Роль описторхоза в нарушении апоптоза эозинофилов и клинико-эпидемиологические особенности бронхиальной астмы у детей в гиперэндемичном очаге Opisthorchis felineus тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, доктор медицинских наук Деев, Иван Анатольевич

• Деев, Иван Анатольевич
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Деев, Иван Анатольевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО

ВОСПАЛЕНИЯ СОЧЕТАННОГО С ГЕЛЬМИНТНОЙ ИНВАЗИЕЙ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Актуальность проблемы, распространённость аллергических болезней у детей.

1.2. Современная концепция бронхиальной астмы у детей.

1.2.1. Клинические и функциональные особенности Б А, сочетанной с гельминтной инвазией.

1.2.2. Основы патогенеза БА, механизмы формирования аллергического воспаления.

1.2.3. Роль эозинофилов в формировании и поддержании аллергического воспаления при Б А.

1.3. Апоптоз эозинофилов — базисный механизм персистенции воспаления в дыхательных путях при Б А.

1.3.1. Апоптоз и некроз — два варианта клеточной гибели.

1.3.2. Молекулярные механизмы активации апоптоза: регуляторы и индукторы программируемой гибели.

1.3.3. Механизмы регуляции апоптотических сигналов.

1.3.4. Роль апоптоза эозинофилов в регуляции воспаления при бронхиальной астме.

1.3.5. Апоптоз и аллергическое воспаление.

1.4. Молекулярно - генетические механизмы формирования и поддержания аллергического воспаления при гельминтной инвазии.'.

1.4.1. Влияние гельминтозов на уровень внешних модуляторов апоптоза (цитокинов) эффекторных клеток воспаления.

- 1.4.2. Вклад гельминтной инвазии в регуляцию программируемой клеточной гибели эффекторных клеток.

ГЛАВА II. КЛИНИЧЕСКИЕ ГРУППЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Статистическое исследование заболеваемости БА сочетанной с инвазией Ор18ШогсЫ8 felineus по данным программы мониторинговой диспансеризации детей Томской области.

2.2. Клинико-эпидемиологическое исследование.

2.3. Исследование механизмов регуляции апоптоза.

ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ АСТМОЙ В ДЕТСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ ТОМСКОЙ ОБЛАСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ РАСПРОСТРАНЁННОСТИ ГЕЛЬМИНТНОЙ ИНВАЗИИ О. БЕЫМЕШ. 102 3.1. Распространённость гельминтной инвазии Opisthorchis felmeus у детей Томской области в зависимости от региона проживания.

3.2. Заболеваемость бронхиальной астмой у детей Томской области в зависимости от региона проживания.

ГЛАВА IV. ОСОБЕННОСТИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ РЕГУЛЯЦИИ ВОСПАЛЕНИЯ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, СОЧЕТАННОЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ОПИСТОРХОЗОМ.

4.1. Клиническая характеристика пациентов, включённых в исследование.

4.2. Особенности бронхиальной астмы у детей, сочетанной с хроническим описторхозом.

4.3. Характеристика цитокинового профиля при бронхиальной астме у детей, сочетанной с хроническим описторхозом.

ГЛАВА V. ИНВАЗИЯ ОРКТНОКСНК ЕЕЬШЕШ КАК ВАЖНЫЙ ФАКТОР МОДУЛЯЦИИ АПОПТОЗА ЭОЗИНОФИЛОВ ПРИ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ.

5.1. Клиническая характеристика пациентов включённых в исследование.

5.2. Особенности регуляции апоптоза эозинофилов при бронхиальной астме, сочетанной с инвазией Opisthorchis felineus у детей.

5.3. Изменение активности каспазы — 3 при бронхиальной астме у детей, сочетанной с инвазией Opisthorchis felineus.

5.4. Результаты корреляционного анализа активности апоптоза и функциональных параметров при астме у детей в зависимости от наличия инвазии Opisthorchis felineus.

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ.

6.1. Эпидемиологическая и клинико-функциональная характеристика бронхиальной астмы у детей в гиперэндемичном очаге О. felineus

6.2. Цитокиновый профиль при заболеваниях, характеризующихся разнополярными иммунологическими ответами.

6.3. Особенности регуляции системы апоптоза у детей, больных бронхиальной астмой сочетанной с хроническим описторхозом.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль описторхоза в нарушении апоптоза эозинофилов и клинико-эпидемиологические особенности бронхиальной астмы у детей в гиперэндемичном очаге Opisthorchis felineus»

В последние годы данные официальной! статистики^, представляемые органами, управления здравоохранения? разных стран; свидетельствуют о росте: распространённости? аллергических: болезней:, в том- числе и бронхиальной, астмы (БА), как во взрослой; гак шв детской; популяциях [4; 9;. 12, 23, 41, 48, 32, 42]. Однако, увеличение доли пациентов, страдающих Б А, по данным официальных; медицинских отчётов;,, может быть объяснено; разными факторами; Так,; например;, рост распространённости болезни; в популяции был. зарегистрирован: после: внедрения« в реальную клиническую практику международных регламентирующих документов по диагностике pi лечению астмы; появления медицинских стандартов ведения таких больных,, реализации образовательных программ для пациентов и др.

Результаты крупных стандартизированных (International Study of Asthma and Allergy in Childhood - ISAAC) эпидемиологических исследований относительно ¡распространённости; астмы в детской: популяции; проведённых в 53 странах мирабе интервалом в 5 лет и более,, не.подтверждают данных официальной статистики о росте распространённости БА в целом в популяции, хотя; в: некоторых регионах (отдельные города и населённые пункты-, Англии, Германии, США, России и; др:)> такая'«'- тенденция: была обозначенашсследователями:[42', 61, 65; 78; 95; 143; Г50; 166; 260; 316; 332]1;.

В этой связи сегодня актуальным является обсуждение вопроса относительно влияния наг распространённость астмы и аллергии социально-экономических условий, а: также многочисленных внешнесредовых факторов: Согласно данным, отдельных эпидемиологических исследований (Romagnani S., 2004; Yazdanbakhsh М., 2004; Savelkoul H.F., 2006), в течение последних десяти лет значительный рост распространённости аллергических болезней отмечается в развитых странах, в то же время уровень аллергопатологии в развивающихся- регионах остается- на прежнем уровне

55, 178, 196, 213, 264, 281, 287, 336]. Такие данные могут быть объяснены с позиции «гигиенической гипотезы», т. е. являются* обусловленными различным уровнем жизни людей, когда экспозициям аллергенов, особенности питания и наличие гельминтной инфекции могут модифицировать риск развития аллергии (Strachan D.P., 1989) [172].

Некоторыми исследователями показано, что от различных внешнесредовых факторов, например, гельминтной* инвазии, зависит не только распространённость астмы в популяции, но и выраженность клинических проявлений'болезни'(van, den Biggelaar АН'et al., 2000; Flohr et al., 2010) [123, 266, 237, 319]. По/ всей видимости, это может быть обусловлено» модулирующим влиянием гельминтов на иммунную* систему человека (van Riet Е et al.,.2007; Yang J et al., 2007; Wilson MS et al., 2010; Flohr et al'., 2010) [179, 266, 273, 288]. Данные экспериментальных исследований, проведённых Helmby H et al. (1998); Hartmann S» et al. (2009); Zepeda N, Solano S at al. (2010), демонстрируют обратную' взаимосвязь наличия длительной гельминтной- инвазии и активности воспалительного процесса в дыхательных путях при Б А [122, 162, 174].

В настоящее время известно, что ключевую роль в «патогенезе Б А играет персистирующее воспаление респираторного» тракта, следствием которого являются типичные симптомы болезни-- приступы экспираторного удушья, одышка, кашель, а выраженность и частота вышеуказанных симптомов* рассматриваются как- основные критерии при оценке степени тяжести заболевания (GIN А) [166]. Говоря о персистирующем атопическом воспалении респираторного тракта, как о ключевом понятии в патогенезе астмы, нельзя не отметить роль апоптоза в формировании и поддержании воспалительного процесса.

Накопление эозинофилов в очагах воспаления зависит от ряда факторов, таких как селективная адгезия и миграция, а также повышение жизнеспособности в ответ на воздействие факторов роста (ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-6). Внутриклеточные медиаторы, высвобождаемые эозинофилами при БА, 9 как известно, обладают гистотоксическим эффектом, вызывая повреждение тканей и воспаление дыхательных путей. Для ограничения этого повреждающего действия в, нормальных условиях эозинофилы элиминируются путём апоптоза [226, 331]. Однако, отмечено, что при БА- эти клетки гибнут преимущественно по некротическому пути (супрессия-! апоптоза), высвобождая! медиаторы, воспаления и провоспалительные цитокины.

В связи с этим, апоптотическая. гибель эозинофилов рассматривается как важный- механизм ограничения воспалительного процесса. Сегодня- мьь располагаем собственными? данными- (п=100, возраст Г1,3±0,71 лет, проспективное исследование) относительно особенностей регуляции системы апоптоза эозинофилов при астме у детей.' Установлено, что1 степень апоптоза5 эозинофилов у пациентов, страдающих БА, ассоциирована с клиническими проявлениями болезни, функциональными параметрами- и показателями, отражающими степень воспалительной активности дыхательных путей (Огородова Л.М. с соавт., 2005) [24].

Результаты проведённых нами исследований свидетельствуют, что при астме у детей апоптотическая активность эозинофилов» снижена за счёт высокой- экспрессии антиапоптотических эффекторов (Ьс1-2, Ьс1-хЬ, Ьс1-лу, ИЛ-5) и конституитивно низкой, активности мРНК проапоптотических факторов* (Ьах, Ьс1-х8, Ьак, р53), что обусловливает увеличение клеток, гибнущих по некротическому пути,, а, следовательно; приводит к. поддержанию воспалительной' активности в дыхательных путях за счёт гистотоксического эффекта, оказываемого провоспалительными медиаторами эозинофилов [24, 101, 165]. При этом назначение противовоспалительной терапии БА ассоциировано не только с восстановлением клинических и функциональных параметров болезни, но и увеличением апоптотической активности эозинофилов [1, 24].

На сегодняшний день опубликовано достаточное количество данных относительно- влияния гельминтной инвазии на степень апоптотической активности иммунокомпетентных клеток, в том числе эозинофилов и мононуклеаров периферической крови. Многие исследователи полагают, что это защитный механизм, реализуемый глистами для собственной «маскировки» от иммунной системы хозяина (человека) [230, 246]. Так, в исследованиях Zepeda N et al. (2010) показано, что инвазия ленточного червя Taenia crassiceps ассоциирована с увеличением апоптотической активности эозинофилов периферической крови человека [122]. Подобные эффекты описаны Solano S at al. (2010), Tato P et al. (2010) у животных in vivo и in vitro (кровь животных и человека), при этом авторы предполагают, что активация каспазного каскада в клетках иммунной системы обусловлена экскреторно-секреторными продуктами гельминта (ЭСП - продукты жизнедеятельности) [122].

Другие исследователи (Shin МН, 2000; Min DY et al., 2004) описывают эффект, индуцирующий апоптоз, при инвазии лёгочного сосальщика Paragonimus westermani [295]. Установлено, что регуляция апоптотической активности при данном гельминтозе, прежде всего, связана с активацией каспазы-3 ЭСП и снижением экспрессии ИЛ-5, ИЛ-3 и ГМКСФ, при этом авторы приводят данные об отсутствии зависимости степени апоптоза эозинофилов периферической крови человека от фазы инфекции и количества особей гельминта.

Усиление апоптоза эозинофилов и нейтрофилов описано Jenkins SJ et al. (2005) при шистосоматозе (Schistosomes), при этом исследователи указывают на два возможных механизма увеличения апоптотической активности - активация каспазного каскада в клетке (каспаза 3) и взаимодействие ЭСП гельминта с FAS - рецептором [246].

Подобные исследования проведены для Fasciola hepatica, Trichinella spiralis, Ascaris, Filarial, Heligmosomoides polygyrus (нематоды), при этом, результаты, представленные авторами относительно активации апоптоза иммунокомпетентных клеток (эозинофилы, нейтрофилы, лимфоциты), являются сопоставимыми [75, 81, 83, 92, 98, 116, 125, 127, 171, 173, 199, 253,

269, 307,314].

Помимо приведённых данных относительно влияния гельминтной инвазии на механизмы регуляции апоптотической активности иммунокомпетентных клеток, в специализированной медицинской литературе есть информация, свидетельствующая о модифицирующем влиянии гельминтозов на уровень провоспалительных маркеров (ИЛ-5, ИЛ-4) и клинические параметры, отражающие активность воспаления дыхательных путей при астме [36]. Так, в исследовании, опубликованном Евдокимовой Т. А. с соавт., 2002 (п=150, возраст от 6 до 16 лет) показано, что при Б А, сочетанной с описторхозной инвазией, пациенты имеют меньшую степень гиперреактивности дыхательных путей, большие значения ОФВ1 и ПСВ в сравнении с неинфицированными детьми, страдающими астмой. При этом в случае сопутствующего паразитоза отмечены достоверно' низкие значения ИЛ-5 и ИЛ-4 в периферической крови пациентов, меньшее количество эозинофилов назального секрета и индуцированной мокроты в сравнении с детьми без гельминтной инвазии. Проведение дегельминтизации (через 4 недели наблюдения) было ассоциировано с увеличением реактивности бронхов к метахолину и повышением уровня провоспалительных цитокинов в периферической крови пациентов [36].

Исследования, опубликованные Р1оЬг е1 а1. (2010), также свидетельствуют о снижении уровня провоспалительных цитокинов при различных аллергических болезнях в хроническую фазу гельминтной инвазии, а также об увеличении активности апоптоза Т-клеток, экспрессии ИЛ-10 и ИЛ-2 [259, 266]. По всей видимости, заражение человека гельминтами может рассматриваться как фактор, предотвращающий прогрессирование воспаления при атопической БА.

Таким образом, приведённые данные свидетельствуют, что гельминты вносят существенный вклад как в распространённость астмы в популяции, так и в особенности клинического течения болезни (модулируют воспалительную активность в дыхательных путях). Учитывая тот факт, что

Западная Сибирь является гиперэндемичным очагом описторхоза, а поражённость местного населения данным гельминтом на отдельных территориях достигает 97% (Балашева И.И., Миронова З.Г., 1990) - 44% (Бронштейн A.M. с соавт., 2004; Огородова Л.М. с соавт., 2009; Колчанов

H.A., 2008; 2010), изучение роли гельминтных инвазий в механизмах регуляции воспаления при БА у детей является актуальной задачей в гиперэндемичных по распространенности гельминтозов регионах [3, 13, 26, 29]. Изучение* эпидемиологической характеристики механизмов регуляции апоптоза эозинофилов в популяции детей, больных БА, и здоровых пациентов в зависимости от гельминтной инвазии позволит сформулировать новые положения гигиенической гипотезы и представит возможность идентификации, молекулярных мишеней для разработки методов первичной профилактики астмы у детей, проживающих в гиперэндемичных регионах по Opistorchis felineus.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить особенности регуляции апоптоза эозинофилов при хроническом

I < описторхозе как механизма, определяющего клинико-эпидемиологическую характеристику бронхиальной астмы у детей в гиперэндемичном очаге Opistorchis felineus.

ЗАДАЧИ

I. Оценить уровень заболеваемости хроническим описторхозом и распространённость гельминтной инвазии Opistorchis felineus в детской популяции Томской области в зависимости от района проживания детей.

2. Изучить уровень заболеваемости и клинические особенности течения бронхиальной астмы, сочетанной с инвазией Opistorchis felineus, и без гельминтоза в детской популяции по данным регистра больных астмой и программы мониторинговой; диспансеризации детей Томскою области. «ДИСПАН».

3. Оценить продукцию цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИФН- у), а также уровень мРНК1супрессоров;(Ьс1-2, Ьс1-хЕ, ИЛ-5)шагонистов .(Ьах-. ЬсЬ-хЭ, р53) апоптоза эозинофилов у здоровых,, при: бронхиальной/астме; сочетанной; с инвазией Ор1зШогсЫ8 £е1 теизиб ез неё в популяции детей г. Томска и Томской облает!I.

4. Изучить активность каспазы - 3' в эозинофилах периферической крови у детещ больных бронхиальной астмой, инфицированных Ор1з1:ЬогсЫя ГеИиеш и без гельминтной инвазии; сопоставить полученные результаты с аналогичными параметрами в группе здоровых детей:'

5. Установить вклад описторхоза в механизмы регуляции апоптоза эозинофилов периферической крови у детей; страдающих бронхиальной астмой, сопоставить полученные результаты с аналогичными параметрами в группе здоровых детей.

6. Провести сравнительный; анализ клинико-функциональных параметров бронхиальной астмы у детей, проживающих.в регионе с: высокой и» низкой распространенностью описторхозной; инвазии, и изучить. ассоциацию1Этих-параметров^ с показателями, апоптоза;- в* группах детей? с; наличием или; отсутствием инвазии Ор1811югсЫ8 ГеНпеиз. .

7. Изучить эффективность • используемой фармакотерапии» бронхиальной; астмы у детей в популяции с низкой и высокой распространённостью

• С^эЛогсЫз £еНпеиз и: сопоставить полученные данные с показателями апоптотической- активности эозинофилов (как маркёра воспалительной активности).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в; российской? клинической практике выполнено клиникоэпидемиологическое исследование бронхиальной астмы, у детей в. гиперэндемичном регионе по С^з&огсЫэ ГеНпеиэ. Впервые с целью верификации наличия* инвазии С^бЙюгсЫб ГеНпеш применен ПЦР - анализ (полимеразная цепная реакция), установлено, что распространенность гельминтоза, вызываемого С^зШогсЫб ГеНпеиэ, в детской популяции в Томской области составляет 27,68%. Впервые на основании данных ПЦР -анализа проведено-разделение районов - Томской области на эндемичные и гиперэндемичные территории по уровню распространённости* инвазии Ор1зШогсЬ1$ ГеНпеиБ.

Приоритетными являются» данные о клинико-эпидемиологической характеристике бронхиальной астмы у детей в гиперэндемичном очаге С^зЙюгсЫв ГеНпеиБ. Впервые проведён анализ заболеваемости бронхиальной астмой»в детской популяции Томской области (п=143853, возраст от 0 до 17 лет) в зависимости^ от уровня распространённости инвазии С^зШогсЫб ГеНпеиБ. Установлено, что данный« показатель значимо- различался в эндемичных и гиперэндемичных районах, при этом заболеваемость астмой была ниже в территориях, имеющих высокие показатели распространённости С^бЛогсЫб £еНпеиз (эндемичные районы — 90,95 на 1000 населения соответствующего возраста, гиперэндемичные районы - 57,15- на 1000; " р<0,001).

Впервые показано, что пациенты, страдающие бронхиальной астмой, сочетанной с хроническим описторхозом имеют меньшую - степень неспецифической реактивности дыхательных путей, а также низкую интенсивность кожной реакции при проведении кожных аллергопроб (рпск-тест) в сравнении с детьми, больными изолированной астмой.

Новыми являются данные об особенностях цитокинового профиля у детей, страдающих астмой в зависимости от наличия инвазии С^бЦюгсЫя £еНпеиз. Установлено, что хронический описторхоз сопряжён с низким уровнем провоспалительных цитокинов ТЬ2 — профиля- (ИЛ-4, ИЛ-5) и высоким содержанием ИЛ-2 и ИЛ-10. Впервые представлены данные (полученные на репрезентативной выборке) свидетельствующие об угнетении Th2 - варианта иммунного ответа у детей, больных астмой, сочетанной с хроническим описторхозом, что ассоциировано с низкой активностью воспаления у таких больных (низкая неспецифическая реактивность дыхательных путей, низкая интенсивность кожной реакции при проведении prick - тестирования).

Впервые проведен анализ апоптотической активности эозинофилов при бронхиальной астме у детей на фоне сопутствующей хронической инвазии Opistorchis felineus. Установлено, что изолированная астма характеризуется высоким уровнем мРНК антиапоптотических (ИЛ-5, bcl-2) и конститутивно низкой экспрессией мРНК проапоптотических модуляторов апоптоза (Ьах, bcl-xS, р53), что сопряжено с массивной гибелью эозинофилов по некротисческому пути, и как следствие этого, с гистотоксическим влиянием медиаторов, выделямых эффекторными клетками воспаления. В случае наличия сочетанной патологии (БА + хронический, описторхоз) содержание мРНК антиапоптотичсеких эффекторов (ИЛ-5, bcl-2) резко снижено и сопоставимо с аналогичными параметрами в группе контроля, что свидетельствует о значимом протективном влиянии хронической инвазии Opistorchis felineus на регуляцию воспаления при астме у детей.

Получены новые данные об активности ключевого фермента, запускающего каспазный каскад - каспаза-3 при астме, сочетанной с хронической инвазией Opistorchis felineus. Важное теоретическое значение имеют экспериментальные данные, демонстрирующие, что наличие хронического описторхоза при бронхиальной астме сопряжено с увеличением активности каспазы-3 в эозинофилах периферической крови в сравнении с пациентами, страдающими изолированной астмой, что свидетельствует о восстановлении механизмов регуляции программируемой клеточной гибели эффекторных клеток на фоне гельминтной инвазии. Впервые сопоставлены данные, характеризующие степень акивности апоптоза эозинофилов с клиническими параметрами болезни у детей, страдающих бронхиальной астмой в зависимости от наличия хронической инвазии ОрізЛогсМБ Геїіпеш. Установлено, что активность каспазы-3 и уровень мРНК антиапоптотических эффекторов обратнопропорциональны степени реактивности дыхательных путей, и как следствие этого, степени активности воспаления при астме.

Полученные данные корреспондируют с результатами некоторых зарубежных исследований, проведённых в популяциях пациентов, страдающих астмой в сочетании с другими трематодозами, что подчёркивает научную ценность и воспроизводимость полученных в рамках нашего исследования результатов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные данные об особенностях эпидемиологической характеристики бронхиальной астмы в детской популяции в Томской области (в очаге, эндемичном по ОрІБШогсІїіз ґєііпєііб) могут быть рекомендованы к использованию при планировании эпидемиологических исследований в аналогичных территориях (эндемичность по гельминтной инвазии). Также представленные в работе результаты, касающиеся особенностей заболеваемости астмой у детей в эндемичном очаге гельминтоза, должны учитываться при исследовании влияния внешнесредовых факторов риска и планировании диагностических и лечебных мероприятий органами управления здравоохранением.

Полученные данные относительно особенностей клинической характеристики астмы у детей на фоне хронического гельминтоза (низкий уровень неспецифической реактивности дыхательных путей, низкая интенсивность реакции при кожном аллергологическом тестировании) должны учитываться в реальной клинической практике при диагностике астмы в случае наличия инвазии ОрізШогсМз ґеІіпеиБ у детей.

Установленные механизмы регуляции программируемой клеточной гибели эозинофилов при-* астме в зависимости от наличия; гельминтной инвазии позволяют предположить, что дегельминтизация может привести к увеличению активности аллергического? воспаления в дыхательных путях, повышению уровня реактивности дыхательных путей, что требует изменения протоколов ведения таких, пациентов; дополнительного; мониторинга-контроля бронхиальной! астмы, изменения^ объёма противовоспалительною терапии.

Установленные особенности регуляции апоптоза эозинофилов у детей; страдающих бронхиальной астмой; сочетанной с гельминтной инвазией (низкий г уровень провоспалительных цитокинов, сниженная- экспрессия мРНК антиапоптотических эффекторов, высокая активность, каспазы-3)- и ассоциированные: с: апоптотической активностью^ клинические: параметры! астмы,, характеризующие активность воспаления (низкая степень неспецифической реактивности дыхательных путей и интенсивность реакции при? проведении кожного аллерготестирования) могут быть использованы как теоретические знания: для разработки: новых фармакологических стратегий лечения:; и профилактики бронхиальной астмы и других аллергических болезней.у детей. • '• •

Используемые в работе методы (ПЦР - диагностика 0р1зШогсЫз ГеНпеш, оценка уровня: мРНК антиапоптотических и проапоптотических эффекторов;, определение: активности?каспазы-3) могут быть рекомендованы* для применения в реальной клинической; практике с целью верификации инвазии Ор1з1ЬогсЫз ГеПпеиБ, а также для детекции активности воспаления: при бронхиальной астме у детей.

ВНЕДРЕНИЕ

Полученные результаты используются в работе Областного: детского центра клинической иммунологии и аллергологии (ОГУЗ «Областная детская больница», г. Томск), отделении клинической иммунологии и аллергологии МЛПУ №4 г. Новокузнецка. Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета для студентов педиатрического, лечебного, медико-биологического факультетов, на кафедре общей врачебной практики ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России, кафедре фармакологии, клинической фармакологии с курсом аллергологии и клинической иммунологии ГОУ ВПО ХМАО-Югры «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия», на кафедре педиатрии- медицинского института ГОУ ВПО* ХМАО-Югры «СурГУ».

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Распространённость инвазии Ор1зШогсЬ18 ГеНпеиэ на территории Томской области в детской популяции составляет 27,68%. При этом в эндемичных районах Томской области инвазия Ор1з{:11огсЫ8 ГеНпеиБ установлена у 20,35% детей, в гиперэндемичных территориях - в 35,14% случаев. Уровень заболеваемости бронхиальной астмой-и другими аллергическими болезнями в популяции детей Томской области ассоциирован с распространённостью инвазии Ор{8ШогсЫз ГеНпеиз и заболеваемостью хроническим описторхозом. Наиболее низкие показатели заболеваемости астмой,регистрируются' в сельских районах области с высоким уровнем распространённости инвазии Ор1з1;110гсЫ8 ГеНпеш, максимально высокие — в районах, характеризующихся низкой распространённостью описторхоза.

2. Клиническая параметры, характеризующие степень тяжести и уровень контроля бронхиальной астмы, не различаются в группах детей, страдающих астмой, в зависимости от наличия инвазии Ор1з1;110гсМ8 еНпеш. При этом хронический описторхоз у детей, страдающих бронхиальной астмой, сопряжен с меньшей степенью неспецифической реактивности дыхательных путей (метахолиновый тест), низкой частотой обострений астмы при достоверно меньшем объёме базисной противовоспалительной терапии, что свидетельствует о низкой степени активности воспаления в дыхательных путях у пациентов, страдающих сочетанной патологией (бронхиальная астма + хронический описторхоз).

3. Аллергическое воспаление при бронхиальной астме, характеризуется высоким уровнем провоспалительных цитокинов ТЪ2 — профиля в сыворотке крови (ИЛ-4, ИЛ-5), а также повышенной экспрессией мРНК антиапоптотических факторов апоптоза (ИЛ-5, Ьс1-2) эффекторных клеток воспаления^ (эозинофилы) и конститутивно низким уровнем активности ' мРНК проапоптотических модуляторов программируемой клеточной гибели (Ьс1-х8, р53). Наличие хронического описторхоза у пациентов, страдающих астмой, сопряжено с низким уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-5) и высоким уровнем цитокинов ТЫ - профиля (ИЛ-2, ИФН- у) в сыворотке крови. При этом, в случае сочетанной патологии установлена достоверно - меньшая активность мРНК антиапоптотических эффекторов (ИЛ-5, Ьс1-2) в сравнении с больными изолированной астмой.

4. Наличие хронического описторхоза у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, ассоциировано с высокой активностью каспазы-3, что сопряжено с низкой экспрессией мРНК антиапоптотических эффекторов (ИЛ-5, Ьс1-2) и меньшим (в сравнении с группой детей, больных изолированной астмой) уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5) в сыворотке крови. В случае сочетанной патологии (бронхиальная астма + хронический описторхоз) высокая активность каспазы-3 в эозинофилах ассоциирована с низким уровнем неспецифической реактивности бронхов (метахолиновый тест), что свидетельствует о меньшей активности воспаления в дыхательных путях при астме, сочетанной с хронической гельминтной инвазией при высокой степени активности апоптоза эффекторных клеток.

АПРОБАЦИЯ

Материалы исследования доложены и обсуждены на XIII Конгрессе педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии», (г. Томск, 2009 г.), XIV Конгрессе педиатров России «Фармакотерапия и-диетология в-педиатрии», (г. Москва, 2010 г.), XVI Конгрессе педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии», (г. Москва, 2011 г.), XII Конгрессе молодых; ученых И" специалистов «Науки о человеке» (г. Томск, 2011 г.) на проблемной комиссии по педиатрии, на заседаниях кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (г. Томск, 2009 - 2011 г.г.). По теме диссертации-опубликовано 34 печатных работы, включая 21 статью в журналах, реферируемых ВАК РФ, 1 из которых опубликована в зарубежном журнале, цитируемом в базе данных Web of Science. Издана 1 монография, 5 клинических рекомендаций для педиатров «Аллергология и иммунология», 1 учебное пособие, рекомендованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 040200 - педиатрия.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 248 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32* рисунками и 21 таблицей. Список источников цитируемой литературы включает 337 работ, из которых 53 отечественных и 284 зарубежных публикаций.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Деев, Иван Анатольевич

выводы

1. Заболеваемость хроническим описторхозом в детской популяции Томской области (по данным программы мониторинговой диспансеризации детей Томской области «ДИСПАН») составляет 56,43 на 1000 населения соответствующего возраста, при этом в эндемичных по Ор1з11югсЫ8 ¿еНпеш районах региона данный параметр значительно1 меньше в сравнении с гиперэндемичными (43,84 уб 109,28 на 1000 населения соответствующего возраста - р<0,05). 1

2. Распространённость инвазии Ор1з1;1югсЬл8 1еНпеиз на территории Томской области в детской популяции (применён метод ПЦР - анализа) составила 27,68%. Установлено, что данный показатель для гиперэндемичных районов значимо больше в сравнении* с эндемичными территориями региона (35,14% уб 20,35% соответственно, р<0,001).

3. Заболеваемость астмой и другими аллергическими заболеваниями ассоциирована с уровнем распространённости гельминтной инвазии Ор1Б1:1югсЫ8 1Ытеи8. В эндемичных по Ор181±югсЫ8 £еПпеиз районах Томской области (распространённость инвазии < 25%) заболеваемость БА достоверно выше аналогичного параметра по сравнению с гиперэндемичными (> 25%) территориями (90,95 уб 57,15 на 1000 населения соответствующего возраста, р<0,001).

4. Пациенты, страдающие сочетанной патологией (БА + хронический ' описторхоз), имеют значимые различия по уровню неспецифической реактивности дыхательных путей и интенсивности кожной реакции по результатам рпск-тестов в сравнении с детьми, больными астмой при отсутствии гельминтной инвазии. При этом пациенты, имеющие хронический описторхоз, характеризуются низкой степенью БГР в метахолиновом тесте и меньшей интенсивностью реакции на гистамин и некоторые аллергены.

5. Пациенты, страдающие изолированной Б А, имеют значимо более высокий уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5) в сыворотке крови в сравнении с детьми; больными астмой в сочетании с хроническим описторхозом (р<0,05). При* наличии, хронической инвазии С^эЙюгсЫз felineus в группе больных астмой установлен достоверно больший-уровень цитокинов ТЫ - профиля (ИЛ-2, ИФН-у).

6. Дети; страдающие изолированной БА, имеют низкую апоптотическую активность, эозинофилов, что* обусловлено* высокой- экспрессией мРНК антиапоптотических (ИЛ-5, Ьс1-2) эффекторов. В случае сочетанной (БА + хронический описторхоз) патологии зарегистрирован значимо меньший уровень мРНК антиапоптотических эффекторов (ИЛ-5 и Ьс1-2)' в сравнении с пациентами; страдающими БА, что- свидетельствует о большей.апоптотическошактивности'эффекторных клеток воспаления при наличии хронической гельминтной инвазии у больных астмой:

7. Максимальная активность каспазы-3" зарегистрирована при* сочетанной патологии (БА + хронический описторхоз), в сравнении с детьми группы контроля и больными изолированной астмой, что свидетельствует о большей апоптотической активности эозинофилов» при наличии длительной инвазии С^бЙюгсЫб £еНпеиз.

8. Хроническая* инвазия* С^зЙюгсЫб felineus сопряжена с высокой активностью каспазы-3, низкими (на фоне- гельминтоза) показателями^ экспрессии мРНК антиапоптотических эффекторов (ИЛ-5иЬс1-2).

9. Установлена взаимосвязь активности каспазы-3 с функциональными параметрами, характеризующими степень воспаления при БА. Высокая активность каспазы-3 ассоциирована с низким уровнем неспецифической реактивности дыхательных путей (метахолиновый тест) — г=0,37; р=0,021, что свидетельствует о меньшей степени, воспаления в дыхательных путях при высокой апоптотической активности эозинофилов в случае сочетанной (БА + хронический описторхоз) патологии.

КШаличие хронической инвазии О. ГеНпеиэ при бронхиальной астме у детей сопряжено с меньшей, степенью неспецифической реактивности дыхательных путей! (метахолиновый тест), низкой: частотой обострений? астмы при достоверно меньшем? объёме применяемой базисной противовоспалительной терапии (196±3,34 уб 237±2,36 мкг в-эквивалентных дозах по беклометазона дипропионату, р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• - л '

1. Полученные данные: об особенностях эпидемиологической характеристики бронхиальной- астмы в детской популяции в Томской области (в очаге, эндемичном* по Ор1811югсЬ18 ГеПпеиз) могут быть использованы при, планировании эпидемиологических исследований в аналогичных территориях (эндемичность по гельминтной инвазии), а также при разработке региональных стандартов5 по г диагностике: и лечению органамигуправления здравоохранением:

2. Установленные особенности клинической характеристики: бронхиальной астмы, у детей, сочетанной с хронической инвазией (низкий уровень неспецифической реактивности дыхательных путей; низкая интенсивность реакции при кожном аллергологическом тестировании) должны быть учтены в реальной клинической; практике при диагностике астмы.у детей вюлучае?наличия;инвазии ©рГзШогсЫзТеНпеш.

3. Установленные механизмы регуляции программируемой клеточной гибели эозинофилов при астме в зависимости от наличия гельминтной инвазии ¿позволяют предположить, что ? дегельминтизация может привести к увеличению активности; аллергического воспаления в- дыхательных путях, повышению уровня реактивности дыхательных путей; что требует изменения1 протоколов ведения таких пациентов: введение дополнительного мониторинга контроля бронхиальной астмы (ежемесячно), изменение объёма противовоспалительной терапии.

4. Исследование уровня мРНК антиапоптотических (Ьс1-2, Ьс1-х1, ИЛ-5) и проапоптотических (Ьах, Ьс1-хб, р53) эффекторов, а также активности каспазы-3 может быть использовано в качестве дополнительного критерия оценки интенсивности воспаления при бронхиальной астме у детей.

5. Для верификации наличия инвазии ОрІБШогсЬіз ґеііпеив рекомендовано использование метода ПЦР - диагностики в рутинной клинической практике.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Деев, Иван Анатольевич, 2011 год

1. Апоптоз эозинофилов при бронхиальной астме / Е.С. Агеева ИИ Иванчук, А.Э. Сазонов и др. ~ Томск: Сибирский государственный медицинский университет, 2008. — 116 с.

2. Балаболкин, И.И. Современные концепции патогенеза, и терапии бронхиальной астмы у детей / И.И. Балаболкин // Педиатрия:. 1995 jy0 5.-С. 73-76.

3. Балашева, И.И. Особенности течения и терапии описторхоза у детей / И И. Балашева, З.Г. Миронова. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1990. — 152 с

4. Баранов A.A., Хаитов P.M. Клинические рекомендации для педиатров «Аллергология и иммунология». М., 2011. — 256 с.

5. Баранов, B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям / B.C. Баранов // Медицинская генетика. 2004. - Т. 3, № 3. - С. 102-112.

6. Баранов, B.C. Научные основы предиктивной медицины / B.C. Баранов

7. Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко // Молекулярно-биологическиетехнологии в медицинской практике. 2003.-№4. - С. 3-19.

8. Белевский, A.C. Оценка уровня контроля бронхиальной астмы с помощью АСТ-теста / А. С. Белевский, Н. П. Княжеская, JO. К. Новиков // Атмосфера. Пульмонология «и аллергология. — 2007. — №> Х-. — q 43.47

9. Белушкина, H.H. Молекулярные основы апоптоза / H.H. Белушкина Х.Х. Али, С.Е. Северин// Вопросы биол. мед. и фарм. химии. 1998 -№4.-С. 15-23.

10. Биличенко, Т.Н. Эпидемиология бронхиальной астмы / Т.Н. Биличенко // Бронхиальная астма: В 2 т. / Под ред. А. Г. Чучалина. — 3VI.: Агар, 1997 -Т. 1,Гл. 14.-С. 400-423.

11. Боровиков, В. Statistica: искусство анализа данных на компьютере / В Боровиков. СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

12. Бочарова, Т. Циркуляция возбудителя описторхоза в районе р. Чулым (бассейн р. Обь) Данные за 1939-2006 гг.. // Ветеринария с.-х. животных. 2009. - № 8. - С. 33-38.

13. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа / Ред. H.A. Геппе, Ю.Л. Мизерницкий, Л.С. Намазова. М., 2004. - 46 с.

14. Бронштейн А.М., МалышевH.A. Гельминтозы органов пищеварения: кишечные нематодозы, трематодозы пе-чени и ларвальные цестодозы (эхинококкозы) // Рус. мед. журн. 2004. -Т. 12, № 4. - С. 21-23.

15. Бычков, В.Г. Описторхоз в Обь-Иртышском бассейне (Вопросы этиологии и патогенеза) / В.Г. Бычков, Г.Г. Крылов, А.О; Плотников // Медицинская паразитология и-паразитарные болезни. — 2007. — № 4. — С. 3-5.

16. Влияние инвазии Opisthorchis felineus на иммунный ответ при бронхиальной астме / Л.М. Огородова, М.Б. Фрейдин, А.Э. Сазонов и др. // Бюллетень сибирской медицины. 2010. - Т. 9, № 3. — С. 85-90.

17. Гавалов, С.М. Синдром гиперреактивности бронхов и его клинические разновидности / С. М. Гавалов // Консилиум. 1999. - № 1. - С. 3-11.

18. Генетические основы бронхиальной астмы / А.Ю. Асанов, Л.С. Намазова, В1Г. Пинелис и др. // Педиатрическая фармакология. 2008. -Т. 5, №4.-С. 31-37.

19. Гинтер, Е.К. Эволюция представлений о гентической природе мультифакториальных заболеваний / Е.К. Гинтер // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2, №4. - С. 146-156.

20. Гиперреактивность бронхов по ингаляционному тесту с гистамином у детей и подростков / A.B. Черняк, Б.П. Савельев, B.C. Реутова и др. // Мед. науч. и учеб.-метод. журн. — 2001. № 5. — С. 121-146.

21. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. — М.: Практика, 1999.-459 с.

22. ГОСТ Р 52379-2005. Надлежащая клиническая практика. Good clinical practice (GCP). Национальный стандарт Российской Федерации. М.: Стандартинформ, 2006. — 34 с.

23. Гриппи, М.А. Патофизиология легких / М.А. Гриппи. — М.: Восточная книжная компания, 1997. 344 с.

24. Деев И.А. Эпидемиология аллергических болезней у детей городаi

25. Томска по данным программы ISAAC «International Study of Asthma and Allergy in Childhood» / И.А. Деев, E.M. Камалтынова, В.Ю. Тихонов // Вестник СГМУ. 2000. - Xa 2. - С. 22-25.

26. Дифференцированный подход к назначению ингаляционных кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме у детей / H.A. Геппе, Н.Г. Колосова, А.Ф. Букатян и др. // Пульмонология. 1999'. — № 4.-С. 71-76.

27. ДНК-диагностика микст-инвазий Opisthorchis felineuS' и Metorchis bilis с помощью метода ПЦР / H.A. Колчанов, Л.М. Огородова, О.С. Федорова и др. // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. — 2010. — № 2.-С. 10-13.

28. Иванов, А.Ф. Показатели контроля бронхиальной астмы и их^ взаимосвязь с неспецифической гиперреактивностью бронхов у молодых больных / А.Ф. Иванов, Б.А. Черняк // Пульмонология. 2007. - № 5. -С. 15-19.

29. Комбинированная терапия тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы / Л.М. Огородова, О.С. Кобякова, Ф.И. Петровский и др. // Врач. — 2002.-№3.-С. 51-54.

30. Метод генетической диагностики описторхоза / JI.M. Огородова, И.В. Петрова, А.Э. Сазонов и др. // Клиническая лабораторная диагностика. -2009.-№7.-С. 37-39.

31. Намазова, JI.C. Наиболее важные изменения в отчете GINA (Глобальная Стратегия по Лечению и Профилактике Астмы). Значение для первичного звена здравоохранения / Л.С. Намазова // Педиатрическая фармакология. — 2006.,— Т. 3, № 6. — С. 65-66.

32. Наследуемость уровня общего интерлейкина-5 и полиморфизм С-703Т гена IL5 у больных бронхиальной астмой / Л.М. Огородова, М.Б. Фрейдин, О.С. Кобякова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. — Прил. 1. - С. 50—52.

33. Национальная Программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 2-е издание. — М., 2006. — 34 с.

34. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». — М., 2008. 32 с.

35. Невзорова, В.А. Апоптоз и воспаление при бронхиальной астме / В.А. Невзорова, Т.Н. Суворенко, E.H. Коновалова // Терапевтический архив. -2001. -№ 12.-С. 92-96.

36. Новиков, B.C. Программируемая клеточная гибель / B.C. Новиков. -СПб.: Наука, 1996. 276 с.

37. Огородова, Л.М'. / Описторхоз и бронхиальная астма: друзья или враги? / Л. М. Огородова, Т.А. Евдокимова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. - № 4. - С. 38-39.

38. Огородова, Л.М. Клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы у детей, зараженных описторхозом / Л.М. Огородова, Т.А. Евдокимова, Е.М. Камалтынова // X Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. — СПб., 2000. — С. 126.

39. Описторхоз в Кемеровской области / Л.В. Начева, Т.Е. Старченкова, О.И. Бибик, М.В. Додонов // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2007. - № 1. - С. 25-27.

40. Полиморфизм' генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой^/ М.Б. Фрейдин, В.П. Пузырев, Л.Mi Огородова и др. // Генетика. 2002. - Т. 38, № 12.-С. 1710-1718.

41. Распространенность аллергических заболеваний у детей по. данным литературы и ISAAC / Д.Ш. Мачарадзе, М.А. Шанидзе, И.Р. Джишкариани и др. // Астма. 2005. - № 6. - С. 11-17.

42. Распространенность и клинико-аллергическая характеристика бронхиальной астмы в Восточной Сибири / А.Г. Чучалин, Б.А. Черняк, С.Н. Буйнова и др. // Пульмонология. 1999. - Т. 9, № 1. - С. 42-49.

43. Реброва, О.Ю. Статистический^ анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. -М.: Медиасфера, 2002: 312 с.

44. Розинова, H.H. Возрастная эволюция хронических неспецифических заболеваний легких: от ребен^ к взрослому / H.H. Розинова, М.Н. Ковалевская, Н.Г. Хмелькова // Рос. вест, перинатол. и педиатрии. -1996.-№5.-С. 3-17.

45. Роль интерлейкина-5 в механизмах апоптотической гибели эозинофиловпериферической крови- больных бронхиальной) астмой / И.И. Иванчук,

46. А.Э. Сазонов, Ф.И. Петровский и др. // Бюллетень Сибирской медицины. 2003. - Т. 2, № 2 . - С. 38-42.

47. Роль интерлейкина-5 в патогенезе бронхиальной астмы / Л.М.

48. Огородова, О.С. Кобякова, М.Б. Фрейдин и др. // Аллергология. 1999. -№4.-С. 32-36.

49. Савельев, Б.П. Гиперреактивность бронхов при, использовании ингаляционного теста с гистамином у детей / Б.П. Савельев, B.C. Реутова, И.С. Ширяева // Мед, науч. и учеб.-метод. журн. — 2000. № 7. -С. 115-128.

50. Связь распространенности аллергических заболеваний, с- некоторами факторами окружающей среды / Д.М. Мачарадзе, В.Д. Джишкариани, В:Д. Беридзе, С.В. Беридзе // Астма. 2006. - № 7. - С. 35-41.

51. Система Fas-FasL в норме и при патологии / С.Г. Аббасова, В.М. Липкин, Н.Н. Трапезников, Н.Е. Кушлинский // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. 1999. - № 3. - С. 3-16.

52. Уманский, С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы / С.Р. Уманский // Молекулярная биология. 1996. - Т. 30, № 3. - С. 487-502.

53. Хамидуллин А.Р. Паразиты человека: описторхоз и псевдамфистомоз / А.Р. Хамидуллин, Р.Г. Сайфутдинов, Д.К. Баширова // Общественное здоровье и здравоохранение. 2005. - № 3-4. - С. 57-60.

54. Abastado, J .-P. Apoptosis: function and regulation of cell death; / J.-P. Abastado '// Res. Immunol. 1996. - Vol. 147. - P. 443^156.

55. Abeynaike, L. An ovine tracheal explänt culture model for allergic airway inflammation; / E. Abeynaike;. E.N;. Meeusen, R:J. Bischof // J. Inflamm (Lond). 2010. - Vol. 30. - P. 46.

56. Activation of the Fas receptor on lung eosinophils leads to apoptosis and the resolution of eosinophilic: inflammation of the airways / S. Tsuyuki, C. Bertrand, F; Erard et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96, N 6. - P. 29242931, .

57. Adkinson; N:F:, Bochner.B.S., Busses W.W. et al. Chapter 42-Epidemiology of Asthma: and: Allergy Disease — Risk: factors for Asthma. Middleton's Allergy Principles and»Practice// 20081- 42 p:.

58. Afams, R.J. Inadequate use of asthma medication in the United States: Results of the'Asthma in America: national: populations survey / R.J. Afams, A. Fuhbrigga, T. Guilbert // J. Allergy Clin. Immunol. — 2002. Vol. 110. -P.58-64.

59. Afford, S. Apoptosis / S. Afford, S. Randhawa // J. Clin. Pathol. 2000. -Vol. 53.-P. 55-63.

60. Allergen-induced increases in IL-5 receptor alpha-subunit expression on bone marrow-derived; CD34+cells from- asthmatic subjects. A novel marker of progenitor cell commitment towards eosinophilic differentiation / R. Sehmi,

61. J. Wood, R. Watson et ah // Journal of Clinical Investigation. 1997. - Vol: 100.-P. 2466-2475.

62. Alternatively activated macrophages inhelmintliinfections / T. Kreider, R.M. Anthony, JiR: Urban, W.G. Cause // Ciirr; Opim Immunol; 2007; - Vol; 191 -P. 448-453. ■ ■

63. Anderson RC. Nematode transmission patterns // J Parasitol. 1988. Vol. 74, № l.-p. 30-45

64. Apoptosis in* lung pathophysiology / A. Eine, Y. Janssen-Heininger, R.P. Soultanakis et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000: - Vol. 279, N3.-P. 423-427.

65. Apoptosis induced in vitro by dexamethasone and ATP in the protoscolex of Echinococcus^^ granulosus 7 JiF. Kangi H.H:.Hu, W.M; et al. // Zhongguo Ji Sheng Chong Xue Yu Ji Sheng Chong Bing Za Zhi. 2009. - Vol. 27, N 4. -P. 332-335.

66. Cong // Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Shanghai).2003. Vol. 35, N 10. - P. 881-885.

67. Araujo, M.I. Human schistosomiasis decreases immune responses to allergens and clinical manifestations of asthma / М.Г. Araujo, E.M. de Carvalho // Chem. Immunol. Allergy. 2006. - Vol. 90. - P. 29^14.

68. Ascaris lumbricoides infection is associated with protection from cerebral malaria / M. Nacher, F. Gay, P. Singhasivanon et al. // Parasite Immunol. — 2000. Vol. 22.-P. 107-113.5

69. Association of atopy, asthma, allergic rhinoconjunctivitis, atopic dermatitis and intestinal helminth infections in Cuban children / M. Wördemann, R.J. Diaz, L.M. Heredia et al. // Trop Med. Int. Health. 2008. - Vol. 13, N 2. - P. 180-186.

70. Asthma Insights and Reality in Eastern Europe AIRCEE Электронный ресурс. — Электрон. дан. — 2004. - Режим доступа: http://www.asthmaineurope.co.uk

71. Asthma. From bronchoconstrictiuon to airways inflammation and remodeling / J. Bousquet, P. K. Jeffery, W. W. Busse et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.-Vol. 161.-P. 1720-1745.

72. Asymptomatic airway hyperresponsiveness: relationships with airway inflammation and remodeling / C. Laprise, M. Laviolette, M. Boutet et al. // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 14.-P. 514-521.

73. Atopic dermatitis and ascariasis in children aged 2 to 10 years / M.T. Silva, V.M. Souza, G. Bragagnoli et al. // J. Pediatr. (Rio J). 2010. - Vol. 86, N 1. -P. 53-58.t

74. ATS Standardization of Spirometry. American Journal of Respiratory and Critical Care // Medicine. 1995. - Vol. - 152. - P. 1107-1136.

75. Babu, S. Proinflammatory cytokines dominate the early immune response to filarial parasites / S. Babu, T.B. Nutman // J Immunol. — 2003. Vol. 171. — P. 6723-6732.

76. Bal-Price, A. Mitochondria mediate nitric oxide-induced cell death / A. Bal-Price, V. Borutaite, G.C. Brown // Ann. NY Acad. Sci. 1999. - Vol. 893. -P. 376-378.

77. Bancroft, A.J. A critical role for IL-13 in resistance to intestinal nematode infection / A.J. Bancroft, A.N. McKenzie, R.K. Grencis // J. Immunol. 1998. -Vol. 160.-P. 3453-3461.

78. Barnes, PJ. Difficult asthma / P.J. Barnes, A.J. Woolcock // Eur. Respir. J.1998.-Vol. 12.-P. 1209-1218.

79. Barnes, P.J. New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperresponsiveness and asthma / P.J. Barnes // J. Allergy Clin. Immunol.1999.-Vol. 83.-P. 1013-1026.

80. BCLXL promotes the open configuration of the voltage-dependent anion channel and metabolite passage through the outer mitochondrial membrane / M.G. Vander Heiden, X.X. Li, E. Gottleib et al. // J. Biol. Chem. 2001. -Vol. 276, N 22. - P. 19414-19419.

81. Bedi, A. Biological significance and molecular mechanisms of p53-induced apoptosis / A. Bedi, B. Mookerjee // Apoptosis. 1998. - Vol. 3, №*4. - P. 237-244.

82. Beghe, B. Polymorphisms in the interleukin-4 and interleukin-4 receptor alpha chain genes confer susceptibility to asthma and atopy in a Caucasian population / B. Beghe, S. Barton, S. Rorke // Clin Exp Allergy. 2003. - Vol. 33, N 8. - P. 1111-1117.

83. Beyer, K. Identification of sesame seed allergens by 2-dimensional proteomics and Edman sequencing: seed storage proteins as common foodallergens / K. Beyer, L. Bardina, G. Grishina // J. Allergy Clin. Immunol. -2002.-Vol. 110.-P. 154-159.

84. Bradley, J.E. Immunity, immunoregulation and the ecology of trichuriasis and ascariasis / J.E. Bradley, J.A. Jackson // ParasiteTmmunol. — 2004. Vol. 26. -P. 429-441.

85. Breckenridge, D.G. Regulation of mitochondrial membrane permeabilization by BCL2 family proteins and caspases / D.G. Breckenridge, D. Xue // Curr.Opin. Cell Biol. 2004. - Vol. 16, N 6. - P. 647-652.

86. Bronchial asthma prevalence in children and youth with overweight / L. Ostrowska-Nawarycz, W. Wronski, J. Blaszczyk et al. // Pol. Merkuriusz. Lek. 2006. - Vol. 20. - P. 505-508.

87. Bukantz, S.C. IgE immediate hypersensitivity / S.C. Bukantz, R.F. Lockey // Bronchial Asthma. Mechanisms and Therapeutics / Ed. by M. Stein. — 3rd ed. -Boston: Little Brown. 1997. - Ch. 8. - P. 89-101.

88. Busse W.W. Mechanisms of persistent airway inflammation in asthma / W.W. Busse // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1998. - Vol. 152. - P. 388-393.

89. Calvert, J. Ascaris, atopy, and exercise-induced bronchoconstriction in rural and1 urban South/ African children / J. Calvert, P. Burney // J. Allergy Clin. Immunol.-2010.-Vol. 125,N 1.-P. 100-105.

90. CD4+CD25+ Treg induction by an HSP60-derived peptide SJMHE1 from Schistosoma japonicum is TLR2 dependent / X. Wang, S. Zhou, Y. Chi et al. // Eur. J. Immunol. 2009. - Vol. 39, N 11. - P. 3052-3065.

91. Chao, D.T. BCL2 family: regulators of cell death / D.T. Chao, S J. Korsmeyer // Annu. Rev. Immunol. 1998. - Vol. 16. - P. 395-419.

92. Characterization of the anti-apoptotic mechanism of Bel—2 / D. Zhai, N: Ke, H. Zhang et al. // Biochem. J. 2003. - Vol; 376. - P. 229—236.

93. Chelur, D;S: Targeted cell1 killing by reconstituted caspases / D;S. Chelur, M. Chalfie // Proc Natl Acad Sci USA. 2007. - Vol. 104, NT 7.-P. 2283-2288.

94. Chilvers, E.R. Regulation of granulocyte apoptosis and. irnplications. for anti. inflammatiry / E:R. Ghilvers // Thorax. 1998; - Vol: 53N 7. - P; 533-534;

95. Chronic helminth infections protect against: allergic diseases by active regulatory processes / H.H: Smits, B. Everts, F.C. Hartgers, M. Yazdanbakhsh // Curr. Allergy Asthma Rep. 2010. - Vol. 10, N 1. - P. 3i2. ;

96. Chronic intestinal helminth infections are, associated: with immune hyporesponsiveness and induction of a regulatory network I C.A. Figueiredo, M;L. Barreto, L.C. Rodrigues et al. // Infect.,Immun. — 2010. Vol. 78; N 7. -P. 3160-3167.

97. Chronic urticaria is associated with a differential helminth-arthropod-related atopy phenotype / A. Daschner, M. Rodero, C, De Frutos et al. // J: Dermatol: 2010. - Vol. 37, N 9. - P. 780-785.

98. Chuenkova; M.V. Trypanosoma cruzi targets Akt in host cells as an intracellular antiapoptotic strategy / M.V. Chuenkova,: PereiraPerrin // Sci Signal. 2009. - Vol. 2. P. 74.

99. Clark, W.C. Origins of the parasitic habit in the Nematocia // Int. J; Parasitol. -1994: Vol. 24. - P. 1117-1129.

100. Clinical-epidemiological study of toxocariasis in a pediatric population / S.D. Figueiredo, J:A. Taddei, J.J. Menezes et al. // J. Pediatr. (Rio J). 2005. -Vol. 81, N 2. - P. 126-132.

101. Cohen, J.J. Apoptosis mechanisms of life and death in. the immune system / J.J. Cohen // J. Allergy. Clin. Immunol. 1999. - Vol. 103. - P. 548-554.

102. Coombs, L Helminth species recovered from humans // Handbook of Helminthiasis for Public Health / eds. D.E.T. Crompton, L. Savioli. Boca: Raton, FL: CRC Press, Taylor & Francis Group, 2006. — P. 12- 24.

103. Cox, G. Glucocorticoid treatment inhibits apoptosis in human nearertrophils.

104. Separation of survival and activation outcomes // J. Immunol.- Vol.154, N 9. P. 4719-4725.

105. Cregan, S.P. Role of AIF in caspase-dependent and caspase-indep^^--^^^^ ^ death / S.P. Cregan, V.L. Dawson, R.S. Slack // Oncogene. 2004. ^ ^ N 16.-P. 2785-2796.

106. Critical» Role of Mitochondria, but Not Caspases, during Glucocortx ^-^^^^1.duced Human Eosinophil Apoptosis / S. Letuve, A. Drr-iL^-j^ ^

107. Grandsaigne et al. 11 Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2002. - Vol. —>o, N 5. 1. P. 565-571.

108. Crompton M. The mitochondrial permeability transition pore aticL ^ ^ . cell death / M. Crompton // J. Biochem. 1999. - Vol. 15. - P. 233~^->49

109. Cutting edge: Heligmosomoides polygyrus induces TLR4 onmurix"^ ^mucosal

110. T cells that produce TGFbeta after lipopolysaccharide stimulation f IJn^ ^ ^ D.E. Elliott, T. Setiawan et al. // J. Immunol. 2006. - Vol. 17<S ^ '729.

111. Parasitol. 2004. - Vol. 34. - P. 1237-1244.

112. Cytokine responses to Schistosoma haematobium in a Zimbabwe population: contrasting profiles for IFN-gamma, IL-4, IL-5 and tL-K) ^^age / F. Mutapi, G. Winborn, N. Midzi et al. // BMC Infect Dis. 2007. - Vol. 7.-P. 139.

113. Debbas, M. Wild-type p53 mediates apoptosis by E1A / M. Debbas, E. White // Genes Dev. 1993. - Vol. 7. -P.546-554.

114. Decrease of peritoneal inflammatory CD4(+); CD8(+), CD19(+) lymphocytes and apoptosis of eosinophils in a murine Taenia crassiceps infection / N. Zepeda, S. Solano, N. Copitin et al. // Parasitol. Res. 2010. - Vol. 107, N 5. -P. 1129-1135.

115. Decreased atopy in children infected with Schistosoma haematobium: a role for parasite-induced interleukin-10 / A.H. van den Biggelaar, R. van Ree, L.C. Rodrigues et al. // Lancet. 2000. - Vol. 356. - P. 1723-1727.

116. Delaied eosinophil apoptosis in asthma / H. Kankaanranta, M.A. Lindsay, M.A. Giembycz et al. // J. Allergy clin. Immunol. 2000. - Vol: 106, N 1. -P. 77-83.

117. Delayed expulsion of the nematode Trichinellaf spiralis in mice lacking the mucosal mast cell-specific granule chymase, mouse mast cell protease-1 / P.A. Knight, S.H. Wright, C.E. Lawrence et al. // J. Exp. Med. -2000. Vol. 192.-P. 1849-1856.

118. Delayed human neutrophil apoptosis by Trichomonas vaginalis lysate / H.O: Song, Y.S. Lim, S.J: Moon et al. // Korean J. Parasitol. 2010. - Vol. 48, N 1. -P. 1-7.

119. Demirci, M. Investigation of immunoglobulin isotypes in patients with "fasciolosis / M. Demirci, T.T. Tanyel, S. Kaya // Mikrobiyol. Bui. 2009. Vol. 43, N3.-P. 471-475.

120. Dente, F.L. Profiles of proinflammatory cytokines in sputum from different groups of severe asthmatic patients / F.L. Dente, S. Carnevali, M.L. Bartoli // Ann Allergy Asthma Immunol. 2006. - Vol. 97, N 3. - P. 312-320.

121. Desreumaux, P. Eosinophils in allergic reactions I P. Desreumaux, M. Carpon // Current Opinion in Immunology. 1996. - Vol. 8. - P. 790-795.

122. Development of the Asthma Control Test™: A survey for assessing asthma control / R.A. Nathan, C. Sorkness, M. Kosinski et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 113. - P. 59-65.

123. Dewson, G. Expression of bcl-2 and its hamologues in human eosinophils: modulation, by interleukin-5 / Dewson, G., Walsh, G.M. A.J. Wardlaw // American J. of Respiratory Cell Molecular. Biology. 1999. - Vol. 20. - P. 778-783.

124. Dewson, G. Interleukin-5 inhibits translocation of BAX to the mitochondria, cytochromecrelease, and activation of caspases in human eosinophils / G. Dewson, G.M. Cohen, A.J. Wardlaw // Blood. 2001. - Vol. 98, N 7. - P. 2239-2247.

125. Diaz, A. Mapping immune response profiles: the emerging scenario from helminth immunology / A. Diaz, J.E. Allen // Eur. J. Immunol. 2007. - Vol. 37.-P. 3319-3326.

126. Difficult asthma / ed. by S. Holgate. Dunitz: Martin LTD, 1999. -567 p.

127. Direct demonstration of delayed eosinophil apoptosis as a mechanism causing tissue eosinophilia / H.U. Simon, S. Yousefi, C. Schranz et al. // J. Immunol. — 1997. — Vol. 158.-P. 3902-3908.

128. Dtugonska, H. Parasitic helminths as medicines // Wiad Parazytol. — 2010. -Vol. 56,N 1.-P. 19-22.

129. Dorris, M. Molecular analysis of nematode diversity and the evolution of parasitism / M. Dorris, P. De Ley, M.L. Blaxter // Parasitol. Today. 1999: -Vol. 15.-P. 188-193.

130. Druilhe, A. Apoptosis proliferation and expression of bcl-2 Fas ligand intbronchial biopsies from asthmatics / A. Druilhe, B. Wallaert, A. Tsicopaulos I I Am. J. of Respiratory Cell Mol. Biol. 1998. - Vol. 19. - P. 747-757.

131. Duncan, C.J. Reduced eosinophil apoptosis in induced sputum correlates with asthma severity / C.J. Duncan, A. Lawrie, M.G. Blaylock // Eur. Respir. J. -2003. Vol. 22, N 3. - P. 484-490.

132. Dziedziczko, A. Eosinophil apoptosis and asthma / A. Dziedziczko, K. Palgan // Pol. Merkuriusz Lek. 2004. - Vol. 17. - P. 73-75.

133. Effect of IL-5, glucocorticoid, and Fas ligation on BCL2 liomologue expression and caspase activation im circulating human eosinophils / J. Zangrilli, N. Robertson, A. Shetty et al. // Clin. Exp. Immunol. 2000. - Vol. 120.-P. 12.

134. Ehrenstein, O.Et. Reduced risk of hay fever and asthma among children of farmers / O.Et. Ehrenstein // Clin Exp Allergy. 2000. - Vol. 30. - P. 93-187.

135. Elliott, D.E. Helminthic therapy: using worms to treat immune-mediated disease / D.E. Elliott, J.V. Weinstock // Adv. Exp. Med. Biol*. 2009. - Vol. 666.-P. 157-166.

136. Else, K.J. Intestinal nematode parasites, cytokines and'effector mechanisms / K.J. Else, F.D. Finkelman // Int. J. Parasitol. 1998. - Vol. 28. - P. 11451158.

137. Eosinophil apoptosis and the resolution of airway inflammation in asthma / K.L. Woolley, PIG. Gibson, K. Carty et al. // Am. J. Respir. Grit. Care Med. -1996.-Vol. 154, N 1. —P. 237-243.

138. Eosinophil-derived neurotoxin ac ts as an alarmin to activate the TLR2-MyD88 signal pathway in dendritic cells and enhances Th2 immune responses / D. Yang, Q. Chen, S.B. Su et al. // J. Exp. Med. 2008. - Vol. 205. - P. 7990.

139. Eosinophils and eosinophil products in asthma / W. Saeed, A. Badar, M.M. Hussain et al. // J. Ayub. Med. Coll. AbbottaBAD. 2002. - Vol. 14, N 4. -P. 49-55.

140. U54Í Feaiy, Ji Atopy and current intestinal parasites infection:; a systematic: review and meta-analysis / J: Féary, J. Britton, J. Leonardi-Bee // Allergy. 2010. -voiLi8;' . ■ ■

141. Fixman, E.D. Basic mechanisms of development of airway structural changes in asthma / E.D. Fixman, A. Stewart, J.G. Martin // Eur. Respir. J. 2007. -Vol. 29; - P. 379-389.

142. Gaining Optimal Asthma Control (GOAL) Electronic resource. 2004. — Mode of access: http://www.asthmaGOAL.com

143. Gani, F. Cytokines,andiasthma / F. Gani^G. Senna, P. Piglia // Récenti Prog Medi -1998; Vol: 89, NIÓ1-P; 520-528

144. Gastrointestinal\ nematode infection interferes ; with, experimental;, allergic airway inflammation but not atopic; dermatitis;/ S. Hartmann, С. Sehn о eller, A. Dahten et al. // Clin. Exp. Allergy. 2009. - Vol. 39; N10. - P. 15851596.

145. Gause, W.C. The immune response to parasitic helminths:, insights from murine models•/ W.G. Gause, J.F. Urban. M.J., Stadecker // Trends Immunol.- 2003. Vol. 24. - P. 269-277. .

146. Geohelminth infections: a review^ of the role of IgE and assessment of potential risks of anti^gE treatment^/ P.J; Cooper,G.Ayre,C. et al. // Allergy.- 2008. Vol. 63, N 4. - P. 409-417.

147. Gleich, GJ. The eosinophil leukocyte: structure and function / G.J. Gleich, C.R. Adolphson // Adv. Immunol. 1996. - Vol. 39. - P. 177-253.

148. Global Initiative for asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention; Electronic resource. — Электрон, дан. 2009: - Mode of access: www.ginasthma.com.

149. Glucocorticoid-induced apoptosis in. human eosinophils: mechanisms of action / A. Druilhe, S. Letuve, Mi Pretolani // Apoptosis. 2003. - Vol. 8, N5.-P. 481-495.

150. Green, D.R. Mitochondria and apoptosis / D.R. Green, J.C. Reed // Science. -1998.-Vol. 281.-P. 1309-1312.

151. Harnett, W. Helminth-derived immunomodulators: can understanding the worm produce the pill? / W. Hamett, M.M. Harnett // Nat. Rev. Immunol. -2010. Vol. 10, N 4. - P. 278-284.

152. Harnett, W. Parasitic nematode modulation of allergic disease / W. Harnett, M.M. Harnett // Curr. Allergy Asthma Rep. 2008. - Vol. 8, N 5. - P. 392397.

153. Hay fever, hygiene, and household size / R.M. Steinman, S. Turley, I. Mellman, K. Inaba // BMJ. 1989. - Vol. 299. - P. 1259-1260.

154. Heligmosomoides polygyrus promotes regulatory T-cell cytokine production in the murine normal distal intestine / T. Setiawan, A. Metwali, A.M. Blum et al. // Infect. Immun. 2007. - Vol. 75. ~ P. 4655-4663.

155. Helmby, H. Altered immune responses in mice with concomitant Schistosoma mansoni and Plasmodium chabaudi infections / H. Helmby, M. Kullberg, M. Troye-Blomberg // Infect. Immun. 1998. - Vol. 66. - P. 5167-5174.

156. Helminth cysteine proteases inhibit TRIF-dependent activation of macrophages via degradation of TLR3 / S. Donnelly, S.M. O'Neill, C.M. Stack et al. // J. Biol. Chem. 2010. - Vol. 285, N 5. - P. 3383-3392.

157. Helminth infection inhibits airway allergic reaction and dendritic cells are involved in the modulation process / P. Liu, J. Li, X. Yang et al. // Parasite Immunol. 2010. - Vol. 32, N 1. - P. 57-66.

158. Helminth-induced CD19+CD23hi B cells modulate experimental all^-j-^.1. K x ^ic andautoimmune inflammation / M:S. Wilson, M;D; Taylor, M.T. O'Gorrt-i^^ //Eur. J. Immunol; -20101 VoL40;N 6;-P. 1682-1696.

159. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis / M.O. Hengartner // 3sjatu 2000. - Vol. 407, N 6805. - P. 770-776.

160. Hewer S.L. Severe childhood asthma // Lancet. 1998. - Vol; 351, Int o -, , ^116. —1. P. 1662. ' ; .

161. Histamine is stored; in mast cells of most evolútionarily advanced ^Igj-, ^ ^ regulates the fish inflammatory response / I. Mulero, M.P. Sep^jcre ^ Meseguer et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2007. - Vol. 104, — J 9434 19439.

162. Hoffmann, K.F. Cytokine-mediated host responses during s°tiistosome infections; walking the fine line between immunological co*xt:rol a d immunopathology / K.F. Hoffmann, T.A. Wynn,. D.W. Dunne: // ^ Parasitol. 2002. - Vol. 52. - P. 265-307.

163. Hopkin J . Immune and: genetic aspects of asthma, allergy and para.sltic worm infections: evolutionary links // Parasite Immunol; — 2009. — Vol. 3 1, ^ ^ p 267-273.

164. Human eosinophils express bcl-2 family- proteins:: modulation j^j ^ expression by IFN / A. Druilhe, M. Arock, L. Le Goff, M. Pretolaru // j Respir. Cell Mol. Biol. 1998. - Vol. 18. - P. 315-322.

165. Humbles AA, Lloyd CM, McMillan SJ, Friend DS, Xanthou G, McKenna EE, Ghiran S, Gerard NP, Yu C, Orkin SH, Gerard C. A critical role for eosinophils in allergic airways remodeling // Science. 2004. - Vol. 305, N 5691. P. 1776-1779.

166. Huston, D.P. Interleukin-5: a therapeutic target in asthma / D.P. Huston // Int. J. Immunorehabilitation. 1997. - Vol. 7. - P. 7-12.

167. Identification of an interleukin (IL)-25-dependent cell population that provides IL-4, IL-5, and IL-13 at the onset of helminth expulsion / P.G. Fallon, S.J. Ballantyne, N.E. Mangan et al. // J. Exp. Med. 2006. - Vol. 203. -P. 1105-1116.

168. IgE cross-reactivity between Ascaris and domestic mite allergens: the role of tropomyosin and the nematode polyprotein ABA-1 / N. Acevedo, J. Sánchez, A. etal.//Allergy.-2009.-Vol. 64,N11.-P. 1635-1643.

169. IL-13, IL-4 Ralpha, and Stat 6 are required for the expulsion of the gastrointestinal nematode parasite Nippostrongylus brasiliensis / J.F. Urban, N. Noben-Trauth, D.D. Donaldson et al. // Immunity. 1998. - Vol'. 8. - P! 255-264;

170. IL-5 and eosinophils in asthma and atopy: time for a new paradigm / J.C. Huang, M. Martinez-Moczygemba, A.P. Nguyen, D.P. Huston // Therapeutic targets of airway inflammation / ed. D.P. Huston, T. Eissa. New York: Marcel-Dekker, 2003. - P. 495-518.

171. IL-5 but not interferon-gamma inhibits eosinophil apoptosis by up-regulation of BCL2 expression. / K. Ochiai, M. Kagami, R. Matsumura, H. Tomioka // Clin. Exp. Immunol. 1997. - Vol. 107. - P. 198-204.

172. Immune responses in human necatoriasis: association between interleukin-5 responses and resistance to reinfection / R.J. Quinnell, D.I. Pritchard, A. Raiko // J. Infect. Dis. 2004. - Vol. 190. - P. 430-438.

173. Impaired tetanus-specific cellular and humoral responses following tetanus vaccination in human onchocerciasis: a possible role for interleukin-10 / P.J. Cooper, I. Espinel, W. Paredes et al. // J. Infect Dis. 1998: - Vol. 178. - P. 1133-1138.

174. Impairment of protective immunity to blood-stage malaria by concurrent nematode infection / Z. Su, M. Segura, K. Morgan et al // Infect. Immun. -2005.-Vol. 73. -P. 3531-3539.

175. Induction of CD8+ regulatory T cells in the intestine by Heligmosomoides polygyrus infection / A. Metwali, T. Setiawan, A.M. Blum et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006. - Vol. 291. - P. G253-G259.

176. Infection with a helminth parasite attenuates autoimmunity through TGF-beta-mediated suppression of Thl7 and Thl responses / K.P. Walsh, M.T. Brady, C.M. Finlay et al. // J. Immunol. 2009. - Vol. 183, N 3. - P. 1577-1586.

177. Infection with Schistosoma mansoni prevents insulin dependent diabetessmellitus in non-obese diabetic mice / A. Cooke, P. Tonks, F.M. Jones et al. // Parasite Immunol. 1999. - Vol. 21. - P. 169-176.

178. Inhibitory effects of apoptotic cell ingestion- upon endotoxin-driven myeloid dendritic cell maturation / L.M. Stuart,.Mi Lucas, C. Simpson et al. // J. Immunol. -2002. -Vol. 168. -P. 1627-1635.

179. Intensity of intestinal infection with: multiple worm1; species; is related to: regulatory cytokine output and immune hyporesponsiveriess / J.D. Turner, J.A. Jackson, H; Faulkner et al; //Jllnfecti ©is. 2008.-Vol. 197. - P. 12041212. ■ . ' ■■■'

180. Interleukin (II)-12,11-5 and total IgE in hepatosplenic schistosomiasis with or without asthma^/ M.H. Hemida, N.S. Mahmoud, M.M. El et al. // J. Egypt. Soc. Parasitol. 2010. - Vol. 40, N 2. -P. 367-376. .

181. Interleukin-5 inhibits glucocorticoid-mediàted apoptosisin hum aneosinophils / S. Brode, N. Farahi, A.S. Gôwburn et all // Thorax. 2010. - Vol. 65, N12. -P. 1116-1117.

182. Jacoby, D.B. Eosinophil' recruitment to the airway nerves / D. B. Jacoby, R. M. Costello, A. D. Fryer // J": Allergy Clin. Immun. 2001 - Vol. 107, N 2. -P. 200-210.

183. Jang; A.S. / BCL2' expression in sputum eosinophils in patients: with acute asthma / A.S. Jang, I.S. Choi, S. Lee // Thorax. 2000. - Vol. 16, N 5. - P: 370-374.

184. Jiang, H. An integrated view of suppressor T cell subsets in immunoregulation

185. H. Jiang, L. Chess // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 114. - P. 1198-1208.

186. Kasahara, M. The 2R hypothesis: an update // Curr. Opin. Immunol. 2007. — Vol. 19.-P. 547-552.

187. Kasinathan, R.S. Schistosoma mansoni soluble egg antigens trigger erythrocyte cell death / R.S. Kasinathan, R.M. Greenberg // Cell Physiol. Biochem. 2010. - Vol. 26, N 4-5. - P. 767-774.

188. Kay, A.B. A role for eosinophils in airway remodelling in asthma / A.B. Kay, S. Phipps, D.S. Robinson // Trends Immunol. 2004. - Vol. 25, N 9. - P. 477-482.

189. Kay, A.B. Asthma and inflammation / A.B. Kay // J. Allergy Clin. Immunol; — 1998. Vol. 87. - P. 893-910.

190. Kay, A.B. Eosinophils and cytokines / A.B. Kay // ECACI-95 / ed. A. Bosomba, J. Sastre. Bologna: Monduzzi Ed, 1995. - P. 103-110.

191. Kay, A.B. Phenotype of cells positive for interleukin-4 and interleukin-5 mRNA in allergic tissue reactions / A.B. Kay, S. Ying, S.R. Durham / Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. - Vol. 107, N 1-3. - P. 208-210.

192. Kerr, J.F. The molecular basis of cell death / J.F. Kerr, A.H. Wyllie // Br. J. Cancer. 1972. - Vol. 26. - P. 239-257.

193. Kim, S. Transcriptional suppression of interleukin-12 gene expression following phagocytosis of apoptotic cells / S. Kim, K.B. Elkon, X. Ma // Immunity.-2004.-Vol. 21.-P. 643-653.

194. Kowaltowski, A.J. BCL2 family proteins regulate mitochondrial reactive oxygen production and protect against oxidative stress / A.J. Kowaltowski, R.G. Fenton, G. Fiskum // Free Radic. Biol. Med. 2004. - Vol. 37, N 11. -P. 1845-1853.

195. Kroegel, C. The role of eosinophils in asthma / C. Kroegel // Lung. 1990. -Vol. 168.-P. 5-17.

196. Kroemer, G. Introduction: mitochondrial control of apoptosis / G. Kroemer //

197. Biochimie. 2002. - Vol. 84, N 2-3. - P. 103-104.

198. Kumar, S. A molecular timescale for vertebrate evolution / S. Kumar, S.B. Hedges //Nature. 1998. - Vol. 392. - P. 917-920.

199. Kupennan, D.A. Direct effects of interleukin-13 on epithelial cells cause airway hyperreactivity- and mucus overproduction in asthma / D.A. Kuperman, X. Huang, L.L. Koth // Nat Med. 2002. - Vol. Aug;8(8). - P. 885-889.

200. Lamb, J.P. Reduced apoptosis of memory T-cells in the inner airway wall of mild' and severe asthma / J.P. Lamb, A. James, N. Carroll // Eur Respir J. -2005: Vol. 26, N 2. - P. 265-270.

201. Leonardi-Bee, J. Asthma and current intestinal parasite infection: systematic review and meta-analysis / J. Leonardi-Bee, D. Pritchard, J. Britton // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 174, N 5. - P. 514-523.

202. Levin, M.E. Total IgE in urban Black South African teenagers: the influence of atopy and helminth infection / M.E. Levin, P.N. Le Souef, C. Motala // Pediatr. Allergy Immunol. 2008. - Vol. 19, N 5. - P. 449-454.

203. Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin E concentrations / D.G. Marsh, J.D. Neely, D.R. Breazeale et al. // Science. 1994. - Vol. 264. -P. 1152-1156.

204. Littlewood, D.T.J. The interrelationships of all major» groups of Platyhelminthes: phylogenetic evidence from1 morphology and molecules / D.T.J. Littlewood, K. Rohde, K.A. Clough // Biol. J. Linn. Soc. Lond. -1999. -Vol. 66.-P. 75-114.

205. Lloyd, C.M. Robinson DS. Allergen-induced airway remodeling/ C.M. Lloyd, D.S. Robinson // Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 29. - P. 1020-1032.

206. Lockshin, R.A. Programmed cell death: history and future of a concept // J. Soc. Biol.-2005.-Vol. 199, N3.-P. 169-173.

207. Long-term periodic anthelmintic treatments are associated with increased allergen skin reactivity / P. Endara, M. Vaca, M.E. Chico et al. // Clin. Exp. Allergy. 2010. - Vol. 40, N 11. - P. 1669-1677.

208. Lotem, J. Cytokines as suppressors of apoptosis / J. Lotem, L. Sachs // Apoptosis. 1999. - Vol. 4, № 3. - P. 187-196.

209. Lovastatin inhibits bronchial hyperresponsiveness by reducing RhoA signaling in rat allergic asthma / Y. Chiba, J. Arima, H. Sakai, M. Misawa // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2008. - Vol. 294, N 4. - P. L705-713.

210. Lung tissue eosinophils may be cleared through luminal entry rather than apoptosis: effects of steroid treatment / L. Uller, C.G. Persson, L. Kallstrom, J.S. Erjefalt // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164. - P. 19481956.

211. Maizels, R. Regulation of the immune system in metazoan parasite infections //Novartis Found Symp. -2007. Vol. 281. -P. 192-204.

212. Maizels, R.M. Immune regulation by helminth parasites: cellular and molecular mechanisms / R.M. Maizels, M. Yazdanbakhsh // Nat. Rev. Immunol. 2003. - Vol. 3. - P. 733-744.

213. Mallol J. Satellite symposium: Asthma in the World. Asthma among children in Latin America // Allergol Jmmunopathol (Madr). 2004. Vol 32(3). P. 100103.

214. Martinez, F.D. Genes, environments development and asthma: a reappraisal // Eur. Resp. J. Vol. 29. - P. 179-184.

215. Matute-Bello, G. Science review: apoptosis in acute lung injury / G. Matute-Bello, T.R. Martin // Crit. Care. 2003. - Vol. 7, N 5. - P. 355-358.

216. McSorley, H.J. The immunology of human hookworm infections / H.J. McSorley, A. Loukas // Parasite Immunol. 2010. - Vol. 32, N 8. - P. 549559.

217. Microbe-dendritic cell? dialog controls regulatory T-cell fate / J.R. Grainger, J A. Hall, N. Bouladoux et al. // Immunol Rev. 2010. - Vol. 234, N 1. - P. 305-316;

218. Min DY, Lee YA, Ryu JS, Ahn Mi l, Chung YB, Sim S, Shin MIL / Caspase-3-tnediated apoptosis of human eosinophils by the tissue-invading helminth Paragonimus westermani // Int Arch Allergy Immunol. 2004. Vol. 133(4). P.357.364., "

219. Mödülätion of NE-kappaB; signalling pathways by parasites./ I. Symeonidou, A. Kourelis, I. Fry das et al: // J. Biol. Regul. Ilomeost. Agents. 2010. - Vol. 24, N 4.- P; 471-479. ;

220. Modulation of the host's immune response by schistosome: larvae / S.J. Jenkins, JiP: Hewitsbn; G.R. Jenkins, A.P. Mountford:// Parasite .-Immunol;-.— 2005.-Vol. 27.-P. 385-393.

221. Mukhopadhyay, S. Role of TNFa in pulmonary pathophysiology / S. Mukhopadhyay, J.R. Hoidal, T.K. Mukhcrjee // Respir Res. 2006. - Vol. 7, N l.-P. 125.

222. Nakano, K. PUMA, a novel proapoptotic gene, is induced by p53."./ K. Nakano, K.H. Wousden // Mol. Cell. 2001. - Vol. 7. - P. 683-694.

223. Neil iPearce, Richard Beasley et al. Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: phase III of ISAAC // 2004. - 25 p.

224. Neutrophil apoptosis, proinflammatory mediators; and cell counts in ' bronchiectasis / A.P. Watt, V. Brown, J; Courtney et al. // Thorax. 2004.1. Vol. 59,N3. -P. 231-236.

225. Occurrence of apoptosis, secondary necrosis, and cytolysis in eosinophilic nasal polyps / L. Uller, M. Andersson, L. Greiff et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004'. - Volt 170, N 7. - P. 742-747.

226. Park, H.K. Trichinella spiralis: infection reduces airway allergic inflammation in mice / H.K. Park, M.K. Cho, S.H. Choi et al. // Exp. Parasitol. 2011. -Vol. 127, N2.-P. 539-544.

227. Patell, S.P. Systematic review of worldwide variations of the prevalence of wheezing symptoms in children / S.P. Patell, M.-R. Järvelin, M.P. Little // Environmental Health. 2008. - Vol. 10. - P. 57.

228. Pearce, E.J. The immunobiology of schistosomiasis / E.J. Pearce, A.S. MacDonald // Nat. Rev. Immunol. -2002. Vol. 2. - P. 499-511.

229. PERP, an apoptosis-associated target of p53, is a novel member of the PMP-22/gas3 family / L.D. Attardi, E.E. Reczek, C. Cosmas et al. // Genes Dev. -2000.-Vol. 14, №6.-P. 704-718.

230. Perrigoue, J.G. On the hunt for helminths: innate immune cells in the recognition and response to helminth parasites / J.G. Perrigoue, F.A. Marshall, D.Artis//Cell Microbiol.-2008.-Vol. 10.-P. 1757-1764.

231. Polarization of T-Helper Cells / M.N. Kapsenberg, E.A. Wierenga, P. Kalinski, E.C. De Jong // Immunologikal Basis of Asthma / ed. B.N. Lambrecht, H.C. Hoogsteden, Z. Diamant New York: Marcel Dekker, 2003. -Vol. 174.-P. 261-280.

232. Polymorphisms in ILIO are associated with total Immunoglobulin E levels and Schistosoma mansoni infection intensity in a Brazilian population / A.V. Grant, M.I. Araujo, E.V. Ponte et al. // Genes Immun. 2011. - Vol. 12, N 1. P. 46-50.

233. Prevalence and severity of symptoms of asthma, rhinitis, and eczema in 13 to 14 year old children in Taipei, Taiwan / D.C. Yans, L.S. Ou, T.L. Tsai et al. // Ann Allergy Asthma Immunol. 2005. - Vol. 95, N 6. - P. 579-585.

234. Protective immune mechanisms in helminth infection / R.M. Anthony, L.I. Rutitzky, J.F. Urban et al. // Nat Rev. Immunol. 2007. - Vol. 7. - P. 975987.

235. Reddy, A. Atopic disorders and parasitic infections / A. Reddy, B. Fried // Adv. Parasitol. 2008. - Vol. 66. - P. 149-191.

236. Reduced apoptosis of memory T-cells in the inner airway wall of mild and severe asthma / A.M. Vignola, J.P. Lamb, A. James et al. // Eur. Respir. J. — 2005. Vol. 26, N 2. - P. 265-270.

237. Reduced helminth burden* increases allergen skin sensitization but not clinical allergy: a randomized, double-blind, placebo-controlled'trial in Vietnam / C. Flohr, L.N. Tuyen, R.J. Quinnell et al. // Clin. Exp. Allergy. 2009. Vol. 40. P. 131-142.

238. Regulation of apoptosis and anti-apoptosis signalling .by Francisella tularensis-/ M. Santic, G. Pavokovic, S. Jones et al. // Microbes Infect. 2010. Vol. 12, N2.-P. 126-134.

239. Regulation of primary Strongyloides ratti infections in mice: a role for interleukin-5 / K.S. Ovington, K. McKie, K.I. Matthaei et al. // Immunology. 1998. - Vol. 95. - P. 488-493.

240. Regulatory networks induced by live parasites impair both Thl and Th2 pathways in patent lymphatic filariasis: implications for parasite persistence / S. Babu, C.P. Blauvelt, V. Kumaraswami, T.B. Nutman // J. Immunol. 2006. -Vol. 176.-P. 3248-3256.

241. Resting and cytokine-stimulated human small airway epithelial cells recognize and engulf apoptotic eosinophils / G.M. Walsh, D.W. Sexton, M.G. Blaylock, C.M. Convery // Blood. 1999. - Vol. 94. - P. 2827-2835.

242. Riet, E van Chronic helminth infections induce immunomodulation: consequences and mechanisms / E. van Riet, F.G. Hartgers, Mi Yazdanbakhsh // Immunobiology. 2007. - Vol. 212, N 6. - P. 475-490.

243. Robinson, D.S. The Thl and Th2 concept in atopic allergic disease / D.S. Robinson // Chem. Immunol. 2000.- - Vol. 78. - P. 50-61.

244. Robinson DS, Lloyd CM. / Asthma: T-bet~a master controller? // Curr Biol: 2002.-Vol. 30, N12(9).-P. 322-324.

245. Robinson, K. The allergy epidemic: can helminths supply the antidote? / K. Robinson, J.E. Bradley III Clin. Exp. Allergy. 2010. - Vol. 40, N 11. - P. 1586-1589.'

246. Roitt, I.M.1 Immunology, physiology, pathology and clinic of bronchial» asthma / I.M. Roitt. London: Blackwell Scientific, 1999. - 266 p.

247. Role for BCLXLin Delayed Eosinophil'Apoptosis Mediated by Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor and Interleukin-5 / B. Dibbert, I. Daigle, D. Braun et al. II Blood. 1998. - Vol. 92, N 3. - P. 778-783.

248. Role of eotaxin in the pathophysiology of asthma / M. Paplinska, H. Grubek-Jaworska, R. Chazan // Pneumonol. Alergol. Pol. 2007. - Vol. 75, N 2. - P. 180-185.

249. Romagnani, S. The increased prevalence of allergy and the hygiene hypothesis: missing immune deviation, reduced immune suppression, or both? // Immunology. 2004. - Vol. 112, N 3. - P. 352-363.

250. Rothenberg, M.E. Eosinophilia / M.E. Rothenberg // Engl. J. Med. 1998 -. Vol. 338, N22.-P. 1592-1601.

251. Rowley AF, Page M. Ultrastructural, cytochemical and functional studies on the eosinophilic granulocytes of larval lampreys / A.F. Rowley, M. Page // Cell. Tissue Res. 1985. - Vol. 240. - P. 705-709.

252. Sabbah, A. Measurement of interferon gamma (gamma IFN) and interleukin 4 (IL4) in asthma and atopic dermatitis / A. Sabbah, H. Kerdranvat // Allerg Immunol (Paris). 1993. - Vol. 25, N 10. - P. 408-410.

253. Sampson, A.P. The role of eosinophils and neutrophils in inflammation / A.P. Sampson // Clin Exp Allergy. 2000. - Vol. 30, suppl. 1. - P. 22-27.

254. Sandford, A.J. Polymorphisms in the IL4, IL4RA, and FCERIB genes and -asthma severity / A,J. Sandford, T. Chagani, S. Zhu // J Allergy Clin Immunol.-2000.-Vol. 106,N 1 Pt l.-P. 135-140.

255. Savelkoul, H.F. The hygiene hypothesis: a fruitful concept in immunological research // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2006. - Vol. 150, N 47. - P. 2596.

256. Schistosoma japonicum egg antigens stimulate CD4 CD25 T cells and modulate airway inflammation in a murine model of asthma / J. Yang, J. Zhao, Y. Yang et al. // Immunology. 2007. - Vol. 120, N 1. - P. 8-18

257. Schistosoma japonicum infection modulates the development of allergen-induced airway inflammation in mice I H.M. Mo, J.H. Lei, Z.W. Jiang et al. // Parasitol. Res.-2008.-Vol. 103, N5.-P. 1183-1189.

258. Schistosoma mansoni antigens modulate experimental allergic asthma in a murine model: a major role for CD4+ CD25+ Foxp3+ T cells independent of interleukin-10 / L.G. Pacífico, F.A. Marinho, C.T. Fonseca et aj // infect

259. Immun. 2009. - Vol., 77, N 1. - P.* 98-107;

260. Schistosoma mansoni antigens modulate the allergic response in a murjne model of ovalbumin-induced airway inflammation / L.S. Cardoso S C Oliveira, A.M. et al. // Glin Exp. Immunol; 2010:'-Vol:, 160, INT 2. — p 9 274. . .

261. Schistosoma mansoni; infection alters co-stimulatory molecule expression and celli;activation in asthma / R:R: Oliveira, K.J: Gollob, J.P. Figueiredo et al // Microbes Infect. — 2009: — Volv Jls, .N-2".,—Pl.223—229(.

262. Seroprevalence of human toxocariasis (visceral larva migrans) / jyj jgj

263. Shazly, SM; Abdel Baset, A. Kamal et al^ // J. Egypt Soc. Parasitol^ — 20091. Vol. 39, N3.-P. 731-744.

264. Severe airway hyperresponsiveness in school-aged boys with a high body mass index / A.S. Jang, J.H. Lee, S.W. Park et al:.// Korean J Intern Med — 2006.-Vol. 21,N I. —P. 10-14.

265. Simon, H.U. Targeting apoptosis in the control;of inflammation / H.LJ Simon // Eur; Respir. J, Suppl. 2003 . - Vol; 44.- P. 20-21.

266. Singh, S. Modulation of apoptosis against P. falciparum by low dose radiation in human PBMCs / S; Singh; R.C. Dhiman, A.P. Dash//J; Infect. Dev Gtries -2009.-Vol. 14, N 11. — P. 869-872.

267. Standardisation-of spirometry / M.R. Miller, J4. Hankinson, V. Brusasco et al. // Eur Respir J. 2005. - Vol. 26. - P. 319-338.

268. Standardization of Spirometry, 1994 Update. American Thoracic- Society // Am. J. Respir. Crit. Care Med: 1995. - Vol. 152, N 3. - P. 1107-1136.

269. Suppression of allergic airway inflammation by helminth-induced regulatory T cells / M.S. Wilson, M.D. Taylor, A. Balic et al. // J. Exp. Med. 2005. -Vol. 202.-P. 1199-1212.

270. T helper cell type 2 responsiveness predicts future susceptibility to gastrointestinal nematodes in humans / J.A. Jackson, J.D. Turner, L. Rentoul et al. // J. Infect. Dis. 2004. - Vol. 190. - P. 1804-1811.

271. Targeting essential pathways in trypanosomatids gives insights into protozoan mechanisms of cell death / D. Smirlis, M. Duszenko, A.J. Ruiz et all // Parasit Vectors.-2010.-Vol. 17.-P. 107.

272. Targeting granulocyte apoptosis: mechanisms, models, and therapies / R. Duffin, A.E. Leitch, S. Fox et al. // Immunol. Rev. 2010. - Vol. 236. - P. 28-40.

273. Th2 cytokines are associated with reduced worm burdens in a human intestinal helminth infection / J.D. Turner, H. Faulkner, J. Kamgno et al. // J. Infect. Dis.-2003.-Vol. 188.-P. 1768-1775.

274. The IL-21 receptor augments Th2 effector function and alternative macrophage activation / J. Pesce, M. Kaviratne, T.R. Ramalingam et al. // J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116. - P. 2044-2055.

275. The induction of tolerance by dendritic cells that have captured apoptotic cells / R.M. Steinman, S. Turley, I. Mellman, K. Inaba // J. Exp. Med. 2000. -Vol. 191.-P. 411-416.

276. The landscape of human genes involved in the immune response to parasitic worms / M. Fumagalli, U. Pozzoli, R. Et al. // BMC Evol Biol. 2010. - Vol. 31.-P. 264.

277. The role of neutrophil apoptosis in the resolution of acute lung injury in ' newborn infants / S. Kotecha, R.J. Mildner, L.R. Prince et al. // Thorax. — 2003. Vol. 58, N 11.-P. 961-967.

278. Toxocara canis and bronchial asthma / Lopez Mde L, M.V. Bojanich, J.M. Jacobacci et al. // Medicina<B Aires). 2010. - Vol. 70, N 1. - P. 75-78.

279. Toxocara-seropositivity in Sri Lankan children with asthma / D. Fernando, P. Wickramasinghe, G. Kapilananda et al. // Pediatr. Int. 2009. - Vol. 51, N 2. -P. 241-245.

280. Toxocariasis associated with chronic cough in childhood: a longitudinal study in Hungary / O. Bede, Z. Szenasi, J. Danka et ah // J. Helminthol. 2008. -Vol. 82, N4.-P. 357-363.

281. Toxocariasis respiratory manifestations in cases hospitalized in the Paediatric Diseases Clinic of Ia§i, between 2005-2008 / R.G. Bahnea, I. Cojocaru, C. Ripä et al. // Rev Med Chir Soc Med-Nat Iasi. 2009. - Vol. 113, N 4. - P. 1099-1101.

282. Tsuda, S. Eosinophil granule proteins (MBP, ECP, EPX/EDN, EPO) a possible process of eosinophil activation and degranulation / S. Tsuda, M. Miyasato // Nippon Rinsho. 1993. - Vol. 51, N 3. - P. 613-619.

283. Tsujimoto Y. Cell death regulation by the BCL2 protein family in themitochondria / Y. Tsujimoto // J. Cell Physiol. 2003. - Vol. 195, N 2. - P. 158-167.

284. Turato, G. The laws of attraction: chemokines, neutrophils and eosinophils in severe exacerbations of asthma / G. Turato, S. Baraldo, R. Zuin // Thorax. -2007. Vol. 62, N'6. - P. 465^466.

285. Uller, L. Resolution of airway disease: removal of inflammatory cells through apoptosis, egression or both? / L. Uller, C.G. Persson, J.S. Erjefalt // Trends Pharmacol. Sei. 2006. - Vol. 27, N 9. - P. 461-466.

286. Voehringer, D. Allergies and parasites // Dtsch. Med. Wochenschr. 2007. -Vol. 132, N 18. - P. 991-994.

287. Wallet, M.A. Immunoregulation of dendritic cells / M.A. Wallet, P. Sen, R. Tisch // Clin. Med. Res. 2005. - Vol. 3. - P. 166-175.

288. Walsh GM, Al-Rabia M, Blaylock MG, Sexton DW, Duncan CJ, Lawrie A. / Control of eosinophil toxicity in the lung // Curr Drag Targets Inflamm Allergy. 2005. Vol. 4, N 4. -P.481-486

289. Warner, J.O. Epidemiology and genetics of asthma / J.O. Warner, P. Pohunek, C. Marguet et al. // J. Allergy Clin. Immun. 2000. - Vol. 105, N 2. - P. 166171.

290. White, S.R. Corticosteroid-induced apoptosis of airway epithelium: a potential mechanism for chronic airway epithelial damage in asthma / S.R. White, D.R. Dorscheid // Chest. 2002. Vol. 122, N 6. - Suppl. - P. 278S-284S.

291. Woolhouse, M.E.J. Patterns in parasite epidemiology: the peak shift / M.E.J. Woolhouse // Parasitol. Today. 1998. - Vol. 14. - P. 428-434.

292. Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: phase III of the International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISAAC) / N. Pearce,

293. N. Ait-Khaled, R. Beasley et al. // Thorax. 2007. - Vol. 62. - P. 758-766.

294. Yazdanbakhsh, M. Parasites and the hygiene hypothesis: regulating the immune system? / M. Yazdanbakhsh, P.M. Matricardi // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2004. - Vol. 26, N 1. - P. 15-24.

295. Ziegler, S.F. Sensing the outside world: TSLP regulates barrier immunity / S.F. Ziegler, D. Artis // Nat. Immunol. 2010. - Vol. 11, N 4. - P. 289-293.