Результаты медикаментозной коррекции метаболических нарушений у женщин с разными клиническими фенотипами синдрома поликистозных яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Уледева, Лидия Владимировна

• Уледева, Лидия Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Уледева, Лидия Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о синдроме поликистозных яичников: диагностические критерии, эпидемиология и факторы сердечно-сосудистого риска

1.2 Некоторые аспекты этиологии и патогенеза синдрома поликистозных яичников: связь с инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией, соматотропным гормоном и секреторной дисфункцией бета-клеток

1.3 Применение метформина для коррекции метаболических и репродуктивных нарушений у женщин с синдромом поликистозных яичников

1.4 Механизм действия и метаболические эффекты таурина

Глава 2 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Метаболические фенотипы синдрома поликистозных яичников

2.1.1 Оценка показателей углеводного метаболизма при нагрузке глюкозой в пероральном глюкозотолерантном тесте у женщин с синдромом поликистозных яичников, выделение метаболических фенотипов и определение особенностей клинических проявлений, гормональных, ультразвуковых параметров репродуктивной системы при разных фенотипах

2.1.2 Сравнение показателей углеводного метаболизма по данным перорального глюкозотолерантного теста, продолжительности менструального цикла,

ультразвуковых параметров репродуктивной системы при синдроме поликистозных яичников с данными

контрольной группы

2.1.3 Оценка соотношения функции бета-клеток и чувствительности к инсулину относительно гиперболы индекса распределения «Disposition index» в группах с разным временем пиковых значений глюкозы и инсулина

в ходе перорального глюкозотолерантного теста

2.2 Медикаментозная коррекция метаболических нарушений у женщин с синдромом поликистозных яичников

2.2.1 Клинические и метаболические эффекты таурина у женщин с синдромом поликистозных яичников. Продолжительность менструального цикла, ультразвуковые параметры репродуктивной системы до и после терапии таурином

2.2.2 Клинические и метаболические эффекты метформина у женщин с синдромом поликистозных яичников. Продолжительность менструального цикла, ультразвуковые параметры репродуктивной системы до и после терапии метформином

2.2.3 Оценка изменения соотношения чувствительности к инсулину и функции бета-клеток у женщин с синдромом поликистозных яичников относительно гиперболы индекса распределения «Disposition index» до и после терапии таурином и метформином

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Результаты медикаментозной коррекции метаболических нарушений у женщин с разными клиническими фенотипами синдрома поликистозных яичников»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Синдром поликистозных яичников - наиболее распространённое эндокринное нарушение у женщин репродуктивного возраста, которое встречается у 15% женщин в общей популяции (Fauser B.C. et al., 2012). Синдром поликистозных яичников является сложной патологией, включающей как гормональные, так и метаболические нарушения и высокий сердечно-сосудистый риск в отдаленном прогнозе (Hoffman L.K. et al., 2008).

Около 4 миллиардов долларов составляют ежегодные затраты на ведение пациенток с синдромом поликистозных яичников, и данная сумма не включает затраты на лечение серьезных заболеваний, ассоциированных с этим синдромом (NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome, 2012).

Синдром поликистозных яичников сопровождается метаболической дисфункцией, являющейся предиктором нарушенной гликемии натощак, нарушенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета и метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста. Этот синдром в любом возрасте характеризуется повышенной распространенностью маркеров риска сердечнососудистых заболеваний: дислипидемии, нарушенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2 типа (Fauser B.C. et al., 2012).

В молодом возрасте синдром поликистозных яичников является причиной нарушений менструального цикла (олигоопсоменорея, аменорея), гиперандрогении (гирсутизм, акне, жирная себорея, алопеция), бесплодия, невынашивания беременности и таких осложнений беременности, как гестационный сахарный диабет, преэклампсия (Fauser B.C. et al., 2012). В структуре причин ановуляторного бесплодия на долю синдрома поликистозных яичников приходится до 90% случаев (Balen А.Н. et al., 2002), а в структуре бесплодного брака данная патология занимает 5-6-е место, что составляет 20-22%

(Корнеева И.Е., 2003). Беременность у пациенток с синдромом поликистозных яичников характеризуется повышенной частотой развития гестационного сахарного диабета (40-50%) (Veltman-Verhulst S.M. et al., 2010), гестационных гипертензивных нарушений (5%) или рождением детей со сниженным весом для их гестационного возраста (10-15%) (Boomsma С.М. et al., 2006).

В более старшей возрастной группе синдром поликистозных яичников ассоциирован с высоким риском развития нарушенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2 типа и онкопатологии. Однако до настоящего времени остается неясной связь между данным синдромом и увеличением числа сердечнососудистых событий с возрастом (Fauser B.C. et al., 2012; NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome, 2012). Проспективные исследования показали, что при синдроме поликистозных яичников уже к 40-летнему возрасту распространенность нарушенной толерантности к глюкозе составляет от 30% до 40%, а сахарного диабета 2 типа - от 5% до 10% (Ehrmann D.A. et al., 1999; Legro R.S. et al., 1999). У женщин с синдромом поликистозных яичников в 2,7 раза выше риск развития рака эндометрия (Fauser B.C. et al., 2012).

Степень разработанности темы диссертации

В настоящее время нет однозначных рекомендаций по коррекции метаболических нарушений и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с синдромом поликистозных яичников, особенно у пациенток с нормальной массой тела без клинически значимых изменений углеводного метаболизма в виде нарушенной толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2 типа. Метформин (обычно в сочетании с модификацией образа жизни), может быть рекомендован пациенткам с нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом 2 типа, однако в настоящее время отсутствует доказательная база, позволяющая назначать этот препарат всем женщинам с синдромом поликистозных яичников. Рекомендуется избегать назначения других

сенситайзеров инсулина, таких как тиазолидиндионы (Fauser B.C. et al., 2012; Legro R.S. et al., 2013).

Популяция женщин с синдромом поликистозных яичников гетерогенна, и это может оказывать влияние на результаты медикаментозной терапии (Cicero A.F. et al., 2012). На сегодняшний день существует классификация, выделяющая различные фенотипы синдрома в зависимости от наличия гиперандрогении, овуляторной дисфункции и поликистозных яичников, однако нет классификации, характеризующей особенности метаболических дисфункций у женщин с этим синдромом (NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome, 2012).

В связи с вышеизложенным, полагаем, что изучение особенностей метаболизма и поиск альтернативных вариантов воздействия на метаболические нарушения при синдроме поликистозных яичников являются оправданными и актуальными.

Также следует подчеркнуть необходимость проведения дальнейших исследований для определения механизмов, которые приводят к изменению функции яичников, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и развитию метаболических нарушений при синдроме поликистозных яичников, с целью разработки алгоритмов их выявления и новых терапевтических подходов. Требуется дальнейшее изучение взаимосвязи данного синдрома с другими метаболическими расстройствами, синдромом обструктивного сонного апноэ, депрессией, тревожными состояниями и снижением качества жизни. Высокая распространенность этого синдрома во всем мире, его значительное влияние на здоровье женщин определяют необходимость привлекать исследователей к разработке новых технологий лечения бесплодия и диспансеризации для профилактики ассоциированных болезней в отдаленном периоде жизни (NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome, 2012).

Вышеизложенные данные позволяют определить цель и задачи исследования.

Цель исследования

Установить особенности углеводного метаболизма у женщин с синдромом поликистозных яичников, обозначить фенотипы выявленных нарушений с определением ключевого дефекта и оценить возможность использования этих данных при выборе терапии.

Задачи исследования

1. Определить особенности углеводного метаболизма на основании перорального глюкозотолерантного теста у больных и здоровых женщин.

2. Выявить основной метаболический дефект у женщин с синдромом поликистозных яичников относительно контрольной группы.

3. Оценить результаты лечения таурином, его влияние на метаболизм, продолжительность менструального цикла и ультразвуковые параметры репродуктивной системы у женщин с синдромом поликистозных яичников.

4. Установить эффекты метформина на метаболизм, продолжительность менструального цикла и ультразвуковые параметры репродуктивной системы у женщин с синдромом поликистозных яичников в зависимости от кластера нарушений метаболизма и обосновать алгоритм выбора препарата для их коррекции.

Научная новизна

На основании динамики экскреции инсулина и профиля глюкозы в процессе перорального глюкозотолерантного теста впервые выделено несколько вариантов ответа на стимуляцию глюкозой при синдроме поликистозных яичников, которые были обозначены как метаболические фенотипы этого синдрома.

Впервые были определены особенности клинических проявлений разных фенотипов синдрома поликистозных яичников соответственно времени достижения пиковых значений глюкозы и инсулина.

Впервые описаны клинические отличия женщин с синдромом поликистозных яичников от здоровых женщин, имеющих одинаковые метаболические фенотипы.

Впервые дана оценка динамики соматотропного гормона в ходе перорального глюкозотолерантного теста у женщин с разными метаболическими фенотипами синдрома поликистозных яичников относительно группы контроля.

Впервые доказано, что результаты лечения таурином и метформином у женщин с синдромом поликистозных яичников зависят от особенностей метаболического фенотипа.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлены различия в углеводном метаболизме у женщин с синдромом поликистозных яичников - это разное время достижения максимальных значений глюкозы и инсулина в ходе перорального глюкозотолерантного теста. Доказано, что при пике гликемии на 60-й минуте теста имеется существенное снижение чувствительности к инсулину, а при пике инсулина на 120-й минуте теста имеются два нарушения - дисфункция бета-клеток и снижение чувствительности тканей к инсулину. Эти данные обосновывают необходимость внедрения первичной профилактики нарушенной толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2 типа при синдроме поликистозных яичников.

Получены данные о том, что здоровые женщины имеют более высокие уровни соматотропного гормона в ходе перорального глюкозотолерантного теста относительно женщин с синдромом поликистозных яичников, что может свидетельствовать о субклинической соматотропной недостаточности.

Доказано, что терапия таурином у женщин с синдромом поликистозных яичников улучшает секрецию инсулина, повышает чувствительность к инсулину,

уменьшает выраженность симпатической активации, обусловленную гиперинсулинемией.

Установлено, что результаты лечения метформином зависят от особенностей метаболической дисфункции при синдроме поликистозных яичников. Определен фенотип синдрома с пиком гликемии на 60-й минуте перорального глюкозотолерантного теста, при котором у женщин с синдромом поликистозных яичников через 3 месяца лечения метформином были достигнуты положительные изменения углеводного метаболизма в виде улучшения чувствительности периферических тканей к инсулину и повышения скорости метаболического клиренса глюкозы. Полученные данные позволяют рекомендовать терапию метформином женщинам с пиком глюкозы на 60-й минуте перорального глюкозотолерантного теста.

Методология и методы исследования

В работу включили результаты обследования 112-ти женщин репродуктивного возраста. 95 женщин были с синдромом поликистозных яичников и впервые установленным диагнозом. 17 здоровых женщин, которые имели регулярный менструальный цикл и ультразвуковые признаки наличия лидирующего фолликула на 12-14-й дни менструального цикла, составили группу контроля.

В период с 2010 по 2012 гг. методом сплошной выборки из популяции женщин Северо-Западного региона в исследование были включены 95 женщин с подтвержденным диагнозом синдрома поликистозных яичников. Они обратились на прием эндокринолога по поводу бесплодия в браке, клинических проявлений гиперандрогении и нарушений менструального цикла по типу олигоопсоменореи или аменореи. Критерии включения для женщин с синдромом поликистозных яичников: 1) письменное информированное согласие на участие в исследовании, 2) возраст от 18 до 45 лет, 3) диагноз синдрома поликистозных яичников, установленный в соответствии с «Роттердамскими критериями» 2003 г., 4)

согласие на использование барьерной контрацепции в течение всего периода участия в исследовании. Критерии исключения: 1) прием комбинированных оральных контрацептивов, 2) беременность, 3) наличие острых или обострение хронических заболеваний, 4) соматические заболевания, требующие постоянного приема лекарственных препаратов, 5) нарушенная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе и сахарный диабет в анамнезе, 6) отказ от участия в исследовании.

Группа здоровых женщин набиралась методом случайной выборки. Критерии включения для здоровых добровольцев: 1) письменное информированное согласие на участие в исследовании, 2) возраст от 18 до 45 лет, 3) регулярный менструальный цикл продолжительностью не более 35 дней, 4) ультразвуковые признаки лидирующего фолликула на 12-14-й дни менструального цикла. Критерии исключения: 1) гиперандрогения; 2) прием комбинированных оральных контрацептивов, 3) беременность, 4) наличие острых или обострение хронических заболеваний, 5) соматические заболевания, требующие постоянного приема лекарственных препаратов.

Группу лечения составили 55 женщин с синдромом поликистозных яичников, из них 30 женщин вошли в группу «Таурин» (препарат «Дибикор», активная субстанция - таурин; фирма-производитель ООО «ПИК-ФАРМА», Россия; доза 500 мг дважды в день), 25 женщин - в группу «Метформин» (препарат «Глюкофаж», активная субстанция - метформин; фирма-производитель «Мерк Сантэ с.а.с.», Франция; стартовая доза 500 мг один раз в день с увеличением дозы на 500 мг каждую неделю и достижением через 3 недели дозы 500 мг четыре раза в день). В группу «Таурин» были включены женщины с синдромом поликистозных яичников, не планирующие беременность, в группу «Метформин» - женщины с синдромом поликистозных яичников, планирующие беременность в ближайшее время. Женщины из группы лечения дали согласие на использование барьерной контрацепции в течение всего периода медикаментозного вмешательства. Длительность терапии в обеих группах

составила 3 месяца. Пероральный глюкозотолерантный тест был выполнен дважды: исходно и через 3 месяца.

Сбор данных производился с помощью специальной карты пациента. Всем женщинам было выполнено антропометрическое обследование с оценкой роста, веса, окружности талии и окружности бедер. Рост измерен ростомером «Person Chek» производства фирмы KaWe, Германия. Вес измеряли на электронных весах «Seca-780» производства фирмы Seca gmbh & со. kg, Германия. Окружность талии определяли на середине расстояния от нижнего края реберной дуги до вершины гребня подвздошной кости в конце выдоха. Окружность бедер определяли на уровне наиболее выступающих точек больших вертелов бедренных костей.

Индекс массы тела вычисляли по формуле:

ИМТ = m / h2, (1)

где ИМТ - индекс массы тела; m - масса тела, кг; h - рост, м2.

Измеряли массу жира, содержащегося в организме, выраженную в процентах от веса, определителем жировых отложений «Omron BF-306» (HBF-306-Е) производства фирмы OMRON Healthcare Co., Ltd., Япония. Нормальная масса жировой ткани, содержащейся в организме, в процентах от веса: в возрасте 18-29 лет - 20-29%, в возрасте 30-39 лет - 22-31%, в возрасте 40-49 лет - 24-33%. Артериальное давление и частота пульса измерены тонометром «Omron» М2 Basic производства фирмы OMRON Healthcare Co., Ltd., Япония. Артериальное давление у обследуемых определялось в положении сидя в условиях покоя после 5 минут отдыха и до забора крови. Антропометрическое обследование, расчет индекса массы тела, определение жировых отложений в организме, измерение артериального давления и частоты пульса повторно выполнялось через 3 месяца от начала лечения. Тяжесть гирсутизма была оценена по шкале Ферримана-Голлвея.

Лабораторный анализ включал исследование в сыворотке крови следующих показателей: общего холестерина (энзиматическим колориметрическим методом), холестерина липопротеидов высокой плотности (энзиматическим колориметрическим методом), триглицеридов (энзиматическим колориметрическим методом), лютеинизирующего гормона (методом электрохемилюминесценции, диагностические наборы фирмы Roche Diagnostics GmbH, Германия), фолликулостимулирующего гормона (методом электрохемилюминесценции, диагностические наборы фирмы Roche Diagnostics GmbH, Германия), пролактина (методом электрохемилюминесценции, диагностические наборы фирмы Roche Diagnostics GmbH, Германия), тиреотропного гормона (методом электрохемилюминесценции, диагностические наборы фирмы Roche Diagnostics GmbH, Германия), свободного тироксина (методом электрохемилюминесценции, диагностические наборы фирмы Roche Diagnostics GmbH, Германия), дегидроэпиандростерона сульфата (методом электрохемилюминесценции, диагностические наборы фирмы Roche Diagnostics GmbH, Германия), 17-ОН-прогестерона (методом твердофазного иммуноферментного анализа, диагностические наборы фирмы DRG Instruments GmbH, Германия), общего тестостерона (методом электрохемилюминесценции, диагностические наборы фирмы Roche Diagnostics GmbH, Германия), эстрадиола (методом электрохемилюминесценции, диагностические наборы фирмы Roche Diagnostics GmbH, Германия), прогестерона (методом

электрохемилюминесценции, диагностические наборы фирмы Roche Diagnostics GmbH, Германия), лептина (методом твердофазного иммуноферментного анализа тип «Sandwich», диагностические наборы фирмы DRG Instruments GmbH, Германия). Референсные значения наборов следующие: лютеинизирующий гормон в фолликулярную фазу менструального цикла (1-14-й дни) - 2,4-12,6 мМЕ/мл, фолликулостимулирующий гормон в фолликулярную фазу менструального цикла - 3,5-12,5 мМЕ/мл, пролактин у женщин - 102-496 мкМЕ/мл, тиреотропный гормон у взрослых - 0,27-4,2 мкМЕ/мл, свободный тироксин у взрослых - 12,0-22,0 пмоль/л, дегидроэпиандростерона сульфат у

женщин в возрасте 15-19 лет - 1,8-10,0 мкмоль/л, в возрасте 20-24 года - 4,0-11,0 мкмоль/л, в возрасте 25-34 года - 2,7-9,2 мкмоль/л, в возрасте 35-44 года - 1,7-9,1 мкмоль/л, 17-ОН-прогестерон в фолликулярную фазу менструального цикла -1,24-8,24 нмоль/л, общий тестостерон у женщин в возрасте 20-49 лет - 0,3-1,7 нмоль/л, эстрадиол в фолликулярную фазу менструального цикла - 45,9-609,2 пмоль/л, прогестерон в лютеиновую фазу менструального цикла - 5,4-85,9 нмоль/л, лептин у женщин - 7,36±3,73 нг/мл.

Всем пациенткам был выполнен трехчасовой пероральный глюкозотолерантный тест с нагрузкой 75 граммов глюкозы. Забор крови осуществлялся из локтевой вены натощак, а затем через 30, 60, 120, 180 минут после приема глюкозы. При проведении перорального глюкозотолерантного теста во всех точках забора крови оценивались следующие показатели: глюкоза (энзиматическим колориметрическим методом), иммунореактивный инсулин (методом твердофазного иммуноферментного анализа, диагностические наборы фирмы DRG Instruments GmbH, Германия), соматотропный гормон (методом иммуноферментного анализа, диагностические наборы фирмы ХЕМА Co., Ltd, Россия) и кортизол (методом иммуноферментного анализа, диагностические наборы фирмы ХЕМА Co., Ltd, Россия). Референсные значения ^наборов следующие: инсулин у взрослых - 2-25 мкМЕ/мл, соматотропный гормон у взрослых - до 20 мМЕ/л, кортизол - 140-600 нмоль/л. Уровни липидов повторно исследованы через 3 месяца лечения. Пероральный глюкозотолерантный тест с определением глюкозы, иммунореактивного инсулина, соматотропного гормона, кортизола был выполнен повторно через 3 месяца после лечения.

Лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, пролактин, тиреотропный гормон, свободный тироксин, дегидроэпиандростерона сульфат, 17-ОН-прогестерон, общий тестостерон, эстрадиол были определены на 5-9-й дни менструального цикла, прогестерон - на 22-23-й дни менструального цикла, а лептин, инсулин, соматотропный гормон, кортизол - независимо от дня менструального цикла.

Показатели холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности, триглицеридов и глюкозы определяли на анализаторе «COBAS INTEGRA 400 plus» фирмы Roche Diagnostics GmbH, Швейцария в лаборатории государственного бюджетного учреждения здравоохранения Архангельской области «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич». Уровни лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, пролактина, тиреотропного гормона, свободного тироксина, дегидроэпиандростерона сульфата, общего тестостерона, эстрадиола, прогестерона определялись на анализаторе «Cobase 411» фирмы Roche Diagnostics GmbH, Германия в лаборатории государственного бюджетного учреждения здравоохранения Архангельской области «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич». Уровень 17-ОН-прогестерона исследован на анализаторе «Microplate Reader & Washer / Bio-Rad 680» фирмы Bio-Rad LABORATORIES Inc., Соединенные Штаты Америки в лаборатории «INVITRO». Уровни лептина, инсулина, соматотропного гормона, кортизола были исследованы в свежезамороженных сыворотках в Центральной научно-исследовательской лаборатории государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Северный государственный медицинский университет (город Архангельск) Минздрава России на анализаторе «Anthos 2020», Швеция.

Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, ммоль/л, рассчитан по формуле Фривальда [87]:

ХСЛПНП = ХС (ммоль/л) - ХСЛПВП (ммоль/л) - ТГ (ммоль/л) х 0,45, (2) где ХСЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС - холестерин;

ХСЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности; ТГ - триглицериды.

Площадь под кривыми глюкозы, инсулина, кортизола, соматотропного гормона в ходе перорального глюкозотолерантного теста определена по формулам:

AUC глюкоза = 0,5 x (0,5 - 0) x [глюкоза натощак (ммоль/л) + + глюкоза на 30-й минуте (ммоль/л)] + 0,5 х (1,0 - 0,5) х х [глюкоза на 30-й минуте (ммоль/л) + глюкоза на 60-й минуте (ммоль/л)] + + 0,5 х (2,0 - 1,0) х [глюкоза на 60-й минуте (ммоль/л) + + глюкоза на 120-й минуте (ммоль/л)] + 0,5 х (3,0 - 2,0) х х [глюкоза на 120-й минуте (ммоль/л) + глюкоза на 180-й минуте (ммоль/л)], (3) где AUC глюкоза - площадь под кривой глюкозы,

AUC инсулин = 0,5 х (0,5 - 0) х [инсулин натощак (мкМЕ/мл) + + инсулин на 30-й минуте (мкМЕ/мл)] + 0,5 х (1,0 - 0,5) х х [инсулин на 30-й минуте (мкМЕ/мл) + инсулин на 60-й минуте (мкМЕ/мл)] + + 0,5 х (2,0 - 1,0) х [инсулин на 60-й минуте (мкМЕ/мл) + + инсулин на 120-й минуте (мкМЕ/мл)] + 0,5 х (3,0 - 2,0) х х [инсулин на 120-й минуте (мкМЕ/мл) +

+ инсулин на 180-й минуте (мкМЕ/мл)], (4)

где AUC инсулин - площадь под кривой инсулина,

AUC кортизол = 0,5 х (0,5 - 0) х [кортизол натощак (нмоль/л) + + кортизол на 30-й минуте (нмоль/л)] + 0,5 х (1,0 - 0,5) х х [кортизол на 30-й минуте (нмоль/л) + кортизол на 60-й минуте (нмоль/л)] + 0,5 х х (2,0 - 1,0) х [кортизол на 60-й минуте (нмоль/л) + + кортизол на 120-й минуте (нмоль/л)] + 0,5 х (3,0 - 2,0) х х [кортизол на 120-й минуте (нмоль/л) + кортизол на 180-й минуте (нмоль/л)], (5) где AUC кортизол - площадь под кривой кортизола,

AUC СТГ = 0,5 х (0,5 - 0) х [СТГ натощак (мМЕ/л) + + СТГ на 30-й минуте (мМЕ/л)] + 0,5 х (1,0 - 0,5) х х [СТГ на 30-й минуте (мМЕ/л) + СТГ на 60-й минуте (мМЕ/л)] + 0,5 х х (2,0 - 1,0) х [СТГ на 60-й минуте (мМЕ/л) + СТГ на 120-й минуте (мМЕ/л)] + + 0,5 х (3,0 - 2,0) х [СТГ на 120-й минуте (мМЕ/л) + + СТГ на 180-й минуте (мМЕ/л)], (6)

где AUC СТГ - площадь под кривой соматотропного гормона; СТГ - соматотропный гормон.

Резистентность к инсулину натощак оценивалась при помощи математической модели «НОМА» по формуле [5]:

«НОМА» = [инсулин натощак (мкМЕ/мл) х

х глюкоза натощак (ммоль/л)] / 22,5, (7)

где «НОМА» - резистентность к инсулину натощак.

Чувствительность тканей к инсулину и функция бета-клеток определены при помощи математических моделей, полученных на основании метода эугликемического клэмпа (Stumvoll М. et al., 2000) по формулам [149]:

«ISISTUM» = 0,226 - 0,0032 х ИМТ (кг/м2) - 0,0000645 х х инсулин на 120-й минуте (мкМЕ/мл) - 0,0037 х х глюкоза на 60-й минуте (ммоль/л), (8)

где «ISISTUM» - чувствительность периферических тканей к инсулину,

«MRCSTUM» = 18,8 - 0,271 х ИМТ (кг/м2) - 0,0052 х х инсулин на 120-й минуте (мкМЕ/мл) - 0,27 х х глюкоза на 60-й минуте (ммоль/л), (9)

где «MRCSTUM» - metabolic clearance rate - скорость периферического клиренса глюкозы,

«1-st Phase» = 1283 + 1,829 х инсулин на 30-й минуте (мкМЕ/мл) - 138,7 х х глюкоза на 30-й минуте (ммоль/л) + 3,772 х х инсулин базальный (мкМЕ/мл), (10)

где «1 -st Phase» - индекс первой фазы секреции инсулина,

«2-nd Phase» = 287 + 0,4164 х инсулин на 30-й минуте (мкМЕ/мл) - 26,07 х х глюкоза на 30-й минуте (ммоль/л) + 0,9226 х х инсулин базальный (мкМЕ/мл), (11)

где «2-nd Phase» - индекс второй фазы секреции инсулина.

Для оценки соответствия функции бета-клеток чувствительности периферических тканей к инсулину в группах сравнения, а также в группах до и после лечения использовали гиперболу индекса распределения - «Disposition index», предложенную Bergman R.N. и соавторами в 1981 г. и разработанную на основании технологии клэмпа [49, 51]. Линия этой гиперболы отражает идеальное

соответствие функции бета-клеток чувствительности периферических тканей к инсулину. В работе использованы математические модели для определения этого показателя на базе перорального глюкозотолерантного теста. Были рассчитаны показатели первой фазы секреции инсулина по модели «1-st Phase» и чувствительности периферических тканей к инсулину по модели «ISISTUM». Показатели индекса распределения в группах с разным временем достижения пиковых значений глюкозы и инсулина в группах до и после лечения в работе обозначены цветными символами. Эти символы выражали как пересечение медианы первой фазы секреции инсулина «1-st Phase» с медианой чувствительности периферических тканей к инсулину «ISISTUM» и размещали их относительно линии гиперболы индекса распределения для каждой группы с разным временем достижения пика глюкозы и инсулина в ходе перорального глюкозотолерантного теста. Символы, находящиеся выше линии гиперболы, отражают неадекватно высокую функцию бета-клеток, а символы ниже линии гиперболы характеризуются неадекватно низкой функцией бета-клеток относительно имеющейся в данной группе чувствительности периферических тканей к инсулину.

Ультразвуковое исследование яичников выполняли на аппарате «Medison-SA 8000 ЕХ» трансабдоминальным и трансвагинальным методом на 12-14-й дни менструального цикла в ООО «МК БИОКОР». Ультразвуковое исследование яичников и матки повторяли через 3 месяца после лечения.

Проведение исследования было одобрено Комитетом по этике при Северном государственном медицинском университете (выписка из протокола заседания Комитета по этике при Северном государственном медицинском университете № 06 от 08.06.2011).

Математическая обработка результатов исследования выполнена при помощи программы SPSS for Windows (версия 18). Нормальность распределения признаков оценивалась с помощью графических методов (гистограммы, квантильные диаграммы), описательной статистики и критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка (п<50). Количественные данные в работе

представлены как медиана (Ме) и квартили (025-75), так как большинство данных имело распределение, отличающееся от нормального. Качественные данные представлены как частоты и проценты. Для анализа данных использовались критерии Манна-Уитни (две несвязанные выборки), Уилкоксона (две связанные выборки). При множественных сравнениях использовался тест Краскела-Уоллиса для трех и более независимых выборок. При условии статистической значимости теста (р<0,05) проводились попарные сравнения с помощью теста Манна-Уитни с коррекцией уровня статистической значимости (поправка Бонферрони), значимыми считались различия при р<0,017. В остальных случаях за критический уровень значимости принято значение р<0,05. Выполнили корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Спирмена (г8), простой и множественный линейный регрессионный анализ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Уледева, Лидия Владимировна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов, A.C. Применение Дибикора при сахарном диабете 2 типа и сердечно-сосудистой патологии / A.C. Аметов, И.И. Кочергина // Эффективная фармакотерапия и эндокринология. - 2007. - № 2. - С. 40^9.

2. Бобров, Ю.Ф. Регуляция энергетического гомеостата у больных раком тела матки и молочной железы / Ю.Ф. Бобров, В.Б. Гамаюнова, A.C. Вишневский [и др.] // Нейроэндокринная система, метаболизм, иммунитет и рак (клинические аспекты). - СПб, НИИО. - 1992. - С. 24-38.

3. Бондарь, И. А. Антиоксидант Дибикор в лечении сосудистых осложнений сахарного диабета 2-го типа / И.А. Бондарь, О.Ю. Шабельникова, А.Р. Алина // Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 2. - С. 41-45.

4. Ворохобина, Н.В. Применение Дибикора у больных сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом / Н.В. Ворохобина, A.B. Кузнецова // Русский медицинский журнал - 2010. - Т. 18, № 30. - С. 1-4.

5. Дедов, И.И. Синдром поликистозных яичников: этиология, патогенез, диагностика и лечение / И.И. Дедов, E.H. Андреева, Е.А. Карпова. - М.: ФГУ ЭНЦ, 2010.-51 с.

6. Дильман, В.М. Большие биологические часы. Введение в интегральную медицину / В.М. Дильман. - М.: Знание, 1986. - 256 с.

- 7. Дильман, В.М. Почему наступает смерть / В.М. Дильман. -Ленинград: Медицина, 1972. - 160 с.

8. Дильман, В.М. Четыре модели медицины / В.М. Дильман. -Ленинград: Медицина, 1987. - 288 с.

9. Железное, Б.И. Спорные и неясные вопросы терминологии, морфологии, диагностики и лечения склерокистозных яичников / Б.И Железное // Акушерство и гинекология. - 1982. - № 2. - С. 10-16.

10. Зыкова, Т.А. Клинические и метаболические аспекты синдрома поликистозных яичников: дис. ...д-ра мед. наук: 14.00.03 / Зыкова Татьяна Алексеевна. - М., 2001. - 380 с.

11. Зыкова, Т. А. Клиническая и метаболическая эффективность дибикора при синдроме поликистозных яичников / Т.А. Зыкова, A.B. Стрелкова, JT.B. Уледева // Балтийский журнал современной эндокринологии. - 2008. - № 1. -С. 108.

12. Кондратьева, JI.B. Бигуаниды в терапии сахарного диабета: учебное пособие / JI.B. Кондратьева; под ред. A.C. Аметова. - М.: Планида, 2012. - 48 с.

13. Крючкова, И.В. Возможности коррекции нарушений углеводного обмена при метаболическом синдроме / И.В. Крючкова, A.C. Адамчик // Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 2. - С. 44^15.

14. Кудинов, В.И. Изучение клинической эффективности Дибикора при сахарном диабете 2 типа / В.И. Кудинов, И.В. Золотарёва, H.A. Корсун [и др.] // Сборник материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.: (Тезисы докладов), 2007 - С. 129.

15. Лесной, С.К. Частичная резекция яичников при олигоменорее и аменорее / С.К. Лесной // Акушерство и гинекология. - 1928. -№ 2. - С. 184-191.

16. Манухин, И.Б. Ановуляция и инсулинорезистентность / И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Н.Б. Чагай. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 416 с.

17. Манухин, И.Б. Гинекологическая эндокринология: Клинические лекции / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян. - 2-е изд., испр. и доп. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 280 с.

18. Манушарова, P.A. Применение дибикора при синдроме поликистозных яичников / P.A. Манушарова, Э.И. Черкезова // Медицинский совет. - 2009. - №2. - С. 26-27.

19. Мкртумян, A.M. Дибикор - эффективное и безопасное средство для лечения сахарного диабета / A.M. Мкртумян, C.B. Подачина, В.В. Петраченко // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. - 2008. - № 2. - С. 34-39.

20. Назаренко, Т.А. Синдром поликистозных яичников: современные подходы к диагностике и лечению бесплодия / Т.А. Назаренко, В.М. Здановский, Э.Р. Дуринян [и др.] - 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 208 с.

21. Недосугова, JI.B. Применение Дибикора при сахарном диабете / Л.В. Недосугова, О.М. Котешкова, М.И. Балаболкин // Фарматека. - 2006. - № 3. - С. 134-137.

22. Пищулин, A.A. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы) / A.A. Пищулин, A.B. Бутов, О.В. Удовиченко // Проблемы репродукции. - 1999. - № 3. - С. 6-16.

23. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М. Вихляевой. - 3-е изд. доп. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 784 с.

24. Серов, В.Н. Гинекологическая эндокринология / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.В. Овсянникова. - 3-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 528 с.

25. Синдром поликистозных яичников: руководство для врачей / Под ред. И.И Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 368 с.

26. Синдром Штейна-Левенталя / Под ред. А.С Слепых. - Ленинград: Медицина, 1970. - 127 с.

27. Стрелкова, A.B. Сравнительная оценка взаимоотношений инсулин-глюкоза у женщин с ановуляторным и овуляторным менструальным циклом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.16 / Стрелкова Александра Витальевна. -Архангельск, 2005. - 19 с.

28. Уварова, Е.В. Актуальные вопросы синдрома поликистозных яичников / Е.В. Уварова, Ю.П. Григоренко // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2007. -№ 6. - С. 46-66.

29. Хачкарузов, Я.К. К вопросу о мелкокистозном перерождении и фолликулярных кистах яичников / Я.К. Хачкарузов // Журнал акушерства и женских болезней - 1915. - Т. 29, № 4. - С. 373-390.

30. Чеботникова, Т.В. Синдром поликистозных яичников / Т.В. Чеботникова, Ж.Л. Холодова. - М.: ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова, ФГУ ЭНЦ, 2008. - 54 с.

31. Шестакова, М.В. Опыт применения Дибикора при сахарном диабете 2 типа / М.В. Шестакова, J1.A. Чугунова, М.Ш. Шамхалова // Сахарный диабет. -2007. -№ 1.-С.2-3.

32. Эндокринология: национальное руководство / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1072 с.

33. Aden, P. Insulin, androgens, and obesity in women with and without polycystic ovary syndrome: a heterogeneous group of disorders / P. Acien, F. Quereda, P. Matallin [et al.] // Fertility and Sterility - 1999. - Vol. 72, N 1. - P. 32-40.

34. Allen, H.F. Randomized control trial evaluating response to metformin versus standard therapy in the treatment of adolescents with polycystic ovary syndrome / H.F. Allen, C. Mazzoni, R.A. Heptulla [et al.] // Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism.-2005.-Vol. 18,N8.-P. 761-768.

35. Alvarez-Blasco, F. Prevalence and characteristics of the polycystic ovary syndrome in overweight and obese women / F. Alvarez-Blasco, J.I. Botella-Carretero, J.L. San Millan [et al.] // Archives of Internal Medicine. - 2006. - Vol. 166. - P. 20812086.

36. American Association of Clinical Endocrinologists. American Association of Clinical Endocrinologists position statement on metabolic and cardiovascular consequences of polycystic ovary syndrome. National Guideline Clearing house [Электронный ресурс] - 2009. - Режим доступа: http://guideline.go/summary/summarv.aspx7doc id=7108.

37. American College of Obstetricians and Gynecologists. Polycystic ovary syndrome // ACOG practice bulletin. - Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists, 2009. -N108.

38. Apridonidze, T. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome / T. Apridonidze, P.A. Essah, M.J. Iuorno [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2005. - Vol. 90. - P. 1929-1935.

39. Arslanian, S.A. Glucose intolerance in obese adolescence with polycystic ovary syndrome: roles of insulin resistance and beta-cell dysfunction and risk of

cardiovascular disease / S.A. Arslanian, V.D. Lewy, K. Danadian // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism J. - 2001. - Vol. 86, N 1. - P. 66-71.

40. Asuncion, M. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain / M. Asuncion, R.M. Calvo, J.L. San Millan [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. -Vol. 85, N7.-P. 2434-2438.

41. Attia, G.R. Metformin directly inhibits androgen production in human thecal cells / G.R. Attia, W.E. Rainey, B.R. Carr // Fertility and Sterility. - 2001. - Vol. 76.-P. 517-524.

42. Azziz, R. Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline / R. Azziz, E. Carmina, D. Dewailly [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2006. - Vol. 91, N 11. - P.4237^245.

43. Azziz, R. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population / R. Azziz, K.S. Woods, R. Reyna [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -2004. - Vol. 89, N 6. - P. 2745-2749.

44. Baillargeon, J.P. Commentary: polycystic ovary syndrome: a syndrome of ovarian hypersensitivity to insulin? / J.P. Baillargeon, J.E. Nestler // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2006. - Vol. 91. - P. 22-24.

45. Balen, A.H. Ultrasound assessment of the polycystic ovary: international consensus definitions / A.H. Balen, J.S. Laven, S.L. Tan [et al.] // Human Reproduction Update.-2003.-N9.-P. 505-514.

46. Barber, T.M. Obesity and polycystic ovary syndrome / T.M. Barber, M.I. McCarthy, J.A. Wass [et al.] // Clinical Endocrinology (Oxford). - 2006. - Vol. 65, N 2. -P. 137-145.

47. Barber, T.M. The link between polycystic ovary syndrome and both type 1 and type 2 diabetes mellitus. What do we know today? / T.M. Barber, S. Franks // Women's Health. - 2012. - Vol. 8, N 2. - P. 147-154.

48. Begum, M.R. Prevention of gestational diabetes mellitus by continuing metformin therapy throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome /

M.R. Begum, N.N. Khanam, E. Quadir [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology Research - 2009. - Vol. 35, N 2. - P. 282-286.

49. Bergman, R.N. Lilly lecture 1989. Towards physiological understanding of glucose intolerance. Minimal-model approach / R.N. Bergman // Diabetes. - 1989. -Vol. 38.-P. 1512-1527.

50. Bergman, R.N. Orchestration of glucose homeostasis: from the small acorn to the California oak / R.N. Bergman // Diabetes. - 2007. - Vol. 56. - P. 1489-1501.

51. Bergman, R.N. Physiologic evaluation factors controlling glucose tolerance in man / R.N. Bergman, S.P. Phillips, C. Cobelli // Journal of Clinical Investigation. -1981. - Vol. 68. - P. 1456-1467.

52. Berneis, K. Androgenic lipoprotein phenotype and low-density lipoproteins size and subclass in women with polycystic ovary syndrome / K. Berneis, M. Rizzo, V. Lazzarini [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2007. -Vol. 92.-P. 186-189.

53. Billargeon, J.P. Effects of metformin and rosiglitazone, alone and in combination, in non-obese women with polycystic ovary syndrome and normal indices of insulin sensitivity / J.P. Billargeon, D.J. Jakubowicz, M.J. Iuorno [et al.] // Fertility and Sterility - 2004. - Vol. 82. - P. 893-902.

54. Bremer, A.A. The serine phosphorylation hypothesis of polycystic ovary syndrome: a unifying mechanism for hyperandrogenemia and insulin resistance / A.A. Bremer, L.M. Walter // Fertility and Sterility. - 2008. - Vol. 89, N 5. - P. 1039-1048.

55. Brans, C. Effect of taurine treatment on insulin secretion and action, and on serum lipid levels in overweight men with a genetic predisposition for type 2 diabetes mellitus / C. Brans, C. Spohr, H. Storgaard [et al.] // European journal of clinical nutrition. - 2004. - Vol. 58. - P. 1239-1247.

56. Cara, J.F. Insulin-like growth factor I and insulin potentiate luteinizing hormone-induced androgen synthesis by rat ovarian thecal-interstitial cells / J.F. Cara, R.L. Rosenfield // Endocrinology. - 1988. - Vol. 123. - P. 733-739.

57. Carmina, E. Does ethnicity influence the prevalence of adrenal hyperandrogenism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome? / E. Carmina,

T. Koyama, L. Chang [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. -1992.-Vol. 167.-P. 1807-1812.

58. Carmina, E. Metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: lover prevalence in southern Italy than in the USA and the influence of criteria for the diagnosis of PCOS / E. Carmina, N. Napoli, R.A. Longo [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2006. - Vol. 154. - P. 141-145.

59. Cheang, K.I. Long-term effect of metformin on metabolic parameters in the polycystic ovary syndrome / K.I. Cheang, J.M. Huszar, A.M. Best [et al.] // Diabetes and Vascular Disease Research. - 2009. - Vol. 6, N 2. - P. 110-119.

60. Ching, H.L. Quality of life and psychological morbidity in women with polycystic ovary syndrome: body mass index, age and the provision of patient information are significant modifiers / H.L. Ching, V. Burke, B.G. Stuckey // Clinical Endocrinology (Oxford). - 2007. - Vol. 66. - P. 373-379.

61. Cho, L.W. Cardiometabolic aspects of polycystic ovarian syndrome / L.W. Cho, H.S. Randeva, S.L. Atkin // Vascular Health and Rusk Management. - 2007. -Vol. 3, N 1. - P. 55-63.

62. Christian, R.S. Prevalence and predictors of coronary artery calcification in women with polycystic ovary syndrome /R.S. Christian, D.A. Dumesic, T. Behrenbeck [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2003. - Vol. 88. - P. 2562-2568.

63. Ciaraldi, T.P. Cellular mechanisms of insulin resistance in polycystic ovarian syndrome / T.P. Ciaraldi, A. Roeiy, Z. Madar [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1992. - Vol. 75. - P. 577-583.

64. Cicero, A. Metformin and its clinical use: new insights for an old drug in clinical practice / A. Cicero, E. Tartagni, E. Sibel // Archives of Medical Science. -2012. - Vol. 8, N 5. - P. 907-917.

65. Corbould, A. Insulin resistance in the skeletal muscle of women with PCOS involves intrinsic and acquired defects in insulin signaling / A. Corbould, Y.B. Kim, J.F. Youngren [et al.] // American Journal of Physiology: Endocrinology and Metabolism. - 2005. - Vol. 288. - P. E1047-E1054.

66. Cusi, K. Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase- and MAP kinase-mediated signaling in human muscle / K. Cusi, K. Maezono, A. Osman [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2000. - Vol. 105, N 3. - P. 311-320.

67. Diamanti-Kandarakis, E. A survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile / E. Diamanti-Kandarakis, C.R. Kouli, A.T. Bergiele [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -1999. - Vol. 84, N 11. - P. 4006-4011.

68. Diamanti-Kandarakis, E. Pathophysiology and types of dyslipidemia in PCOS / E. Diamanti-Kandarakis, A.G. Papavassiuou, S.A. Kandarakis [et al.] // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2007. - N 18. - P. 280-285.

69. Diamanti-Kandarakis, E. Polycystic ovarian syndrome: pathophysiology, molecular aspects and clinical implications / E. Diamanti-Kandarakis // Expert reviews in molecular medicine. - 2008. - Vol. 10, e3. - P. 1-21.

70. Driscoll, D.A. Polycystic ovary syndrome in adolescence / D.A. Driscoll // Seminars in Reproductive Medicine. - 2003. - N 21. - P 301-307.

71. Dunaif, A. Beta-cell dysfunction independent of obesity and glucose intolerance in the polycystic ovary syndrome / A. Dunaif, D.T. Finegood // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1996. - Vol. 81. - P. 942-947.

72. Dunaif, A. Defects in insulin receptor signaling in vivo in the polycystic ovary syndrome / A. Dunaif, X. Wu, A. Lee [et al.] // American Journal of Physiology: Endocrinology and Metabolism. - 2001. - Vol. 281, N 2. - P. E392-E399.

73. Dunaif, A. Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome / A. Dunaif, K.R. Segal, D.R. Shelley [et al.] // Diabetes. -1992.-Vol. 41.-P. 1257-1266.

74. Dunaif, A. Excessive insulin receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal muscle: a potential mechanism for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome / A. Dunaif, J. Xia, C.B. Book [et al.] // Journal of Clinical Investigation - 1995. - Vol. 96. - P. 801-810.

75. Dunaif, A. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome / A. Dunaif, K.R. Segal, W. Futterweit [et al.] // Diabetes. - 1989. - Vol. 38. - P. 1165-1174.

76. Dunaif, A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis / A. Dunaif // Endocrine Reviews. - 1997. -Vol. 18.-P. 774-800.

77. Ehrmann, D.A. Insulin secretory defects in polycystic ovary syndrome: relationship to insulin sensitivity and family history of non-insulin-dependent diabetes mellitus / D.A. Ehrmann, J. Sturis, M.M. Byrne // Journal of Clinical Investigation -1995.-Vol. 96.-P. 520-527.

78. Ehrmann, D.A. Prevalence and predictors of metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome in women with polycystic ovary syndrome / D.A. Ehrmann, D.R. Liljenquist, K. Kasza [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2006. - Vol. 91. - P. 48-53.

79. Ehrmann, D.A. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome / D.A. Ehrmann, R.B. Barnes, R.L. Rosenfield [et al.] // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22, N 1. - P. 141 -146.

80. Escobar-Morreale, H.F. Circulating inflammatory markers in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis / H.F Escobar-Morreale, M. Luque-Ramirez, F. Gonzalez // Fertility and Sterility. - 2011. - Vol. 95, N 3. - P. 10481058.

81. Essah, P.A. Differences in dyslipidemia between American and Italian women with polycystic ovary syndrome / P.A. Essah, J.E. Nestler, E. Carmina // Journal of Endocrinological Investigation. - 2008. - N 31. - P. 35-41.

82. Farid-ur-Rehman, S.I. Etiology of hirsutism: is there a correlation between menstrual irregularity, body mass index and severity of hirsutizm with the cause? / S.I. Farid-ur-Rehman, Z. Hayat, N.A. Niazi // Journal of Pakistan Association of Dermatologists. - 2010. - N 20. - P. 4-9.

83. Fauser, B.C. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus

Workshop Group / B.C. Fauser, B.C. Tarlatzis, R.W. Rebar [et al.] // Fertility and Sterility. - 2012. - Vol. 97, N 1. - P. 28-38.

84. Franconi, F. Plasma and platelet taurine are reduced in subjects with insulin-dependent diabetes mellitus: effects of taurine supplementation / F. Franconi, F. Bennardini, A. Mattana [et al.] // The American Journal of Clinical Nutrition. - 1995. -Vol. 61.-P. 1115-1119.

85. Franks, S. Obesity and polycystic ovary syndrome / S. Franks, D. Kiddy, P. Sharp [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1991. - Vol. 626. - P. 201-206.

86. Franks, S. When should an insulin sensitizing agent be used in the treatment of polycystic ovary syndrome? / S. Franks // Clinical Endocrinology (Oxford). -2011.-Vol. 74. - P. 148-151.

87. Friedewald, W.T. Estimation of the concentration of LDL cholesterol in plasma without the preparative ultracentrifuge / W.T. Friedewald [et al.] // Clinical Chemistry. - 1972. - Vol. 18. - P. 499-502.

88. Gambineri, A. Effect of flutamide and metformin administered alone or in combination in dieting obese women with polycystic ovary syndrome / A. Gambineri, C. Pelusi, S. Genghini [et al.] // Clinical Endocrinology (Oxford). - 2004. - Vol. 60. -P. 241-249.

89. Gambineri, A. Treatment with flutamide, metformin, and there combination added to a hypocaloric diet in overweight-obese women with polycystic ovary syndrome / A. Gambineri, L. Patton, A. Vaccina [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2006. - Vol. 91. - P. 3970-3980.

90. Glueck, C.J. Obesity and extreme obesity, manifest by ages 20-24 years, continuing through 32-41 years in women, should alert physician to the diagnostic likelihood of polycystic ovarian syndrome as a reversible underlying endocrinopathy / C.J. Glueck, S. Dharashivkar, P. Wang [et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2005. - Vol. 122. - P. 206-212.

91. Goodarzi, M.O. Beta-cell function: a key pathological determinant in polycystic ovary syndrome / M.O. Goodarzi, S. Erickson, S.C. Port [et al.] // The

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2005. - Vol. 90, N 1. - P. 310— 315.

92. Guzick, D.S. Carotid atherosclerosis in women with polycystic ovary syndrome: initial results from case-control study / D.S. Guzick, E.O. Talbott, K. Sutton-Tyrrell [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1996. - Vol. 174. -P. 1224-1232.

93. Hamilton-Fairley, D. Association of moderate obesity with a poor pregnancy outcome in women with polycystic ovary syndrome treated with low dose gonadotropin / D. Hamilton-Fairley, D. Kiddy, H. Watson [et al.] // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 1992. - Vol. 99. - P. 128-131.

94. Harborne, L. Descriptive review of the evidence for the use of metformin in polycystic ovary syndrome / L. Harborne, R. Fleming, H. Lyall [et al.] // Lancet. -2003.-Vol. 361.-P. 1894-1901.

95. Hoeger, K.M. A randomized, 48-week, placebo-controlled trial of intensive lifestyle modification and/or metformin therapy in overweight women with polycystic ovary syndrome, a pilot study / K.M. Hoeger, L. Kochman, N. Wixom [et al.] // Fertility and Sterility. - 2004. - Vol. 82, N 2. - P. 421-429.

96. Hoffman, L.K. Cardiometabolic features of polycystic ovary syndrome / L.K. Hoffman, D.A. Ehrmann // Endocrinology and Metabolism. -2008. - Vol. 4, N 4. -P. 215-222.

97. Holte, J. Restored insulin sensitivity but persistently increased early insulin secretion after weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome / J. Holte, T. Bergh, C. Berne [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -1995. - Vol. 80, N 9. - P. 2586-2593.

98. Homburg, R. Adjuvant growth hormone for induction of ovulation with gonadotrophin-releasing hormone agonist and gonadotrophins in polycystic ovary syndrome: a randomized, double blind, placebo controlled trial. / R. Homburg, T. Levy, Z. Ben-Rafael // Human Reproduction. - 1995. -N 10. - P. 2550-2553.

99. Horejsi, R. Android subcutaneous adipose tissue topography in lean and obese women suffering from PCOS: comparison with type 2 diabetic women / R.

Horejsi, S.R. Moller [et al.] // American Journal of Physical Anthropology. - 2004. -Vol. 124.-P. 275-281.

100. Hudecova, M. Diabetes and impaired glucose tolerance in patients with polycystic ovary syndrome. A long term follow-up / M. Hudecova, J. Holte, M. Olovsson // Human Reproduction. - 2011. - Vol. 26, N 6. - P. 1462-1468.

101. Hughesden, P. Morphology and morphogenesis of the Sein-Levental ovary and of so-called «hypertecosis» / P. Hughesden // Obstetrical and Gynecological Survey. - 1982. - Vol. 37. - P. 59-77.

102. Idrissi, A.E. Neuro-endocrine basis for altered plasma glucose homeostasis in Fragile X mouse [Электронный ресурс] / A. E. Idrissi, X. Yan, F. Sidime [et al.] // Journal of biomedical science. - 2010. - Vol. 17 (Spl.l): S8. - P. 1-8. - Режим доступа: http://www.ibiomedsci.com/content/17/Sl/S8.

103. In the Clinic. The Polycystic Ovary Syndrome. American College of Physicians // Annals of Internal Medicine. - 2011. - P. ITC2-2 - ITC2-16.

104. Johnstone, E.B. The polycystic ovary post-Rotterdam: a common age-depending finding in ovulatory women without metabolic significance / E.B. Johnstone, M.P. Rosen, R. Neril [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2010. - Vol. 95. - P. 4965-4972.

105. Katsiki, N. Insulin-sensitizing agents in the treatment of polycystic ovary syndrome: an update / N. Katsiki, A.I. Hatzitolios // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. - 2010. - Vol. 22. - P. 466-476.

106. Khattab, S. Can metformin reduce the incidence of gestational diabetes mellitus in pregnant women with polycystic ovary syndrome? Prospective cohort study / S. Khattab, I.A. Mohsen, I. Aboul Foutouh [et al.] // Gynecological Endocrinology. -2011.-Vol. 27, N 10.-P. 789-793.

107. Kirchengast, S. Body composition characteristics and body fat distribution in lean women with polycystic ovary syndrome / S. Kirchengast, J. Huber [et al.] // Human Reproduction. - 2001. - N 16. - P. 1255-1260.

108. Knochenhauer, E.S. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective

study / E.S. Knochenhauer, T.J. Key, M. Kahsar-Miller [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1998. - Vol. 83, N 9. - P. 3078 - 3082.

109. L'Amoreaux, W.J. Taurine regulates insulin release from pancreatic beta sell lines [Электронный ресурс] / W.J. L'Amoreaux, C. Cuttitta, A. Santora [et al.] // Journal of biomedical science. - 2010. - Vol. 17 (Spl.l): SI 1. - P. 1-8. - Режим доступа: http://www.ibiomedsci.com/content/17/Sl/Sl 1.

110. Leeman, L. The use metformin in the management of polycystic ovary syndrome and associated anovulatory infertility: the current evidence / L. Leeman, U. Acharya // Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2009. - Vol. 29, N 6. - P. 467-472.

111. Lergo, R.S. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine society clinical practice guideline / R.S. Legro, S.A. Arslanian, D.A. Ehrmann [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2013. -Vol. 98, N 12. - P. 4565 - 4592.

112. Legro, R.S. Polycystic ovaries are common in women with hyperandrogenic chronic anovulation but do not predict metabolic or reproductive phenotype / R.S. Legro, P. Chui, A.R. Kunselman [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2005. - Vol. 90. - P. 2571-2579.

113. Legro, R.S. Prevalence and predictors of dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome /R.S. Legro, A.R. Kunselman, A. Dunaif // The American Journal of Medicine.- 2001. -Vol. 111.-P. 607-613.

114. Legro, R.S. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women / R.S. Legro, A.R. Kunselman, W.C. Dodson [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1999. - Vol. 84, N 1. - P. 165169.

115. Lord, J. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis / J. Lord, I. Flight, R. Norman // British Medical Journal. - 2003. - Vol. 327.-P. 951-953.

116. Lord, J. The central issue? Visceral fat mass is a good marker of insulin resistance and metabolic disturbance in women with polycystic ovary syndrome / J.

Lord, R. Thomas, B. Fox [et al.] // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. -2006.-Vol. 113.-P. 1203-1209.

117. Lord, J. The effect of metformin on fat distribution and the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome - a randomize double-blind, placebo-controlled trial / J. Lord, R. Thomas, B. Fox [et al.] // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2006. - Vol. 113. - P. 817-824.

118. March, W. A. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic criteria / W.A. March, V.M. Moore, R.J. Willson [et al.] // Human Reproduction. - 2010. - N 25. - P. 544-551.

119. Merheb, M. Taurine intestinal absorption and renal excretion test in diabetic patients: a pilot study / M. Merheb, R.T. Daher, M. Nasrallah [et al.] // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30, N 10. - P. 2652-2654.

120. Moghetti, P. Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation / P. Moghetti, R. Castello, C. Negri [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85, N 1. - P. 139-146.

121. Morales, A.J. Insulin, somatotropic and luteinizing hormone axes in lean and obese women with polycystic ovary syndrome: common and distinct features / A.J. Morales, G.A. Laughlin, T. Butzow [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1996. - Vol. 81, N 8. - P. 2854-2864.

122. Moran, L.J. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis / L.J. Moran, M.L. Misso, R.A. Wild [et al.] // Human Reproduction Update. - 2010. - N 16. -P. 347-363.

123. Moran, L.J. Treatment of obesity in polycystic ovary syndrome: a position statement of the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society / L.J. Moran, R. Pasquali, H.L. Teede [et al.] // Fertility and Sterility. - 2009. - Vol. 92, N 6. -P. 1966-1982.

124. Nakaya, Y. Taurine improves insulin sensitivity in the Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rat, a model of spontaneous type 2 diabetes / Y. Nakaya, A. Minami, N. Harada [et al.] // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2000. - Vol. 71.-P. 54-58.

125. National Cholesterol Education Program (NCEPT) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel of Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult treatment panel III) final report // Circulation. - 2002. -Vol. 106.-P. 3143-3421.

126. National Institutes of Health. Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome. Final report. Executive summary [Электронный ресурс] - Bethesda, Maryland, 2012. - 14 p. - Режим доступа: https://prevention.nih.gov/docs/programs/pcos/FinalReport.pdf.

127. Nestler, J.E. Lean women with polycystic ovary syndrome respond in insulin reduction with decreases in ovarian P450cl7 alpha activity and serum androgens / J.E. Nestler, D.J. Jakubowicz // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1997. - Vol. 82. - P. 4075-4079.

128. Nestler, J.E. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome / J.E. Nestler // The New England Journal of Medicine. - 2008. - Vol. 358. -P. 47-54.

129. Nestler, J.E. Strategies for the use of insulin-sensitizing drugs to treat infertility in women with polycystic ovary syndrome / J.E. Nestler, D. Stovall, N. Akhter [et al.] // Fertility and Sterility. - 2002. - Vol. 77. - P. 209 -215.

130. Norman, R.J. Relative risk of conversion from normoglycaemia to impaired glucose tolerance or non-insulin dependent diabetes mellitus in polycystic ovarian syndrome / R.J. Norman, L. Masters, C.R. Milner [et al.] // Human Reproduction.-2001.-N 16.-P. 1995-1998.

131. O' Meara, N.M. Defects of beta-cell function in functional ovarian hyperandrogenism / N.M. O' Meara, J.D. Blackman, D.A. Ehrmann [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1993. - Vol. 76. - P. 1241-1247.

132. Orio, F. Improvement in endothelial structure and function in young normal-weight women with polycystic ovary syndrome: results a 6-month study / F. Orio, S. Palomba, T. Cascella [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2005. - Vol. 90. - P. 6072-6076.

133. Ortega-Gonzalez, C. Responses of serum androgen and insulin resistance to metformin and pioglitazone in obese, insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome / C. Ortega-Gonzalez, S. Luna, L. Hernandez [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2005. - Vol. 90. - P. 1360-1365.

134. Otta, C.F. Clinical, metabolic, and endocrine parameters in response to metformin and lifestyle intervention in women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind and placebo control trial /C.F. Otta, M. Wior, G.S. Iraci [et al.] // Gynecological Endocrinology. - 2010. - Vol. 26, N 3. - P. 173-178.

135. Palomba, S. Evidence-Based and Potential Benefits of Metformin in the Polycystic Ovary Syndrome: A Comprehensive Review / S. Palomba, A. Falbo, F. Zullo [et al.] // Endocrine Reviews. - 2009. - Vol. 30, N 1. - P. 1-50.

136. Pasquali, R. Effect of long-term treatment with metformin added to hypocaloric diet on body composition, fat distribution, and androgen and insulin levels in abdominal obese women with and without the polycystic ovary syndrome / R. Pasquali, A. Gambineri, D. Biscotti [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85. - P. 2767-2774.

137. PCOS Consensus Workshop Group. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome // Fertility Sterility. - 2004. - Vol. 81, N l.-P. 19-25.

138. Polonsky, K. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin dependent diabetes / K. Polonsky, B.D. Given, L. Hirsch [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 1988. - Vol. 318. - P. 1231-1239.

139. Rice, S. Impaired insulin-dependent glucose metabolism in granulosa-lutein cells from anovulatory women with polycystic ovary syndrome / S. Rice, N. Christoforidis, C. Gadd [et al.] // Human Reproduction. - 2005. - Vol. 20, N 2. - P. 378-381.

140. Robinson, S. The relationship of insulin sensitivity to menstrual pattern in women with hyperandrogenism and polycystic ovaries / S. Robinson, D. Kiddy, S.V. Gelding [et al.] // Clinical Endocrinology (Oxford). - 1993. - Vol. 39, N 3. - P. 351— 355.

141. Rosenbaum, D. Insulin resistance in PCOS: decreased expression of GLUT-4 glucose transporters in adipocytes / D. Rosenbaum, R.S. Haber, A. Dunaif // American Journal of Physiology. - 1993. - Vol. 264. - P. E197-E202.

142. Royal College of Obstetricians and Gynecologists. Long-term consequences of polycystic ovary syndrome. Royal College of Obstetricians and Gynecologists. Green-top guideline. - London, UK, 2007. -N 33.

143. Sam, S. Polycystic ovary syndrome: syndrome XX? / S. Sam, A. Dunaif // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2003. - N 14. - P. 365-370.

144. Schaffer, S.W. Physiological roles of taurine in heart and muscle [Электронный ресурс] / S.W. Schaffer, C.J. Jong, K.C. Ramila [et al.] // Journal of biomedical science. - 2010. - Vol. 17 (Spl.l): S2. - P. 1-8. - Режим доступа: http://www.ibiomedsci.com/content/17/Sl/S2.

145. Seghieri, G. Taurine in women with a history of gestational diabetes / G. Seghieri, F. Tesi, L. Bianchi [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2007. -Vol. 76, N2.-P. 187-192.

146. Sharma, T.S. Changes in glucose tolerance with metformin treatment in polycystic ovary syndrome: a retrospective analysis / T.S. Sharma, E.P. Wickham, J.E. Nestler // Endocrine Practice. - 2007. - N 13. - P. 373-379.

147. Solomon, C.G. Long or highly irregular menstrual cycles as a marker for risk of type 2 diabetes mellitus / C.G. Solomon, F.B. Hu, A. Dunaif [et al.] // The Journal of the American Medical Association. - 2001. - Vol. 286. - P. 2421-2426.

148. Stein, I.F. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries / I.F. Stein, M.L. Leventhal // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1935. -Vol. 29.-P. 181-190.

149. Stumvoll, M. Use of the OGTT to assess insulin release and insulin sensitivity / M. Stumvoll, A. Mitrakou, W. Pimenta [et al.] // Diabetes Care. - 2000. -Vol. 23.-P. 295-301.

150. Takeuchi, T. Effect of growth hormone suppression on the serum levels of ovarian and adrenal sex steroid hormones in normal women and women with polycystic ovary syndrome / T. Takeuchi, T. Kawana // Gynecological Endocrinology. - 1997. -Vol. 11,N5.-P. 307-313.

151. Talbott, E.O. Evidence for an association between metabolic cardiovascular syndrome and coronary and aortic calcification among women with polycystic ovary syndrome / E.O. Talbott, J.V. Zborowski, J.R. Rager [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2004. - Vol. 89. - P. 5454-5461.

152. Talbott, E.O. Evidence for association between polycystic ovary syndrome and premature carotid atherosclerosis in middle-aged women / E.O. Talbott, D.S. Guzick, K. Sutton-Tyrrel [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2000. - N 20. - P. 2414-2421.

153. Taurine. Monograph // Alternative Medicine Review. - 2001. - Vol. 6, N l.-P. 78-82.

154. Tomova, A. Antimullerian hormone in women with polycystic ovary syndrome before and after therapy with metformin / A. Tomova, F. Deepinder, R. Robeva [et al.] // Hormone and Metabolic Research. - 2011. - Vol. 43. - P. 723-727.

155. Unluhizarci, K. The effects of metformin on insulin resistance and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome / K. Unluhizarci, F. Kelestimur, F. Bayram [et al.] // Clinical Endocrinology (Oxford). - 1999. - Vol. 51. -P. 231-236.

156. Valkenburg, O. A more atherogenic serum lipoprotein profile is present in women with polycystic ovary syndrome: a case-control study / O. Valkenburg, R.P.

Steegers-Theunissen, H.P. Smedts [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2008. - Vol. 93. - P. 470-476.

157. Vause, T.D. Ovulation induction in polycystic ovary syndrome / T.D. Vause, A.P. Cheung, S. Sierra [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. - 2010. - Vol. 32, N 5. - P. 495-502.

158. Velazquez, E.M. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy / E.M. Velazquez, S. Mendoza, T. Hamer [et al.] // Metabolism. - 1994. - Vol. 43. - P. 647-654.

159. Venkatesan, A.M. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome: progress and paradoxes / A.M. Venkatesan, A. Dunaif, A. Corbould // Recent Progress in Hormone Research. - 2001. - Vol. 56. - P. 295-308.

160. Vrbikova, J. Insulin sensitivity and beta-cell function in women with polycystic ovary syndrome / J. Vrbikova, B. Bendlova, M. Hill [et al.] // Diabetes Care. -2002.-Vol. 25, N7.-P. 1217-1222.

161. Vrbikova, J. Insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome / J. Vrbikova, D. Cibula, K. Dvorakova [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2004. - Vol. 89, N 6. - P. 2942-2945.

162. White, D. Gonadotropin and gonadal steroid response to a single dose of a long-acting agonist of gonadotropin-releasing hormone in ovulatory and anovulatory women with polycystic ovary syndrome / D. White, A. Leigh, C. Wilson [et al.] // Clinical Endocrinology (Oxford). - 1995. - Vol. 42, N 5. - P. 475^181.

163. Wild, R.A. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women witch polycystic ovary syndrome: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society / R.A. Wild, E. Carmina, E. Diamanti-Kandarakis [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2010. - Vol. 95, N 5. - P. 2038-2049.

164. Wild, R.A. Lipid levels in polycystic ovaiy syndrome: systematic review and meta-analysis / R.A. Wild, M. Rizzo, S. Clifton [et al.] // Fertility and Sterility. -2011. - Vol. 95, N 3. - P. 1073-1079.

165. Wild, S. Cardiovascular disease in women with polycystic ovary syndrome at long-term follow-up: a retrospective cohort study / S. Wild, T. Pierpoint, P. McKeigue [et al.] // Clinical Endocrinology (Oxford). - 2000. - Vol. 52. - P. 595-600.

166. Wild, S. Long-term consequences of polycystic ovary syndrome: results of a 31 year follow-up study / S. Wild, T. Pierpoint, H. Jacobs [et al.] // Human Fertility (Cambridge). - 2000. - N 3. - P. 101-105.

167. Wu, J.Y. Role of taurine in the central nervous system [Электронный ресурс] / J.Y. Wu, H. Prentice // Journal of biomedical science. - 2010. - Vol. 17(Spl.l): SI. - P. 1-6. - Режим доступа: http://www.ibi0medsci.c0m/c0ntent/l 7/S1/S1.

168. Wu, X.K. Ovarian-adrenal cross-talk in polycystic ovary syndrome: evidence from wedge resection / X.K. Wu, S.Y. Zhou, K. Sallinen [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2000. - Vol. 143, N 3. - P. 383-388.

169. Yamori, Y. Taurine in health and diseases: consistent evidence from experimental and epidemiological studies [Электронный ресурс] / Y. Yamori, T. Taguchi, A. Hamada [et al.] // Journal of biomedical science. - 2010. - Vol. 17 (Spl.l): S6. - P. 1-24. - Режим доступа: http://www.jbiomedsci.com/content/17/S 1/S6.

170. Yanagita, T. Taurine reduces the secretion of apolipoprotein В 100 and lipids in HepG2 cells [Электронный ресурс] / Т. Yanagita, S.Y. Han, Y. Hu [et al.] // Lipids in Health and Desease - BioMed Central Ltd. - 2008. - Режим доступа: http://www.lipidworld.eom/content/7/l/38.

171. Zawadzki, J.K. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach / J.K. Zawadzki, A. Dunaif // Current Issues in Endocrinology and Metabolism. - Boston: Blackwell Scientific Publications, 1992. - P. 377-384.

(