Сапфировые капиллярные системы доставки лазерного излучения к биологическим тканям тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.21, кандидат физико-математических наук Шикунова, Ирина Алексеевна

• Шикунова, Ирина Алексеевна
• кандидат физико-математических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Шикунова, Ирина Алексеевна

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Методы лазерной терапии и диагностики объемных новообразований в биологических тканях.

1.2. Дозиметрия при лазерном воздействии на биоткань.

1.3. Статистическое моделирование.

1.4. Световоды лазерных методов.

1.5. Сапфир для лазерной медицины.

1.6. Выводы и постановка задачи.

Глава П. Выращивание профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами.

2.1. Изучение состояния вопроса.

2.2. Автоматизация процесса выращивания профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами.

2.2.1. Разращивание ленты.

2.2.2. Коррекция программного изменения массы.

2.2.3. Стационарны й рост.

2.3. Профильные кривые малых внутренних круговых менисков.

2.3.1. У правлен ие уровнем расплава.

2.4. Выращивание.

Глава III. Фотофизические процессы при распространении лазерного излучения из сапфировых капилляров в биологическую ткань.

3.1. Пространственные распределения световых полей с сапфировыми капиллярами.

3.1.1. Радиальное распределение плотности рассеянного в ткани излучения.

3.1.2. Трехмерное распределение излучения в ткани.

3.1.3. Влияние микроструктуры ростовой поверхности сапфирового капилляра на световые распределения.

3.2. Экспериментальные исследования фототермических процессов при распространении лазерного излучения из сапфировых капилляров в биологическую ткань.

3.3. Эксперименты с использованием сапфировых капиллярных облучателей в клинических условиях.

Глава IV. Сапфировый диагностический скальпель.

4.1. Локальная флуоресцентная диагностика с сапфировым диагностическим скальпелем.

4.1.1. Пространственное разрешение диагностики.

4.1.2. Математическая модель флуоресцентной диагностики.

4.1.3. Модельные лезвия.

4.1.4. Исследование пространственных световых потоков скальпеля.

4.1.5. Особенности лазерных пучков лезвий с наклонной кромкой.

4.1.6. Световые поля скальпеля в рассеивающей среде.

4.1.7. Моделирование флуоресценции (ФМ).

4.2. Эксперименты т^йх на моделях тканей (флуоресцирующие гели) и перевитых опухолях мышей.

4.2.1. Чувствительность диагностического скальпеля к концентрации ФС.

4.2.2. Диагностика при резекции опухоли.

4.3. Фототермическое воздействие сапфирового лезвия при передаче лазерного излучения.

4.4. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сапфировые капиллярные системы доставки лазерного излучения к биологическим тканям»

В ближайшие время отмечается 50-летие со времени появления первых лазеров - инструмента в руках человека, предоставившего принципиально новые возможности во многих областях научной и хозяйственной деятельности. В области медицины востребованы его уникальные свойства: предельные концентрации энергии излучения во времени и пространстве, избирательность воздействия, системная нетоксичность, возможность использования для оптической диагностики с источниками монохроматического излучения [1,2,3]. Применительно к лазерной медицине методы воздействия на биологические ткани можно подразделить на фотохимические (фотодинамическая терапия [4], фотоабляция [5]), лазерно-термические (лазерная гипертермия, лазерная коагуляция, лазерная интерстициальная термотерапия [6,7]), и диагностические (оптическая неинвазивная диагностика [8]).

Наиболее перспективными методами противоопухолевой терапии с высоким органосохраняющим эффектом, позволящим во многих случаях заменить хирургическое вмешательство, являются методы лазерной терапии внутритканевых опухолей [8,9], когда поле лазерного излучения формируется посредством оптических волокон, размещаемых в глубине ткани. Однако трудности формирования и поддержания в течение длительного времени требуемого светового распределения в биологической ткани до настоящего времени не решены.

Решение сопряжено с выбором облучателя, обладающего высокими показателями термостойкости, твердости, прочности, теплопроводности, коррозионной стойкости, химической инертности к крови и тканям человека, прозрачности в широком диапазоне длин волн. Перечисленными свойтвами в наибольшей степени обладает сапфир [10], который эффективно используется в различных областях лазерной медицины [11].

Для разработки новых сапфировых световодов для доставки лазерного излучения к биологическим тканям на основе сапфира необходимы сапфировые капиллярные кристаллы. Возможность получения сапфировых игловых капилляров с небольшим (1-1,2 мм) внешним диаметром позволяет сохранить малоинвазивность при переходе от внешнего к внутритканевому лазерного облучению. В работе предлагается оригинальная схема диагностического скальпеля на основе сапфирового лезвия с интегрированными в каналы волокнами лазерно-флуоресцентной системы с передачей лазерного излучения непосредственно в зону разреза, а также захват возбужденной при этом флуоресценции тканей в окрестности кромки для целей одновременной с « разрезом оптической диагностики.

Актуальность темы

Исследования, выполняемые в рамках данной работы, находятся на стыке трех областей знаний: лазерной физики, медицинской физики и технологии выращивания кристаллов.

В последнее десятилетие активно развиваются оптические методы медицинской диагностики и терапии, основанные на достижениях современной науки в изучении взаимодействия света с живыми тканями, которые выводят на новый уровень лазерные методы терапии внутритканевых опухолей [1,2].

В качестве систем доставки лазерного излучения обычно используются кварцевые волоконные устройства. Однако их применение для внутритканевых методов облучения в режиме гипертермии или фотодинамической терапии ограничено. Это связано с тем, что при повышении температуры среды, окружающей кварцевое волокно, биологическая ткань адсорбируется на участке 6 с максимальной температурой с дальнейшей коагуляцией и карбонизацией и препятствует распространению световой энергии в основную часть опухоли. Увеличение подводимой мощности для облучения запланированного объема ускоряет процесс разрушения поверхности волокна и диффузора в химически агрессивной среде и приводит к нарушению качества и геометрии лазерного пучка.

В отличие от кварцевых, сапфировые облучатели лишены указанных выше недостатков за счет высокой теплопроводности, стойкости к термоудару, твердости, прочности, коррозионной стойкости сапфира, химической инертности к крови и тканям человека (в том числе и электролитической пассивности) в сочетании с высоким пропусканием в широком диапазоне длин волн излучения. Представляются актуальными: разработка методики выращивания профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами диаметром менее 600 мкм и создание на их основе волоконных устройств внутритканевого облучения и оптической диагностики биологических тканей. Также необходимо исследование оптических свойств выращиваемых капиллярных кристаллов для решения поставленных задач в зависимости от условий получения, морфологии и их обработки.

В хирургии опухолей большую актуальность имеет уменьшение времени диагностики злокачественности ткани. Поэтому разработка нового хирургического инструментария, сочетающего в себе возможность совершенного разреза кристаллическим лезвием с одновременной локальной диагностикой состояния тканей, является важной задачей.

Цель и задачи работы

Целью данной диссертационной работы являлось выращивание профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами, исследование оптических характеристик и разработка на их основе сапфировых капиллярных систем для доставки лазерного излучения к биологическим тканям.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Разработка методики выращивания профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами диаметром менее 600 мкм.

2. Исследование фотофизических процессов при распространении лазерного излучения из оптических элементов на основе профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами внутри биологической ткани:

• разработка математической модели распространения лазерного излучения внутри биологических тканей по параметрам мощности, длины волны излучения, концентрации фотосенсибилизатора и геометрии сапфировых капиллярных облучателей,

• экспериментальные исследования гипертермии, флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии,

• оптимизация геометрических и оптических параметров сапфировых капиллярных систем доставки лазерного излучения для фотодинамической терапии, гипертермии и флуоресцентной диагностики опухолей.

3. Разработка устройств доставки лазерного излучения к биологическим тканям для лазерно-флуоресцентного анализа и облучения биологических тканей на основе

• сапфировых капиллярных облучателей,

• сапфирового диагностического скальпеля.

Научная новизна

• Разработана методика выращивания из расплава профилированных кристаллов сапфира с расположенными внутри них капиллярными каналами диаметром менее 600 мкм.

• На основе численного решения капиллярного уравнения Лапласа проведен анализ поведения профильных кривых менисков расплава для кристаллов сапфира с каналами малого диаметра.

• Разработана автоматизированная система управления процессом выращивания профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами с использованием датчика веса.

• Проведены экспериментальные и численные исследования световых полей, сформированных в биотканях облучателями на основе сапфировых капилляров.

• Установлены режимы облучения с использованием сапфировых капилляров, приводящие к стабилизации параметров лазериндуцированных температурных полей внутри биологических тканей в температурных пределах ФДТ и гипертермии.

• Показана возможность использования сапфирового скальпеля для флуоресцентной диагностики состояния резецируемой ткани непосредственно в процессе хирургической операции.

• Показано, что адресная доставка лазерного излучения непосредственно в область разреза позволяет проводить коагуляцию рассекаемой биоткани.

Практическая значимость

Разработаны устройства для проведения лазерной диагностики и терапии опухолей внутритканевых локализаций, которые позволяют сократить время экспозиции, существенно расширить диапазон допустимых значений мощности лазерного излучения и длительности облучения без- ухудшения качества и геометрии лазерных пучков, снизить уровень травматических последствий при применении облучателя малого диаметра с игловой заточкой, дополнить хирургическое иссечение опухоли одновременной флуоресцентной диагностикой и коагуляцией. Созданы опытные образцы устройств, которые в настоящее время проходят испытания в ряде ведущих отечественных клиник.

Применение разработанных устройств в малоинвазивных, органосохраняющих лазерных методах лечения позволяют решить одну из главных задач онкологии - повышение качества жизни пациента после терапии.

Апробация работы

Результаты исследований докладывались на: International Conference «1st Conference of the European Platform for Photodynamic Medicine EPPM-1» (Dubrovnik, Croatia, 2008), 16th International Conference «Advanced Laser Technologies 2008» (Siofok, Hungaiy, 2008), 7-th International Conference "High Medical Technologies in XXI Centuiy" (Benidorm, Spain, 2008), III Троицкой конференции «Медицинская физика и инновации в медицине» (Троицк, 2008), XVIII Петербургских чтениях по проблемам прочности и роста кристаллов (Санкт-Петербург, 2008), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2007 и 2008), VIII Международной научно-технической конференции "Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии" ФРЭМЭ'2008 (Владимир, Суздаль, 2008), 17-th International Laser Physics Workshop, LPHYS'08

10

Trondheim, Norway, 2008), 23-й International Congress on Laser Medicine «Laser Florence - 2009» (Florence, Italy, 2009), Symposium on Laser Medical Application (Moscow, Russia, 2010), IV Троицкой конференции по медицинской физике (Москва, 2010), X Международном конгрессе по эстетической медицине, им. Евгения Лапутина (Москва, 2010), III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2010» (Москва, 2010) и др.

Положения, выносимые на защиту

• Формообразование капиллярных каналов диаметром менее 600 мкм в высококачественных сапфировых лентах и. стержнях требует комплексных решений в области выращивания профилированных кристаллов сапфира способом Степанова.

• Разработанная система автоматического управления выращиванием профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами с использованием датчика веса позволяет, наряду с управлением формой, контролировать качество профилированных кристаллов.

• Внешнее статическое давление в мениске может быть использовано в качестве управляющего воздействия в автоматизированной системе получения сапфировых капилляров с использованием датчика веса.

• Найденные оптимальные значения радиуса рабочей кромки формообразователя и высоты мениска расплава составили 240 и 50 мкм соответственно для канала радиусом 500 мкм.

• Световые и тепловые распределения в биологических тканях при доставке излучения сапфировым капилляром имеют следующие особенности: Диаграмма направленности капилляра с коническим торцом ослаблена в прямом направлении. Диаграмма направленности лазерного излучения, прошедшего через ростовые поверхности стенки сапфирового капилляра, имеет неравномерность до 70% в среде без рассеивания, что вызвано локальным огранением ростовых поверхностей.

• Порог карбонизации тканей в окрестности сапфирового капилляра повышен в 2 раза при использовании сапфировых капилляров для получения объемного температурного некроза при максимальной плотности излучения 6 Вт/см (X = 810 нм) и длительности воздействия 14 минут по сравнению с кварцевыми облучателями.

• Сапфировый скальпель с капиллярными каналами позволяет проводить:

• флуоресцентную диагностику ткани в окрестности кромки с пространственным разрешение не меньше 1 мм и чувствительностью определения фотосенсибилизатора 0,01 мг/кг (Фотосенс);

• лазерную коагуляцию.

Публикации

По результатам диссертационной работы опубликовано 17 печатных работ, включая 3 патента и 1 заявку на изобретение РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4-х глав и заключения. Содержание диссертации изложено на 132 страницах, иллюстрировано 58 рисунками. Список цитируемой литературы включает 141 источник. Приводится 1 приложение общим объемом 3 страницы, иллюстрированное 2 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Лазерная физика», Шикунова, Ирина Алексеевна

Основные результаты и выводы

1 .Проведено исследование процесса выращивания и условий формирования из расплава профилированных кристаллов сапфира с расположенными внутри них капиллярными каналами диаметром 500 мкм. Найденные оптимальные значения радиуса рабочей кромки формообразователя и высоты мениска расплава составили 240 и 50 мкм соответственно.

• Разработана система автоматического управления фронтом кристаллизации при выращивании профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами с использованием датчика веса.

• Выращены сапфировые стержни и ленты с капиллярными каналами диаметром 500 мкм. 1

2.На базе выращенных кристаллов разработаны сапфировые капиллярные облучатели для доставки лазерного излучения вглубь биологической ткани и исследованы их оптические характеристики.

• Путем совмещения метода Монте-Карло для ближней окрестности капилляра на удалении не более 2 мм и диффузионного приближения теории переноса излучения для остального объема рассчитаны закономерности распределения лазерного излучения, доставляемого световодом по капиллярным каналам в сапфировых облучателях в зависимости от геометрии и морфологии кристалла. Показано, что неравномерность индикатрисы рассеяния капиллярного облучателя с ростовой поверхностью, достигающая 70% у поверхности облучателя, полностью исчезает для точек в биоткани, удаленных на расстояние более 2 мм.

• Экспериментальными исследованиями по фотодинамической терапии на опухолях пациентов с подкожными метастазами, установлено сокращение длительности сеанса облучения за счет повышения мощности лазерного излучения, длиной волны 630 нм до Г Вт при отсутствии необратимых изменений в тканях.

• Экспериментальными исследованиями по лазериндуцированной термотерапии на моделях тканей (печень) установлено повышение порога карбонизации в 2 раза при максимальной плотности излучения 6 Вт/см" длиной волны 810 нм и длительности воздействия 14 минут по сравнению с кварцевыми- облучателями.

3.Разработан новый тип хирургических инструментов — сапфировые скальпели с возможностью флуоресцентной диагностики состояния резецируемой ткани непосредственно в процессе хирургической операции.

• С помощью компьютерного моделирования распространения оптического излучения (А, = 600^-800 нм) в скальпеле оптимизирована геометрия режущей кромки, для глубины диагностики 200 мкм для тонких структур тканей и 1000 мкм для гомогенных.

• Изготовлен диагностический скальпель с оптимизированными фиксированными областями флуоресцентного анализа с обеих сторон кромки лезвия с максимальной чувствительностью на удалении 1 мм от каждой грани 0,01 мг/кг (Фотосенс).

• Адресная доставка лазерного излучения с помощью капиллярных каналов в объеме лезвия к кромке, непосредственный контакт кромки лезвия с тканью обеспечивают возможность коагуляции сосудов и краев разреза для гемостаза.

• Для обеспечения непрерывной диагностики состояния резецируемой ткани разработана система для лазерно-флуоресцентного анализа в режиме реального времени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Шикунова, Ирина Алексеевна, 2010 год

1. Тучин В.В. Лазеры и волоконная^ оптика в биомедицинских исследованиях/ В.В. Тучин. Саратов: Изд-во Сарат. Ун-та, 1998. - 38ФС.: ил.

2. Руководство для врачей. Лазеры в клинической медицине/ ред. С.Д. Плетнева. М: изд. Медицина, 1996.-432 С.

3. Aronoff B.L. Lasers: Reflections on Their Evolution: review/ B.L. Aronoff. -J of Surg One, 1997.- V.64. P. 84-92.

4. Dougehrty T.J. PDT of Malignant Tumors: in Press in: CRC Critical Rev in One/ T.J. Dougehrty. Florida, CRC Press, 1984. - 184 P.

5. Niemz M.H. Laser-Tissue Interactions Fundamentals and Applications. Interaction Mechanisms: 3 edition/ M.H: Niemz. Springer Berlin Heidelberg, 2007. -308 P.

6. Ritz J.P. Laser-Induced Thermotherapy for Lung Tissue—Evaluation of Two Different Internally Cooled Application Systems for Clinical Use/ J.P. Ritz et al. -Lasers in Med Sci.- L. Springer, 2008. - V. 23. - P. 195-202.

7. Vogl T.J. Interstitial cooled power laser for MR-guided LITT of Liver Lesions: Initial Clinical Results/ T.J. Vogl et.al. Radiology, L. - Springer, 1998. - V. 209.-P. 381-385.

8. Оптическая биомедицинская диагностика: учеб. пособие для вузов/ пер. с англ. под ред. В.В. Тучина : в 2 т. М. : Физматлит, 2007.- 560 С.

9. Photodynamic Therapy and. Fluorescence Diagnostics/ V.B. Loschenov, V.I. Konov, A.M. Prokhorov Las Phys, 2000. - V. 10, (6). - P. 1188-1207.

10. Классен-Неклюдова M.B. Рубин и сапфир/ M.B. Классен-Некпюдова, Х.С. Багдасаров и др. М.: Наука, 1974. - 236 С.

11. Добровинская Р.Е. Энциклопедия сапфира/ Добровинская Р.Е., Литвинов Л.А., Пищик В.В. Харьков: Институт монокристаллов, 2004. - 508 С.

12. McKenzie A.L. Physics of Thermal Processes in Laser-Tissue Interaction/ A.L. McKenzie Phys Med Biol, 1990.- V. 35. - P. 1175-1209.

13. Mensel В. Laser-Induced Thermotherapy/ В. Mensel et. al. Recent Res in Cane Res, 2006,- V.167. - P. 69-75.

14. Dougehrty T.J. Photoradiation Therapy of Human Tumors/ T.J. Dougehrty et. al. N.- Y., Plenum press, 1982.- P. 265.

15. Stewart F. What Does Photodynamic Therapy Have to Offer Radiation Oncologists (or Their Cancer Patients)?: Review article/ F. Stewart et. al. -Radiotherapy and Oncology, 1998. V. 48. - P. 233-248.

16. Dougherty T.J. Photodynamic Therapy/ T.J. Dougherty et.al. J of the Nat Cane Inst, 1998. - V. 90(12). - P. 889-905.

17. Wilson B.C. Photodynamic Therapy for Cancer: Principles/ B.C. Wilson. -Canadian Journal of Gastroenterology, 2002. V. 16(6). - P. 393-396.

18. Tomaselli F. Acute Effects of Combined Photodynamic Therapy and Hyperbaric Oxygenation in Lung Cancer a Clinical Pilot Study/ F. Tomaselli. - Las in Surg and Med, 2001. - V. 28(5). - P. 399-403.

19. Henderson B.W. Photofrin Photodynamic Therapy Can Significantly Deplete or Preserve Oxygenation in Human Basal Cell Carcinomas During Treatment, Depending on Fluence Rate / B.W. Henderson. Cane Research, 2000. - V. 60. - P. 525-529.

20. Lui H. Photodynamic Therapy of Non-Melanoma Skin Cancers with Verteporfin and Red Light Tumour Response and Cosmetic Outcome/ H. Lui. -Photoimmunology and Photomedicine, 2002. - V. 18(2). - P. 105 - 111.

21. Hajri A. In Vitro and In Vivo Efficacy of Photofrin and Pheophorbide, Bacteriochlorin, in Photodynamic Therapy of Colonic Cancer Cells/ A. Hajri -Photochem Photobiol, 2002. V. 75(2). - P. 140-148.

22. Shieh S. Photodynamic Therapy for the Treatment of Extramammary Paget's Disease/ S. Shieh et.al.- British Journal of Dermatology, 2002. V. 146(6). -P. 1000-1005.

23. Kinoshita S. Fluorescent Properties of Hematoporphyrin Derivative in Solutions and Biological Cells/ S. Kinoshita et.al. Journal of Luminescence, 1988. -V. 40-41.-P. 581-582.

24. Pottier R.H. Non-Invasive Technique for Obtaining Fluorescence Excitation and Emission Spectra in Vivo/ R.H. Pottier. Photochem Photobiol, 1986. - V. 44 (5). -P. 679-687.

25. Черемисина O.B. Современные возможности эндоскопических лазерных технологий с клинической онкологии/ О.В. Черемисина, М.В. Вусик, А.Н. Солдатов, И.В. Рейнер.- Сибирский онкологический журналю, 2007. №4 (24).-С. 5-11.

26. Лощенов В.Б. Видеофлуоресцентный комплекс для диагностики репродуктивной системы человека/ В.Б. Лощенов и др. Лазерная медицина, 2009.-N1.- С. 49-53.

27. Thomsen S. Pathologic Analysis of Photothermal and Photomechanical Effects of Laser-Tissue Interactions/ S. Thomsen. Photochem Photobiol, 1991. - V. 53.-P. 825-835.

28. Henriques F.C. Studies of Thermal Injury V: The Predictability and Significance of Thermally Induced Rate Processes Leading to Irreversible Epidermal Injury/ F.C. Henriques.- Arch Pathol, 1947. V. 43. - P. 489-502.

29. Iizuka M.N. The Effects of Dynamic Optical Properties During Interstitial Laser Photocoagulation / M.N. Iizuka et. al. Phys Med Biol, 2000. - V. 45. - P. 1335-1357.

30. Jiang S.C. Dynamic Modeling of Photothermal Interactions For Laser-Induced Interstitial Thermotherapy: Parameter Sensitivity Analysis/ S.C. Jiang et. al. -Lasers Med Sci, 2005. -V. 20. P. 122-131.

31. Gertner M.R. Ultrasound Imaging of Thermal Therapy in in Vitro Liver/ M.R. Gertner et.al. Ultrasound Med Biol, 1998. - V. 24(7). - P. 1023-1032.

32. Lemor R.M. An Ultrasound Based System for Navigation and Therapy Control of Thermal Tumor Therapes/ R.M. Lemor et.al. Acoustical Imaging, 2007. V.28(4>- P. 289-294.

33. Orth K. Laser Coagulation Zones Induced with the Nd-YAG Laser in the Liver/ K. Orth. Las Med Sci, 1997. - V. 12 - P. 137-143.

34. Nagorney D.M. Laser Therapy of Hepatic Masses. Liver Metastases Biology, Diagnosis and Treatment/ D.M. Nagorney (ed.). L., Springer, 1998. -207 P.

35. Heisterkamp J. Heat-rResistant Cylindrical Diffuser for Interstitial Laser Coagulation: Comparison with the Bare-Tip Fiber in a Porcine Liver Model/ J. Heisterkamp et.al. Lasers Surg Med, 1997. - V. 20. - P. 304-309.

36. Sturesson C. Changes in Local Hepatic Blood Perfusion During Interstitial Laser-Induced Thermotherapy of Normal Rat Liver Measured by Interstitial Laser Doppler Flowmetry/ C. Sturesson. Las Med Sci, 1999. - V. 14. - P. 143-149.

37. Star W.M. Light Dosimetry in vivo/ W.M. Star. Phys Med Biol, 1997. - V. 42.-P. 763-787.

38. Wilson B.C. Measurements of Tissue Optical Properties: Methods and Theories/ Optical-Thermal Response of Laser Irradiated Tissues/ B.C. Wilson N.Y., Plenum, 1995. - P. -233-274.

39. R. W. Waynant Lasers in Medicine. Dosimetry and Thermal Monitoring/ R.W. Waynant. (Ed.). CRC Press, 2001. - 356 P.

40. Wang L.-H. MCML — Monte Carlo Modeling of Photon Transport in Multi-Layered Tissues/ L.-H.Wang, S.L. Jacques, L.-Q. Zheng. Computer Meth ProgBiomed, 1995. - V.47. - P. 131- 146.

41. Тучин B.B. Исследование биотканей методами светорассеяния/ В.В. Тучин.-EAY, 1997 . -t.167.-C. 517-539.

42. Оптическая биомедицинская даигностика. В 2 т. Т.1/ пер. с англ. Под ред. В.В. Тучина. -М.:ФИЗМАТЛИТ, 2007. 560 С.

43. Исимару А. Распространение и рассеяние волн в случайно-неоднородных средах. 4.1,2/А. Исимару. Пер. с англ., М.: Мир, 1981. - 310 С.

44. Das В.В. Time-Resolved Fluorescence and Photon Migration Studies in Biomedical and Random Media/ B.B. Das. Rep Prog Phys, 1993. - V.60. - P. 227292.

45. Wilson B.C. A Monte Carlo Model for the Absorption and Flux Distributions of Light in Tissue/ B.C. Wilson, G. Adam. Med Phys, 1983. - V. 10. -P. 824-830.

46. Haurdakis С.J. Monte-Carlo Estimation of Tissue Optical Properties for Use in Laser Dosimetry/ С J. Haurdakis et.al. Phys Med Biol, 1995. - V.54. - P. 141150.

47. Захаров В.П. ЗО-визуализация многократно рассеивающих сред / В.П. Захаров, А.Р. Синдяева. Компьютерная оптика, 2007. - том 31, (4). - С. 4452.

48. Iizuka M.N. The Effects of Dynamic Optical Pproperties During Interstitial Laser Photocoagulation/ M.N. Iizuka et.al. Phys Med Biol, 2000. - V. 45. - P. 1335-1357.

49. Jiang S.C. Dynamic Modeling of Photothermal Interactions for Laser-Induced Interstitial Thermotherapy: Parameter Sensitivity Analysis/ S.C. Jiang et.al. -Lasers in Med Sci, 2005. V. 20. - P. 122-131.

50. Методы математического моделирования в оптике биоткани: Учебное пособие/ Пушкарева А.Е. СПб: СПбГУ ИТМО, 2008. - 103 С.

51. Веассо С. Development and Experimental in Vivo Evaluation of Mathematical Modeling of Coagulation by Laser/ С. Beacco et.al. Proc SPIE, 1992 -V.1646. - P. 138^49.

52. Whelan W. Modeling of Interstitial Laser Photocoagulation: Implications for Lesion Formation for Liver in Vivo/ W. Whelan Lasers Surg Med, 1999. - V. 24. -P. 202-208.

53. Duck F.A. Physical Properties of Tissue/ F.A. Duck N.-Y., Academic Press, 1990.-346 P.

54. Welch A. Optical-Thermal Response of Laser-Irradiated Tissue / A. Welch, M. vanGemert (ed.). N.-Y., Plenum, 1995. - 952 P.

55. Pickering J.J. Optical Property Changes as a Result of Protein Denature in Albumen and Yolk/ J.J. Pickering. Photochem Photobiol, B: Biol., 1992. - Y.16. -P. 101-111.

56. Fahim M. Hyperthermia Induces Ultrastmctural Changes in Mouse Pliai Microvessels/ M.Fahim, F.elSabban. Anat Rec, 1995. - V. 242. - P. 77-82.

57. Reinhold H. Tumour microcirculation as a target for hyperthermia/ H. Reinhold et.al. Int J Hyperthermia, 1986. - V. 2. - P. 111-137.

58. Sturesson C. Theoretical Analysis of Transurethral Laser-Induced Thermo-Therapy for Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia. Evaluation of a Water-Cooled Applicator/ C. Sturesson, S. Andersson-Engels. Phys Med Biol, 1996. - V. 41. - P. 445-63.

59. Glenn T. Finite Element Analysis of Temperature Controlled Coagulation in Laser Irradiated Tissue/ T. Glenn. IEEE Trans Biomed Eng, 1996. - V. 43. - P. 7987.

60. Welch A.J. Propagation of Fluorescent Llight/ A.J. Welch et.al. Las In Surg And Med, 1997.-V. 21.-P. 166-178.

61. Trace Pro tutorial: Fluorescence Электронный ресурс.: Lambda Research Corporation, 2009

62. Farrell T.J. Modeling of Photosensitizer Fluorescence Emission and Photo Bleaching for Photodynamic Therapy Dosimetry/ T.J. Farrell et.al. App Opt, 1998. -V. 37, (31).-P. 7168-7183.

63. Atsumi H. Novel Carbonization During Laser Interstitial Thermotherapy: Assessed Laser System and Laser Irradiation Method Reduced the Risk of by MR Temperature Measurement/ H. Atsumi. Las in Surg and Med, 2001. - V. 29. -P. 108-117.

64. Патент США US 5303324 Method and Apparatus for Providing Controlled Light Distribution from a Cylindrical Fiberoptic Diffuser/ Ludahl S., заяв. 29.10.1992, опубл. 12.04.1994.

65. Vesselov L.M. Performance Evaluation of Cylindrical Fiber Optic Light Diffusers for Biomedical Applications/ L.M. Vesselov, Lilge L. Lasers Surg Med, 2004. - V.34,(4). - P. 348-351.

66. Пат. 5976175 США, МКИ A 61 N5/06. Fiber Optic Laser Conducting Probe for Photodynamic Therapy/ Hirano et.al. (Яп.), заяв. 06.12.1996; опубл. 11.02.1999.

67. Пат. 5303324 США, МКИ А 61 В18/22. Method and Apparatus for Providing Controlled Light Distribution from a Cylindrical Fiberoptic Diffuser/ Ludah (США), заяв. 29.10.1992; опубл. 12.04.1994.

68. Atsumi H. Novel Laser System and Laser Irradiation Method Reduced the Risk of Carbonization During Laser Interstitial Thermotherapy: Assessed by MR Temperature Measurement/ H. Atsumi et.al.- Las in Surg and Med, 2001. V. 29. -P. 108-117.

69. Germer C.T. Diffusing Fibre Tip for the Minimally InvasiveTreatment of Liver Tumours by Interstitial LaserCoagulation (ILC): An Experimental Ex Vivo Study/ C.T. Germer et.al. Lasers in Med Sci, 1999. - V. 14, (1). - P. 32-39.

70. Ritz J.P. Laser-Induced Thermotherapy for Lung Tissue—Evaluation of Two Different Internally Cooled Application Systems for Clinical Use/ J.P. Ritz et.al.- L., Springer-Verlag Ltd, Lasers Med Sci, 2007. V. 23,(2). - P. 195-202.

71. Mensel B. Laser-Induced Thermotherapy/ Minimally Invasive Tumor Therapies/ B. Mensel et.al. Berlin, Springer, Recent Results in Cane Research, 2006.- P. 69-75.

72. Roggan A. Development of an Application-Set for Intraoperative and Percutaneous Laserinduced Interstitial Thermotherapy (LITT)/ A.Roggan. SPIE, Med App Las, 1994. - V. 2327,(2).- P. 253 - 260.

73. Germer C.-T. Nichtoperative Ablation/ C.-T. Germer. Der Chirurg, 2005. -vol. 76, (6).-pp. 556-563.

74. Vogl T.J. Perkutane Interstitielle Thermotherapie Maligner Lebertumore/ T.J. Vogl et.al. Rofo, 2000. - V. 172. - P. 12-22.

75. Sturesson C. Hepatic Inflow Occlusion Increases the Efficacy of Interstitial Laser-Induced Thermotherapy in Rat/ C. Sturesson et.al. J Surg Res, 1997. - V. 71. -P. 67-72.

76. Grant S.A. Degradation-Induced Transmission Losses in Silica Optical Fibers/ S.A. Grant et.al. -Lasers in Surg and Med, 1997. V. 21. - pp. 65-71.

77. BaiTOSO E.G. Characteristics of Nd:YAG Sculptured Contact Probes After Prolonged Laser Application/ E.G. Barroso et.al. Lasers in Surg and Med, 1995. -V. 16.-P. 76-80.

78. Izzo F. Other Thermal Ablation Techniques: Microwave and Interstitial Laser Ablation of Liver Tumors/ F. Izzo Annals'of Surg One, 2003. - V. 10. -P. 491-497. *

79. Roggan A. Application Equipment for Intraoperative and Percutaneous Laser-Induced Interstitial Thermotherapy (LITT)/ A. Roggan et.al. Bellingham: SPIE Press, 1995. - P. 224-248.

80. Шикунова И.А. Использование профилированных кристаллов сапфира в медицине/ И.А. Шикунова, В.Н. Курлов, Н.В. Кпассен Материаловедение, 2007.-№ Ю.-С. 43-55.

81. Эндопротез с сапфировой головкой для лечения заболеваний и повреждений тазобедренного сустава/ Филиппенко В.А. Ссылка УНТЦ: TPFr 22201. - режим доступа: http://www.stcu.int/workshop/download/ bio/tpf tpf222/TPFr22201 .pdf.

82. Gentle C.R. Development of a Ceramic Conduit Valve Prosthesis for Corrective Cardiovascular Surgery/ C.R. Gentle et.al. Biomat, 1995. - V. 16(3). -P. 245-249.

83. Queiroz A.A. The Interaction of Blood Proteins with Alpha-Alumina/ A.A. Queiroz et.al. Braz J Med Biol Res, 1994. - V.27,(l 1). - P. 2569-2571.

84. Горбань А.И. Лейкосапфировая ИОЛ с пружинящей гаптикой из тантала/ А.И. Горбань. Офтальмохирургия, 1995. - № 2. - С. 36.

85. Степанов А.В. Будущее металлообработки/ А.В. Степанов. Лениздат, 1963 г. - 132 С.

86. Курлов В.Н. Управление формой и свойствами профилированных кристаллов сапфира в процессе их выращивания : Дис. д-ра техн. Наук; 05.02.01 : Черноголовка, 2003 238 с. РГБ ОД, 71:04-5/563.

87. Antonov P.I. A Review of Developments in Shaped Crystal Growth of Sapphire by the Stepanov and Related Techniques/ P.I. Antonov, V.N. Kurlov. -Progress in Crystal Growth and Characterization of Materials, 2002. V. 44. - P. 63122.

88. Пат. США 3060781, МКИ В 24 B3/34. Diamond Cutting Tool Having an Edge Thickness of 0.001 to 0.01 Micron/ Willalobos H.F.-M. (Испания), опубл. 3.10.1962.

89. Diamond & Sapphire Microsurgery Knives: каталог. режим доступа: http://www.proscitech.com.au/cataloguex/online.asp?page=tl5.

90. Yoshida К. Fabrication; of a New Substrate for Atomic Force Microscopic Observation of DNA,Molecules from an Ultrasmooth Sapphire Plate/ K.Yoshida et.al. Biophys J, 1998. - V.74(4). - P.l654-1657.

91. Добровинская: P.E. Энциклопедия сапфира/ P.E. Добровинская, Jl.A. Литвинов, B.B. Пшцик. Харьков: Институт монокристаллов, 2004. - 508 С.

92. Пат. Великобритании 1504496А, МКИ А61В17/32'. Auth D., Rushmer С., Robert F.A. Photocoagulating Scalpel Apparatus/ заяв. 31.01.1977, опубл. 22.03.1978. •.■.• .

93. Doty J.L. The Laser Photocoagulation Dielectric Waveguide Scalpel/ J.L. Doty, D.G. Auth. IEEE Trans Biomed Eng, 1981. - V. 28. - P. 1-9:

94. Zharov V.P. Laser Combined Medical Technologies from Russia/ V.P. Zharov, A.S. Latyshev J Laser Applications, 1999; - V. l l. - P. 80-90.

95. Пат. Бельгии BE903328A1., МКП A 61 B, Neergelegd Tot Staving van Een Aanvraag Voor/ Bockstael N.V., заяв. 27.09.1986, опубл. 16.01.1986.

96. Joffe S. Artificial Sapphire Probe for Contact Photocoagulation and Tissue Vaporisation with the Nd:YAG Laser/ S. Joffe, N. Daikuzono. Med Instrum, 1985. -V. 19. -P. 173-178.

97. Joffe S.N. A Comparison of a New Contact Probe, the Laser Scalpel, with the Conventional Non-Contact Method/ S.N. Joffe. Surg Gynecol Obstet, 1986. -V. 163.-P. 437-442.

98. Iwasaki M. Nd:YAG Laser for General Surgery/ M. Iwasaki. Lasers Surg Med, 1985. - V. 5. - P. 429-438.

99. Brackett K. Tissue Interactions of Nd: YAG Lasers/ K. Brackett // Nd: YAG Laser Surgery Advances/ Joffe S. and Oguno Y. (Ed.) Berlin: Springer-Verlag, 1988.-P. 336-343.

100. Schober R. Fine Structure of Zonal Changes in Experimental Nd:YAG Laser-Induced Interstitial Hyperthermia/ R. Schober et.al. Lasers in Surg and Med, 1993.-V. 13.-P. 234-241.

101. Берлиен Х.П. Прикладная лазерная медицина: Учебное и справоч. пособие, пер. с нем./ Берлиен Х.П., Мюллер 17.Й. М.: Интерэксперт, 1997. -356 С.

102. Landau S. Evaluation of Sapphire Tip Nd:YAG Laser Fibers in Partial Nephrectomy/ S. Landau et.al. Lasers Surg Med, 1987. - V. 7. - pp. 426-428.

103. Royston D. Effect of Coolant Flow on the Performance of Round Sapphire Tips in a Saline Field/ D. Royston. Las in Surg and Med, 1992. - V. 12. - P. 215221. ■ • :

104. Royston D. Lifetime Testing of Sapphire and Sculpted Silica Fiber Scalpels/ D.Royston Lasers in Surg and Med, 1995. - V. 16. - pp. 189-196.

105. Moller P.H. Interstitial Laser Thermotherapy: Comparison between Bare Fibre and Sapphire Probe/ P.H. Moller et.al. Lasers in Med Sei, 1995. - V. 10. -P. 193-200.

106. Germer C.-T. Nicht Operative Ablation Möglichkeiten und Grenzen der Ablations ver Fahren zur Behandlung von Le Bermetastasen Unter Kura Tiver Intention/ C.-T. Germer, H. J. Buhr, C. Isbert. Chirurg, 2005. - V.76. - P. 552-563.

107. Joffe S.N. Contact Neodymium: YAG Laser Surgery in Gastroenterology. An Updated Report/ S.N. Joffe. Surg Endosc, 1987. - V. 1. -P. 25-27.

108. Hukki J. Effects of Different Contact Laser Scalpels on Skin and Subcutaneous Fat/ J. Hukki et.al. Lasers in Surg and Med, 1988. - V. 8. - P. 276282.

109. Joffe S.N. Splenic Resection With the Contact Nd:YAG Laser System/ S.N. Joffe, J. Foster, T. Schroder, K. Brackett. J Pediatric Surg, 1988. - vol.23,(9). -P. 829-834.

110. Verdaasdonk R.M. Optical Characteristics of Sapphire Laser Scalpels Analyzed by Ray-Tracing/ R.M. Verdaasdonk, C. Borst. — Optical Fibers in Medicine, SPIE,1991. -V. 1420,(6).-P. 136-140.

111. Kravchenko I.V. Light Concentration by Modified Fibertips and Affected Scalpel Probes/ I.V. Kravchenko, I.S.Melnik, N.A. Denisov SPEE Proc,1994. -V. 2328. - P. 58-68.

112. LaBelle H.E. Growth of Controlled Profile Crystals from the Melt. Part I-I. Sapphire Filaments / H.E. LaBelle Jr., A.I. Mlavsky. Mat Res Bull, 1971. - V. 6, (7). - P. 571-580.

113. LaBelle H.E. Growth of Controlled Profile Crystals from the Melt. Part II. Edge-Defined, Film-Eed Growth (EFG)/ H.E. LaBelle, Jr. Mat Res Bull, 1971. -V. 6, (7).-P. 581-590.

114. Перов В.Ф. Дефекты в лентах сапфира, полученных способом Степанова/ В.Ф. Перов, B.C. Папков, И.А. Иванов. Изв АН СССР, сер физ, 1979. - т. 43, (9). - С. 1977-1981.

115. Kurlov V.N. Growth of Shaped Sapphire Crystals Using Automated Weight Control/ V.N. Kurlov, S.N. Rossolenko J Cryst Growth, 1997. - V. 173. -P. 417-426.

116. Шикунова И.А. Выращивание сапфировых лент с капиллярными каналами для лазерной спектроскопии/ И.А.Шикунова, В.Н.Курлов, С.Н. Россоленко, C.JI. Шикунов Материаловедение, 2010. - № 12. - С. 19-23.

117. Пат. США 3834265, МКИ В 26 Dl/00 Tafapolsky В. Ceramic-cutting instrument/заяв. 16.01.1973, опубл. 10.09.1974.

118. Татарченко В.А. Устойчивый рост кристаллов/ В.А. Татарченко. М. Наука, 1988.-238 С.

119. Ландау Л.Д. Механика сплошных сред/ Л.Д. Ландау, Е.М: Лифшиц. -М.: Гостехтеоретиздат, 1953. 788 С.

120. Rossolenko S.N. Analysis of the Profile Curves of the Menisci for the Sapphire Tubes Growth by EFG (Stepanov) Technique/ S.N. Rossolenko, V.N. Kurlov, A.A. Asrian Cryst Res Technol, 2009. - V. 44. - P. 689- 700.

121. Россоленко С.Н. Выращивание сапфировых лент с капиллярными каналами для лазерной спектроскопии/ С.Н. Россоленко, И.А. Шикунова, В.Н. Курлов, С.Л. Шикунов. Материаловедение, 2010. - № 12. - С.11-18.

122. Курлов В.Н. Профилированные кристаллы сапфира для медицины/ В.Н. Курлов, И.А. Шикунова, В.Б. Лощенов, В.В. Волков, А.В. Рябова. -Инновации Подмосковья, 2008. № 4(6). - С. 34-38.

123. Патент РФ № 2372873 С1, МПК А61В18/22 Шикунова И.А., Курлов В.Н., Лощенов В.Б., Рябова А.В. Система для резекции биологических тканей сапфировым лезвием с одновременной оптической диагностикой их злокачественности/ заяв. 9.07.2008, опубл. 20.11.2009.

124. Шикунова И.А. Сапфировые игловые капилляры для лазерной терапии раковых опухолей/ И.А.Шикунова, В.В. Волков, В.Н. Курлов, В.Б. Лощенов. Альманах клинической медицины, 2008. - t.XVII, ч. 2. - С. 152156.

125. Курлов В.Н. Сапфировые игловые капилляры для лазерных методов диагностики и терапии злокачественных опухолей печени и простаты/ В.Н. Курлов, И.А. Шикунова, В.В. Волков, В.Б. Лощенов. М.: Эксподизайн-Холдинг, ПожКнига, 2008. - С.111-116.

126. Shikunova I.A., Volkov V.V., Kurlov V.N., Loschenov V.B. "Sapphire needle capillaries for laser therapy of cancer tumors/ I.A. Shikunova, V.V. Volkov, V.N. Kurlov, V.B. Loschenov. Proc. PREME'2008. - P.71-75.

127. Lighting Design Software, режим доступа http://www.lambdares.com/lighting/.

128. Пат. РФ № 2379071, МПК A61N5/067 Шикунова И.А., Курлов В.Н., Лощенов В.Б., Волоков В.В., Меерович Г.А. Устройство для внутритканевого облучения биологической ткани лазерным излучением/ заяв. 9.07.2008, опубл. 20.01.2010.

129. Носов Ю.Г. Тонкая структура граней и дефектность приповерхностных слоев профилированных кристаллов сапфира/ Ю.Г. Носов и др. Известия РАН (сер физ), 2009. - т. 73,(10). - С. 1429-1435.

130. Пат. РФ № 2009144045 Устройство для проведения внутритканевой лазерной гипертермии и фотодинамической терапии/ В.Б. Лощенов, И.А. Шикунова, заяв. 24.11.2009.

131. Курлов В.Н. Профилированные кристаллы сапфира для фотодинамической терапии/ Н.В. Классен, A.A. Асрян, И.А. Шикунова. -Российский биотерапевтический журнал, 2007, № 1. - С. 19.

132. Курлов В.Н. Сапфировый диагностический скальпель/ В.Н. Курлов, И.А. Шикунова, A.B. Рябова, В.Б. Лощенов. Изв РАН (сер физ), 2009. - т. 73, (10). - С. 1420-1423.

133. Kurlov V. N. Sapphire Smart Scalpel/ I.A. Shikunova, A.V. Ryabova, V.B. Loschenov// Laser Florence 2009. AIP Conference Proceedings, 2010. vol. 1226.-P. 76-81.

134. Курлов В.Н. Сапфировый скальпель для одновременной резекции и диагностики состояния резецируемой ткани/ В.Н. Курлов, A.B. Рябова, И.А. Шикунова, В.Б. Лощенов. Российский биотерапевтический журнал, 2008 -№ 1.-С.19.

135. Shikunova I.A. Sapphire diagnostic scalpel/ I.A. Shikunova, V.N. Kurlov, A.V.Ryabova, V.B. Loschenov. Lasers Med Sei,2009. - v. 24. - p. S31.

136. Шикунова И.А. Сапфировый скальпель с возможностью лазерной коагуляции биологической ткани/ И.А. Шикунова, С.Л. Шикунов, В.Н. Курлов, В.Б. Лощенов. Материаловедение, 2010. - № 12. - С.19-23.