Роль CD95-рецепторно-лигандной системы в лекарственно-индуцированном апоптозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Соколовская, Алиса Анатольевна

• Соколовская, Алиса Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Соколовская, Алиса Анатольевна

Список сокращений

Введение 4 Часть I. Обзор литераторы

Глава 1. Пути трансдукции сигнала апоптоза в клетке

Глава 2. Лекарственно-индуцированный апоптоз

Глава 3. Характеристика методов регистрации апоптоза

Часть II. Собственные исследования

Глава 1. Материалы и методы

Глава 2. Индукция апоптоза противоопухолевыми препаратами in vitro

Глава 3. Исследование апоптоза клеток крови и костного мозга больных онкогематологическими заболеваниями

Глава 4. Изучение возможной роли CD95 рецепторно-лигандной системы в лекарственно-индуцированном апоптозе

Обсуждение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль CD95-рецепторно-лигандной системы в лекарственно-индуцированном апоптозе»

Актуальность темы

В настоящее время под апоптозом понимают всю совокупность последовательных и необратимых морфо-физиологических и молекулярно-биологических процессов механизма программированной гибели клетки. Апоптоз является активным, генетически контролируемым процессом поддержания клеточного гомеостаза органов и тканей путем уничтожения ненужных или потенциально опасных клеток, таких, как вирус-инфицированные, облученные или онкотрансформированные клетки (Ярилин А.А., 1996; Барышников А.Ю. и др., 1996; Raff М.С., 1992; Williams G.T. et al., 1993; Vaux D.L. et al., 1994; Wyllie A.H. 1993; Meier P. et al., 2000).

Молекулярные механизмы программированной гибели клетки (апоптоза) стали в последние годы предметом интенсивных исследований. Несмотря на большое количество экспериментальных данных, механизмы этого процесса до сих пор остаются не исследованными. Не до конца выяснена регуляция апоптоза отдельных клеток в многоклеточном организме. Актуальность проблемы определяется взаимосвязью нарушения регуляции процесса программированной гибели клетки с патогенезом многих заболеваний.

Для программированной гибели клетки закрепился термин - «апоптоз» (от греческого слова «apoptosis» - опадание листьев с деревьев). Исторически сложилось так, что термин «апоптоз» первоначально использовался для обозначения морфологических проявлений заключительных этапов программированной гибели клеток (конденсация и фрагментация хроматина, солюбилизация компонентов ядерной мембраны, образование псевдоподий, деградация клетки с образованием апоптотических телец и пр.) (Lockhin R.A. & Williams С.М., 1965; Kerr J.F.R. et al„ 1972; Wyllie A.H. et al., 1984).

К заболеваниям, связанным с усилением апоптоза, относят СПИД, болезнь Апьцгеймера, миелодиспластический синдром, токсическую дистрофию печени, ишемические повреждения разных органов и др. В противоположность этому, торможение апоптоза определяет вирусные, аутоиммунные и онкологические заболевания (Фильченков А.А. 1998; Raff М.С. 1993; Thompson С.В. 1995; Thatte U. & Dahanukar S. 1997; Engler R.L. et al., 1998).

Феномен апоптоза рассматривают как специфическую реакцию клеток на действие различных факторов экзо - и эндогенной природы. Первыми могут выступать различного рода воздействия (радиация, токсические агенты, гипер- и гипотермия, образование свободных радикалов и др.), вызывающие «генетический стресс» клеток. К регуляторным факторам эндогенной природы относят факторы роста, цитокины, гормоны, белки из семейства TNF со своими специфическими рецепторами (Белушкина Н.Н. и др., 1998; Gorman A. et al, 1997; Schulze-Osthoff К. et al., 1998; Peter M.E and Krammer P-H. 1998). Сейчас установлено, что многие противоопухолевые агенты (ингибиторы топоизомераз 1 и II, ДНК-активные препараты, гормоны) действуют, индуцируя апоптоз клеток-мишеней. (Dive С. et al., 1991; Williams G.T. 1991; Hannun Y. 1997; Makm G. et al., 2000). Однако механизмы индукции апоптоза противоопухолевыми препаратами мало изучены.

Открытие трансмембранного CD95(Fas/APO-l) рецептора и его лиганда (CD95L) позволило по-новому взглянуть на молекулярные механизмы лекарственно-индуцированного апоптоза. Предполагается, что CD95 рецепторно-лигандная система является критическим компонентом лекарственно-индуцированного апоптоза (Los М. et al., 1997; Friesen С. et al 1997; Fulda S al 1998a, 1998b). Взаимоотношения компонентов сигнальных путей CD95/CD95L- и лекарственно-индуцированного апоптоза может иметь не только фундаментальное, но и практическое значение в разрешении проблемы резистентности опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам. Поэтому изучение роли CD95(Fas/APO-l) - рецепторно-лигандной системы в лекарственно-индуцированном апоптозе является актуальной и перспективной задачей в поиске новых методов и средств противоопухолевой терапии.

Современные методы лабораторных исследований позволяют не только регистрировать апоптоз опухолевых клеток, вызванный действием противоопухолевых препаратов, но и получать данные о молекулярных механизмах внутриклеточной трансдукции апоптотмческого сигнала, и, таким образом, способствовать более глубокому пониманию патогенеза заболеваний, совершенствованию дифференциальной и молекулярной диагностики для выбора наиболее эффективной стратегии противоопухолевой терапии.

В настоящей работе проведено исследование феномена лекарственно-индуцированного апоптоза и его возможных молекулярных механизмов с применением комплекса современных методов.

Цель работы

Целью работы явился сравнительный анализ индукции апоптоза различными противоопухолевыми препаратами, а также исследование возможной роли С095-рецепторно-лигандной системы в механизме лекарственно-индуцированного апоптоза.

Задачи исследования

1 Оптимизация условий индукции и регистрации апоптоза, вызванного противоопухолевыми препаратами in vitro.

2. Сравнительный анализ индукции апоптоза противоопухолевыми препаратами разных классов и различного механизма действия.

3. Оценка спонтанного и индуцированного апоптоза клеток крови и костного мозга больных онкогематологическгаш заболеваниями.

4. Выяснение возможной роли СБ95-рецепторно-лигандной системы в механизме лекарственно-индуцированного апоптоза.

Научная новизна

Подтверждены результаты исследований ряда авторов по изучению индукции апоптоза клеток линии Jurkat противоопухолевыми препаратами разных классов. Впервые показана способность отечественного противоопухолевого препарата платины И поколения - циклоплатама -индуцировать апоптоз клеток линии Jurkat. Исследован апоптоз клеток крови и костного мозга, больных онкогематологическими заболеваниями до и в процессе проведения специфической терапии. Методом негативной селекции получена уникальная С095-дефицитная линия клеток Jurkat/A4. Выявлено, что клеточная линия Jurkat/A4 является резистентной не только к CD95-опосредованному апоптозу, но и к противоопухолевым препаратам различного механизма действия.

Научно-практическая значимость

Унифицированная методика индукции апоптоза in vitro может найти применение для скрининга новых соединений и веществ с потенциальной противоопухолевой активностью и изучения их механизмов действия. Используемые методы идентификации апоптоза клеток крови и костного мозга больных онкогематологическими заболеваниями могут быть использованы для качественной и количественной оценки эффективности назначаемой терапии. Полученная С095-дефицитная клеточная линия Jurkat/A4 может явиться уникальной моделью для изучения молекулярных механизмов внутриклеточной трансдукции апоптотического сигнала и скрининга веществ, цитостатическое действие которых не связано с индукцией апоптоза.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Соколовская, Алиса Анатольевна

выводы

1. Противоопухолевые препараты доксорубицин, этопозид, цисплатин и циклоплатам эффективно индуцируют процесс гибели клеток Т-лимфобластной линии человека Jurkat по механизму апоптоза.

2. Индукция апоптоза клеток линии Jurkat доксорубицином, этопозидом, цисплатином и циклоплатамом зависит от концентрации последних и/или времени инкубации клеток с цитостатиками.

3. F(ab')2 фрагменты моноклональных антител amn-CD95 (IPO-4) блокируют доксорубицин - и этопозид-индуцированный апоптоз клеток Jurkat.

4. Получена клеточная линия Jurkat/A4, дефицитная по CD95-peuenTopy, которая резистентна к С095-опосредованному апоптозу, вызываемому агонистическими моноклональными антителами aHTH-CD95 (IPO-4).

5. Клеточная линия Jurkat/A4 является резистентной к противоопухолевым препаратам разных классов (доксорубицин, этопозид, цисплатин и циклоплатам), индуцирующих апоптоз клеток родительской линии Jurkat/WT в тех же концентрациях.

6. При миелодиспластическим синдроме наблюдается высокий уровень (до 60 %) спонтанного апоптоза клеток костного мозга, в то время как при гемобластозах уровень спонтанного апоптоза лейкозных клеток низкий (менее 8 %). Специфическая терапия этих заболеваний приводит к снижению количества апоптотических клеток при миелодиспластическим синдроме (менее 10 %) и, напротив, к повышению при остром лимфобластном лейкозе (до 40 %) и хроническом лимфоцитарном лейкозе (до 70 %).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Соколовская, Алиса Анатольевна, 2002 год

1. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников Н.Н., Кушлинский Н.Е. Система Fas-FasL в норме и патологии // Вопросы биолог, мед. и фарм. химии. -1998. -№ 4. -С.15-23.

2. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. FAS / АРО-1- антиген молекула, опосредующая апоптоз // Гематол. и трансфузиол. -1995. -т. 40. - № 6. -С.35-38.

3. Белоусова А.К. Молекулярно-биологические подходы к терапии опухолей, М.: ВИНИТИ, 1993. -208 с.

4. Белушкина Н.Н., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза // Вопросы биолог, мед. и фарм. химии. -1999. -№ 3. -С.3-16.

5. Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний, М.: Медицина, 1984. -304 с.

6. Гланц С. А. Медико-биологическая статистика, М.: Практика, 1998. -459 с.

7. Животовский Б.Д., Хансон К.П. Сб. Биополимеры и клетка, 1985. -вып 1, №4,- С.199-203.

8. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. -2000. -т.65. -вып. 1. -С.34-37.

9. Программированная клеточная гибель И Под ред. проф. В.С.Новикова. -СПб.: Наука, 1996.-276 с.

10. И.Солнцева Т.И. Влияние циклоплятама на мембранные свойства опухолевых клеток: p-адренергические рецепторы и адгезия на пластике // Циклоплатам: Сб. научн. тр. / М.: ОНЦ РАМН, 1993. -С. 100 -106.

11. Стручков В.А. Механизм действия циклоплатама на структуры ДНК опухолевых клеток // Циклоплатам: Сб. научн. тр. / М.: ОНЦ РАМН, 1993.-С. 90-99.

12. Тронов В.А., Коноплянников М.А., Никольская Т.А., Константинов Е.М. Апоптоз нестимуллированных лимфоцитов человека и разрывы ДНК, индуцированные ингибитором топоизомеразы II этопозидом // Биохимия. -1999. -т.64. -вып. 3. -С.412-420.

13. П.Фильченков А.А. Современные представления о роли апоптоза в опухолевом росте и его значении для противоопухолевой терапии // Эксперим. онкол. -1998. -№20. -С.259-270.

14. Фильченков А.А., Стойка Р.С. Апоптоз и рак, К.: Морион, 1999. -184 с.

15. Чумаков П М Функция гена р53 выбор между жизнью и смертью // Биохимия -2000 -т 65 -вып 1 -С 34-37

16. Ярилин А А Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология -1996 -№6 С 10-23

17. Adachi S , Gottlieb R A and Bernand M Lack of release of Cytochrome с from mithondria into cytosol early in the course of Fas-mediated apoptosis of Jurkat cells//J Biol Chem 1998 -V273 -P 19892-19894

18. Ahmad ES , Srimvasula SM, Wang L at el CRADD, an novel human apoptotic molecule for caspase-2, and FasL/tumor necrosis factor receptor-interacting protein RIP // Cancer Res -1997 -V 57 -P 615-619

19. Alnemri, E S , Livingston, D J , Nicholson, D W , Salvesen, G , Thornberry, N A , Wong, W W, and Yuan, J Human ICE/CED-3 protease nomenclature // Cell -1996 -V 87 -P 171

20. Althaus F R & Richer С ADP-nbosylation of proteins Ezimology and biological significance // Mol Biol Biohem Biophys -1987 -V 37 -P 1-126

21. Ambrosini G, Adida С & Altien D A novel antiapoptosis gene, survivin, expressed in cancer and lymphoma // Nat Med -1997-V3-P 917-921

22. Ashkenasi A & Dixit V M Death receptors signaling and modulation II

23. Science 1998 - Vol 281 -P 1305-1308

24. Barry M A, Behnke С A and Eastman A Activation of programmed cell death (apoptosis) by cisplatm, other anticancer drugs, toxms and hyperyheremia // Biochem Pharmacol -1990 -Vol 40 -P 2353-2362

25. Basa A , Teicher В A & Lazo J S Involvement of protein kinase С in phorbol ester-induced sensitization of HeLa cells to cis-diammmedichloroplatinum (II) Hi Biol Chem 1990 - Vol 265 - P 8451-8457

26. Basco Z, Everson В R and Eluason J The DNA of Annexm V-binding apoptotic cells are highly fragmented Cancer Research, 2000 60 4623-4628

27. Bates S & Vousden К H p53 in signaling checkpoint arrest or apoptosis // Curr Opin Genet Dev- 1996 Vol 6 -P P-19

28. Bellgrau D, Gold D, Selawry H et ai A role for CD95 ligand in preventing graft rejection//Nature 1995 - Vol 377 - P 630-632

29. Bennet M , Macdunald К , Chan S W et al Cell surface trafficking of Fas a rapid mechanism of p53-mediated apoptosis // Science -1998 -Vol 282 -P 290-293

30. Bennet M W, O'Connell J, O'Sullivan G С, et al Expression of Fas ligand by human gastric adenocarcinomas a potential mechanism of immune escape in stomach cancer //GUT 1999 - Vol 44 -P 156-162

31. Bodmer J L , Burns К , Schnaider P TRAMP, a novel apoptosis -mediating receptor with sequence homology to tumor necrosis factor receptor 1 and Fas (APO-1/CD95)// Immunity -1997 -Vol 6 -P 79-88

32. Boesen-de Cock J G R, Annemiek D T, Evert de Vnes et al Common regulation of apoptosis signaling induced by CD95 and DNA-damaging stimuli etoposide and y-radiation downstream from caspase-8 activation // J Biol Chem 1999 - Vol 274 - P 14255-14261

33. Boldin, M P , Goncharov, T M, Goltseve, Y V , and Wallach, D Involvement of MACH, a novel MORTl/FADD-interacting protease, in Fas/APO-1- and TNF receptor-mduced cell death //Cell -1996 -V85 -P 803-815

34. Boldin, M.P., Varfolomeev E.E., Pancer Z, et al. A novel protein that interacts with the death domen of Fas/APO-1 contains a sequence motif related to the death domain // J.Biol.Chem. 1995. -Vol.270. -P.7795-7798.

35. Bossy-Wetzel, E., Green D.R. Caspases induced Cytohrome с release from mitochondria by activating cytocolic factors // J.Biol.Chem. -1999. Vol.274.-P. 17484-17490.

36. Bouscary D., De Vos J., Guesnu M. et al. Fas/APO-1 (CD95) expression and apoptosis in patients with myelodysplastic syndromes // Leukemia. -1997. -Vol.11.-P.839-845.

37. Brunner Т., Yoo N.J., Griffith T.S., Ferguson T.A., Green D.R. Regulation of CD95 ligand expression: a key element in immune regulation? // Behring Inst. Mitt. -1996. -Vol.97. -P161-174.

38. Buckbinder L., Talbott R., Valesco-Miguel S., et al. Induction of the growth inhibitor IGF-binding protein 3 by p53 //Nature. -1995. -Vol.377. -P.646-649.

39. Buzyn A., Petit F., Ostankovitch M., et al. Membrane-bound Fas (Apo-l/CD95) ligand on leukemic cells: a mechanism of tumor immune escape in leukemia patients//Blood. 1999.-Vol.94 - P.3135-3140.

40. Calabresi P. and Chabner B.A. Chemotherapy of neoplastic diseases // In Pharmacological Basis of Therapeutics, Eight Edition. -1990. -P.1202-1263.

41. Chaudhary P.M., Eby m., Jasmin A. Et al. Death receptor 5, a new member of the TNFR-1 family, and DR4 induce FADD-dependent apoptosis and activated the NF-кВ pathway // Immunity. -1997. -Vol.7. -P.821-830.

42. Chautan M., Chazal G., Cecconi F., Gruss P., and Golstein P. Interdigital cell death can occur through a necrotic and caspase independent pathway // Current

43. Biology 1999 - Vol 9 - P 967-970

44. Chinnaiyan A M, O'Rourke К, Tewan M & Dixit VM FADD, a novel death-contaming protein, interacts with the death domain of Fas and initiates apoptosis // Cell -1995 -Vol 81 -505-512

45. Chinnaiyan A M, O'Rourke К, Yu G L Signal transduction by DR3 a death domam-contammg receptor related to TNF-1 and CD95 // Science -1996a -Vol 274 -P 990-992

46. Chou J J, Li H, Salvesen G S et al Solution structure of BID, an intracellular amplifier of apoptotic signaling //Cell -1999 -Vol 96 -615-624

47. Chresta С M, Arriola E L, Hickman J A Apoptosis and cancer chemotherapy //Behring Inst Mm, PL Web -1996 (Document 97) -P 232-240

48. Cohen, GM Caspases the executioners of apoptosis//Biochem J -1997 -Vol 326 -P 1-16

49. Cotter T G, Glynn J M, Echevern F and Green D R The induction of apoptosis by chemotherapeutic agents occurs m all phases of cell cycle // Anticancer Res -1992 -Vol 12 -P 795-808

50. Cozzarelh N R DNA topoisomerases//Cell 1980 - Vol 22 -P 327-238

51. Cummmgs J & Smyth J F DNA topoisomerase I and II as targets for rational design of new anticancer drugs // Ann Oncol 1993 - Vol 4 - P 533-543

52. Currach ME, Connor TMF , Knudson CM et al Bax-difeciency promotes drug resistance and oncogenic transformation by attenuating p-53-dependent apoptosis // PNAS USA -1997 -Vol 94 -P 2345-2349

53. Darzynkiewicz Z, Juan G , Li X, Gorczyca W , Murakami T, Traganos F Cytometry in Cell Necrobiology Analysis of Apoptosis and Accidental Cell Death (Necrosis) // Cytometry -1997 -Vol 27 -P 1-20

54. Darzynkiewicz Z , Bedner E , Traganos F , Murakami T Critical aspects in the analysis of apoptosis and necrosis//Hum Cell -1998 -Vol 11 P3-12

55. Datta R, Banach D, Kojima H, Talaman RV, Alnemri ES, Wong WW, Kufe DW Activation of the CPP32 protease in apoptosis induced by 1-beta-D-arabinofuranosylcytosme and other DNA-damagmg agents // Blood 1996 -Vol 88 -P 1936

56. Datta R, Dudek H, Tao X, Masters S , Fu H, Gotoh Y , and Greenberg M E Cellular survival a play m tree Akts//Genes Dev , 1999 - Vol 13 -P 29052927

57. Degli-Esposti M A, Dougall W С , Smolak P J et al The novel receptor TRAIL-R4 induced NF-кВ and protects against TRAIL-mediated apoptosis, yet retains an incomplete death domain // Immunity -1997 -Vol 7 -P 813-820

58. Degli-Esposti M A, Smolak P J, Walczak H et al // Cloning and characterization of TRAIL-R3, a novel member of the emerging TRAIL receptor family//J Exp Med -1997 -Vol 186 -P 1165

59. Deveraux Q, Leo E , Stanmcke KW et al Cleavage of human inhibitor of apoptosis protein XIAP results in fragments with distinct specificities for caspases // EMBO J -1999 -Vol 18 -P 5242-5251

60. Deveraux Q, Takahashi R, Salvasen G S , & Reed J С X-hnked IAP is a direct inhibitor of cell death proteases // Nature -1997 -Vol 388 -P 300-303

61. Dhein J, Walczak H, Baumler С , Debatin K-M, Krammer P H Autocrine T-cell suicide mediated by APO-l(Fas/CD95) //Nature -1995 -Vol 373 -P 438-441

62. Dive С , Hickman J A Drug-target interactions only the first step m thecommitment to a programmed cell death' // Br J Cancer -1991 -Vol 64 -P 192-196

63. Dress M , Dengler W M Hendriks H R et al Cycloplatam a new platinum compound exhibiting a different spectrum of anti-tumour activity to cisplatin // Eur J Cancer- 1995 -Vol31A P 356-361

64. Drewmko В , Barlogie В Survival and cycle-progression de'ay of human lymphoma cells in vitro expoed to V-16-213 Cancer Treatm Rep -1976-Vol 60 -P 1295-1304

65. Du Vernay V H, et al Molecular pharmacological difference between carminomycin and its analog carcinomicin-11-methyl ether and adnamycm Cancer Res -1980 Vol 40 -P 387-394

66. Duan H, and Dixit V M RAIDD is new death adaptor molecule // Nature -1997 Vol 385 -P 86-89

67. Dubrez L, Savoy I, Hamman A, Solary E Pivotal role of a DEVD-sensitive step in etoposide-induced and Fas-mediated apoptotic pathways // EMBO J -1996 -Vol 15 -P 5504-5512

68. Eastman A Activation of programmed cell death by anticancer agents cisplatin as model system // Cancer Cells 1990 - Vol 2 - P 275-280

69. Eastman A The formation, isolation, and characterization of DNA adducts produced by anticancer platinum complexes // Pharmacol Ther 1987 -Vol 34 -P 155-166

70. Eischen С M, Leibson P The Fas pathway in apoptosis // Adv Pharmacol -1997b-Vol 41 -P 107-116

71. Eischen С M , Kottke Т J, Martins L M et al Comparison of apoptosis in wild-type and Fas-resistant cells Chemotharapy-induced apoptosis is not dependent on Fas/Fas hgand interactions // Blood 1997a - Vol 90 - P 935943

72. Ellis R E , Yuan J , and Iorvitz H R Mechanisms and functions of cell death // Annu Rev Cell Biol -1991 -Vol 7 -P 663-698

73. Enan M, Sakahiera H, Yokoyama H et al A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD // Nature -1998 -Vol 391 -P 43-50

74. Enari N, Hug H, and Nagata S Involvement of an ICE-like protease in Fas-mediated apoptosis//Nature -1995 -Vol 375 -P 78-81

75. Engler R L, Gottlieb R A Programmed cell death apoptosis and cardiovascular disease // Dialogues in cardiovascular medicine -1998 -Vol 3 -№2 -P 67-81

76. Epstein R G Drug-induced DNA damage and tumor chemosensitivity // J Clin Oncol -1990 Vol 8 -2062-2084

77. Fadok V A, Voelker P A, Campbell J J et al Exposure of phosphatidylethanol-amine on the surface of apoptotic cells // Exp Cell Res -1992 -Vol 232 -P 430-434

78. Falcien E, Martelh AM, Bareggi R et al The protein kinase inhibitor staurospor.ne induces morphological changes typical of apoptosis in MOLT-4 without concomitant DNA fragmentatiuon Biochem Biophys Res Com -1993 -Vol 193 -P 19-23

79. Fenaux P Molecular biology and apoptosis in myelodysplastic syndromes // Combined Haemotology Congress 1998 -P 81-84

80. Fenidi A, Harrigton E A and Evan GI Cooperative interaction between c-myc and bcl-2 proto-oncogenes//Nature 1992 -Vol 359 - P 554-556

81. Ferrari D, Stepczynska A, Los M et al Differential regulation and ATPrequirement for caspase-S and caspase-3 activation during CD95 and drug-induced apoptosis//J Exp Med -1998 -Vol 188, No 5 -P979-984

82. Ferrari, D , Stepczynska, A , Los, M , Wesselborg, S and Schulze-Osthoff, К Differential regulation and ATP requirement for caspase-8 and caspase-3 activation during CD95- and anticancer drug-induced apoptosis // J Exp Med -1998 -Vol 88 P 979-984

83. Fisher DE Apoptosis in cancer therapy crossing the threshold //Cell -1994 -Vol 78 -P 539-542

84. Fnesen С, Fulda S , Debatin K-M Cytotoxic drugs and the CD95 pathway // Leukemia- 1999 -Vol 13 -P 1854-1858

85. Fnesen С , Fulda S , Debatin K-M Deficient activation of the CD95 (APO-1/Fas) system in drug-resistant cells //Blood 1997 -Vol 90 -P3118-3129

86. Fnesen С , Herr I, Krammer P H, Debatin K-M Involvement of the CD95 (APO-l/Fas) receptor/ligand system in drug-induced apoptosis m leukemia cells //Nature Medicine -1996 Vol 2-P 574-577

87. Fulda S , Fnesen С, Debatin К M Molecular determinants of apoptosis induced by cytotoxic drugs//Klin Padiatr 1998b - Vol 210 -P 148-52

88. Fulda S , Fnesen С , Los M et al Betulinic acid triggers CD95 (APO-l/Fas)-and p53-independent activation of caspases in neuroectodermal tumors // Cancer Res 1997a - Vol 57 - P 4956-4964

89. Fulda S , Los M, Friesen С et al Chemosensitivity of solid tumor cells in vitro is related to activation of the CD95 system // Int J Cancer 1998a - Vol 76 -P 105-114

90. Fulda S , Scaffidi С , Susin S A et al Activation of mitochondria and realese of mitochondrial apoptogenic factors by betulinic acid // JBC 1998c - Vol 273 -P 33942-33948

91. Fulda S , Sieverts H, Friesen С, Herr I, Debatin K-M The CD95 (APO-l/Fas) system mediates drug-mduced apoptosis in neuroblastoma cells //

92. Cancer Res -1997b -Vol 57(17) -P 3823-3829

93. Fulda S , Strauss G, Meyer E & Debatin K-M Functional CD95 ligand and CD95 death-induced cell death and doxorubicin-induced apoptosis in leukemic T cells//Blood -2000 Vol 95 -P 301-308

94. Gamen S, Anel A, Lasierra P et al Doxorubicin induced apoptosis in human T-cell leukemia is mediated by caspase-3 activation m a Fas-independent way//FEBS Letters -1997 - Vol 417 -P 360-364

95. Gavrieli Y, Sherman Y, and Ben Sasson S Identification of programmed cell death in situ via specific labeling of nuclear DNA fragmentation // J Cell Biol -1992 -Vol 119 -P 493-501

96. Gerasimova G К, Blokhin D Y, Solntceva TI et al Mechanism of action of cycloplatam, a new anticancer platinum II complex // Ann Oncol 3 (Suppl 1) A168- 1992

97. Gewitrtz DA A critical evaluation of the mechanisms of action proposed for the antitumor effects of the antracychne antibiotics adnamycin and daunorubicin//Biochemical Pharmacology -1999 -Vol 57 -P 727-741

98. Ghayur T, Hugumn R V, Talaman S , et al Proteolytic activation of protein kinase С delta by an ICE/CED 3-like protease induces characteristics of apoptosis //J Exp Med -1996 Vol 184 -P 2399-2404

99. GlissonSC & Ross WE DNA topoisomerase II a primer on the enzyme and its unique role as a multidrug target in cancer chemotherapy // Pharmacol Thei 1987 - Vol 32 -P 89-106

100. Godard T, Deslandes E, Lebailly P et al Early detection of staurosporine-mduced apoptosis//Histchem Cell Biol -1999 -Vol 112 -P 155-161

101. Goltsev Y V, Kovalenko A V, Arnold E , et al CASH, a novel caspase homologue with death effector domains // JBiolChem -1997 -Vol 272-P 19641-19644

102. Gong J, Traganos F and Darzynkiewicz Z A selective procedure for DNAexraction from cells applicable for gal electroporesis and flow cytometry // Analytical Biochemistry -1994 -Vol218 -P314-319

103. Gorczyca W, Bigman К, Mittelm ir A et al Induction of DNA stand breaks associated with apoptosis during treatment of leukemias // Leukemia -1993c -Vol 7 P 659

104. Gorczyca W, Gong J, Ardelt В , Traganos F, Darzynkiewicz Z The cell cycle related differences in susceptibility of HL-60 cells to apoptosis induced by various antitumor agents //Cancer Res 1993b - July - Vol 53 -P3186-3392

105. Gorczyca W, Gong J, Darzynkiewicz Z Detection of DNA strand breaks individual apoptotic cells by the in situ by the terminal deoxynucleotidyl transferase and nick translation assays // Cancer Res -1993a -Vol 52 -P 1945-1951

106. Gorman A, McGowan A and Cotter TG Role of peroxide and superoxide anion dunng tumour apoptosis//FEBS Lett -1997 -V404 -P 27-33

107. Green DR Apoptotic pathways the roads to ruin//Cell -1998 -Vol 94 -P 695-698

108. Green DR Apoptotic Pathways Paper wraps stone blunts scissors // Cell -2000 -Vol 102 -P 1-4

109. Griffith T, Brunner T, Fletcher D R et al Fas ligand-mduced apoptosis as a mechanism of immune privilege // Science 1995 - Vol 270 - P 1189-1192

110. Gross A et al, Caspase cleaved BID targets mithochondria and is required for cytochrome С release, while BCL-XL this release but not tumor necrosisfactor-R-l/Fas death//J Biol Chem 1999 -Vol 274 -P 1156-1163

111. Han DKM, Chaudry PM, Wright ME, et al MRIT, a novel death-effector domain-containing protein interacts with caspases and BclXL and initiates cell death // Proc Natl Acad Sci USA -1997 -Vol 94 -P 11333-11338

112. Hannun Y Apoptosis and dilemma of cancer chemotherapy // Blood -1997-Vol 89-P 1845-1953

113. Hengarther MO The biochemistry of apoptosis // Nature 2000 -Vol 407 - P 770-776

114. Hickman J A Apoptosis and chemotherapy resistance // European J of Cancer -1996 -Vol32A -P 921-926

115. Hickman J A Apoptosis induced by anticancer drugs//Cancer Met Rev -1992 -Vol 11 -P 121-139

116. Hirata H , Takahashi A, Kobayashi S Y, at el Caspases are activated m branched proteases cascade and control downstream processes in Fas-induced apoptosis//J Exp Med 1998 - Vol 187 -P 587-600

117. Hockenberry D, Nunez G, Schreiber R D, & Korsmeyer S J Bcl-2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death // Nature -1990 -Vol 348 P 334-336

118. Holmstrom T H, Schmitz 1, Soderstrom S T, Poukkula M, Johnson V L, Chow S С, Krammer P-H and Eriksson J E MAPK/ERK signaling in activated T cells inhibits CD95/Fas-mediated apoptosis downstream of DISC assembly//TheEMBOJ -2000 Vol 19 -P5418-5428

119. Holmstrom T H, Tran S E F, Johnson V L , Ahn H G, Chow S С, and Eriksson J E Inhibition of mitogen-activated kinase signaling sensitizes HeLa cells to Fas recepor-mediated apoptosis // Molecular and Cellular biology -1999 Vol 19 -P 5991-6002

120. Howell S В , Vick J , Andews P A et al 1987

121. Hu S , Vincenz С , Ni J , et al I-FLICE, a novel inhibitor of tumor necrosis143factor receptor-1 and CD95-induced apoptosis. // J.Biol.Chem. -1997. -V.272. -P.17255-17257.

122. Huang S., Jiang Y., Li Z. et al. Apoptosis signaling pathway in T cells is composed of ICE/Ced 3 family and MAP kinase kinase 6b // Immunity.-1997,-Vol.6.-P.739-749.

123. Huddart R.A., Titley J., Robertson D., Williams G.T., Horwich A. and Cooper C.S. Programmed cell death in response to chemotherapeutic agents in human germ cell tumour lines //European Journal of Cancer. -1995. -Vol.31 A. -No.5. -P.739-746.

124. Husctscha L.I., Bartier W.A., Ross C.E.A. et al. Characteristics of cancer cell death after exposure to cytotoxic drugs in vitro // Br. J. Cancer. -1996. -Vol 73. -P.54.

125. Ichijo H., Nishida E., Irie K. et al. Induction of apoptosis by ASK1, a mammalian MAPKKK that activates SAPK/JNK and p38 signaling pathways // Science.-1997.-Vol.275.-P.90-94.

126. Inohara N., Koseki Т., Hu Y., et al. CLARP, a death-effector domain-containing protein interacts with caspase-8 and regulates apoptosis // Proc. Natl Acad. Sci.USA. -1997. -Vol.94.-P10717-10722.

127. Irmler M., Thome M., Hahne M. et al Inhibition of death receptor signals by cellular FLIP // Nature.-1997.-Vol.388.-P.190-195.

128. Itoh N. & Nagata S. A novel protein domain required for apoptosis. Mutational analysis of Fas antigen // J. Biol. Chem.-1993. -Vol.268. -P.10932-10937.

129. Jaattela M. Escaping cell death: survival proteins in cancer // Experimental Cell Research 1999. - Vol.248. - P.30-43.

130. Jacqus R. Resistance to cytotoxic dagents // Current Opnion in Pharmacology -2001. Vol.1. P.353-357.

131. Kamesaki S , Kamesaki H, Jorgensen T J Bcl-2 protein inhibits etoposide-induced apoptosis to topoisomerase II-induced DNA strand breaks and their repair//Cancer Research 1993 - Vol 53 -P 4251-4256

132. Kastan MB, Onoekwere O, Smdransky D et al Participation of p53 protein in the cellular response to DNA damage // Cancer Res 1991 - Vol 51 -P 6304-6311

133. Kaufmann S H Induction of endonucleolytic DNA cleavage m human acute myelogenous leukemia cells by etoposide, camtothecin, and other cytotoxic anticancer drugs a cautionary note // Cancer Res 1989 - Vol 49 - P 58705878

134. Kaufmann S H Proteolytic cleavage during chemotherapy-induced apoptosis//Mol Med Today -1996 Vol 2 -P269

135. Kaufmann SH, Desnoyers S, Ottaviano Y et al Specific proteolytic cleavage of Poly (ADP-ribose) polymerase an early marker of chemotherapy-induced apoptosis // Cancer Res 1993 - Vol 53 - P 3976-3985

136. Kayagaki N A, Kawasaki A, Ebata T et al Metalloproteinase-mediated release of human Fas ligand // J Exp Med 1995 - Vol 182 -P 1777-11783

137. Kerr JFF, Wyllie AH & Currie AR Apoptosis a basic biological phenomen with wide-ranging implication is tissue kinetics // Br J Cancer -1972 Vol 26 -P 239-257

138. Kessel D Enhanced glycosylation induced by adnamycin Mol Pharmocol 19'9 -Vol 16 P 306-315

139. Kirsch D G , Doseff A, Nelson В С , et al Caspase-3-dependent Cleavage of Bcl-2 Promotes Release of Cytochrome c* // J Biol Chem -1999 -Vol 274 -Issue 30 -P 21155-21161

140. Kischkel F С , Hellbardt S , Behrmann I et al Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)-associated proteins from a death-inducing signaling complex (DISC) with the receptor // EMBO J 1995 -Vol 14 -P 5579-5588

141. Kluck R M, Bossy-Wezel T, Green D R & Newmeyer D D The release of cytochrome с from mitochndria a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis Science -1997 -Vol 275 -P 1132-1136

142. Kohn К W, Pommier Y, Kerrigan D et al Topoisomerase II as a target of anticancer drug action in mammalian cells // Natl Cancer Inst 1987 - Vol 4 -P 61-71

143. Kolenko V M, Uzzo R G , Bukowski R, and Finke J H Caspase-dependent and -independent death pathways in cancer therapy // Apoptosis 2000 -Vol 5 - P 17-20

144. Kondo S, Banara BP, Monmura T et al Interleukin-ip -converting enzyme mediates cisplatin-induced apoptosis in malignant glioma cells // Cancer Res,- 1995 Vol 55 -P 6166-6171

145. Konovalova A L, Cheltcov P A, Stetsenko AI et al Antitumor activity of new platinum complexes // 7th NCI EORTC Symposium on new drugs m cancer therapy - Amsterdam 1992,March 17-20 -Abstract 136 -P92

146. Koopman G, Reutehngsperger С P M, Kuijten GAM, Keehnen R M J, Pals S T & van Ors M H J Annexm V for Flow Cytometric Detection of phosphatidylserine exspression on В cells undergoing apoptosis // Blood -1994 Vol 84 -P 1415-1420

147. Krammer PH, Dhein J, Walczak H et al The role of APO-1-mediated apoptosis in the immune system // Immunol Rev -1994 -Vol 142 -P 175-185

148. Krammer, PH CD95 (APO-l/Fas)-mediated apoptosis live and let die // Adv Immunol -1999 71,163-210

149. Krippner A, Matsuno-Yagi A, Gootlieb R A loss of function of cytochrome С in jurkat cells undergoing Fas-mediated apoptosis J Biol Chem 1996 Vol 271 -P 21629-21636

150. Kroemer G The proto-oncogen Bcl-2 and its role in regulating apoptosis // Nature Med -1997a -Vol 3 -P 614-620

151. Kroemer, G Mitochondrial control of apoptosis//Immunol Today-1997b1. Vol 18 -P 44-51

152. Kuerbitz S J , Plunkett В S, Walsh W V et al Wild-type p53 is a cell cycle checkpoint determinant following irradiation // Proc Natl Acad Sci USA -1992 -Vol 89 P 7491-7495

153. Kuypers F A, Lewis R A, Hua M Schott M A , Discher D, Ernst J D & Lubm BH Detection of altered membrane phospholipid asymmetry in subpopulations of human red blood cells using fluorescently labeled Annexin V //Blood 1996 - Vol 87 -P 1179-1187

154. Labat-Moleur F, Guillerment С , Lonmier P TUNEL apoptic cell detection in tissue sections critical evaluation and improvement // The Journal of Histochemistry & Cytochemistry -1998 -Vol 46 (3) -P 327-334

155. Lamoyi E, and Nisonoff A Preparation of F (ab') 2 fragments from mouse IgG of various subclasses//J Immunol Methods -1983 -Vol 56 -P235

156. Landowski T H, Gleason-Gusman M С &DaltonWS Selectioon for drug resistance results in resisitance to Fas-mediated apoptosis // Blood 1997 -Vol 89 -P 1854-1861

157. Landowski T H, Sham К H, Oshiro MM et al Myeloma cells selected for resistance to CD95-mediated apoptosis are not cross-resistant to cytotoxic drugs evidence for independent mechanism of caspase activation // Blood -1999 Vol 94 -P 265-274

158. Lazebmk YA, Kaufmann SH, Desnoyers S et al Cleavage of poly (ADP-nbose) polymerase by a proteinase with properties like ICE Nature 1994 -Vol 371 -P 346-347

159. Lazebmk YA, Takahaski A, Moir R et al Studies of the lamin proteinase reveal multiple parallel biochemical pathways during apoptotic execution // Proc Natl Acad Sci USA -1995 Vol 92 -P9042

160. Lee Y С, Byfield J E Induction of DNA degradation in vivo by Adriamycin J Nat Cancer Inst -1976 -Vol 57 -P 221-224

161. Levine A J p53, the cellular gatekeeper for growth and division // Cell1997 -Vol 88 -P 323-331

162. Li H , Bergeron L , Cryns V, et al Activation of caspase-2 m apoptosis // J Biol Chem-1997a -Vol 272 -P 21010-21017

163. Li P, Nijhawan D, Rudihadjo I Cytochrome с and dATP-dependent formation of Apaf-l/Cabpase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade// Cell -1997a -Vol 91 -P 479-489

164. Li, H, Zhu, H, Xu, С J, and Yuan, J Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis // Cell1998 -Vol 94 P 491-501

165. Lieberthal W, Tnaca V, Levine J Mechanisms of death induced by cisplatin in proximal tubular epithelial cells apoptosis vs necrosis // Am J Physiol -1996 -Vol 270 (4 Pt 2) -P 700-708

166. Ling YH, Priebe W and Perez-Soler R Apoptosis induced by anthracycline antibiotics in P388 parent and multidrug-resistant cells // Cancer Res 1993 - Vol 53 -P 1845-1852

167. Liu Z G, Hsu H, Goaddel D, et al Dissection of TNF receptor 1 effector functions JNK activation is not linked to apoptosis while NF-кВ activation prevents cell death//Cell -1996 -Vol 87 -P 565-576

168. Liu L F DNA topoisomerase poisons as antitumor drugs // Annu Rev Biochem 1989 Vol 58 -P 351-375

169. Liu X , Kim С N , Yang J at al Induction of apoptotic program m cell-free extracts requirement for d ATP and cytochrome С // Cell -1996 -V 86 -P 147157

170. Liu X S , Zou H, Slaughter С , and Wang XD DFF, a heterodimeric protein that functions downstream of caspase-3 to trigger DNA fragmentation during apoptosis // Cell -1997 -Vol 89 -P175-184

171. Loehrer PJ and Einhor LH Cisplatin // Ann Intern Med 19841. Vol 100 -P 704-713

172. Lockhin R A & Williams С M Programmed cell death J Insect Physiol -1965 -Vol 11 -P 803-809

173. Long В H Mechanism of action teniposide (VM-26) and comparison with etoposide (VP-16) // Semin Oncol 1992 - Vol 19 -P3-19

174. Los M, Wesselborg S, Schulze-Oshoff К The Role of Caspase in Development, Immunity, and Apoptotic Signal Transduction Lesson from Knockout Mice//Immunity -1999 -Vol 10-P 629-639

175. Los, M, Herr, I, Friesen, С et al and Debatm, KM Cross-resistance of CD95- and drug-induced apoptosis as a consequence of deficient activation of caspases(ICE/Ced-3 proteases)//Blood -1997 -Vol90 -P3118-3129

176. Los, M, van de Craen, M, Penning et al Requirement of an ICE/Ced-3 protease for Fas/Apo-1 mediated apoptosis //Nature -1995 -Vol 375 -P 81-83

177. Lotem J & Sachs L Hematopoietic cells from mice deficient in wild-type p53 are more resistant to induction of apoptosis by some agents // Blood -1993-Vol 82 P 1092-1096

178. Lowe S W, Ruley H E , Jacks T et al p-53- dependent apoptosis modulates the cytotoxity of anticancer agents//Cell 1993 - Vol 74 -P 957-967

179. Luo, X , Budihardjo, I, Zou, H, Slaughter, С, and Wang, X Bid, a Bcl2 interacting protein, mediates cytochrome с release fom mitochondria m response to activation of cell surface death receptors // Cell -1998 -Vol 94 -P 481-490

180. Makm G, Hicman J A Apoptosis and cancer chemotherapy 11 Cell Tissue Res -2000 Vol 301 -P 143-152

181. Manam S M, Krammer PH Surface expression of TRAIL/Apo-2 ligand in activated mouse T and В cells // Eur J Immunol 1998 - Vol 28 -P 1492-1498

182. Mariani S M, Matiba В , Krammer PH Regulation of cell surface APO-1/Fas (CD95) ligand expression by metalloproteinases // Eur J Immunol -1995-Vol 25 -P 2303-2307

183. Marsters SA, Sheridan J P, Donahue С J et al APO-3, a new member of the tumor necrosis factor receptorfamily, contains a death domain and activates apoptosis and NF-кВ II Curr Biol -1996 -Vol 6 -P 1669-1676

184. Martin DA, Siegel RM, Zheng L, and Lenardo MJ Membrane ohgomenzation and cleavage activates the caspase-8 (FLICE/MACHalpha 1) death signal IIJ Biol Chem -1998 -Vol 273 P 43545-4349

185. Martins LM, Kottke TJ, Mesner P etal Activation of multiple lnterleukin-1 beta converting enzyme homologues in cytosol and nuclei of HL-60 human leukemia cell lines during etoposide-induced apoptosis // J Biol Chem -1997 -Vol 272 -P 7421

186. Matsumura H , Shimizu Y , Ohsawa Y , Kawahara A , Uchiyama Y and Nagata S Necrotic death pathway in Fas receptor signaling // The J of Cell Biology -2000 -Vol 151 -N 6 -P 1247-1255

187. McCarthy NJ and Evan GI Methods for detection and quantifying apoptosis // Currents Topics in Developmental Biology -1998 -Vol 36 -P 259-278

188. Meier P , Andrew F and Evan G Apoptosis and development // Nature -2000 -Vol 407 -P 796-801

189. Meyn R E , Stephens L С, Huntei N R et al Apoptosis m murine tumors treated with chemotherapy agents//Anticancer Drugs -1995 -Vol 6 P443

190. Michaevich I S , Vlasenkova N К, Gerasimova G К Platinum drugs, cisplatin and cycloplatam inhibit protein kinase С in cell free system and in human melanoma BRO cells Himiko-farmacevtichesky, 1996 1 24-29

191. Mignotte В., and Vayssiere. Mitochondria and apoptosis. Eur. J.B.-1998. -Vol.252.-P.l-15.

192. Minn A.J., Velez P., Schendel S.L. et al. Bcl-xL forms an ion channel is synthetic lipid membranes //Nature. -1997. -Vol.385. -P.353-357.

193. Miyashita T. & Reed J.C. Tumor suppressor p53 is a direct transcriptional activator of the human bax gene // Cell. -1995. -Vol.80. -P.293-299.

194. Miyashita T. & Reed JC: Bcl-2 oncoprotein blocks chemotherapy-induced apoptosis in a human leukemia cell line // Blood. -1993. Vol.81. -P.151-153.

195. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxity assays // J Immunol Methods -1993. -Vol.65. -P.55-63.

196. Muller M., Scaffidi C.A., Galle P.R. et al. The role of p53 and the CD95 (APO-l/Fas) death system in chemotherapy-induced apoptosis // Eur. Cytokine Netw. 1998. - Vol.9 (4). - P.685-686.

197. Muracami T, Li X, and Cong J et al. Induction of apoptosis by 5-Azacytidine: Drug Concentration-dependent Differences in Cell Cycle Specificity. Cancer Res. -1995. Vol.55. P.3093-3098.

198. Muzio M., Chinnaiyan A.M., Kischkel F.C., et al. FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95 (Fas/APO-1) death-inducing signaling complex // Cell.- 1996.-Vol.85.-P.817-827.

199. Muzio M., Stockwell BR., Stennicke HR et al. An induced proximity model for caspase-8 activation. // J.Biol.Chem. -1998. Vol.273. - P.2926-2930.

200. Nagata, S. Apoptosis by death factor//Cell. -1997. -Vol.88. -P.355-365.

201. Nagata, S., & Golstein, P. The Fas death factor // Science. -1995. -Vol.267. -P.1449-1456.

202. Negoescu A., Lorimier P., Labat-Moleur F. et al. TUNEL: Improvement and evaluation of the method for in situ apototic cell identification // BIOCHEMICA. -1997. -No.2.

203. Newton K., Harris A.W., Bath M.L., Smith K.G.C., and Strasser AA dominant interfering mutant of FADD/MORT1 enhances deletion of autoreactive thymocytes and inhibits proliferation of mature T lymphocytes // EMBO J. -1998. -Vol.17. -P.706-718.

204. Newton. K. and Strasser A. Ionizing radiation and chemotherapeutic drugs induce apoptosis in lymphocytes in the absence of Fas or FADD/MORT1 signaling: Implications for cancer therapy // J. Exp. Med. -2000. Vol.191. -No. 1.-P. 195-200.

205. Nicholson D.W., Ali A., Thornerberry N.A. et al. Identification and inhibition of the ICE/CED-3 protease necessary for mammalian apoptosis// Nature. -1995.-Vol.376.-P.37-43.

206. Nicholson DW: ICE/CED3-like proteases as therapeutic targets for the control of inappropriate apoptosis. Nature Biotech. 1996. -Vol.14. P.297-312.

207. Nicholson, D.W., and Thornberry, N.A. Caspases: killer proteases // Trends Biochem. Sci 1997 -Vol.22. P.299-306.

208. Nicoletti I., Migliorati G., Pagliacci M.C., Grignani F., Riccardi СЛ. A rapid and simple method for measuring thymocyte apoptosis by propidium iodide staining and flow cytometry // J.Immunol Methods. 1991. Vol 139. -P.271-280.

209. Nishitoh N. Saitoh M., Mochida Y., et al. ASK1 Is Essential for JNK/SAPK Activation by TRAF2 // Molecular Cell, 1998, Vol. 2,389-395.

210. Ormerod M.G., O'Neill C.F., Robertson D., Harrap K.P. Cisplatin induces apoptosis in human ovarian carcinoma cell line without concomitant intemucleosomal degradation of DNA // Exp. Cell Res. -1994. -Vol.211 (2).1. Р231-237

211. Orth К , Chinnaiyan А М , Garg М , Froelich С J , Dixit V М The CED-3/ICE-like protease Mch2 is activated during apoptosis and cleaves the death substrate lamin A // J Biol Chem -1996 -Vol 271 -P 16443-16458

212. Ozols R F Ovarian cancer New clinical approaches // Cancer Treat Rev -1991 Vol 18 -P 77-83

213. Pan G, Ni J, Wei Y F et al An antagonist decoy receptor and a death domain-contamg-receptor for TRAIL//Science 1997b-Vol 277-P 815 818

214. Pan G, O'Rourke К, Chmnaiyn AM et al The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL //Science 1997a -Vol 276 -P 111-113

215. Parham P Preparation and purification of active fragments from mouse monoclonal antibodies // In Cellular immunology -1986 -4th ed -Vol 1 -Chap 14 -Blacwell Scientific Publications, California

216. Peter M E and Krammer P-H Mechanisms of CD95 (APO-l/Fas)-mediated apoptosis//Current Opinion m Immunology -1998 -Vol 10 -P 545-551

217. Petit PX, Susisn SA, Zamzam N, Mignote В and Kroemer G Mithohondna and programmed cell death back to the future // FEBS Lett -1996 -Vol 396 -P 7-13

218. Pitti R M, Marsters S A, Ruppert S et al 1 Induction of apoptosis by APO-2 Ligand, a new member of the tumor necrosis factor cytokine family // J Biol Chem-1996 -Vol 271 P 12686-12690

219. Powell W С, Fingleton В, Wilson С L et al The metalloproteinase matrilysin proteolytically generates active soluble Fas ligand and epithelian cell apoptosis//CurrBiol 1999 -Vol9 -P 1441-1447

220. Prchal J T, Throckmorton D W, Caroll A J et al A common progenitor for human myeloid and lymphoid cells//Nature -1978 -Vol 274 -P 590-591

221. Presnov M A, Konovalova A L Cycloplatam and oxoplatin the newantitumor platinum compounds of the second generation // Arc Geschwulstforsch 1988 - Vol 1 - P 43-49

222. RaffM С Social controls on cell survival and cell death//Nature -1993 -Vol 356 -P 397-400

223. Raza A, Geser S , Mundle S et al Apoptosis in bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoietic cells in 50 patients with myelodysplastic syndromes//Blood 1995 - Vol 86 -P 268-276

224. Raza A , Gregory S , Mundle S et al Increased apoptosis as the significant cause of inefective hematopoises in in myelodysplastic syndromes // Blood -1994 Vol 84 - P 2528

225. Reed J С Apoptosis-regulatmg proteins as targets for drug discovery // TRENDS in Molecular Medicine -2001 -Vol 7 No-7 -P 314-319

226. Richardson D S , Allen P D, Kelsey S M etal Inhibition of Fas/Fas-ligand does not block chemotherapy-induced apoptosis in drug sensitive and resistance cells//Adv Exp Med Biol -1999 Vol 457-P 259-66

227. Roberts J J and Thompson A J The mechanism of action of antitumor platinum compounds // Prog Nucl Acid Res Mol Biol 1979 -Vol 22 -P 71-133

228. Rosenberg В , Van Camp L, Trosko J E et al Platinum compounds a new class of potent antitumor agents // Nature (bond) 1969 - Vol 222 - P 385386

229. Ross W , Rowe T , Glisson В et al Role topoisomerase II in mediating epidophyllotoxin-mduced DNA cleavage // Cancer Res 1984 - Vol 44 -P 5857-5860

230. Rothe M, Pan M G, Henzel W J et al The TNFR2-TNF signaling complex contains two novel proteins to baculoviral inhibitor of apoptosis proteins // Cell -1995 -Vol 83 -P 1243-1252

231. Roy N, Mahadevan R S , McLean M et al The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partially deleted in individuals with spmlal muscularatrophy //Cell -1995 -Vol 80 -P 167-178

232. Savill J , Fadok V , Henson P and Haslett С Phagocyte recognition of cells undergoing apoptosis//Immunol Today -1993 -Vol 14 -P 131-136

233. Scaffidi С & Krammer P H Differential modulation of apoptosis sensitivity in CD95 Type I and Type II J Biol Chem -1999 Vol 274 - P 22532-22538

234. Scaffidi, С , Fulda, S , Snnivasan, A , Fnesen, С , Li, F , Tomaselli, К J , Debatin, K-M, Krammer, PH, and Peter, ME Two CD95 (APO-l/Fas) signaling pathways//EMBO J 1998 Vol 17 -P 1675-1687

235. Schuler M, Bossy-Wetzel E, Goldstein J С et al p53 induces apoptosis by caspase activation through mitochondrial cytochrome с release // J Biol Chem -2000 Vol 275 - P 7337-7342

236. Schulze-Osthoff К, Ferrari D, Los M, Wesselborg S , and Peter M E Apoptosis signaling by death receptors//Eur J Biochem -1998 -Vol 254 -P 439-459

237. Screaton G R, Xu X N, Olsen et al LARD a new lymphoid-specific death domain contamg receptor regolated by alternative pre-m RNA splicing // Proc Natl Acad Sci -1997-Vol 94-P 4615-4619

238. Sen S and D'Incalci M Apoptosis biochemical events and relevance to cancer chemotherapy//FEBS Lett -1992 -Vol 307 -P 122-127

239. Sentman С L, Shutter J R, Hockenberry D et al Bcl-2 inhibits multiple forms of apoptosis but no negative selection m thymocytes // Cell-1991 -Vol 67 P 879-888

240. Sheridan J P, Marsters S A , Pitti R M et al Control of TRAIL-induced apoptosis by a family of signaling and decoy receptors // Science -1997-Vol 277 -P 818-821

241. Sherman S E and Lippard S J Structural aspects of platinum anticancer drug interactions with DNA // Chem Rev 1987 - Vol 87 - P 1153-1181

242. Shimizi S , Narita M, and Tsujimoto Y Bcl-2 family proteins regulate the release of apoptogenic cytochrome с by the mitochondrial channal VDAC //155

243. Nature 1999,-Vol.399.P.483-487.

244. Shimizi S , Eguchi Y., Kamiike W. et al. Bcl-2 blocks loss of mitochondrial membrane potential while ICE inhibitors act at different step during inhibition of death induced by respiratory chain inhibitors. Oncogene. -1996.-Vol.13.-P.21-29.

245. Shinomiya N., Shinomiya M., Wakiyama H. et al. Enhancement of CDDP cytotoxity byy caffeine is characterized by apoptotic cell death // Exp Cell Res.-1994.-Vol.210.-P.236.

246. Shiraki K., Tsuji N., Shioda T. et. al. Expression of Fas ligand in liver metastases of human colonic adenocarcinomas // PNAS. 1997. - Vol.94. -P.6420-6425.

247. Shu H.B., Haplin D.R. & Goeddel D.V. Casper is a FADD- and caspase-related inducer of apoptosis //Immunity. -1997. -Vol.6.-P.751-763.

248. Skladanowski A and Konopa J. Adriamycin and daunomycin induce programmed cell death (apoptosis) in tumor cells // Biochem. Pharmacol. -1992. -Vol.46 -P.375-382.

249. Sorenson C.M. and Eastman A. Mechanism of cis-Diamminedichloroplatinum (II)-induced cytotoxity: Role of G2 arrest and DNA double-strand breaks // Cancer Res. -1988. -Vol.48. -P.4484-4488.

250. Srinivasula SM., Ahmad M., Fernandes-Alnemri Т., Alnemri ES. Autoactivation of procaspase-9 by Apaf-1-mediated oligomerization // Mol.Cell -1998. -Vol.1. -P.94°-957.

251. Srinivasula SM., Ahmad M., Ottilie S., et al. FLAME-1, a novel FADD-like anti-apoptotic molecule that regulates Fas/TNFRl-induced apoptosis.// J.Biol.Chem.-1997.-Vol.272.-P. 18524-18545.

252. Steller H. Mechanisms and genes of cellular suicide // Science. -1995. -Vol.267. -P.1445-1449.

253. Suda Т., Okazaki Т., Naito Y. et al. Expression of the Fas ligand in the of Tcell lineage//The J of Immunology 1995 - Vol 154 -P 3806-3813

254. Suda T, Takahashi T, Golstein P & Nagata S Molecular cloning and expression of the Fas ligand a novel member of the tumor necrosis factor family // Cell 1993 -Vol 75 -P 1169-1178

255. Sun X-M , MacFarlane M , Zhuang J , Wolf В В , Green D R and Cohen M С Distinct caspase cascade are initiated in receptor-mediated and chemical-induced apoptosis // J Biol Chem 1999 -Vol 274 -P 5053-5060

256. Susm S A Bcl-2 inhibits the mitochondrial release of an apoptogemc protease// J Exp Med 1996 -Vol 184 -P 1331

257. Tanaka M, Suda T, Haze К Fas ligand m human seruir ' Nat Med -1996 -Vol 2-P 317-322

258. Tewari M and Dixit V M Fas- and tumor necrosis factor induced apoptosis in inhibited by the poxvirus crmA gene product // J Biol Chem -1995 -Vol 270 -P 3255-3260

259. Thatte U & Dahanukar S Apotosis Clinical relevance and pharmacological manipulation//Drugs 1997 Vol 54 -P 511-532

260. Thome M, Schneider P , Hofmann К etal Viral FLICE-unhibitory proteins (FLIPs) prevent apoptosis induced by death receptors // Nature -1997 -Vol 386 -P 517-521

261. Thompson С В Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science -1995 -Vol 267 -P 1456-1462

262. Thomberry N A, Rano T A, Peterson E P et al A combinatorial approach defines specificities of members of the caspase family and granzyme В Functional relationships established for key mediators of apoptosis //

263. J Biol Chem -1997 Vol 272 - P 17907-17911

264. Trauth В С , Klas С , Peters A M, et al Monoclonal antibody-mediated tumor regression by induction of apoptosis // Science -1989 -Vol 245 -P 301305

265. Tritton TR, Murphree SA, Sartorelli AC Characterization of drug-membrane interactions using the liposome system // Biochem Res Commun -1978 -Vol 84 -P 802-810

266. Tsangaris G T, Moschovi M, Mikraki V et al Study of apoptosis in peripheral blood of patients with acute lumphoblastic leukemia during induction therapy //Anticancer Research -1996 -V 16-P 3133-3140

267. Vassilev P M Kanazirska M P, Charamella L J et al Changes in calcium channel activity in membranes from cis-diamminedichloro-platinum (II) resistant and -sensitive L1210 cells // Cancer Res 1987 - Vol 47 - P 519-522

268. Vermes I, Haanen C, Steffens-Nakken H, Reutelingsperger С A novel assay for apoptosis flow cytometric detection of phosphat'dylsenne expression on early apoptotic cells using fluorescein labelled Annexin V // J Immunol Methods 1995 -Vol 184 -Vo39-51

269. Vial J P, Belloc F, Dumain P, Besnard S , Lacombe F, Boisseau MR, '

270. Reiffers J , Bernard P Study of the apoptosis induced m vitro by antitumoral drugs on leukaemic cells // Leuk Res -1997 Feb 21(2) -P 163-172

271. Vollunger A, Egle A, Marschitz I et al Constitutive expression of Fas (Apo-l/CD95) ligand on multiple myeloma cells a potential mechanism of tumor-induced suppression of immune surveillance//Blood 1997 - Vol 90 -P 12-20

272. Walker P R, Saas P, Diettich P Y Tumor expression of Fas ligand (CD95L) and the consequences // Curr Opin Immunol 1998 - Vol 10 - r 564-572

273. Walker P R, Saas P, Dietrich P-Y Role of Fas ligand (CD95L) in immune escape//J Immunology -1997 -Vol 158 -P 4521-4524

274. Walker P R, Smith С, Yoydale T et al Topoisomerase II-reactive chemotherapeutic drugs induce apoptosis in thymocytes // Cancer Res 1991 -Vol 51 -P 1078-1085

275. Wang J С , Caron P R & Kim R A The role of DNA topoisomerase in recombination and genome stability a double-edged sword'' // Cell 1985 -Vol 62 - P 403

276. Wang S , Miura M , Jung Y et al Identification and characterization of Ich-3, a member of the mterleukin-IB-converting enzyme (ICE)/Ced-3 family and an upstream regulator of ICE// J Biol Chem-1996 -Vol 271-P 20580-20587

277. Wang S , Miura M, Jung Y К et al Murine caspase-11, an ICE-mteracting protease, is essential for the activation of ICE // Cell -1998 -Vol 92 -P 501509

278. Wang X S, Diener К, Jannuzzi D et al Molecular cloning and characterizat on of a novel protein kinase with a catalytic domain homologous to mitogen-activated protein kinase kinase kinase // J Biol Chem -1996 -Vol271 -Р 31607-31611

279. Watt РМ, Hickinson ID Structure and function of type DNA topoisomerase // Biochem J 1994 - Vol 303 -P 681-695

280. Watts JD, Gu , Patterson SD, Aebersoid R, Polvermo AJ On the complexities of ceramide in cells undergoing apoptosis lack of evidence for a second messenger function of apoptotic induction// Cell Death Differ- 1999-Vol2-P 105-114

281. Weis M, Schlegel J, Kass GEN et al Cellular events in Fas/APO-1-mediated apoptosis in Jurkat T lymphocytes // Experemental Cell Research -1995 -Vol 219 -P 699-708

282. Wesselborg S , Engels IH, Rossmann E et al Anticancer drugs induce caspase-8/FLICE activation and apoptosis in the absence of CD95 receptor/Ligand interaction//Blood -1999 -Vol 93 -No9 -P3053-3063

283. Whiteside G and Munglam R TUNEL, Hoechst and immunohistochemistry triple-labeling an improved me''wd for detection of apoptosis in tissue sections an update // Brain Research r ocols - Vol 3 - P 52-53

284. Wiley SR, Schooley K, Smolak PJ et al Identification and characterization of new member of the TNF family that induced apoptosis // Immunity-1995-Vol 3 -P 673-682

285. Williams G T Programmed cell death apoptosis and oncogenesis // Cell -1991 -Vol 65 -P 1097-1098

286. Willingham M С Cytochemical methods for detection of apoptosis // Journal of Histochemistry and Cytochemistry -1999 -Vol 47 -P -1101-1110

287. Wozmak AJ & Ross WE DNA damage as a basis for 4'-demethyle-pipedophyllotoxin-9-(4,6-0-ethyhdene-(3-D-glycopyranoside) etoposide cytotoxicity //CancerRes 1983 - Vol 43 -P 120-124

288. Wyllie A H Apoptosis (The 1992 Frank Rose Memorial Lecture) // Br J Cancer -1993 Vol 67 -P 205 -208

289. Wyllie A H, Morris R G, Smith A L and Dunlop D Chromatin cleavage inapoptosis association with condensed chromatin morphology and dependence on macromolecular synthesis//Am J Pathology -1984 -V 142 -P 67-77

290. Yang X , Khosravi-Far R, Chang H Y, et al Daxx, a novel Fas-bmdmg Protein that activates JNK and Apoptosis//Cell -1997 -Vol 89-P 1067-1076

291. Yin X M, et al Bid-deficient mice are resistant to Fas-induced hepatocellular apoptosis//Nature 1999 - Vol 400 -P 886-891

292. Yonehara S, Nishimura Y, Kishil S, Yonehara M, Takazawa K, Tamauni T, Ishn A Involvement of apoptosis antigen Fas in cloncal deletion of human thymocytes//Int Immunol -1994 -Vol 6 -P 1849-1857

293. Yonehara S , Ishu A & Yonehara M A cell killing monoclonal antibody (anti-Fas) to cell surface antigen co-down-regulated with the receptor to tumor necrosis factor//J Exp Med -1989 -Vol 169 -P 1747-1756

294. Yonehara S, Nishimura Y, Kishi S , Ishu A Expression and function of apoptosis antigen Fas on T cells in thymus and periphery // Tissue antigens -1993 Vol 42 -N4-P253

295. Yoshida Y , Anzai N, and Kawabata H Apoptosis m myelodysplasia a paradox or paradigm//Leukemia Research 1995 -Vol 19 -P887-891

296. Zeytunn A, Hassuneh M, Nagarkatti M et al Fas-Fas ligand -based interactions between tumor cells and tumor -specific cytotoxic T lymphocytes a lethal two -way street // Blood 1997 - Vol 90 - P 1952-1959

297. Zhivotovsky В, Gahm A and Orrenius S Two different proteases are involved in the proreolysis of lamin during apoptosis // Biochemical and biophysical communications -1997 -Vol 233 -P 96-101

298. Zou, H., Henzel, W.J., Liu, X., Lutschg, A., and Wang, X. Apaf-1, a human protein, homologous to C. elegans Ced-4, participates in cytochrome (independent activation of caspase-3 // Cell. -1997. -Vol.90. -P.405-413.