1965, v. 66, Suppl. 1, p. 91-112.

122. Gorski J., Toft D., Shyamala L. Hormone-receptors: studies on interaction of estrogens with uterus. In: Rec. Progr. in Hormone Res., v. 24, N.Y. - London, 1968, p. 4572.

123. Govindan M.V., Spiess E., Majors J. Purified glucocorticoid receptor-complex from rat liver cytosol binds specifically to cloned mouse mammary tumour virus long terminal repeats in vitro. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1982, v. 79, N 5, p. 5157-5161.

124. Granberg J.P., Ballard P.L. The role of sulfhydryl groups in the binding of glucocorticoids by cytoplasmic receptors of lung and other mammalian tissues. Endocrinology, 1977, v. 100, N 4, p. 1160-1168.

125. Gronemeyer H., Harry P., Chambon P. Evidence for two structurally related progesterone receptors in chick oviduct cytosol. FEBS Letter, 1983, v. 156, N 2, p. 287-292.

126. Gschwendt M., Kittstein W. Transformation of the estrogen-receptor complex from chick oviduct in 2 steps. Molec. Cell. Endocrinol., 1980, v. 20, N 3, p. 251-261.

127. Gustafsson J.-A., Eneroth P., Hokfelt T., Skett P. Central control of hepatic steroid metabolism: effect of dis-crebe hypothalamic lesions. Endocrinology, 197 8, v. 103, N 1, p. 141-151.

128. Gustafsson J.-A., Stenberg A. Masculinization of rat liver enzyme activities following hypophysectomy. Endocrinology, 1974, v. 95, N 3, p. 891-896.

129. Haas E., Goldblatt H., Gipson E.C., Lewis L. Extraction, purification and assay of human renin free of angiotensi-nase. Circ. Res., 1966, v. 19, N 4, p. 739-745.

130. Hasegawa H., Nasjletti A., Rice K., Masson G. Role of pituitary and adrenals in the regulation of plasma angio-tensinogen. Amer. J. Physiol., 1973, v. 225, N 1, p. 1-6.

131. Helmer O.M., Griffith R.S. Biological activity of steroids as determined by assay renin-substrate (hypertensinogen). Endocrinology, 1951, v. 49, N 2, p. 154-161.

132. Helmer O.M., Griffith R.S. The effect of the administration of estrogens on the renin substrate (hypertensinogen) content of rat plasma. Endocrinology, 1952, v. 51, N 5,1. P- 421-427.

133. Hiwada K., Tanaka M., Kokuby T. The influence of nephrectomy, ureteral ligation, and of the estradiol on plasma renin substrate in unilaterally nephrectomized rats. -Pflugers Archiv. Eur. J. Physiol., 1976, v. 365, N 2-3, p. 177-182.

134. Horwitz K., McGuire W. Estrogen control of progesterone receptor in human breast cancer. Correlation with nuclear processing of estrogen receptor. J. Biol. Chem., 1978, v. 253, N 7, p. 2223-2228.

135. Horwitz K.B., McGuire W.L. Nuclear mechanism of estrogen action: effects of estradiol and antiestrogens on estrogen receptors and nuclear receptor processing. J. Biol. Chem., 1978, v. 253, N 22, p. 8185-8191.

136. Horwitz K.B., McGuire W.L. Nuclear estrogen receptors: effects of inhibitors on processing and steady state levels.- J. Biol. Chem., 1980, v. 255, N 20, p. 9699-9705.

137. Hsueh A.J.W., Peck E.J., Clark J.H. Control of uterine estrogen receptor levels by progesterone. Endocrinology, 1976, v. 98, N 2, p. 438-444.

138. Isotalo H., Isomaa V., Janne 0. Replenishment and properties of cytosol progesterone receptor in rabbit uterus after multiple progesterone administrations. Endocrinology, 1981, v. 108, N 3, p. 868-874.

139. Jansson J.-0., Ekberg S., Isaksson O.G.P., Eden S. Influence of gonadal steroids on age- and sex- related secretory patterns of growth hormone in the rat. Endocrinology, 1984, v. 114, N 4, p. 1287-1294.

140. Jensen E.V. Fate of steroid estrogens in target tissues.- In: 1st Int. Congr. of Endocrinol., Adv. Abstr. of

141. Short Communs., Kopenhagen, 1960, p. 733.

142. Jensen E.V. Interaction of steroid hormones with the nucleus. Pharmacol. Rev., 1978, v, 30, N 4, p. 477-491.

143. Jensen E.V., Jacobson H.J. Basic guides to the mechanism of estrogen action. In: "Recent Progr. Hormone Res.", v. 18, N.Y.-London, 1962, p. 387-414.

144. Jensen E.V., Mohla S., Brecher P.J., De Sombre E.R. Estrogen receptor transformation and nuclear RNA synthesis. -In: Advances in experimental medicine and biology, v. 36: Receptors for reproductive hormones. N.Y.-London, 1973,p. 60-79.

145. Jensen E.V., Mohla S., Gorell Т., Tanaka S., De Sombre E.R. Estrophile to nucleophile in two easy steps. J. Steroid Biochem., 1972, v. 3, N 3, p. 445-457.

146. Jensen E.V., Suzuki Т., Numata M., Smith S., De Sombre E. R. Estrogen-binding substances of target tissues. Steroids, 1969, v. 13, N 4, p. 417-427.

147. Johnson L.K., Nordeen S.K., Roberts J.L., Baxter J.P. Studies on the mechanisms of glucocorticoid hormone action. In: Gene Regul. Steroid Horn., N.-Y., 1980, p. 153185.

148. Jolly D.W., Kadis B.M., Nelson Т.Е. Estrogen and prothrombin synthesis. The prothrombinogenic action of estrogen.- Biochem. Biophys. Res. Communs, 1977, v. 75, N 1, p. 4149.

149. Kalimi M., Banerji A. Role of sulfhydryl modifying reagents in the binding and activation of chick oviduct progesterone-receptor complex. J. Steroid Biochem., 1981, v. 14, N 7, p. 593-597.

150. Kassis J.A., Gorski J. Estrogen receptor replenishment. Evidence for receptor recycling. J. Biol. Chem., 1981, v. 256, N 14, p. 7378-7382.

151. Kassis J.A., Gorski J. On the mechanism of estrogen receptor replenishment: recycling, resynthesis and/or processing. Molec. Cell. Biochem., 1983, v. 52, N 1,p. 27-36.

152. Kassis J.A., Walent J.H., Gorski J. Estrogen receptors in cultured rat uterine cells: no change in estrogen binding capacity or turnover rat with continuous estrogen treatment. Fed. Proc., 1983, v. 42, N 7, p. 1877.

153. Katzenellenbogen B.S. Dynamics of steroid hormones receptor action. Ann. Rev. Physiol., 19 80, v. 42, p. 17-35.

154. Katzenellenbogen B.S.f Bhakoo H.C., Ferguson E.R., Lan N.C., Tatee T., Tsai T.L., Katzenellenbogen J.A. Estrogen and antiestrogne action in reproductive tissues and tumours. In: Rec. Progr. Horm. Res., v. 35, N.Y.-London, 1979, p. 259-300.

155. Kenagy R., Weinstein J., Heimberg M. The effects of 17B-estradiol and progesterone on the metabolism of free fatty acid by purfused livers from normal female and ovariecto-mized rats. Endocrinology, 1981, v. 108, N 5, p. 16131621 .

156. King R., Gordon J., Covan D., Inman D. The intracellular3localization of 6,7- H-estradiol-17B in dimethylbenzenan-tracene-induced rat mammary adrenocarcinoma and other tissues. J. Endocrinol., 1966, v. 36, N 1, p. 139-150.

157. King R.J.B., Mainwaring W.J.P. Steroid-Cell Interactions. University Park Press, Baltimore, 1974.

158. Kneifel M.A., Katzenellenbogen B.S. Comparative effects of estrogen and antiestrogen on plasma renin-substrate levels and hepatic estrogen receptors in the rat. Endocrinology, 1981, v. 108, N 2, p. 545-552.

159. Krakoff J.K., Selvadurai R., Sutter E. Effect of methylpred-nisolone upon arterial pressure and the renin angiotensin system in the rat. Amer. J. Physiol., 1975, v. 228, N 2, p. 613-617.

160. Kreitmann B., Faye J.C., Derache B., Bayard F. Unequal binding of estrogens in human endometrium. J. Steroid Biochem., 1979, v. 11, N 3, p. 1253-1258.

161. Labrie F. Sex steroids act at the pituitary and hypothalamic levels to modulate prolactin secretion. In: Recent Advances in Steroid Biochemistry, Paris, 1979, p. 9-25.

162. Lax E.R., Tamulevicius P., Muller A., Schriefers H. Hepatic nuclear estrogen receptor concentration in the rat -influence of age, sex, gestation, lactation and estrouscycle. J. Steroid Biochem., 1983a, v. 19, N 2, p. 10831089.

163. Leake R.E. Problems associated with dose response in steroid hormone activation of structural genes. Molec. Cell. Endocrinol., 1981, v. 21, N 1, p. 1-13.

164. Lebeau M.-C., Massol N., Baulieu E.E. Oestrogen and progesterone receptors in chick oviduct chromatin after administration of oestradiol#progesterone or anti-oestrogen. Biochem. J., 1982, v. 204, N 3, p. 653-662.

165. Li J.J., Cuthbertson T.L., Li S.A. Inhibition of estrogen tumorigenesis in the Syrian Golden Hamster kidney by anti-estrogens. J. Nat. Cancer Inst., 1980, v. 64, N 4,p. 795-799.

166. Li J.J., Li S.A. Estrogen-induced progesterone receptor in the Syrian Hamster kidney. II. Modulation by synthetic progestins. Endocrinology, 1981, v. 108, N 5, p. 17511756.

167. Li S.A., Li J.J. Estrogen-induced progesterone receptor in the Syrian hamster kidney. I. Modulation by antiestro-gens and androgens. Endocrinology, 1978, v. 103, N 6, p. 2119-2128.

168. Li J.J., Talley D.J., Li S.A., Villee C.A. An estrogen binding protein in the renal cytosol of int^act, castrated and estrogenized golden hamsters. Endocrinology, 1974, v. 95, N 4, p. 1134-1141.

169. Liao S., Rossini G.P., Hiipakka R.A., Chen C. Factors that can control the interaction of the androgen-receptor complex with the genomic structure in the rat prostate. -In: Perspectives in Steroid Receptor Research, N.Y., 1980,p. 99-112.

170. Linkie D.M. Estrogen receptors in different target tissues: similarities of form-dissimilarities of transformation. -Endocrinology, 1977, v. 101, N 6, p. 1862-1870.

171. Love C., Cowau S.f Leake R. The stability of the human nuclear oestrogen receptors. J. Steroid Biochem., 1982, v. 17, N 3, p. xlii

172. Lowry 0., Rosebraugh N., Lewis A., Randall R. Protein measurement with the Folin phenol reagent. J. Biol. Chem., 1951, v. 193, N 1, p. 265-275.

173. Mackay E.V., Khoo S.K., Shah N.A. Reproductive steroids and the circulatory system with particular reference to hypertension. Obstetr. Gynaecol. Survey, 1973, v. 28, N 3, p. 155-165.

174. Maeda K., Kamataki T., Nagai T., Kato R. Postnatal development of constitutive forms of cytochrome P-450 in liver microsomes of male and female rats. Biochem. Pharmacol., 1984, v. 33, N 3, p. 509-512.

175. Mainwaring W.J.P. The mechanism of action of androgens. -N.Y.-Heidelberg-Berlin, 1977.

176. Majid E., Senior J. Anti-oestrogen modification of uterine responses to oestrogen in the rat. J. Reprod. Fertil., 1982, v. 66, N 1, p. 79-85.

177. Mak P., Callard J.P., Callard G.V. Characterisation of an estrogen receptor in the testis of the Urogele Amphibian Necturus Maculosus. Biol. Reprod., 1983, v. 28, N 2,p. 261-270.

178. Manni A., Baker R., Arafah B.M., Pearson O.H. Uterine oestrogen and progesterone receptors in the ovariectomiz-ed rat. J. Endocrinol., 1981, v. 91, N 2, p. 281-287.

179. Marchetti B., Reeves J.J., Pelletier G., Labrie F. Modulation of pituitary luteinizing hormone releasing hormone receptors by sex steroids and luteinizing-hormone releasing hormone in the rat. Biol. Reprod., 1982, v. 27, N 1, p. 133-145.

180. Markaverich B.M., Upchurch S., Clark J.H. Two binding site for estradiol in rat uterine nuclei: relationship to stimulation and antagonism of uterine growth. In: Perspectives in Steroid Receptor Research, N.Y., Raven Press, 1980, p. 143-165.

181. Marr N., White J.O., Elder M.G., Lim L. Nucleo-cytoplas-mic relationships of oestrogen receptors in rat liver during the oestrous cycle and in response to administration of natural and synthetic oestrogens. Biochem. J., 1980, v. 190, N 1, p. 17-25.

182. Massol N., Lebeau M.C., Baulieu E.E. Interaction of estrogen and progesterone receptors with specific subfractions of laying-hen oviduct chromatin. Biochem. J., 1984, v. 217, N 1, p. 309-316.

183. Mauck L.A., Day R.N., Notides A.C. Molybdate interaction with the estrogen receptors: effect on estradiol binding and receptors activation. Biochemistry, 1982, v. 21,1. N 8, p. 1788-1793.

184. McDonald W.J., Cohen E.L., Lucas C.P., Conn J.W. Renin-renin substrate kinetic constants in the plasma of normal and estrogen treated humans. J. Clin. Endocrinol, and Metab., 1977, v. 45, N 6, p. 1297-1304.

185. McEwen B.S. Gonadal steroids: humoral modulators of nerve cell function. Molec. Cell. Endocrinol., 1980, v. 18,1. N 3, p. 151-164.

186. McEwen B.S. Neural gonadal steroid actions. Science, 1981, v. 211, N 4488, p. 1303-1311.

187. McGuire W.L., Zava D.T., Horwitz K.B., Carola R.E., Cham-ness G.C. Receptors and breast cancer: do we know in all.- J. Steroid. Biochem., 1978, v. 9, N 5, p. 461-466.

188. Menard J., Corvol P., Catt K.J. Steroid contraceptives, renin activity and hypertension. In: Res. Steroids, Trans. 6th Meet. Int. Study Group Steroid Horm., Amsterdam, 1975, v. 6, p. 455-467.

189. Menard J., Corvol P., Foliot A., Raynaud J.P. Effects of estrogens on renin substrate and uterine weights in rats.- Endocrinology, 1973, v. 93, N 3, p. 747-751.

190. Menard J., Malmejac A., Milliez P. Influence of diethyl-stilbestrol on the renin-angiotensin system of male rats.- Endocrinology, 1970, v. 86, N 4, p. 774-780.

191. Mester J., Baulieu E.E. Dynamics of oestrogen-receptor distribution between the cytosol and nuclear fractions ofimmature rat uterus after oestradiol administration. -Biochem. J., 1975, v. 146, N 3, p. 617-623.

192. Milgrom E. Activation of steroid-receptor complexes. In: Biochemical Action of Hormones, v. 8, N.Y., 1981, p. 466492.

193. Milgrom E., Atger M. Receptor translocation inhibitor and apparent saturability of the nuclear acceptor. J. Steroid Biochem., 1975, v. 6, N 3/4, p. 487-492.

194. Milgrom E., Lun Thi M., Baulieu E.E. Control mechanism of steroid hormone receptors in the reproductive tract. -In: Protein synthesis in reproductive tissues. Stockholm, 1973, p. 380-397.

195. Miroshnichenko M.L., Smirnova O.V., Smirnov A.N., Rozen V.B. The unusual estrogen-binding protein (UEBP) of male rat liver: structural determinants of ligands. J. Steroid Biochem., 1983, v. 18, N 4, p. 403-409.

196. Mode A., Eneroth P., Gustafsson J.-A., Hokfelt T., Skett P. Effect of hypothalamic deafferentation at different levels on metabolism of hepatic steroids in rats. J. Endocrinol., 1980, v. 86, N 1, p. 69-77.

197. Mode A., Gustafsson J.-A., Jansson J.-O., Eden S., Isaks-son 0. Association between plasma level of growth hormone and sex differentiation of hepatic steroid metabolism. -Endocrinology, 1982, v. 111, N 5, p. 1692-1698.

198. Mode A., Norstedt G., Eneroth P., Gustafsson J.-A. Purification of liver feminizing factor from rat pituitaries and demonstration of its identity with growth hormone. -Endocrinology, 1983, v. 113, N 4, p. 1250-1260.

199. Mode A., Norstedt G., Simic B., Eneroth P., Gustafsson J.-A. Continuous infusion of growth hormone feminizes hepatic steroid metabolism in the rat. Endocrinology, 1981, v. 108, N 6, p. 2103-2108.

200. Moudgil V.K., Ecssalu T.E. Activation of estradiol-recep-tor complex by ATP in vitro. FEBS Letter, 1980, v. 122, N 2, p. 189-192.

201. Mulvihill E.R., Palmiter R.D. Relationship of nuclear estrogen receptor levels to induction of ovalbumin and conalbumin in RNA in chick oviduct. J. Biol. Chem., 1977, v. 252, N 6, p. 2060-2068.

202. Munck A., Wira C., Young D.A., Mosher K.M., Hallahan C., Bell P.A. Glucocorticoid-receptor complexes and the earliest steps in the action of glucocorticoids on thymus cells. J. Steroid Biochem., 1972, v. 3, N 3, p. 567-578.

203. Murayama A., Fukai F., Hazato T., Yamamoto T. Estrogen receptor of cow uterus. I. Characterisation of native and proteolyzed "4S" estrogen receptors. J. Biochem., 1980, v. 88a, N 4, p. 955-961 .

204. Murayama A., Fukai F., Yamamoto T. Progesterone receptor system of hen oviduct. J. Biochem., 1980, v. 88b, N 5, p. 1305-1315.

205. Murayama A., Fukai F., Yamamoto T. Desorganisation and in vitro assembly of the constituents of the cytoplasmic estrogen receptor system of cow uterus. J. Biochem., 1980, v. 88B, N 5, p. 1457-1466.

206. Murayama A., Fukai F. Characterisation of estrogen receptor, estrogen receptor binding factors and a protease in the nuclei of gilt uterus. J. Biochem., 1981, v. 90,1. N 3, p. 823-832.

207. Murono E.P., Kirdani P.Y., Sandberg A.A. Specific estradiol-17B binding component in adult rat kidney. J. Steroid Biochem., 1979, v. 11, N 4, p. 1347-1351.

208. Musa R., Seal U., Doe R. Elevation of certain plasma proteins in man following estrogen administration: a dose-response relationship. J. Clin. Endocrinol, a. Metab., 1965, v. 25, N 9, p. 1163.

209. Musliner T., Chader G.A. Role for DNA in the formation of nuclear estradiol-receptor complex in a cell-free system.- Biochem. Biophys. Res. Communs. 1971, v. 45, p. 998-1005.

210. Myatt L., Chaudhuri G., Elder M., Lim L. The oestrogen receptor in the rat uterus in relation to intra-uterine devices and the oestrous cycle. Biochem. J., 1978,v. 176, N 2, p. 523-529.

211. Nasjletti A., Masson G.M.C. Studies on angiotensinogen formation in a liver perfusion system. Circ. Res., 1972,v. 31, Suppl. 2, p. 187-202.

212. Norstedt G. A comparison between the effects of growth hormone on prolactin receptors and estrogen receptors in rat liver. Endocrinology, 1982, v. 110, N 6, p. 2107-2113.

213. Norstedt G., Wrauge 0., Gustafsson J.A. Multihormonal regulation of the estrogen receptor in rat liver. Endocrinology, 1981, v. 108, N 4, p. 1190-1197.

214. Noteboom J.S., Gorski J. Stereospecific binding of estrogen in the rat uterus. Arch. Biochem. Biophys., 1965, v. 111, N 3, p. 559-568.

215. Notides A.C., Hamilton D.E., Auer H.E. A kinetic analysis of the estrogen receptor transformation. J. Biol. Chem., 1975, v. 250, p. 3945-3950.

216. Notides A.C., Lerner N., Hamilton D.E. Positive coopera-tivity of the estrogen receptor. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1981, v. 78, N 8, p. 4926-4930.

217. Notides A.C., Nielsen S. A molecular and kinetic analysis of estrogen receptor transformation. J. Steroid Biochem., 1975, v. 6, N 3/4, p. 483-486.

218. Okulicz W.C., Boomsma R.A., McDonald R.G., Leavitt W.W. Conditions for the measurement of nuclear estrogen receptors at low temperature. Biochim. Biophys. Acta, 1983, v. 757, N 1, p. 128-136.

219. O'Malley B., Schrader W. The receptor of steroid hormone.- Scientific Amer., 1976, N 11, p. 32-44.2 43. Ondetti M.A. Biochemistry of the renin-angiotensin system.- Fed. Proc., 1983, v. 42, N 10, p. 2722-2723.

220. Ota M., Sato N., Takahashi S., Ono S. Translocation of hepatic cytosol androgen receptor to nucleus in vivo inmale rats. Experientia, 1981a, v. 37, N 3, p. 318-319.

221. Ota M., Sato N., Takahashi S., Ono S. Partial purification of cytoplasmic androgen receptor in rat liver. -Endocrinol. Jap., 1981b, v. 28, N 6, p. 829-832.

222. Patsch W., Kim K., Wiest W., Schonfeld G. Effects of sex hormones on rat lipoproteins. Endocrinology, 1980,v. 107, N 4, p. 1085-1094.

223. Pollow K., Liibbert E., Boquci G., Kreuzer G., Pollow B. Characterisation and comparison of receptors for 1713-estra-diol and progesterone in human proliferative edometrium and endometrial carcinoma. Endocrinology, 1975, v. 96,1. N 2, p. 319-328.

224. Poussette A., Carlstrom K., Skoldefors H., Wilking N., Theve N.O. Purification and partial characterisation ofa 17J3-estradiol-binding macromolecule in the human pancreas. Cancer Res., 1982, v. 42, N 2, p. 633-637.

225. Powell-Jones W., Nayfeh S.N., Lucier G.W. Translocation of 4S and 5S forms of estrogen receptors into rat liver nuclei in vitro. Biochem. Biophys. Res. Communs, 1978, v. 85, N 1, p. 167-173.

226. Powell-Jones W., Thompson C., Nayfeh S.N., Lucier G.W. Sex differences in estrogen binding by cytosolic and nuclear components of rat liver. J. Steroid. Biochem.,1980, v. 13, N 2, p. 219-229.

227. Powell-Jones W., Thompson C., Raeford S., Lucier G. Effect of gonadectomy on the ontogeny of estrogen-binding components in rat liver cytosol. Endocrinology, 1981, v. 109, N 2, p. 628-636.

228. Puca G.A., Nola E., Hibner U., Cicala G., Sica V. Interaction of the estradiol receptor from calf uterus with its nuclear acceptor sites. J. Biol. Chem., 1975, v. 250,1. N 16, p. 6452-6459.

229. Quarmby V.E., Fox-Davies C., Korach K.S. Estrogen action in the mouse uterus. The influence of the neuroendocrine-adrenal axis. Endocrinology, 1984, v. 114, N 1, p. 108115.

230. Quarmby V.E., Fox-Davies C., Swaisgood M.H., Korach K.S. Estrogen action in the mouse uterus: adrenal modulation of receptor levels. Endocrinology, 1982, v. 110, N 4, p. 1208.

231. Quirk S.J., Gannell J.E., Funder J.W. Oestrogen administration induces progesterone receptors in lactating rat mammary gland. J. Steroid Biochem., 1984, v. 20, N 3, p. 803-806.

232. Rochefort H. Modulation of an estrogen-induced Protein in the MCF-7 human mammary cancer cell. In: Regul. Gene Express Horm., N.Y., London, 1983, p. 27-37.

233. Rosenfeld C.R., Jackson G.M. Estrogen-induced refractoriness to the pressor effects on infused angiotensin II. -Amer. J. Obstet. Gynaecol., 1984, v. 148, N 4, p. 429-435.

234. Roy E.J., McEwen B.S. An exchange assay for estrogen receptors in cell nuclei of the adult rat brain. Steroids, 1977, v. 30, N 5, p. 657-669.

235. Ruh T.S., Baudendistel L.J. Different nuclear binding sites for antiestrogen and estrogen receptor complexes. Endocrinology, 1977, v. 100, N 2, p. 420-426.

236. Ruh T.S., Spelsberg T.C. Acceptor sites for the oestrogen receptor in hen oviduct chromatin. Biochem. J., 1983, v. 210, N 3, p. 903-912.

237. Rumbaugh R.C., Colby H.D. Is growth hormone the pituitary feminizing factor mediating the actions of estradiol on hepatic drug and steroid metabolism. Endocrinology, 1980, v. 107, N 3, p. 719-724.

238. Rumbaugh R.C., Clark J.C., McDaniel O.S., Lucier G.W. Feminization of the concentrations of hepatic estrogen-bind-ing proteins by ectopic pituitary. Endocrinology, 1983, v. 112, N 4, p. 1363-1369.

239. Sando J.J., La Forest A.C., Pratt W.B. ATP-dependent activation of L-cell glucocorticoid receptors to the steroid binding form. J. Biol. Chem., 1979, v. 254, N 11, p. 47724778.

240. Sando J.S., Hammond N.P., Strafford C.A., Pratt W.B. Activation of thymocyte glucocorticoid receptors to the steroid binding form. The roles of reducing agents, ATP, and heat stable factors. J. Biol. Chem., 1979, v. 254, N 11, p. 4779-4789.

241. Sartor P., Slabaugh M., Sakai D., Gorski J. Estrogen receptor development in the absence of growth hormone and prolactin: studies in dwarf mice. Molec. Cell. Endocrinol., 1983, v. 29, N 1, p. 91-99.

242. Sato B., Nishizawa Y., Maeda Y., Noma K., Honma T., Matsu-moto K. Steroid receptor forms and their interaction with cytoplasmic modulators. J. Steroid Biochem., 1983, v. 19, N 1, p. 315-321.

243. Sato B., Nishizawa Y., Noma K., Matsumoto K., Yamamura Y. Estrogen independent nuclear binding of receptor protein of rat uterine cytosol by removal of low molecular weight inhibitor. Endocrinology, 1979, v. 104, N 5, p. 1474-1479.

244. Sato N., Ota M., Obara K. Presence of binding component(s) for testosterone in rat liver cytosol. Endocrinol. Jap., 1980b, v. 27, N 3, p. 315-319.

245. Schwartz U., Volger H., Schneller E., Moltz L., Hammerstein J. Effects of various replacement oestrogens on hepatic transcortin synthesis in climacteric women. Acta Endocrinol., 1983, v. 102, N 1, p. 103-106.

246. Seal U.S., Doe R.P. Vertebrate distribution of oorticoste-roid-binding globulin and some endocrine effects on concentration. Steroids, 1965, v. 5, N 6, p. 827-841.

247. Shiels A., Jeffery S., Phillips J.R., Shephard E.A., Wilson C.A., Carter N.D. Sexual differentiation of rat liver carbonic anhydrase III. Biochim. Biophys. Acta, 1983, v. 760, N 3, p. 335-342.

248. Sica V., Weisz A., Petrillo A., Armetta J., Puca G.A. Assay of total estradiol receptor in tissue homogenate and tissue fractions by exchange with sodium thiochyanate at low temperature. Biochemistry, 1981, v. 20, N 4,p. 686-693.

249. Skett P. The time course of the effect of hypophysectomy and oestrogen treatment on the hepatic metabolism of and-rost-4-ene-3,17-dione in male and female rats. Biochem. J., 1978, v. 174, N 3, p. 753-760.

250. Skinner S.L., Lumbers E.R., Symonds E.M. Alteration by oral contraceptives of normal menstrual changes in plasma renin activity, concentration and substrate. Clin. Sci., 1969, v. 36, N 1, p. 67.

251. Sloop T.C./ Clark J.C., Rumbaugh R.C., Lucier G.W. Imprinting of hepatic estrogen-binding proteins by neonatal androgens. Endocrinology, 1983, v. 112, N 5, p. 16391646.

252. Smith R.G., Clarke S.G., Zelta E., Taylor R.N. Two estrogen receptors in reproductive tissue. J, Steroid Biochem., 1979, v. 10, N 1, p. 31-35.

253. Snow L.D., Eriksson H.A., Hardin J.W., Chan L., Jackson R.L., Clark J.H., Means A.R. Nuclear estrogen receptor in the avian liver: correlation with biologic response.

254. J. Steroid Biochem., 1978, v. 9, N 11, p. 1017-1026.

255. Stegeman J.J., Pajor A.M., Thomas P. Influence of estradiol and testosterone on cytochrome P-450 and monooxygenase activity in immature brook trout, Salvelinus fontinalis.- Biochem. Pharmacol., 1982, v. 31, N 24, p. 3979-3991.

256. Stokes T., Wynn V. Serum-lipids in women on oral contraceptives. Lancet, 1971, v. 2, N 7726, p. 677-680.

257. Siiteri P.K., Schwartz B.E.,Moriyama J., Ashby R., Linkie D., McDonald P.C. Estrogen binding in the rat and human. Adv. Exp. Med. Biol., 1973, v. 36, p. 97-112.

258. Svec F., Rudis M. Dissociation between the magnitude of nuclear binding and the biopotency of glucocorticoids. -Endocrinology, 1982, v. 111, N 2, p. 699-701.

259. Symonds E.M. The renin-angiotensin system and sodium excretion during gestation. In: Hypertension in Pregnancy, Wiley, N.Y., 1976, p. 271-279.

260. Talley D.J., Li J.J., Li S.A., Lillee C.A. Biochemical comparison of estrogen receptors of the humster hypothalamus and uterus. Endocrinology, 1975, v. 96, N 5,p. 1135-1144.

261. Tamulevicius P., Lax E.R., Miiller A., Schriefers H. Nuclear oestrogen receptors in rat liver. Development of assay conditions, characterization and the translocation of oestrogen in vivo. Biochem. J., 1982, v. 206, N 2, p. 279-286.

262. Taylor R.N., Swaneck G.E., Smith R.G. Correlation of Nuclear acceptor sites for oestrogen receptors with gene transcription in vitro. Biochem. J., 1980, v. 192, N 2, p. 385-393.

263. Teng C.-S., Hamilton T.H. Role of chromatine in estrogen action in the uterus. 1. The control of template capaci3ty and chemical composition and the binding of H-estradiol-17B. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1968, v. 60, p. 14101417.

264. Terry L., Saunder A., Aadet J., Willonghby J., Brazeau P., Martin J. Physiological secretion of growth hormone and prolactin in male and feirial rats. Clin. Endocrinol., 1977, v. 6, N 4, p. 265-285.

265. Tewksbury D.A. Angiotensinogen. Fed. Proc., 1983, v. 42, N 10, p. 2724-2729.

266. Thomas T., Leung B.S., Yu W.C.G., Kiang D.T. Two classes of estrogen receptors which differ in their activation mechanisms. Biochem. Biophys. Res. Communs, 1983, v. 115, N 2, p. 685-691.

267. Thompson C., Hudson P.M., Lucier G.W. Correlation of hepatic estrogen receptor concentrations and estrogen-mediated elevation of very low density lipoproteins. Endocrinology, 1983, v. 112, N 4, p. 1383-1398.

268. Thompson C., Powell-Jones W., Lucier G.M. Sex differences in hepatic oestrogen-binding proteins. Biochem. J., 1981, v. 194, N 1, p. 1-8.

269. Toft D., Moudgil V., Lohmar P. Isolation and characterisation of progesterone receptors. In: Hormone-Receptor Interaction; Molecular Aspects. N.Y.-Basel, 1976, p. 243264.

270. Tong J.H., Layne D.S., Dostaler S., Williamson D.G. Comparative studies of the 1713-estradiol receptor in rabbit liver, kidney and uterus. J. Steroid Biochem., 1983, v. 18, N 3, p. 273-281.

271. Traish A.M., Muller R.E., Wotiz H.H. Binding of estrogenreceptor to uterine nuclei: salt-extractable versus salt-resistant receptor estrogen complexes. J. Biol. Chem.,1977, v. 252, N 19, p. 6823-6830.

272. Tsawdaroglou N.G., Govindan M.V., Schmidt W., Sekeris C.E. Dexamethasone-binding proteins in cytosol and nucleus of rat thymocytes. Purification of three receptor protiens.- Europ. J. Biochem., 1981, v. 114, N 2, p. 305-313.

273. Valette A., Carasco G., Verine A., Varesi L., Boyer J. Different effects of oestradiol and ethinyl oestradiol on lipid metabolism in the female rat. J. Endocrinol.,1978, v. 79, N 3, p. 105-106.

274. Valette A., Verine A., Salers P., Boyer G. Estrogen hormones and lipid metabolism effect of ethinyl estradiol on liver lipases. Endocrinology, 1977, v. 101, N 2, p. 627630.

275. Vedeckis W.W. Subunit dissociation as a possible mechanism of glucocorticoid receptor activation. Biochemistry, 1983, v. 22, N 8, p. 1983-1989.

276. Voight J., Wittmann-Liebold B., Koster H. Purification and characterisation of two forms of rat plasma proangio-tensin. Europ. J. Biochem., 1982, v. 122, N 1, p. 183191 .

277. Wardlaw S.L., Thoron L., Frantz A.G. Effects of sex steroids on brain B-endorphin. Brain Res., 1982, v. 245, N 2, p. 327-331.

278. Weichman B.M., Notides A.C. Estrogen receptor activation and the dissociation kinetics of estradiol, estriol and estrone. Endocrinology, 1980, v. 106, N 2, p. 434-439.

279. Weigel N.L. , Schrader W.T., O'Malley B.W. In vitro inactiva tion of progesterone receptor by nuclei of target tissues. In: 64th Annual Meeting of the Endocrine Society, San Francisco, 1982, Abstr. 249.

280. Weinberger M.J., Aten R.F., Eisenfeld A.J. Estrogen receptor in the mammalian liver: effect of metabolism on the amont and identity of receptor bound estrogen. -Biochem. Pharmacol., 1978, v. 27, N 20, p. 2468-2474.

281. Weinstein J., Turner F.C., Soler-Argilaga C., Heimberg M. Effects of ethinylestradiol on serum lipoprotein lipids in male and female rats. Biochim. Biophys. Acta, 1978, v. 530, N 3, p. 394-404.

282. Wheeler R.H., Leach K.L., La Forest,0'Toole T.E., Wagner R., Pratt W.B. Glucocorticoid receptor activation and in-activation in cultured human lymphocytes. J. Biol. Chem., 1981, v. 256, N 1, p. 434-444.

283. White J.O., Thrower S., Lim L. Intracellular relationships of the oestrogen receptor in the rat uterus and hypothalamus during the oestrous cycle. Biochem. J., 1978, v. 172, N 1, p. 37-47.

284. Wilson D., Sarfaty G., Clarris B., Douglas M., Crawshaw K. The prediction of standart curves and errors for the assay of estradiol by competitive protein binding. Steroids,1971, v. 18, N 1, p. 77-90.

285. Wrange 0., Norstedt G., Gustafsson J.-A. The estrogen receptor in rat liver. Quantitative and qualitative analysis by isoelectric focusing in polyacrylamide gel. Endocrinology, 1980, v. 106, N 5, p. 1455-1462.

286. Yamamoto K.R., Alberts B. Steroid receptors: elements for modulation of eucariotic transcription. Annu. Rev. Biochem., 1976, v. 45, p. 721-746.

287. Yang C.R., Mester J., Wolfson A., Renoir J.M., Baulieu E.E. Activation of the chick oviduct progesterone receptor by heparin in the presence or absence of hormone. Biochem. J., 1982, v. 208, N 2, p. 399-406.

288. Выражаю искреннюю благодарность моему научному руководителю профессору В.Б.Розену за предложенную тему, постоянное внимание к работе и ценные советы, способствующие ее выполнению.

289. Особую благодарность приношу кандидату медицинских наук Г.Д.Матарадзе за постоянную помощь в проведении экспериментов и полезные дискуссии.

290. Выражаю глубокую признательность всему замечательному коллективу лаборатории эндокринологии за помощь в работе, дружеское и внимательное отношение.1. Автор.