Сенсибилизация к клещам домашней пыли и ее роль в развитии аллергического воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме и аллергическом рините тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор медицинских наук Суровенко, Татьяна Николаевна

• Суровенко, Татьяна Николаевна
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Суровенко, Татьяна Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФОРМИРОВАНИИ 14 КЛЕЩЕВОЙ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ И АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

1.1 .Морфологияи экология клещей домашней пыли

1.2.Механизмы клещевой сенсибилизации при БА и АР

1.3.Иммунологические и биохимические маркеры воспаления при БА и АР

1.4.Эффективность деакарологических мероприятий в лечении и профилактике 52 БАи АР

1.5.Перспективы ранней топической цитокинотерапии в лечении и вторичной 56 профилактике БА

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВ А 2. НАПРАВЛЕНИЯ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Эпидемиологические исследования

2.2.Клинические методы исследования

2.3 .Характеристика акарокомплекса

2.4.Исследование иммунологических маркеров аллергического воспаления 69.

2.5.Исследование биохимических маркеров воспаления 74 2.6.Оценка активности аллергического воспаления и эффективности топической цитокинотерапии

2.7.Статистическая обработка цифровых данных

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И АЛЛЕРГИЧЕСКИМ РИНИТОМ С СЕНСИБИЛИЗАЦИЕЙ К КЛЕЩАМ ДОМАШНЕЙ ПЫЛИ

ГЛАВА 4. АКАРОКОМПЛЕКС ДОМАШНЕЙ ПЫЛИ ЖИЛЫХ ПОМЕЩЕНИЙ 111 Г.ВЛАДИВОСТОКА И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ 4.1.Таксономическое разнообразие, встречаемость и численность, структура доминирования клещей в домашней пыли жилых помещений г. Владивостока 4.2 .Анализ многолетней динамики структуры акрокомплекса в жилых 125 помещениях г. Владивостока

4.3.Биотопическая приуроченность клещей в жилых помещениях г. Владивостока

4.4.Сравнительный анализ акарокомплекса жилых помещений здоровых людей и 140 больных бронхиальной астмой и аллергическим ринитом

4.5.Влияние бытовой экспозиции клещей домашней пыли на клиническое течение аллергических заболеваний дыхательных путей при клещевой сенсибилизации

ГЛАВА 5. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ К КЛЕШАМ ДОМАШНЕЙ ПЫЛИ

5.1 .Общий IgE в сыворотке крови, жидкости назального лаважа и конденсате паров выдыхаемого воздуха у пациентов с аллергическими заболеваниями дыхательных путей

5.2.Содержание цитокинов в сыворотке крови, конденсате паров выдыхаемого 169 воздуха, жидкости назального лаважа

ГЛАВА 6. БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ И АЛЛЕРГИЧЕСКОМ РИНИТЕ

6.1 .Метаболиты оксида азота в конденсате паров выдыхаемой влаги и жидкости 215 назального лаважа

6.2.агкислый гликопротеин в конденсате паров выдыхаемой влаги и жидкости 235 назального лаважа

ГЛАВА 7. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА

ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛОКАЛЬНОЙ ЦИТОКИНОТЕРАПИИ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

7.1.Клинико-иммунологическая оценка эффективности локальной терапии лейкинферопом у больных БА

7.2.Клинико-иммунологическая оценка эффективности комбинированной 256 терапии ронколейкином у больных БА

7.3.Рейтинговая оценка степени иммунных расстройств у пациентов с 262 аллергической бронхиальной астмой, влияние топической цигокинотерапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сенсибилизация к клещам домашней пыли и ее роль в развитии аллергического воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме и аллергическом рините»

Актуальность:

Эпидемиологические исследования, проведенные в последние годы, фиксируют рост числа аллергических заболеваний во все странах, но в большей степени в тех из них, для которых характерен так называемый «западный стиль жизни» [3, 12, 19, 31, 53, 93, 211, 226, 227, 308, 378]. К началу 3 тысячелетия аллергические болезни вышли на 4 место по частоте причин хронизации патологии человека [499, 578]. Среди них особое место занимают аллергическая патология дыхательных путей - бронхиальная астма и аллергический ринит, заболеваемость которыми особенно возросла в последние годы [53, 93, 156, 201,227,378, 548,578].

Распространение Б А и аллергии в странах Западной Европы почти в 15 раз превышает уровень развивающихся стран, что многие исследователи связывают с разным уровнем аэрополлютантов и аэроаллергенов, в том числе клещевых, в окружении человека [24, 25,211, 289]. Частота аллергических заболеваний дыхательных путей в г. Владивостоке также высока, особенно у детей [34, 156, 196, 201]. Наиболее часто при аллергических заболеваниях в г. Владивостоке, как и во всем мире, встречается сенсибилизация к клещам домашней пыли [196, 201].

До определенного времени причинно-следственная связь между присутствием в домашней пыли синантропных клещей и аллергическими заболеваниями не была очевидной, но к настоящему времени получены доказательства этиологической роли клещей домашней пыли в развитии аллергического ринита и аллергической бронхиальной астмы, хотя конкретные механизмы неясны [130, 206, 208, 464, 493 и др.]. Предполагается, что структура акароком-плекса региона может оказывать влияние на спектр сенсибилизации проживающего в нем населения и частоту развития аллергических заболеваний дыхательных путей [63, 71]. Поэтому знание особенностей акарокомплекса региона может быть полезным для их первичной и вторичной профилактики.

Действительно, сравнительный анализ результатов исследований, проведенных во многих странах мира, свидетельствует о том, что акарокомплекс домашней пыли имеет региональную специфику, проявляющуюся в таксономическом разнообразии, структуре доминирования, встречаемости, численности клещей и ее сезонной динамике [60, 63, 71, 162,186, 224, 225, 356, 435, 461, 462, 500, 532 и др.]. В Приморском крае акарологические исследования в последние 30 лет не проводились, неизвестна структура акарокомплекса, численность составляющих ее пылевых клещей, сезонная и многолетняя динамика. Следует отметить, что акарофауна домашней пыли в других регионах России изучена фрагментарно, а ее влияние на состояние слизистой оболочки дыхательных путей не изучалось [47, 50, 60, 63, 71, 151, 208].

Не изучены иммунологические механизмы развития сенсибилизации к клещам домашней пыли и аллергического воспаления дыхательных путей. Предполагается, что воздействие клещевых аллергенов включает иммунологические механизмы поляризации иммунного ответа в сторону про-аллергенного ответа по ТЪ2 типу у части людей, что и создает основу для развития аллергического воспаления дыхательных путей [285, 295, 415, 447]. Формирование иммунного ответа по ТЪ2 типу связано с гиперпродукцией некоторых цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13 или, напротив, относительным дефицитом цитокинов ТЪ 1 типа - ИЛ-2, ИФНу и других [230, 238, 240, 279]. Цитокиновая регуляция формирования иммунного ответа непосредственно на слизистых оболочках, в месте первичного контакта с аллергеном и последующего аллергического воспаления только начинает изучаться [239, 262, 271]. Эти исследования затруднены вследствие инвазивности гистологических следований, поэтому поиск среды, отражающей баланс цитокинов в слизистой оболочке дыхательных путей, также является актуальной задачей.

Изучение в последние годы принципов функционирования цитокиновой сети позволило подойти к пониманию конкретных механизмов формирования аллергического воспаления при контакте с клещами домашней пыли. Баланс про- и противовоспалительных цитокинов, по-видимому, включает конкретные механизмы развития воспаления, в котором участвует множество биологически активных веществ, в том числе оксид азота и белок острой фазы аг кислый гликопротеин [236, 331]. В связи с этим изучение возможности определения этих биохимических маркеров для ранней диагностики и монитори-рования аллергического воспаления верхних и нижних дыхательных путей является актуальным и открывает новые перспективы в разработке новых методов лечения и профилактики аллергических заболеваний.

Многие исследователи в последние годы обратили внимание на взаимосуществование и взаимовлияние двух заболеваний дыхательных путей - АР и БА [223, 378, 394, 420, 431, 490], что легло в основу исследования ВОЗ « Аллергический ринит и его влияние на астму», результаты которого опубликованы в 2001 г [223]. Нередко эти 2 заболевания наблюдаются у одного и того же человека. Однако, остается открытым вопрос, у кого из больных аллергическим ринитом может в будущем с большей вероятностью развиться бронхиальная астма. Поэтому изучение особенностей иммунной регуляции аллергического воспаления в верхних и нижних дыхательных путях и поиск иммунологических и биохимических маркеров прогрессирования аллергических заболеваний является актуальной на сегодняшний день проблемой, как для медицинской науки, так и решения конкретных задач при лечении пациентов.

Настоящее исследование — изучение биохимических и иммунологических механизмов аллергического воспаления слизистой оболочки дыхательных путей при сенсибилизации к клещам домашней пыли и поиск более эффективных подходов к ранней диагностике, профилактике и лечению связанных с ней заболеваний - бронхиальной астмы и аллергического ринита.

Цель работы:

Изучить закономерности и причины развития аллергического воспаления верхних и нижних дыхательных путей при сенсибилизации к клещам домашней пыли и на их основе разработать концептуальную основу для ранней неинвазивной диагностики, лечения и профилактики связанных с ней аллергических заболеваний дыхательных путей - аллергического ринита и бронхиальной астмы.

Задачи:

1. Установить частоту, предрасполагающие факторы развития клещевой сенсибилизации и оценить ее роль в развитии аллергического ринита и аллергической бронхиальной астмы.

2. Определить патогенетические закономерности цитокиновой регуляции аллергического воспаления слизистой оболочки верхних и нижних дыхательных путей при аллергическом рините и бронхиальной астме.

3. Уточнить роль оксида азота и агКГП в развитии аллергического воспаления слизистой оболочки дыхательных путей у больных аллергическим ринитом и бронхиальной астмой и установить возможные взаимосвязи между изменениями в системе цитокинов и биохимическими маркерами воспаления в конденсате паров выдыхаемого воздуха и жидкости назального лаважа.

4. Изучить региональные особенности таксономической, пространственной и временной структуры акарокомплекса домашней пыли жилых помещений г. Владивостока и влияние естественной экспозиции клещей домашней пыли на слизистую оболочку дыхательных путей и иммунобиохимические маркеры воспаления в жидкости назального лаважа и кондесате паров выдыхаемого воздуха у пациентов с аллергической бронхиальной астмой.

5. Разработать неинвазивные методы ранней диагностики аллергического воспаления слизистой оболочки верхних и нижних дыхательных путей.

6. Оценить эффективность элиминационных противоклещевых мероприятий и топической цитокинотерапии на снижение активности аллергического воспаления слизистой оболочки дыхательных путей у сенсибилизированных лиц.

Научная новизна:

Впервые выявлены особенности структуры сенсибилизации к клещам домашней пыли у пациентов с аллергической бронхиальной астмой и аллергическим ринитом в г. Владивостоке.

Впервые дана комплексная характеристика акарокомплекса домашней пыли жилых помещений г. Владивостока. Выявлены как общие, универсальные, так и специфические, региональные особенности формирования акарокомплекса домашней пыли в условиях города. Показано соответствие спектра сенсибилизации пациентов с аллергической бронхиальной астмой и аллергическим ринитом структуре акарокомплекса их жилых помещений.

Впервые изучена системная цитокиновая регуляция аллергического воспаления дыхательных путей у пациентов с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой при сенсибилизации к клещам домашней пыли и выявлены особенности цитокинового профиля сыворотки крови у пациентов с астмой в зависимости от ее клинического течения.

Впервые выявлена динамика концентрации ^Е и оппозиционных пулов цитокинов (ИЛ-4 и ИНФу) в конденсате паров выдыхаемого воздуха и жидкости назального лаважа в зависимости от естественной экспозиции к клещам домашней пыли, что расширяет представления о механизмах развития аллергического воспаления при контакте слизистой оболочки дыхательных путей с причинно значимым аллергеном.

Впервые изучена сопряженность цитокинового статуса, концентрации ^Е и биохимических маркеров воспаления - метаболитов оксида азота и а1-кислого гликопротеина в жидкости назального лаважа и конденсате паров выдыхаемого воздуха у пациентов с аллергическим ринитом и аллергической бронхиальной астмой, что позволило уточнить их дифференциально-диагностическую и прогностическую значимость.

Использование комплекса клинико-иммунологических и биохимических методов исследования позволило подтвердить эффективность элиминацион-ных противоклещевых мероприятий и топической цитокинотерапии лейкин-фероном и ронколейкином на снижение активности аллергического воспаления дыхательных путей при аллергической бронхиальной астме и предложить оптимальные схемы терапии.

Практическая значимость работы:

На основе определения иммунологических и биохимических маркеров воспаления в конденсате паров выдыхаемого воздуха и жидкости назального лаважа показано неблагоприятное влияние высокой естественной экспозиции клещей домашней пыли на состояние слизистой оболочки верхних и нижних дыхательных путей.

Определен количественный и качественный состав акарофауны жилищ г. Владивостока, сезонная и многолетняя динамика содержания клещей домашней пыли в 3 микробиотопах жилья. Доказано большее влияние акароце-ноза биотопа «постель» на состояние слизистой оболочки дыхательных путей. Показано, что деакарологические мероприятия существенно снижают активность аллергического воспаления и поэтому акарологический мониторинг должен быть обязательным компонентом лечебной стратегии при аллергических заболеваниях дыхательных путей. Комплексное изучение акароценоза домашней пыли позволило внести коррективы в схемы профилактических мероприятий при аллергических заболеваниях дыхательных путей.

Расширены представления о патогенетической роли цитокиновой дисре-гуляции как на системном, так и локальном уровне в развитии аллергического воспаления дыхательных путей при аллергическом рините и бронхиальной астме, обусловленными клещевой сенсибилизацией.

Определены наиболее информативные биохимические и иммунологические маркеры воспаления, которые позволяют мониторировать течение и тяжесть этих заболеваний и эффективность применяемых лечебных и профилактических мероприятий.

Установлены иммуно-биохимические прогностические критерии про-грессирования аллергического ринита и развития бронхиальной астмы при клещевой сенсибилизации.

Ведущая патогенетическая роль цитокиновой дисрегуляции в развитии аллергического воспаления легла в основу разработки методов топической им-муноориентированной терапии препаратами лейкинферона и ронколейкина.

Внедрение результатов в практику.

Данные мониторинга численности пылевых клещей внедрены в практику Владивостокского городского аллергореспираторного Центра с целью оптимизации элиминационных деакарологических мероприятий в жилых помещениях пациентов с аллергическими заболеваниями дыхательных путей, а также здоровых людей из групп риска.

Разработаны и внедрены в практическое здравоохранение и учебный процесс методическое пособие: «Клещи домашней пыли и профилактика бытовой аллергизации человека» (Железнова JI.B., Суровенко Т.Н., ,2002) и методические рекомендации «Клинико-иммунологические аспекты применения цитокинового препарата - ронколейкина в комплексной терапии атопической бронхиальной астмы у часто болеющих детей» (Гущина Я.С., Маркелова Е.В., Суровенко Т.Н., 2004)

Изобретения «Способ определения цитокинов и иммуноглобулина Е в конденсате выдыхаемой влаги» (Патент на изобретение № 2222015 29 мая 2002г. Авторы: Суровенко Т.Н., Маркелова Е.В., Чикаловец И.В., Костюшко A.B., Корявченкова И.В.) и «Способ лечения больных с бронхолегочной патологией» (Патент на изобретение № 2205659 от 10 июня 2003г. Авторы: Маркелова Е.В., Костюшко A.B., Просекова Е.В., Суровенко Т.Н., Корявченкова И.В., Шелудько Я.С., Турмова E.JI.) применяются в работе Владивостокского городского аллергореспираторного Центра и научно-исследовательской работе во Владивостокском государственном медицинском университете.

Методы исследования жидкости назального лаважа, конденсата паров выдыхаемого воздуха, индуцированной мокроты, акарологическое исследование внедрены в практику работы Владивостокского городского аллергореспираторного Центра (Главный врач - Щеголева Е.Б.).

Апробация работы:

Материалы исследования доложены на национальных и европейских конгрессах по заболеваниям органов дыхания: 10,11,12,13,14 Конгрессах Европейского респираторного общества, 7,8,9,10,11,12,13,14 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания, 6,7,8,9 Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство», 4,5,6 конгрессе РААКИ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Аллергическое воспаление дыхательных путей при сенсибилизации к клещам домашней пыли характеризуется локальным цитокиновым дисбалансом в слизистой оболочке дыхательных путей. Изменения в цитокиновом профиле и содержании ^Е в жидкости назального лаважа и конденсате паров выдыхаемой влаги могут служить иммунологическими маркерами аллергического воспаления верхних и нижних дыхательных путей.

2. Исследование биохимических маркеров воспаления (метаболитов оксида азота и а 1-кислого гликопротеина) в жидкости назального лаважа и конденсате паров выдыхаемого воздуха позволяет оценить активность аллергического воспаления дыхательных путей при сенсибилизации к клещам домашней пыли, его локализацию, эффективность проводимых лечебных и профилактических мероприятий в широкой клинической практике.

3. Региональные особенности акарокомплекса домашней пыли жилых помещений г. Владивостока характеризуются высокой общей численностью клещей, абсолютным доминированием клещей рода Руг^1урЫс1ае, среди которых максимальную численность и встречаемость имеют клещи видов Оегта1орЬа§о1ёеБ ргегопуяБтиз и Бегта1:ор1^о1с1ез Гаппае. Вид Тугор]^из рШтеБсегИлае из сем. Асапёае сравним по численности в ряде жилых помещений г. Владивостока с пироглифидами. Эти 3 вида клещей домашней пыли могут быть основными причинами развития клещевой сенсибилизации.

4. Высокая естественная экспозиция клещей домашней пыли в жилых помещениях приводит к усилению цитокинового дисбаланса и повышению содержания маркеров воспаления в жидкости назального лаважа и конденсате выдыхаемого воздуха у пациентов с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой с клещевой сенсибилизацией. Поддержание на низком уровне численности клещей в жилье сенсибилизированных лиц, особенно в их постели, снижает активность аллергического воспаления дыхательных путей.

5. Дифференцированное применение топической цитокинотерапии лейкин-фероном и ронколейкином в комплексном лечении пациентов с бронхиальной астмой в зависимости от типа цитокинового дисбаланса способствует положительной динамике иммунобиохимических маркеров воспаления слизистой оболочки дыхательных путей и улучшению клинического течения заболевания.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА 1.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФОРМИРОВАНИИ КЛЕЩЕВОЙ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ И АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Развитие человеческой цивилизации связано с увеличением числа аэро-поллютантов искусственного происхождения (составляющими автомобильного смога, отходов промышленного производства, испарений синтетических строительных материалов и др.) в окружении человека [24, 25, 211, 289]. Строительство домов и квартир с применением энергосберегающих технологий, использование современных искусственных строительных материалов и систем кондиционирования воздуха снижают воздухообмен в жилищах и создают условия для увеличения концентрации внутрижилищных аллергенов: клещей домашней пыли (КДП), плесневых грибов, шерсти домашних животных, синтетических материалов и др. [25, 294, 317, 318, 328, 329, 491]. Изменения окружающей среды, стиля жизни и бытовых привычек жителей развитых стран (современный городской житель до 90% своего времени проводит в закрытых пространствах своих квартир и офисов) приводят к драматичному увеличению времени контакта человека с аэрополлютантами. По мнению многих авторов, этот факт имеет определяющее значение в увеличении частоты аллергических заболеваний дыхательных путей в последние десятилетия [3, 12, 19, 31, 53, 93, 211, 226, 227, 308, 378].

На сегодняшний день существуют убедительные доказательства, что при наличии генетической предрасположенности к развитию ^Е-опосредованных аллергических реакций именно факторы окружающей среды определяют развитие аллергопатологии. Особенно это касается детей в первые годы жизни, что обусловлено особенностями их иммунной регуляции [2,12, 18, 19, 25, 66, 111, 143, 244, 375]. Аллергические заболевания - полигенные с множественными генами, участвующими в их патогенезе [233, 472, 403]. Это подтверждает факт, что ответ по ТЪ2-хелперному типу, который считается биомаркером атопиче-ских заболеваний, регулируется изменением активности широкого ряда цито-кинов и их рецепторов, а также факторов транскрипции. Поэтому у атопиков может быть повреждение любого из генов или сочетания генов, у каждого индивидуально. Генетические исследования позволили выделить несколько генов, включая высоко-афинные IgE рецепторы, ИЛ-4-рецепторы, комплекс гистосов-местимости, В2-адренергические рецепторы, локусы генов ИЛ-4-, ИЛ-5, ИЛ-9 на хромосоме 5 q 31-32 и локус СС - хемокинов на хромосоме 17 q 11.2 b и др. [226, 233,244, 256, 273].

Количество и качество аллергенов, с которыми сталкивается ребенок в первые годы жизни, время и длительность контакта определяют экспрессию этих генов, начало сенсибилизации и развития аллергического заболевания [111, 409, 584]. Возраст до 2 лет называют даже «иммунологическим окном»,когда существует максимальный риск развития сенсибилизации и развития аллергического заболевания [464].

Наиболее неблагоприятен внутриутробный контакт и встреча с высокими концентрациями аллергенов в первые дни жизни. Исследование М.Р. Piccinini с соавт. (1993) показало, что чрезмерная аэроаллергенная нагрузка-на организм женщины после 22 недели беременности вызывает развитие аллерген-специфичного Т-клеточного ответа у ребенка [486]. Последующий контакт ребенка с аллергеном превращает сенсибилизацию в заболевание, причем в пер-, вые месяцы жизни [497, 498, 511]. Увеличенный контакт с аллергенами и другие факторы, влияющие на созревание иммунной системы, могут создавать условия к эволюции иммунного ответа преимущественно по ТЬ2-ответу с последующим развитием бытовой сенсибилизации [450, 464, 546, 564]. Дети с семейной историей атопии имеют больший риск сенсибилизации на низкие концентрации аллергена, чем дети без генетической предрасположенности [464, 525].

Недавние эпидемиологические наблюдения убедительно показали, что факторы окружающей среды имеют даже большее значение для клинических проявлений аллергических заболеваний дыхательных путей, чем генетическая предрасположенность [375, 401, 409, 492, 516, 530, 548].

Аэрополлютанты (диоксид азота, серы, озон, пылевые частицы), концентрация которых особенно высока вблизи дорог в больших городах, повышают риск сенсибилизации к пыльцевым и бытовым аллергенам через прямое повреждающее действие на слизистую дыхательных путей и непрямое действие через механизмы модуляции иммунного ответа [119, 222, 275, 289, 505]. Увеличивающийся риск сенсибилизации к бытовым аллергенам при частом контакте с аэрополлютантами также может быть связан с повышенным проникновением аллергенов через слизистую дыхательных путей, барьерная функция которой нарушается из-за воспалительной реакции на ирританты [275, 289, 362, 494, 538].

Таким образом, увеличивающаяся с каждым годом частота аллергических заболеваний дыхательных путей, главным образом, зависит от окружающей среды и стиля жизни современного человека. Причем, внутрижилищные аллергены имеют особое, если не определяющее значение в увеличении частоты ал-лергозов. Самый распространенный внутрижилищный аллерген, с которым человек сталкивается ежедневно, - клещи домашней пыли [49, 60, 61, 62, 63, 130, 206, 208, 294, 409, 464, 493]. Многочисленные исследования показывают, что сенсибилизация человека к любому виду клещей чаще развивается при двух условиях: способность данного вида к массовому размножению (способность давать вспышки численности) и частый, непосредственный контакт этого вида с человеком [48, 49, 90, 224, 493]. Поэтому так важны исследования, касающиеся структуры, сезонной и многолетней динамики акарокомплекса жилья в различных регионах. По мнению многих исследователей, структура акарокомплекса региона может оказывать существенное влияние на рапространенность и структуру сенсибилизации населения в этом регионе.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Суровенко, Татьяна Николаевна

ВЫВОДЫ:

1. Наиболее частыми клиническими проявлениями сенсибилизации к клещам домашней пыли в г. Владивостоке являются аллергический ринит и сочетание бронхиальной астмы с аллергическим ринитом. Клещевая сенсибилизация при аллергическом рините выявлена у 80%, при сочетании бронхиальной астмы с аллергическим ринитом у 72%, при бронхиальной астме — у 45% пациентов.

2. Акарофауна жилых помещений г. Владивостока в период 1998-2002 г. характеризовалась 100% встречаемостью клещей домашней пыли и была представлена 42 видами из 26 родов, 16 семейств. Средняя численность клещей в домашней пыли жилых помещений составляла 1868±244 экз/г и варьировала в диапазоне от 120 до 7400 экз/г клещей. Клещи сем. Ру1т^1урЫс1ае абсолютно доминировали, в совокупности составляя 96% общего количества клещей. Наибольшую численность в жилых помещениях имели клещи из сем. Руго-glyphidae: Э. р1егопу88тиз с максимальной численностью 7200 особей на 1г пыли, Б.Гаппае -до 2000 экз/гр, и клещи ТугорЬ^ш рЩгезсепйаае из сем. Асапс1ае - до 2000 экз/гр.

3. Спектр клещевой сенсибилизации пациентов с аллергическими заболеваниями дыхательных путей в г. Владивостоке соответствовал структуре акарокомплек-са в жилых помещениях. Ведущее положение в структуре клещевой сенсибилизации по результатам аллергологического обследования занимали аллергены пироглифидных клещей: Эеппа1:ор1^о1<1ез р1егопуззшиз (80%) и Оегта1;о-phagoides Гаппае (60 %). Наряду с этим, регулярно выявлялась сенсибилизация к клещам амбарно-зернового комплекса ТугорЬ^ш риЦ-еэсепйаае (13%).

4. У пациентов с аллергической бронхиальной астмой с наличием клещевой сенсибилизации выявлен дисбаланс в системе цитокинов с преобладанием цито-кинов ТЬ2 типа как на системном уровне, так и на уровне слизистых оболочек дыхательных путей, на что указывают высокие уровни ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОа и дефицит ИНФу в сыворотке крови, а также изменение соотношения оппозиционных пулов цитокинов ИЛ-4/ ИНФу в лсидкости назального лаважа и конденсате паров выдыхаемого воздуха.

5. Аллергическое воспаление слизистой оболочки верхних дыхательных путей у пациентов с аллергическим ринитом при клещевой сенсибилизации характеризуется преимущественно повышенным содержанием иммунобиохимиче-ских маркеров воспаления: 1§Е, метаболитов оксида азота и аркислого глико-протеина в жидкости назального лаважа. В то же время, у 60 % пациентов с аллергическим ринитом наблюдается повышение этих показателей в конденсате паров выдыхаемого воздуха, что отражает активность воспаления нижних дыхательных путей.

6. При аллергической бронхиальной астме, вызванной клещевой сенсибилизацией, наряду с повышением содержания иммунобиохимических маркеров воспаления (1§Е, метаболитов оксида азота и агкислого гликопротеина в конденсате паров выдыхаемого воздуха) наблюдается повышение этих показателей в жидкости назального лаважа, что отражает активность воспаления верхних дыхательных путей. В свою очередь, сопутствующий аллергический ринит способствует повышению содержания иммунобиохимических маркеров воспаления в КВВ, что может свидетельствовать о большей активности воспаления в нижних дыхательных путях при обострении аллергического ринита.

7. Высокая естественная экспозиция клещей домашней пыли приводит к повышению ИЛ-4, ^Е, метаболитов оксида азота и агкислого гликопротеина в конденсате паров выдыхаемого воздуха и жидкости назального лаважа. При проведении противоклещевых мероприятий в течение 6 месяцев достигается снижение иммунобиохимических показателей воспаления и частоты определения специфических антител не только к клещевым, но и другим аллергенам.

8. Применение топического лечения лейкинфероном при обострении бронхиальной астмы, вызванной острой вирусной инфекцией дыхательных путей, способствовало более быстрому разрешению вирусной инфекции и обратной динамике обструктивного синдрома на фоне снижения активности воспаления в слизистой оболочке дыхательных путей. При этом значительно снижалось содержание метаболитов оксида азота в конденсате паров выдыхаемого воздуха и провоспалительных цитокинов в сыворотке крови. В результате лечения, содержание ИНФу как в КВВ, так и в сыворотке крови значимо повысилось.

9. Включение рекомбинантного ИЛ-2 - ронколейкина в комплексную терапию клещевой БА в периоде ремиссии, способствовало коррекции иммунных нарушений за счет активации системного синтеза ИЛ-2, ИНФу, снижения секреции ИЛ-8 и увеличения локального уровня ИНФу на фоне снижения активности аллергического воспаления.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ В МЕДИЦИНСКУЮ НАУКУ И ПРАКТИКУ:

1. Повышение общего ^Е, метаболитов оксида азота и о^-кислого гликопротеи-на в жидкости назального лаважа характеризует активность воспаления в верхних дыхательных путях. Определение этих показателей может быть использовано для ранней диагностики аллергического ринита, а также контроля эффективности проводимых лечебных и профилактических мероприятий. У детей оценка этих иммунобиохимических маркеров воспаления может быть использована для косвенной оценки степени активности воспаления в нижних дыхательных путях.

2. Повышение общего ^Е, метаболитов оксида азота и а^кислого гликопротеина в конденсате паров выдыхаемого воздуха характеризуют активность воспаления нижних дыхательных путей. Определение этих показателей может использоваться для ранней диагностики, контроля эффективности проводимых лечебных и профилактических мероприятий при аллергической бронхиальной астме. Метод забора материала для исследования неинвазивен, экономичен, доступен для использования у детей и взрослых в амбулаторных условиях.

3. Высокое содержание ИЛ-4 в конденсате паров выдыхаемого воздуха и жидкости назального лаважа и изменение соотношения ИЛ-4/ИНФу является иммунологическим маркером аллергического воспаления и является неблагоприятным прогностическим признаком развития и/или прогрессирования аллергических заболеваний дыхательных путей.

4. Акарологическое обследование жилых помещений, преимущественно постели больного, морфологическим методом следует включить в комплекс обязательного обследования больного аллергическим заболеванием, так как высокое содержание клещей в домашней пыли может приводить к развитию сенсибилизации к клещам домашней пыли и ухудшению состояния пациентов с аллергическими заболеваниями дыхательных путей с уже имеющейся сенсибилизацией.

5. Проведение противоклещевых мероприятий в жилых помещениях г. Владивостока для профилактики аллергических заболеваний дыхательных путей (первичной, вторичной и третичной) следует проводить преимущественно в летне-осенний период.

6. Топическое лечение лейкинфероном 10 ООО ЕД, разведенным в 5 мл воды для инъекций, ежедневно в ингаляциях через небулайзер через 10 минут после ингаляции (32-агонистов 1 раз в день в течение 5-7 дней способствует разрешению вирусной инфекции и последующему более быстрому снижению активности аллергического воспаления дыхательных путей и может быть рекомендовано при обострении бронхиальной астмы, вызванном острой вирусной инфекцией дыхательных путей.

7. Применение Ронколейкина по авторской методике сочетания подкожного введения ронколейкина (250 ООО ЕД) с ингаляционным введением препарата через небулайзер (250 ООО ЕД сухого вещества, разведенного в 5 мл физиологического раствора), трехкратно с интервалом 48-72 часа обуславливает нормализацию цитокинового статуса пациентов и способствует быстрому снижению активности аллергического воспаления дыхательных путей и может быть рекомендовано для лечения пациентов в периоде ремиссии аллергической бронхиальной астмы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бронхиальная астма является одним из наиболее распространенных заболеваний органов дыхания, которое в отсутствие эффективно проводимой терапии приводит к снижению качества жизни пациентов и значительным экономическим затратам семьи и общества [156, 250, 323, 388, 389]. Причиной развития этого заболевания, как указано в докладе Всемирной организации аллергии (World Allergy Organization Guidelines for prevention of allergy and allergic asthma, 2004), примерно у половины взрослых пациентов и у 80% детей с астмой является аллергия [578]. Аллергическая бронхиальная астма у большинства пациентов сочетается с аллергическим ринитом, что отражает заинтересованность в процессе аллергического воспаления разных отделов дыхательных путей [55, 56, 217, 218, 227, 378]. В связи с этим внимание многих исследователей и организаций направлено на разработку профилактических стратегий для предотвращения аллергии и астмы [337, 499, 568, 578]. Одной из наиболее частых причин их развития, особенно в детском возрасте, является сенсибилизация к клещам домашней пыли [379, 457, 479]. Особую роль в развитии клещевой сенсибилизации может иметь качественный и количественный состав акарофауны жилых помещений [60, 62, 244].

Наши исследования показали, что клещевые аллергены во Владивостоке являются ведущими в спектре сенсибилизации при бронхиальной астме и аллергическом рините. Наиболее часто встречается сенсибилизация к D.pteronyssinus - примерно в 80%, чем D. farinae - в 60% случаев. Сенсибилизация к клещам амбарно-зернового комплекса T.putrescentiae определялась у 10 % пациентов. Полученные данные о высокой частоте клещевой сенсибилизации среди пациентов с АР и БА совпадают как с данными, полученными во Владивостоке [172, 194], так и с данными, полученными в других регионах [70, 23]. Наши исследования показали абсолютное преобладание поливалентной сенсибилизации к клещевым аллергенам у обследованных - 55% пациентов. Моновалентная сенсибилизация к клещам D.pteronissinus выявлена у 14% пациентов, к

БТагтае - у 8%, Т.рий-еБсепйае - у 3% . Сочетание клещевой сенсибилизации с сенсибилизацией к аллергенам других групп выявлено у 33 % пациентов. Часть пациентов не имела сенсибилизации к аллергенам, применявшимся нами для скарификационных кожных проб, - 13%, большинство из них - это больные БА старшего возраста.

Абсолютное доминирование клещевой сенсибилизации при аллергических заболеваниях дыхательных путей в г. Владивостоке может быть обусловлено особенностями акарофауны региона, в связи с чем нами изучена качественная и количественная структура акарокомплекса жилых помещений г. Владивостока.

Впервые проведенное нами акарологическое обследование показало, что структура акарокомплекса домашней пыли имеет как общие черты для всех регионов и стран, так и специфические особенности. Региональные особенности акарокомплекса жилых помещений г. Владивостока отражались в таксономическом составе, количественном соотношении различных таксонов, их встречаемости, численности и ее динамике.

Наши исследования показали, что акарокомплекс жилых помещений в г. Владивостоке характеризовался исключительным видовым разнообразием и включал 46 видов из 26 родов, 16 семейств. В жилье одновременно определялось от 2 до 12 видов клещей, в среднем - 4,4 вида. В каждом жилом помещении г. Владивостока были найдены клещи из сем. Руг^1урЫс1ае, причем в большинстве случаев в одном жилом помещении присутствовало более 1 вида этого семейства. Два вида клещей одновременно обнаружено в 28% квартир, 3 вида - в 23%, 4 вида - в 15%, 5 видов - в 10%. Максимальное количество видов, идентифицированное нами в жилье, - 12. Квартир, где было обнаружено более 10 видов клещей, было 4%.

Клещи сем. Руг^1урЫс1ае идентифицированы нами в 100% обследованных жилых помещений, сем.Асапёае — в 29%, сем. 01усур1^1с1ае -в 41%, сем. СЬеу1е11ёае - в 7 % и клещи когорты ватагта-в 8%. Соотношение же этих видов специфично для г. Владивостока и характеризуется 100 % встречаемостью пироглифид.

Средняя численность клещей в обследованных нами квартирах была очень высокой (1868±244 экз/гр) и варьировала в диапазоне от 120 до 7400. Квартир, в которых было бы обнаружено менее 100 экз/гр пыли, в нашем исследовании не было. Квартир, где количество клещей было менее 500 экз/гр выявлено 56%, от 500 до 1000 - 16%, более 1000 экз/гр - 27%.

Эти результаты сопоставимы с исследованиями, проведенными в разных районах мира с высокой влажностью - Таиланде, Англии, Нидерландах, Гаваях, Индии, Корее, Японии, Австралии, Новой Зеландии, США [321, 442, 455, 512], но значительно отличаются от результатов, полученных в странах Европы [356, 435, 461, 462, 500, 532].

Встречаемость пироглифид в г. Владивостоке также значительно выше, чем в регионах Российской Федерации с континентальным климатом (г.г. Москва, Ростов-на-Дону, Чебоксары, Ижевск, Иркутск), а также, чем в отдельных регионах со сходным климатом [49, 63, 71, 151, 162, 206, 208].

Пироглифидные клещи имели самую высокую численность и удельное обилие абсолютно во всех жилищах г. Владивостока и составили ядро акаро-комплекса домашней пыли. Наиболее часто встречаемый вид пироглифид в г. Владивостоке - Б. р1егопу58ишз (встречаемость 99,5%). Этот вид также имеет самую высокую численность, в среднем 1095,92±67,4 экз/гр. Его удельное обилие составило 67%. Второй часто встречаемый вид - В. Гаппае, который встречался реже предыдущего вида - в 68% и был менее многочисленным (средняя численность -455,5±46,5 экз/гр). Его удельное обилие составило 29%.

Таким образом, в акарокомплексе домашней пыли г. Владивостока В^егопуБзтш как по встречаемости (в 1,5 раза), так и удельному обилию (в 2 раза) преобладает над ВТаппае. Близкое соотношение между двумя этими видами зарегистрировано в городах России - Москве, Санкт-Петербурге, Ростове-на-Дону, Чебоксарах, Иркутске, а также в Казахстане (г.Семипалатинск), Литве (г.Вильнюс), Германии (г.Гамбург, Бавария), Франции, Пуэрто-Рико [60, 71, 151, 162, 321]. Клещи других видов пироглифид в акарокомплексе жилых помещений г. Владивостока встречались редко, их численность незначительна. Таким образом, среди пироглифид абсолютно преобладают как по встречаемости, так и по численности 2 вида клещей - D. pteronyssinus и D. farinae, в совокупности составляя 96,3% общего количества клещей.

Встречаемость амбарных клещей в г. Владивостоке близка к таковой в гг. Москве и Иркутске, а удельное обилие составляло 2%, что в 10 раз ниже, чем в Москве в 1993-1997гг. и в 1,5 раза ниже, чем в Иркутске в 2000г [63, 71]. Наиболее часто встречающимся видом акарид оказался T.putrescentiae (19%). Его средняя численность 55 экз/гр, но в некоторых квартирах старого жилого фонда он показал численность до 2000 экз/гр. Высокую численность в единичных жилых помещениях показал также вид Acarus siró — до 700 экз/гр. Клещи других семейств и видов встречались с небольшой частотой, их численность была незначительна.

Численность клещей зависела от влажности и ежегодно имела один подъем численности в летне-осеннее время. Большинство исследователей также отмечают единственный пик численности (летне-осенний), как и мы [356, 435, 461, 462, 500, 532]. Два пика численности клещей в жилых помещениях (летне-осенний и зимне-весенний), отмечены в Чувашии, Москве, Иркутске, Ташкенте, Семипалатинске, Японии [148, 60, 71, 129, 458 ].

При многолетнем наблюдении акарокомплекса жилых помещений г. Владивостока оказалось, что встречаемость и численность клещей оставалась постоянно высокой с небольшими сезонными и ежегодными изменениями. Таксономический состав акарокомплекса изменялся незначительно, в основном, соотношение ведущих видов клещей) в домашней пыли сохранялось. Структура доминирования оставалась постоянной.

При-анализе биотопической приуроченности клещей в обследованных жилых помещениях, оказалось, что в биотопе «постель» наблюдается максимальная численность клещей. Акароценоз постели представлен 12 видами из 5 семейств, исключая отряд гамазовых клещей. Среди всех представленных видов абсолютно доминировали пироглифиды. D. pteronissinus как по встречаемости, так и удельному обилию, превосходил в этом биотопе другой широко распространенный вид - D. farinae. Причем, если распространенность 2 этих видов клещей сопоставима (99,5% и 68%, р<0,05), то удельное обилие первого абсолютно преобладает (88% и 6% соответственно, р<0,0001). Присутствие остальных видов пироглифид незначительно, так же как клещей семейств Acaridae, Glycyphagidae и Cheyletidae. Мы считаем, что биотоп «постель» в полной мере отражает видовое разнообразие, структуру доминирования и обилие клещей в жилых помещениях и его исследование должно быть приоритетным для оценки клещевой антигенной нагрузки на сенсибилизированного больного.

Акарокомплекс жилых помещений здоровых людей и больных аллергическими заболеваниями дыхательных путей не отличался по таксономическому составу и соотношению основных видов. Однако, среднее количество клещей в жилых помещениях первично обратившихся пациентов было более; чем в 2 раза выше соответствующего показателя здоровых, особенно в постели и на полу под постелью. Подобная закономерность отмечена другими авторами: численность клещей в квартирах, где проживают больные с аллергическими заболеваниями по сравнению с квартирами здоровых людей, достоверно выше: в Москве - в 1,5 раза [178], в Санкт-Петербурге - в 6,6 раз [186], в Иркутске - в 2,6 раза [71].

Таким образом, согласно полученным нами результатам, ядро акаро-комплекса составили пироглифиды, доминируют 2 вида D.pteronyssinus и D. farinae. Пироглифиды способны достигать в жилых помещениях большой численности, в наших исследованиях - 7400 экз/гр. Кроме пироглифид, достаточно высокой численности достигал вид Tyrophagus putrescenticiae из сем. Acaridae.

Как известно, иммунный ответ на аллерген зависит от концентрации и длительности контакта с аллергеном, а также от иммунореактивности индивида. Теоретически, эти 3 вида клещей с большей вероятностью могут быть причиной сенсибилизации у проживающих в таких жилых помещениях людей. Действительно, наши исследования показали, что именно эти 3 вида клещей вызывают сенсибилизацию у больных с аллергопатологией дыхательных путей в г. Владивостоке.

Таким образом, структура сенсибилизации также носит региональный характер, отражает особенности структуры акарокомплекса домашней пыли жилых помещений г. Владивостока. Значительное видовое разнообразие, высокая численность и встречаемость клещей домашней пыли свидетельствуют о существовании сильного аллергизирующего фона в жилых помещениях. Это создает общий повышенный уровень бытовой экспозиции клещевых аллергенов, которая отражается на структуре сенсибилизации населения.

Многие исследователи в последние годы обращают внимание на существование зависимости между численностью клещей и развитием, течением аллергических заболеваний [49, 60, 62, 130, 206, 208, 294, 409].

Наиболее частой клинической манифестацией клещевой аллергии дыхательных путей является аллергический ринит (АР) и бронхиальная астма (БА) [10, 18, 20, 63]. В нашем исследовании, клещевая сенсибилизация наиболее часто клинически проявлялась развитием аллергического ринита и сочетанной патологии бронхиальная астма и аллергический ринит.

При анализе связи возникновения сенсибилизации к определенному виду клеща и численности клещей этого вида в постели оказалось, у 95% пациентов сенсибилизация развивалась к тем видам клещей, чье присутствие в постели было более чем 500 экз/гр. Контакт с клещами домашней пыли может влиять также на клиническое течение аллергических заболеваний дыхательных путей у сенсибилизированных лиц [216, 252, 305]. Мы не выявили коррелятивной связи между количеством клещей и шкалой дневных симптомов астмы. При исключении из анализа 3 летних месяцев, когда пациенты часто были вне дома, большее количество времени проводили на свежем воздухе, мы выявили сильную корреляционную связь между количеством клещей и шкалой ночных симптомов бронхиальной астмы (г=0,69). Частота обострений БА также коррелировала с численностью клещей в постели, за исключением летних месяцев (г=0,64).

Анализ естественной эволюции аллергопатологии дыхательных путей показал, что начало аллергопатологии до 5 лет жизни определено у трети пациентов, в первые 20 лет жизни - у половины пациентов. Очевидно, что именно в детском и подростковом возрасте развивается бытовая сенсибилизация, в том числе к клещам домашней пыли, и формируется аллергическая патология дыхательных путей. Анализ предрасполагающих к развитию аллергопатологии факторов показал, что значимы наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям, особенно аллергические заболевания матери, ранние гес-тозы беременности, употребление в пищу облигатных аллергенов во время беременности, искусственное вскармливание ребенка, а также наличие коллекторов пыли и животных в доме.

По данным анкетирования родителей детей с сочетанной патологией, у 35% детей АР и БА начались одновременно, у 38%) АР предшествовал развитию БА около 3-4 лет, в 28 % БА развилась раньше, чем аллергический ринит. Взрослые респонденты в более чем половине случаев не смогли ответить на вопрос о начале ринита. Из ответивших на вопрос 38%) отметили, что оба заболевания начались одновременно, 27%>-БА развилась раньше и 35%>-ринит предшествовал астме. Данные литературы по этому вопросу противоречивы. В детском возрасте, как показали проспективные исследования, АР является рисковым фактором для начала БА и чаще предшествует Б А [490, 516]. В нашем исследовании, как дети, так и взрослые, которые заболели в молодом возрасте, имели сходную эволюцию заболеваний. Те из взрослых, которые заболели после 40 лет, как правило, не имели сопутствующего ринита.

Надо отметить, что бытовая культура населения г. Владивосток и настороженность в отношении развития клещевой сенсибилизации невысока. 80%> семей имели коллекторы пыли в жилых помещениях, у 60%о пациентов с аллергическим ринитом возраст мягкой мебели был более 10 лет. Только развитие симптомов БА побудили пациентов сменить мебель, у 80%> пациентов с БА возраст мягкой мебели был менее 10 лет. Бытовые привычки в семьях больных БА и АР отличались редкими влажными уборками в 60% случаев, обработкой постели и ковров пылесосом 1 или реже в неделю в 73%> случаев. Только 3 семьи

2%) имели пылесосы с Нера или водяным фильтром, 16 семей (12%) - очистители воздуха, 2 семьи имели кондиционеры (1%). Заменили пуховые подушки на синтепоновые 57% пациентов, одеяла - 40% пациентов, 3% отметили использование гипоаллергенного белья для больного ребенка. Так же редко при уборке помещений и стирке белья использовались акарициды - 2%. В связи с высокой численностью клещей в жилых помещениях пациентов нами была разработана схема противоклещевых мероприятий для каждого пациента и проводился акарологический мониторинг жилья при одновременном мониторинге клинических симптомов и активности воспаления дыхательных путей.

Для контроля воспаления мы провели поиск неинвазивных методов ранней диагностики, биохимических и иммунологических маркеров аллергического воспаления дыхательных путей, а также среды, тестирование которой позволило бы наиболее точно прогнозировать развитие и прогрессирование болезни [1, 27, 33, 235, 430, 432, 460]. С этой точки зрения для нас представило интерес исследование конденсата выдыхаемого воздуха и жидкости назального ла-важа, поскольку их качественный состав изменяется однонаправлено с активностью аллергического воспаления в том или ином отделе дыхательных путей, а методы получения неинвазивны, просты и экономичны [33, 328, 503, 510, 572].

Общепризнано, что в развитии БА и АР ведущая роль принадлежит ^Е-опосредованному воспалению [39, 40]. ^Е синтезируется, в основном, плазматическими клетками, локализующимися в слизистых оболочках. Поэтому нами оценена возможность определения общего ^Е в сыворотке крови, жидкости назального лаважа и конденсате паров выдыхаемого воздуха в качестве биомаркера аллергического воспаления слизистой оболочки дыхательных путей.

В результате исследования выявлено, что уровень общего ^Е в сыворотке крови был повышен у 62% пациентов с БА и 92% пациентов с АР. Интерес представлял вопрос, как влияет экспозиция причинно значимого аллергена на уровень ^Е в сыворотке крови. При анализе содержания этого иммуноглобулина у детей, спящих в постели с содержанием клещей менее 500 и более 1000 экз/гр, достоверной разницы мы не обнаружили, но наблюдалась тенденция к снижению ^Е при уменьшении текущей экспозиции аллергена. Вероятно, на содержание уровня реагинов в сыворотке крови оказывают влияние и другие факторы. При проведении противоклещевых мероприятий, тем не менее, при контроле через 6 месяцев мы наблюдали снижение этого показателя в сыворотке крови.

Присутствие 1§Е в конденсате паров выдыхаемого воздуха у здоровых определялось в 50% случаев в концентрации до 20 МЕ/мл. У пациентов с БА уровень 1§Е в КВВ был повышен и зависел от степени тяжести заболевания. Секреция 1§Е повышалась в приступном периоде, вне зависимости от причины, вызвавшей обострение. После перенесенной вирусной инфекции показатели 1§Е в КВВ повышались, как и после контакта с причинно значимым аллергеном. При обострении легкой астмы показатели возрастали в 2 раза, по сравнению с периодом ремиссии. При БА средней и тяжелой степени тяжести этот рост концентрации был еще более значимым - в 2,5 и 3 раза. Содержание 1§Е в конденсате паров выдыхаемого воздуха при обострении АР у 1/3 пациентов было таким же, как при обострении БА легкой и средней степени тяжести, у остальных находилась в нормальных пределах. Оказалось, что у тех детей с бронхиальной астмой и ринитом, которые спали на постелях с высоким содержанием клещей - более 1000 экз/гр, содержание 1§Е было в 2 раза выше, чем в сравниваемой группе - менее 500 экз/гр пыли постели. Обнаружена прямая слабая положительная коррелятивная связь количества КДП и уровня ^Е в конденсате выдыхаемого воздуха (К=0,38). При проведении деакарологических мероприятий в этой группе детей содержание ^Е оставалось неизменным в течение 3 месяцев, но при контроле через 6 месяцев зафиксировано его снижение до 36,4±6,3 МЕ/мл (р<0,05). При дальнейшем наблюдении нормализации этого показателя достигнуто не было, что может свидетельствовать о частичном влиянии текущей экспозиции аллергена на секрецию 1§Е в дыхательных путях.

Исследование содержания 1§Е в жидкости назального лаважа показало, что максимальный уровень наблюдается при персистирующем АР, составляя в среднем 418,4±12,6 МЕ/мл. В период обострения АР показатели были достоверно выше, чем в период ремиссии - 436,2±22,3 и 336,13,6 МЕ/мл соответственно, р<0,05). Аналогичная направленность вектора ^Е в жидкости назального лаважа отмечена и у 68% пациентов с обострением БА: в этой группе среднее значение ^Е составило 215,4±18,3 МЕ/мл, что достоверно отличалось от показателей при АР (р<0,001). При исследовании зависимости содержания в ЖНЛ от бытовой экспозиции клещей оказалось, что в группе детей с высоким содержанием клещей в постели, при АР и его сочетании с БА в 2 раза повышалось содержание этого иммуноглобулина в ЖНЛ. При смене постели или проведенной противоклещевой обработке наблюдалась положительная динамика при контроле через 6 месяцев.

Таким образом, об уровне секреции 1§Е в верхних и нижних дыхательных путях можно косвенно судить по его концентрации в жидкости назального лаважа и конденсате паров выдыхаемого воздуха. Повышение содержания анализируемого иммуноглобулина в жидкости назального лаважа преимущественно определяется при АР, в конденсате паров выдыхаемого воздуха — при БА.

В работах последних лет особое значение придается изучению конкретных иммунных механизмов развития аллергического воспаления слизистой-оболочки дыхательных путей при контакте с клещами домашней пыли [366, 399, 570]. В первую очередь, это касается механизмов развития сенсибилизации, в том числе к клещевым аллергенам. Оказалось, что особенности иммунного ответа каждого пациента на аллергены КДП и возможность прогрессиро-вания заболевания сугубо индивидуальны, зависят от генетических особенностей индивидуума и функционирования основных эффекторных клеток аллергического воспаления, в частности баланса про- и противоспалительных цито-кинов в слизистой оболочке верхних и нижних дыхательных путей [447, 561, 573, 582]. Локальная секреция цитокинов также определяет гиперреактивность бронхов на бронхоконтрикторные стимулы [220]. Поэтому нам представилось интересным изучить возможность определения цитокинов в сыворотке крови, конденсате выдыхаемого воздуха и жидкости назального лаважа у пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом в качестве иммунных маркеров аллергического воспаления.

Проведенные исследования функционирования цитокиновой регуляции системного и локального иммунитета при БА выявили значимые нарушения, выражающиеся в активации секреции провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНОа, хемокина ИЛ-8, повышении уровня ИЛ-4 в сыворотке крови и на слизистых оболочках при угнетении выработки ИНФу и ИЛ-2. По полученным нами данным, уровень ИФНу у пациентов с аллергической БА и аллергическим ринитом достоверно ниже контрольных величин как в сыворотке крови, так и в КВВ и ЖНЛ. Соотношение этих оппозиционных пулов изменено при изучаемой аллергопатологии дыхательных путей, особенно при аллергическом рините. Вероятно, этот иммунологический механизм важен для инициации ^Е- опосредованного аллергического воспаления.

Мы выявили особенности цитокинового статуса при клещевой сенсибилизации у пациентов с бронхиальной астмой и ринитом, проявляющиеся в более выраженном повышении концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФИОа и значительном снижении ИНФу и ИЛ-2 в сыворотке крови. На повышение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови указывали и другие авторы [8, 11]. Эти изменения могут быть связаны с перси-стенцией воспаления слизистой дыхательных путей, в том числе вследствие неэффективной элиминации причинно значимых аллергенов КДП. В свою очередь, описан факт стимуляции секреции ИЛ-4 под воздействием ИЛ-6 и нукле-арного фактора карра-(3 [293]. Действительно, одновременно мы наблюдали более высокий уровень ИЛ-4 и ^Е в конденсате выдыхаемого воздуха и жидкости назального лаважа. Более высокая степень изменения показателей в ЖНЛ при клещевой сенсибилизации в ранние сроки заболевания является косвенным доказательством первичной инициации ^Е-опосредованного воспаления в назальной слизистой и дальнейшего его распространения в нижние дыхательные пути. При анализе зависимости выбранных маркеров от содержания клещей домашней пыли в постели детей, у кого в постели менее 500 клещей на 1 пыли и более 1000 выявлены значимые различия в содержании ИЛ-4 в КВВ и ЖНЛ.

Максимальными показатели ИЛ-4 были у детей при числе клещей более 1 ООО в 1 гр пыли.

Согласно полученным нами данным, как при АР, так и при БА отмечается общая закономерность в динамике ИЛ-4, ИФН-у и ^Е в конденсате паров выдыхаемого воздуха и жидкости назального лаважа. Нами в настоящем исследовании у больных БА зафиксирована выраженная активация местной продукции ИЛ-4 клетками слизистой оболочки бронхов, о чем свидетельствует исследование конденсата паров выдыхаемого воздуха. При персистирущем АР у значительного количества пациентов (63%) наблюдается также гиперсекреция ИЛ-4 в нижних дыхательных путях, что свидетельствует о распространении аллергического воспаления и заинтересованности слизистой нижних дыхательных путей при АР. На подобный факт обратили внимание СИаклг I., с соавт. (2000), которые наблюдали последующее снижение секреции цитокинов в нижних дыхательных путях у пациентов с АР при элиминации аллергена [271]. В то же время у больных БА мы наблюдали гиперсекрецию ИЛ-4 в верхних дыхательных путях, о чем свидетельствует повышение его концентрации в жидкости назального лаважа.

Нами отмечена положительная зависимость между содержанием ИЛ-4 и 1§Е в жидкости назального лаважа (Я=0,56; р<0,05) и конденсате выдыхаемого воздуха (11=0,69; р<0,001) в период обострения Б А. Однако, в фазу ремиссии в жидкости назального лаважа и конденсате паров выдыхаемого воздуха корреляции между содержанием ИЛ-4 и ^Е не выявлено. В сыворотке крови ни в периоде обострения, ни в периоде ремиссии уровень 1§Е не зависел от изменений содержания ИЛ-4.

Таким образом, результаты проведенного исследования отражают общность иммунных механизмов при аллергическом воспалении слизистой дыхательных путей при АР и БА при сенсибилизации к клещам домашней пыли и определяют необходимость исследования локальной секреции цитокинов и 1^Е для уточнения локализации аллергического воспаления в дыхательных путях, его активности и оценки эффективности терапии.

Современная концепция аллергического воспаления включает целый ряд механизмов, в реализации которых участвуют ^Е, ряд про- и противовоспалительных цитокинов, острофазовых белков, оксид азота и ряд других биологически активных молекул [366, 399]. Некоторые из них могут служить в качестве биомаркеров для ранней диагностики воспаления, в том числе при контакте с клещами домашней пыли [235,236, 328].

Особое внимание исследователей в последние годы привлекает изучение роли в развитии астмы межклеточного мессенджера — оксида азота [20, 27, 88, 109, 213]. Повышение КЮ-продуцирующей функции легких при Б А обусловлено активацией индуцибельной изоформы N0 — синтазы в результате транскрипции ядерного фактора 1сарра-р под действием эндотоксинов и провос-палительных цитокинов [579]. Повышение его при астме, вероятно, имеет защитный характер. Однако его прогрессирующее накопление может усугублять воспаление посредством как прямого повреждения эпителия бронхов [380], так и развития иммунорегуляторного дисбаланса: за счет подавления продукции ТЫ типа гамма-интерферона и увеличения количества ТЬ2 типа и цитокинов, таких как ИЛ-4, ИЛ-10 [240, 279, 366]. Таким образом, нитроксидные радикалы вносят свой вклад в негативную регуляцию ТЫ ответа. Показано также прямое стимулирующее влияние N0 на антигенспецифический 1§Е-ответ [468].

Наши исследования содержания метаболитов оксида азота - нитрит и нитрат-ионов в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) показали его повышение у пациентов с БА, особенно при обострении болезни. В результате наших исследований, установлено, что уровень метаболитов N0 в конденсате выдыхаемого воздуха у пациентов с БА составляет в среднем 7,73+0,40 мМ/л, что достоверно превышает эти показатели у практически здоровых людей. (2,21+0,62 мМ/л, р<0,001). Причем, в период обострения заболевания показатели были многократно выше, чем в период ремиссии (9,89+2,43 и 3,6±0,6 мМ/л соответственно, р<0,05). В то же время, у большинства пациентов с аллергическим ринитом мы также зафиксировали высокие показатели нитрит и нитрат-ионов в КВВ 5,63+1,2 мМ/л, что может быть признаком заинтересованности в патологическом процессе и слизистой оболочки нижних дыхательных путей при АР. Повышение активных метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха у пациентов с астмой наблюдали ранее Б. И. Гельцер с соавт. [33], Е.В. Просекова [156], Ю.В. Майстровская [108], Я.С. Гущина [41], Р. Barnes [237] и другие исследователи. На взаимосвязь воспаления в нижних и верхних дыхательных путях и обнаружение биомаркеров воспаления в выдыхаемом воздухе при рините обратили внимание M.J. Alvarez с соавт. (2000) [217, 218], С. Е. Lopuhaä с соавт. (2003) [427]. Работ по оценке значимости определения метаболитов оксида азота в КВВ при АР в доступной литературе мы не встретили. По нашим наблюдениям, сопутствующий АР способствовал повышению метаболитов NO в КВВ у пациентов с астмой, больше у детей, что может свидетельствовать о большей активности воспаления в нижних дыхательных путях при сочетании бронхиальной астмы с аллергическим ринитом. Действительно, наши наблюдения, а также исследования D.M. Huse с соавт. (1996) [377] свидетельствуют об ухудшении течения астмы при обострении АР.

Уровень метаболитов NO при обострении астмы зависел от природы фактора, вызвавшего обострение. Нами отмечено большее повышение уровня нитрит и нитрат-ионов при обострении БА на фоне вирусной инфекции по сравнению с провокацией клещевыми аллергенами. Такое выраженное повышение уровня NO при вирусной инфекции направлено на подавление репликации вируса [58]. В то же время у пациентов с Б А наблюдается повреждение целостности эпителиальной выстилки, которое может еще более усугубляться под влиянием высокой концентрации NO [27, 109, 213, 237].

В последние годы внимание исследователей привлекает возможность мониторирования степени воспаления дыхательных путей при помощи определения метаболитов оксида азота в конденсате паров выдыхаемого воздуха [41, 156]. Высокая чувствительность показателей уровня метаболитов NO в КВВ, отражающая степень воспалительного процесса в дыхательных путях, выявленная нами, позволила в дальнейшем использовать динамику данного показателя для оценки действия бытовой экспозиции клещей домашней пыли на состояние слизистой дыхательных путей, а также оценки эффективности различных программ лечения и реабилитации пациентов с БА и АР.

Ранее мы провели корреляционный анализ зависимости уровня метаболитов оксида азота в КВВ от количества клещей в постели пациентов, как показателя интенсивности бытовой экспозиции причинно-значимого аллергена. В общей группе пациентов с БА такой зависимости мы не обнаружили (11=0,29). Однако при анализе такой зависимости в постприступном периоде БА легкой и средней степени тяжести найдена прямая корреляционная зависимость различной степени выраженности (БА легкой степени тяжести - 0,68, БА средней тяжести - 0,57). У здоровых людей корреляционной зависимости не найдено.

При анализе содержания активных метаболитов N0 в КВВ пациентов с разным количеством клещей в постели - менее 500, от 500 до 1000 и более 1000 экз/гр зафиксированы максимальные показатели у пациентов с БА, спящих на постелях с высоким количеством клещей (2,89+0,6 мМ/л, 4,75±0,43 мМ/л и 7,34±0,54 мМ/л соответственно, р<0,05). Причем, у 34% здоровых людей, спящих в постелях с высоким количеством клещей (более 1000 экз/гр) мы также зафиксировали повышение нитрит и нитрат ионов в КВВ более, чем 2,5 мМ/л.

Таким образом, содержание активных метаболитов N0 в КВВ отражает степень воздействия причинно значимого аллергена на дыхательные пути и может быть использовано в качестве критерия для оценки эффективности проведения элиминационных противоклещевых мероприятий.

При проведении противоклещевых мероприятий в течение 6 месяцев оказалось, что снижение экспозиции причинно значимого аллергена достоверно снижает концентрацию активных метаболитов N0 в КВВ, особенно эффективно на фоне проведения базисной терапии. При сочетании элиминационных мероприятий с базисной терапией нормализация показателя достигнута у 87,3±4,7% пациентов как с БА без ринита, так и БА+АР. При несоблюдении пациентом рекомендаций по проведению базисной терапии на фоне проведения элиминационных мероприятий наблюдалась тенденция к снижению показателей, но при этом полную нормализацию показателя мы наблюдали у 31,5±6,7% детей с БА. Так, при отсутствии базисной терапии показатель метаболитов N0 в КВВ на фоне деакарологичеких мероприятий при БА+АР составил 5,98±0,64 мМ/л против 7,31±1,2 мМУл до их проведения, р>0,05), при БА - 3,65±1,12 мМ/л и 8,44±0,97 мМ/л, р<0,05. Таким образом, деакарологические мероприятия при БА без ринита снижают содержание метаболитов N0 в КВВ более эффективно, чем при БА+АР. Ранее вХ. Рхасепйт с соавт. (1999,2001) описана нормализация содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе при элиминации клещевых аллергенов в окружении детей с астмой и значимое их повышение при возвращении детей в прежние жилые помещения с высокой численностью клещей [482, 485]. Причем, возобновление симптомов астмы проходило параллельно нарастанию оксида азота в выдыхаемом воздухе, назначение иГКС предупреждало их появление [483].

Высокая чувствительность показателей уровня метаболитов N0 в КВВ, отражающая степень воспалительного процесса в дыхательных путях, позволила в дальнейшем использовать динамику данного показателя для оценки действия различной экспозиции клещевых аллергенов на состояние слизистой дыхательных путей, а также оценки эффективности различных программ лечения и реабилитации пациентов с Б А и АР.

Возможность использования определения оксида азота в выдыхаемом воздухе и метаболитов оксида азота в КВВ для оценки влияния различной экспозиции клещевых аллергенов, а также раздражающих бронхи других веществ активно обсуждается в последние годы [430, 460]. Мы провели корреляционный анализ зависимости уровня метаболитов оксида азота в КВВ от количества клещей в постели пациентов, как показателя интенсивности бытовой экспозиции причинно значимого аллергена. В общей группе пациентов с БА такой зависимости мы не обнаружили (11=0,29). Однако при анализе такой зависимости в постприступном периоде БА легкой и средней степени тяжести найдена прямая корреляционная зависимость различной степени выраженности (БА легкой степени тяжести - 0,68, БА средней тяжести - 0,57). У здоровых людей корреляционной зависимости не найдено.

При анализе содержания активных метаболитов N0 в КВВ пациентов с разным количеством клещей в постели - менее 500, от 500 до 1000 и более 1000 экз/гр зафиксированы максимальные показатели у пациентов с БА, спящих на постелях с высоким количеством клещей (2,89±0,6 мМ/л, 4,75±0,43 мМ/л и 7,34+0,54 мМ/л соответственно, р<0,05). Причем, у 34% здоровых людей, спящих в постелях с высоким количеством клещей (более 1000 экз/гр) мы также зафиксировали повышение нитрит и нитрат ионов в КВВ более, чем 2,5 мМ/л.

Таким образом, содержание активных метаболитов N0 в КВВ отражает степень воздействия причинно значимого аллергена на дыхательные пути и может быть использовано в качестве критерия для оценки эффективности проведения элиминационных противоклещевых мероприятий.

При проведении противоклещевых мероприятий в течение 6 месяцев оказалось, что снижение экспозиции причинно значимого аллергена достоверно снижает концентрацию активных метаболитов N0 в КВВ, особенно эффективно на фоне проведения базисной терапии. При сочетании элиминационных мероприятий с базисной терапией нормализация показателя достигнута у 88% пациентов как с БА без ринита, так и с сопутствующим ринитом. При несоблюдении пациентом рекомендаций по проведению базисной терапии на фоне проведения элиминационных мероприятий наблюдалась тенденция к снижению показателей, но при этом полную нормализацию показателя мы наблюдали у 32% детей с легкой БА.

Многие исследователи в последние годы использовали определение метаболитов оксида азота в ЖНЛ для определения степени аллергического воспаления при аллергическом рините, а также для оценки реакции слизистой носа на аэрополлютанты и аллергены в эпидемиологических исследованиях [304, 328, 366, 466, 510). В нескольких работах показана корреляция между содержанием нитратов в жидкости назального лаважа и шкалой симптомов АР [471, 510].

Наши исследования показали, что у здоровых людей показатели метаболитов N0 в ЖНЛ достоверно не отличались от показателей в КВВ. У пациентов с БА в период ремиссии они не отличались от контроля, но при обострении БА в 4 раза их превышали. Средний показатель по группе БА составил 5,75+0,9 мМ/л, что выше уровня здоровых, но значительно меньше, чем в среднем в группе пациентов с АР (9,22±0,8 мМ/л, р<0,001). Причем, при ремиссии АР показатели продолжали оставаться высокими, хотя по сравнению с периодом обострения были ниже в 2 раза (5,65±2,14 мМ/л и 12,79±1,79 мМ/л соответственно, р<0,001). Мы отметили, что высокие показатели метаболитов N0 в ЖНЛ наблюдаются в-дебюте заболевания БА, преимущественно у детей и подростков. Возможно, это связано с высокой частотой и большей тяжестью сопутствующего персистирующего ринита у детей. Причем, при сочетании БА с АР у детей показатели метаболитов N0 в ЖНЛ возрастают соответственно степени тяжести БА. При проведении корреляционного анализа содержания нитрит-нитрат ионов в КВВ и ЖНЛ, оказалось, что при БА без сопутствующего ринита корреляционной зависимости нет (1^=0,21). В то же время у детей при аллергической астме с сопутствующим ринитом выявлена сильная корреляционная связь (11=0,76, р<0,05). Таким образом, определение уровня метаболитов N0 в ЖНЛ детей при аллергической астме может служить, дополнительным диагностическим критерием степени^ выраженности воспаления не только в верхних, но и нижних дыхательных путях.

При анализе корреляционной зависимости, содержания метаболитов N0 и определенных нами цитокинов выявлена сильная прямая связь между уровнем сывороточного ИЛ-1(3 и N0 в КВВ ( Я=н-0,71, р<0,001) и в ЖНЛ (11=0,58, р<0,05). Таким образом, выявленная связь между содержанием активных метаболитов N0 в КВВ и ЖНЛ и уровнем одного из основных провоспалительных цитокинов в крови свидетельствует в пользу единых патогенетических механизмах воспаления в разных отделах дыхательных путей. Выявленная зависимость содержания активных метаболитов N0 в КВВ и ЖНЛ у детей, отражающая взаимосвязь активности воспаления в верхних и нижних дыхательных путях, позволила нам использовать мониторинг этого показателя в ЖНЛ для оценки влияния КДП на слизистую дыхательных путей и эффективности проводимых противоклещевых мероприятий.

При оценке уровня метаболитов оксида азота у пациентов с БА в зависимости от экспозиции причинно значимого аллергена, маркером которого служило количество клещей в постели больных, оказалось, что показатели у пациентов с высокой экспозицией причинно значимого аллергена в 1,5 раза превосходили показатели пациентов с низкой. Причем показатели в ЖНЛ во всех 3 группах были достоверно выше, чем показатели в КВВ, что может свидетельствовать о более выраженной реакции со стороны слизистой оболочки носа на повышение экспозиции причинно значимого аллергена.

При проведении противоклещевых мероприятий на фоне базисной терапии в жилых помещениях пациентов с аллергической бронхиальной астмой с положительными СКП на клещевые аллергены содержание активных метаболитов N0 приблизилось к показателям здоровых (10,88±1,2 мМ/л и 2,67+1,01 мМ/л соответственно, р<0,001) , но при отсутствии базисной терапии элиминация аллергена хотя и достоверно снизила показатели, но они в 2-4 раза превышали уровень здоровых. Возможно, это свидетельствует о продолжающемся активном аллергическом воспалении назальной слизистой при неэффективной элиминации причинно значимого аллергена.

Таким образом, исследование содержания метаболитов оксида азота в КВВ и ЖНЛ может быть положено в основу биохимического мониторинга воспалительного процесса при БА и АР при контакте с клещами домашней пыли и оценки эффективности лечебных и профилактических мероприятий.

Секреция эффекторными клетками аллергического воспаления ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа приводит к активации синтеза реактанта острой фазы арКГП. Его роль в развитии и разрешении аллергического воспаления при БА и АР до конца не ясна. Нами выявлено наличие арКТП в КВВ и ЖНЛ как у здоровых, так и пациентов с БА и АР. Уровень с^-КГП в КВВ при БА в период обострения был в 2 раза выше, чем при ремиссии, и значительно превысил его показатели у здоровых. У пациентов с положительными СКП на клещевые аллергены этот показатель был в 1,5 выше, чем у пациентов с отрицательными пробами. Уровень этого белка повышался с увеличением степени тяжести заболевания, особенно в период обострения. В период ремиссии БА независимо от степени тяжести показатели (Х1-КГП были достоверно ниже, чем в период обострения, но полной нормализации показателей не происходило при любой степени тяжести БА. У пациентов с АР мы также зафиксировали повышение содержания с^-КГП в КВВ, причем примерно в той же степени, что при БА легкой степени тяжести.

При анализе его содержания в КВВ в зависимости от силы и длительности экспозиции причинно значимого аллергена, маркером которого мы выбрали количество клещей в постели, оказалось, что его уровень в КВВ растет при увеличении количества клещей до 1000 экз/гр, при большем скоплении клещей в постели дальнейшего роста сн-КГП в КВВ мы не зафиксировали. При проведении деакарологических мероприятий мы получили достоверное снижение ой-КГП в КВВ у пациентов с аллергической БА с положительными СКП на клещевые аллергены только на фоне проведения противовоспалительной терапии, без проведения базисной терапии показатели оставались в 3-4 раза выше нормы.

Таким образом, исходя из полученных данных, можно утверждать, что содержание с^-КГП в КВВ при клещевой БА достоверно возрастает при увеличении бытовой экспозиции клещей домашней пыли, однако ограничивается функциональными возможностями секретирующих сц-КГП клеток.

Исследуя (Х1-КГП в ЖНЛ, мы обратили внимание на тот факт, что показатели (Х1-КГП в ЖНЛ здоровых людей практически в 20 раз превышали содержание этого протеина в КВВ. Полагаем, что такое различие показателей на разных уровнях бронхолегочной системы, является свидетельством активации неспецифических механизмов защиты организма в тех участках, которые выполняют непосредственно «барьерную» функцию при контакте с внешней средой. В то же время, различия можно связать с особенностями материала исследования, так как в парах выдыхаемой влаги вероятность определения таких больших белковых молекул, каким является сц-КГП, намного ниже, чем в бронхиальном и/или назальном секрете и ЖНЛ.

При БА в периоде обострения содержание сц-КГП в ЖНЛ более, чем в 2 раза превышает нормальные показатели, в периоде ремиссии показатели (Х)-КГП в ЖНЛ примерно на 20-30% выше показателей здоровых лиц. Максимальные показатели сц-КГП в ЖНЛ зафиксированы нами при персистирующем АР. Так как при АР мы наблюдали максимальное содержание этого белка в ЖНЛ, то мы проанализировали, как сопутствующий АР влияет на показатели а] -КГП в ЖНЛ при астме. Оказалось, что сопутствующий АР способствует повышению содержания ai-КГП в ЖНЛ при бронхиальной астме. Известно, что глю-кокортикостероиды наряду с провоспалительными медиаторами повышают транскрипцию генов, кодирующих о^-КГП [410]. Отсутствие повышения уровня ai-КГП в ЖНЛ при обострении тяжелой астмы позволяет предположить возможность утяжеления течения астмы при снижении протективных свойств назального и бронхиального секретов вследствие истощения функциональных резервов клеток, синтезирующих aj-КГП. Это подтверждается данными Ю.В. Майстровской (2000) и W. Van Dijk с соавт. (1998) об изменении соотношения гликозилированных форм а]-КГП в КВВ при тяжелой астме [108, 552] и данными М.М. Van Den Heuvel с соавт. (2000) об изменении его микрогетерогенности [550]. Процесс изменения степени ветвления молекулы ои-КГП находится под контролем провоспалительного цитокина ИЛ-1 [254]. Вследствие изменения пространственной структуры молекулы при утяжелении астмы происходит изменение взаимодействия щ-КГП с нейтрофилами, лимфоцитами, макрофагами и другими эффекторными клетками воспаления [254, 496, 558]. Возможна генетическая детерминация ограничения синтеза а]-КГП и вследствие этого несостоятельность механизмов ограничения повреждения [421, 533, 574].

Мы предположили возможность реагирования слизистой носа на постоянное присутствие причинно значимого аллергена в окружении больного не только большей выработкой назального секрета, но и повышением содержания в этом секрете оц-КГП. Действительно, при повышении бытовой экспозиции клещей домашней пыли более 1000 экз/гр в пыли постели содержание этого белка в ЖНЛ было в 1,5 раза выше, чем при количестве клещей в постели менее 500 экз/гр. У детей до 10 лет при обилии клещей в постели более 1000 экз/гр показатели он-КГП находились в пределах 200-300 нг/мл. При проведении деакарологических мероприятий наблюдалось достоверное снижение ai—КГП в ЖНЛ у пациентов с ринитом и аллергической БА с наличием положительных СКП на клещевые аллергены. При одновременно проводимой базисной терапии эти показатели сближались с показателями у здоровых.

Таким образом, повышение бытовой экспозиции клещей домашней пыли вызывает повышение секреции с^-КГП назальной слизистой. Возможно, это защитный механизм для регулирования вязкости назальной слизи и более эффективного выведения раздражающих веществ из верхних дыхательных путей. Наша точка зрения косвенно подтверждается данными A.Yuta с соавт. (1997) о наличии гипер'секреции мукогликопротеинов при аллергическом рините [583]. Мы предполагаем наличие механизмов активной секреции aj-КГП в секреты дыхательных путей как защитной реакции организма на поступающие ингаляционным путем аллергены, в том числе клещевые. Возможно, что этот процесс обеспечивается цитокиновой регуляцией секреции сц-КГП, так как известно что ИЛ-4 способен активировать кодирующие его гены [290], а провоспалительные ци-токины увеличивают его секрецию и изменяют микрогетерогенность [410, 536, 552]. В свою очередь, ИЛ-6 и ФНОа влияют на повышение секреции ИЛ-4 и ИЛ-10 и таким образом способствуют еще большему синтезу ai—КГП [291, 293].

Превалирование изменений в ЖНЛ в ранние сроки формирования заболевания преимущественно у детей позволяют высказать предположение о про-тективной роли активной секреции ai-КГП в назальный секрет для ограничения не только активности, но и локализации воспаления. Несостоятельность этих механизмов может быть одним из факторов, способствующих развитию клинических проявлений БА.

Из вышеизложенного следует, что содержание ai—КГП в КВВ и ЖНЛ характеризует локализацию и активность воспаления и может быть использовано для мониторинга течения аллергической астмы и ринита, а также оценки влияния клещей домашней пыли на состояние слизистой оболочки дыхательных путей.

Известно, что наиболее частым триггером БА является вирусная инфекция дыхательных путей, и атопики чаще болеют ОРВИ [23, 161, 172]. В наблюдении G. Ciprandi с соавт., (1999) в результате длительного лечения терфенади-ном детей с сенсибилизацией к КДП удалось на 50% снизить заболеваемость ОРВИ при снижении активности назального воспаления [280]. При 6-месячном лечении цетиризином детей с клещевым ринитом и астмой наблюдалось значительное снижение числа обострений и потребности в медикаментах [281].

Поэтому целью иммунотерапии при БА, по мнению многих авторов, является профилактика вирусных инфекций дыхательных путей как важнейших триггеров обострения БА [41, 156]. В последние годы в иммунотропной терапии БА для уменьшения частоты и тяжести обострений БА, снижения вероятности формирования вирусно-бактериальных ассоциаций развивается новое направление иммунокоррекции - цитокинотерапия [85, 86, 89, 175]. Целью терапии могут быть отдельные цитокины, IgE и/или секретирующие их клетки [65, 79, 89, 115, 116, 121].

Проведенные нами исследования цитокиновой регуляции иммунного ответа при БА с наличием сенсибилизации к клещам домашней пыли выявили значимые нарушения, выражающиеся в активации выработки ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, повышении секреции IgE, ИЛ-4 при одновременном угнетении секреции ИНФу и ИЛ-2. Эти изменения связаны с персистенцией воспаления слизистой оболочки дыхательных путей, в том числе вследствие неэффективной элиминации причинно значимых аллергенов КДП. Проведенные нами исследования локальной секреции IgE, ИЛ-4 и ИНФу путем определения их концентрации в конденсате выдыхаемого воздуха и жидкости назального лаважа позволили показать изменение соотношения ИЛ-4/ИНФу в этих средах при бронхиальной астме и аллергическом рините и его влияние на развитие локального IgE-ответа. При исследовании локального цитокинового профиля - соотношения основных цитокинов в конденсате выдыхаемого воздуха и жидкости назального лаважа, мы обнаружили признаки иммунной зального лаважа, мы обнаружили признаки иммунной девиации по ТЬ2-типу на уровне слизистых оболочек дыхательных путей.

По мнению некоторых авторов, препараты цитокинов лейкинферон и ронколейкин способствуют переключению иммунных реакций с ТЬ2-типа (преобладающего при Б А) на ТЫ-тип иммунного ответа [6, 41, 85, 99, 156].

В связи с вышеизложенным, мы посчитали целесообразным использовать в комплексной терапии клещевой бронхиальной астмы цитокиновый препарат ИЛ-2 — Ронколейкин (РЛ) и природную смесь цитокинов - Лейкинферон (ЛФН) в авторской методике с преимущественно локальным их воздействием на слизистую дыхательных путей. Для локального воздействия использовали методику ингаляций лечебной дозы через небулайзер. Отбор пациентов осуществлялся методом случайной выборки. Показания к клиническому применению того или иного цитокинового препарата были различны и обусловлены как клиническим течением заболевания, так и иммунологическими параметрами, зафиксированными при первичном исследовании пациентов. Определение локальной секреции ИНФ-у и соотношения ИЛ-4/ИНФ-у, а также уровня ИЛ-2, ИЛ-4 и ИНФ-у в сыворотке крови мы избрали в качестве основного критерия для отбора пациентов, нуждающихся в топическом лечении цитокиновыми препаратами — лей-кинфероном и ронколейкином.

Применение небулайзерных ингаляций лейкинферона у 38 пациентов при обострении бронхиальной астмы, вызванной острой вирусной инфекцией дыхательных путей, способствовало более быстрому разрешению вирусной инфекции и обратной динамике обструктивного синдрома, профилактике бактериальных осложнений на фоне снижения активности воспаления в слизистой оболочке дыхательных путей. При этом значительно снижалось соотношение ИЛ-4/ИНФу, метаболитов N0 в КВВ и содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 в сыворотке крови. Содержание ИФНу как в КВВ, так и в сыворотке крови после лечения, напротив, повысилось. Увеличение в сыворотке крови, КВВ концентрации ИНФу после терапии лейкинфероном может быть связано с наличием в его составе человеческого ИНФу [113]. Учитывая полученные данные, можно предположить, что заместительная терапия ЛФН может быть более показана пациентам с низкими показателями интерферонов, учитывая также их прямое противовирусное действие.

Концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в сыворотке крови после лечения ЛФН изменялась неоднозначно: у большинства пациентов снижалась, но примерно у трети пациентов повышалась. Возможно, на основании динамики ИЛ-10 в сыворотке крови можно выделить два патогенетически различных варианта заболевания.

Вероятно, нормализация соотношения основных про- и противовоспалительных цитокинов как в системном кровотоке, так и в слизистой- оболочке дыхательных путей после лечения ЛФН, наряду с прямым его воздействием на вирус, обуславливает его терапевтическое действие.

Полученные нами данные подтверждают мнение других исследователей о инициирующе-заместительном. действии ЛФН и обоснованном его применении-при воспалительных и инфекционных заболеваниях [6, 42, 44, 100, 113, 137, 183]. Применение лейкинферона при БА обосновано О.В. Бондарец и Е.В. Просеко-вой [21, 156 ,157], которые применяли этот препарат парентерально. Применяемая нами схема лечения показала свою эффективность на снижение активности воспаления слизистой оболочки дыхательных путей при лечении обострения БА, вызванном вирусной инфекцией, но оказывала меньшее модифицирующее влияние на клиническое течение заболевания в последующем периоде наблюдения.

Тем пациентам, у которых был диагностирован дефицит ИЛ-2 в сыворотке крови, на фоне терапии иГКС в постприступном периоде нами был назначен препарат ИЛ-2 - ронколейкин по авторской схеме, с поочередным применением подкожных инъекций и небулайзерных ингаляций. Клинически эта группа пациентов также характеризовалась частой заболеваемостью ОРВИ и возникновением приступов бронхообструкции на фоне вирусной инфекции.

Иммунологическое обоснование применения ронколейкина при БА разработано А.Т. Перадзе с соавт. (2000) [146]. Г.М. Курманова (2003) успешно применила ронколейкин в приступном периоде БА [103], Я.С. Гущина (2004) -для лечения часто болеющих детей с Б А, Н.Л. Шапорова (2002) - для терапии стероидрезистентной астмы [199]. Е.В. Волкова сообщила о положительном влиянии ронколейкина на клиническое течение атопического дерматита [30]. Ронколейкин также успешно применялся для лечения инфекционно-воспалительных и онкологических заболеваний [52, 69, 84, 91, 153].

Мы применяли рекомбинантный цитокиновый препарат ИЛ-2-ронколейкин у 36 пациентов с клещевой бронхиальной астмой, имеющих хронические очаги инфекции (хронический тонзиллит, аденоидит), частые ОРВИ (более 4-х раз в год), рецидивы острых бронхитов, пневмонии в анамнезе.

В период проведения иммунотерапии клинически не зарегистрировано ухудшения самочувствия, не отмечено обострений основного заболевания. По дневникам самоконтроля не наблюдалось снижения показателей пикфлоумет-рии, поэтому не возникала необходимость в изменении и усилении базисной терапии. За период лечения отмечен прирост ОФВ1 в среднем на 16%. В совместных с Я.С. Гущиной (2004) работах ранее было отмечено влияние проведенного лечения на урежение частоты обострений БА у детей в последующем году, снижение длительности обострений, что позволяет говорить о модифицирующем влиянии препарата на течение заболевания [41].

При мониторинге содержания цитокинов в сыворотке крови у пациентов, получавших ронколейкин, через 1 месяц после иммуноориентированной терапии, мы зафиксировали значимые изменения в цитокиновом статусе пациентов. Согласно нашим результатам, на фоне лечения ронколейкином достигнута нормализация ИНФу в КВВ и соотношение основных иммунорегуляторных цитокинов ИЛ-4/ИНФу с 1:2 изменилось до 1:3,2. На концентрацию ИЛ-4 терапия при контроле через один месяц влияния не оказала. В сыворотке крови при достаточно высоких показателях ФНОа наблюдалось снижение уровня сывороточного ИЛ-6 и ИЛ-8, ИЛ-4 и повышение ИНФу.

Таким образом, при включении в комплексную терапию БА ронколейкина, нами зафиксированы изменения соотношения основных цитокинов как в сыворотке крови, так и локально - в конденсате выдыхаемой влаги. Увеличение концентрации ИНФу в сыворотке крови и КВВ подтверждает благоприятное действие ИЛ-2 на способность формирования ТЫ-1§0 ответа и возможность негативной регуляции активности воспаления при контакте с клещами домашней пыли.

Таким образом, рекомбинантный ИЛ-2, вероятно, опосредованно, через активацию Т-лимфоцитов, преимущественно ТЫ, стимулирует локальную и системную секрецию ИНФу, что может способствовать восстановлению нарушенного баланса ТЫ и ТЬ2 и таким образом уменьшать синтез ^Е и угнетать ^Е-опосредованные реакции. Эту точку зрения подтверждает цитологическое исследование жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных БА после терапии ронколейкином, проведенное А.Т. Перадзе с соавт. (2000) [146]. Я.С. Гущина (2004) показала положительную динамику биомаркеров воспаления в КВВ и ЖНЛ при лечении часто болеющих детей с аллергической БА [41].

Таким образом, оба метода иммуноориентированной терапии (и лей-кинферон, и ронколейкин) через различные механизмы лечебного эффекта приводят к одному результату - уменьшению ^Е-опосредованной активности иммунного воспаления при аллергической бронхиальной астме. Следовательно, исходя из современных представлений о важности иммунного воспаления в патогенезе БА и триггерной роли вирусных инфекций, оправданы попытки использования обоих методов иммуноориентированной терапии для снижения числа обострений у пациентов с клещевой бронхиальной астмой и модификации ее дальнейшего течения.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Суровенко, Татьяна Николаевна, 2005 год

1. Авдеев, С.Н. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей / С.Н.Авдеев, Э.Х.Анаев, А.Г.Чу-чалин //Пульмонология. 1998.- Т.8, №2.-С.81-86.

2. Авдеева, Е.В. Внутрисемейные факторы риска развития бронхиальной астмы / Е.В.Авдеева, В.Н.Потапов, Е.В.Павлущенко, В.А.Кудрявцева //Пульмонология. 2003. - №3. - С.83-88.

3. Адо, А.Д. Общая аллергология /А.Д. Адо. М.: Медицина, 1978.- 464с.

4. Алиев, М.А. Иммунологическая оценка эффективности применения ронко-лейкина в кардиохирургии при лечении инфекционного эндокардита / М.А. Алиев, Н.Н.Беляев, К.Б.Абзалиев и др. //Цитокины и воспаление-2004—Т.З.-№1.-С.28-30.

5. Анаев, Э.Х. Исследование конденсата выдыхаемого воздуха в пульмонологии (обзор зарубежной литературы) / Э.Х.Анаев, А.Г.Чучалин //Пульмонология — 2002.-Ж2,- С.57-66.

6. Анисимова, Н.И. Цитокинотерапия лейкинфероном в лечении больных с иммунной недостаточностью при обострении инфекционно-воспалительных заболеваний / Н.И.Анисимова, А.Н.Трунов //Int.J. Immunorehabil.-1998.-№8. С.14.

7. Ашинов, H.A. Изменение иммунологических параметров у кардиохирургиче-ских пациентов при проведении терапии препаратом Ронколейкин / H.A. Ашинов, Н.Б.Серебряная, Г.Г.Хубулава//Медицинская иммунология.-1999.-Т.1,№3-4.-С.114.

8. Бакиров, А.Б. Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных бронхиальной астмой / А.Б.Бакиров, А.У.Шагалина, Л.А.Фукалова, Л.М.Масягутова //Цитокины и воспаление. 2002. - Т.2, №2. - С.92.

9. Балаболкин, И.И. Аллергические риниты у детей / И.И. Балаболкин //Аллер-гология-2000.-№3. -С.34-38.

10. Балаболкин, И.И. Бронхиальная астма у детей с клещевой сенсибилизацией / И.И.Балаболкин, В.В.Ботвиньева, Т.Т.Абдылдаев с соавт. //Педиатрия.-1992.3 С.22-26.

11. Балаболкин, И.И. Интерлейкины 1 и 2 в патогенезе бронхиальной астмы у детей / И.И.Балаболкин, Л.С.Намазова, Л.В.Ковальчук и др. //Иммунология.-1994.- №1.-С.ЗЗ-36.

12. Балаболкин, И.И. Аллергия у детей и экология / Балаболкин Н.И. //Российский педиатрический журнал. 2002. - №5. - С.4-8.

13. Балкарова, Е.О. Бронхиальная астма и респираторно-вирусная инфекция / Е.О.Балкарова, А.Г.Чучалин //Рус.Мед.Журнал.-1998.-Т.6, №17.-С.92 -101.

14. Беклемешев, В.Н. Биоценологические основы сравнительной паразитологии /В.Н. Беклемешев- М.: 1970. 500с.

15. Белова, О.И. Содержание интерлейкина-4 и у-интерферона у детей, больных бронхиальной астмой / О.И.Белова, Т.К.Лопатина //Пульмонология. -2002. -(прил.) сб. резюме. С.67.

16. Бережная, Н.М. Биологическая роль иммуноглобулина Е / Н.М. Бережная, С.И. Ялкут -Киев: Наукова думка, 1983.-136с.

17. Блашенцева, С.А. Эндоскопическое дренирование острых гнойных абсцессов легких с применением ронколейкина / С.А. Блашенцева //Казанский медицинский журнал. -2001. -Т.82, №3. С. 173-179.

18. Богорад, А.Е. Роль генетических факторов в развитии БА у детей / А.Е. Бо-горад //Пульмонология. 2002. - №2. - С.47-56.

19. Богорад, А.Е. Экология жилища и бронхиальная астма у детей / А.Е. Богорад, Ю.Л.Мизерницкий, В.М.Бержец и др. //Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2000. -№ 3. - С.21-24.

20. Бондаренко, В.М. Антимикробная активность окиси азота и ее роль в инфекционном процессе / В.М.Бондаренко, Н.А.Виноградов, В.В.Малеев //ЖМ ЭИ.- 1999. -№5.-С.61-67.

21. Бондарец, О.В. Лейкинферон в терапии бронхиальной астмы (БА) / О.В. Бондарец, О.Ф.Еремина, В.С.Баранова и др. /Лгйег. Т 1тшипогеЬаЬ. 1997.- №7.-С. 107.

22. Боровская, Т.Ф. Иммуноциты в нормальных и патологически измененных слизистых оболочках. (Атлас) / Т.Ф. Боровская //Хабаровск.-2004.~ 80 С.

23. Булгакова В.А. Влияние вирусных инфекций на развитие и течение атопиче-ских болезней у детей: автореф.дис. . канд. мед. наук / В.А. Булгакова Москва, 2002.-25 с.

24. Величковский, Б.Г. О патогенетическом направлении изучения влияния факторов окружающей среды на здоровье населения / Б.Г. Величковский // Вестник Российской академии наук 2003. - №3. - С.3-8.

25. Вельтищев, Ю.Е. Проблемы экопатологии детского возраста иммунологические аспекты / Ю.Е. Вельтищев //Педиатрия.- 1991.- №12,- С.74-80.

26. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов // М.: Медиа Сфера.-2001.-392 с.

27. Вознесенский, H.A. Окись азота и легкие / H.A. Вознесенский, А.Г. Чучалин, Н.С.Антонов //Пульмонология. 1998. - № 2. - С.6-10.

28. Волгин, В.И. Клещи семейства Cheyletidae мировой фауны / В.И. Волгин //Определитель по фауне СССР. Л., 1969. - №101. - 431с.

29. Волков, И.К. Применение лейкинферона при лечении хронических неспецифических заболеваний легких у детей / И.К.Волков, А.Ю.Симонова, В.П. Кузнецов //Педиатрия. 1999. - №6. - С.61-65.

30. Волкова, Е.В. Монотерапия Ронколейкином больных атопическим дерматитом / Е.В. Волкова, Р.Я. Мешкова //Цитокины и воспаление.- 2002. Т.1, №2. -С.ЗЗ.

31. Волковойнова, В.А. Диагностическая значимость некоторых физических свойств мокроты больных бронхиальной астмой: автореф дисс. канд. мед. наук / В.А. Волковойнова. С-Пб., 1992.-17с.

32. Гавалов, С.М. Клинико-эпидемиологические параллели и воросы гиподиаг-ностики БА у детей / С.М.Гавалов, Е.Г.Кондюрина, Т.Н.Елкина //Аллергология.-1998.-№2.-С.8-13.

33. Гельцер, Б.И. Респираторное влаговыделение и значение его исследования в пульмонологии / Б.И. Гельцер, Л.Е.Кривенко, В.А.Невзорова, П.А.Лукьянов //

34. Терапевтический архив. 2000. - Т. 72, №3. - С.46-50.

35. Гельцер, Б.И. Распространенность БА среди детей в г. Владивостоке. Стандартизированное эпидемиологическое исследование «ISAAC» / Б.И.Гельцер, Е.В.Просекова, Н.В.Матвеева и др. //Тихоокеанский медицинский журнал. -2000. -№4.-С.29-31.

36. Генымин, И.Е. Влияние иммуномодулятора лейкинферона на течение экспериментального туберкулеза / И.Е.Генымин, В.В.Ерохин, JI.H.Лепеха // Проблемы туберкулеза. 2003. - №3. - С.45-52.

37. Гузырь, О.В. Особенности цитокинового профиля у пациентов с аллергическим ринитом / О.В.Гузырь, В.А.Клисак, А.Н.Шкатова // Цитокины и воспаление. 2002. - Т.2, № 2. - С.93-94.

38. Гущин, И.С.Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль / И.С.Гущин М.:Фармарус Принт. - 1998.-252 с.

39. Гущин, И.С.Аллергия: аллергены, индукция и регуляция синтеза IgE / И.С.Гущин //Патол. физиол. и эксперим. тер.- 1999. №1,- С.24-32.

40. Гущин, И.С.Индукция и регуляция синтеза IgE / И.С.Гущин //Современные проблемы аллергологии, клинический иммунологии и иммунофармакологии 22-24 сентября 1998г.: Сборник трудов М., 1998.- С.81-103.

41. Гущина, Я.С.Ронколейкин и поликомпонентная вакцина «пневмо-23» в коррекции иммунных нарушений и бактериальных осложнений у детей с атопи-ческой бронхиальной астмой: автореф. дис. . канд.мед.наук / Я.С.Гущина. -Владивосток, 2004. 23с.

42. Дворецкая, С.А. Реабилитация часто болеющих респираторными инфекциями детей с помощью лейкинферона / С.А. Дворецкая //Int. J. Immuno-rehabil-1995.-№1.-С.199.

43. Диел, Ф. Цитокины у больных с атопией и без атопии влияние факторов внешней среды / Ф.Диел //Медицинская иммунология. - 2001. - Т.З. - С. 15-19.

44. Долгина, E.H. Опыт применения лейкинферона у детей с сепсисом и локализованными гнойно-воспалительными заболеваниями / E.H. Долгина, Н.В. Непокульчитская, Т.М. Бородина и др. //Педиатрия. 1994. - №2. - С.81-84.

45. Доценко, Э.А. Содержание гуанина в образцах домашней пыли, собранной в жилищах здоровых и больных атопической бронхиальной астмой / Э.А. Доценко, И.М.Прищепа, Д.К.Новиков и др. //ЖМЭИ. 1997. - №6. - С.70-73.

46. Дрыгина, Л.Б. Продукция иммуноглобулинов класса IgE у пациентов с атомической аллергией / Л.Б.Дрыгина, Н.А.Алхутова //Медицинская иммунология. 2002. - Т. 4, №2.-С. 175.

47. Дубинина, Е.В. Фауна клещей домашней пыли в жилищах больных бронхиальной астмой в Литовской ССР / Е.В.Дубинина, Р.Л.Вайцекаускайте, А. Бай-оринайте и др. //Мед. паразитол. и паразит, болезни—1984.-№5.- С.63-67.

48. Дубинина, Е.В. О систематическом положении так называемых мелких клещей, имеющих медицинское и ветеринарное значение / Е.В. Дубинина //Медицинская паразитология и паразитарные болезни 1987. - №1.-С.24- 26.

49. Дубинина, Е.В. Эколого-фаунистические исследования клещей пыли в связи с проблемой аллергии / Е.В. Дубинина //Паразитологический сборник.-1985.-Т.ЗЗ.-С.209-229.

50. Дубинина, Е.В. Акарофауна пыли жилищ человека / Е.В. Дубинина, Б.Д. Плетнев //Паразитологический сборник, 1978. Т. 28. - С.37-46.

51. Дубинина, Е.В. Методы обнаружения и определения аллергенных клещей домашней пыли / C.B. Дубинина, Б.Д. Плетнев Л.: Наука, 1977. - 51 с.

52. Егорова, В.Н. Новые возможности иммунотерапии с использованием Ронко-лейкина®- рекомбинантного интерлейкина-2 человека / В.Н.Егорова, М.Н. Смирнова //Terra Medica. 1999. - №2. - С. 15-17.

53. Елкина, Т.Н. Клинико-эпидемиологическая характеристика аллергозов верхних дыхательных путей у школьников города Новосибирска: автореф.дис. . докт. мед. наук / Т.Н. Елкина. Новосибирск, 2000. - 37 с.

54. Емельянов, A.B. Современные представления о диагностике и лечении аллергического ринита / A.B. Емельянов //Лечащий врач. — 2003. №3. — С.4-11.

55. Емельянов, A.B. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы / A.B. Емельянов, Т.Е. Тренделева //Вестник оториноларингологии. — 2002. -№1. — С.59-62.

56. Емельянов, A.B. Исследование взаимосвязи нижних и верхних дыхательных путей у больных аллергическим ринитом и бронхиальной астмой /А.В.Емельянов, Т.Е.Тренделева, О.И.Краснощекова//Аллергология-2001 .-№3.- С.3-6.

57. Емельянов, A.B. Пероксид водорода как маркер воспаления в дыхательных путях больных бронхиальной астмой / А.В.Емельянов, И.Г.Щербак, А.Б. Абу-лимити и др. //Терапевтический архив.-2000.-Т. 72, №12.-С.27-30.

58. Ершов, Ф.И. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях / Ф.И. Ершов, А.Н.Наровляпский, М.В.Мезенцева //Цитокины и воспаление. 2004. -Т.З. -№1.-С.З-6.

59. Железникова, Г.Ф. Иммуноглобулин Е: биологическая роль при инфекционных заболеваниях / Г.Ф.Железникова //Медицинская иммунология. —2002 — Т.4, №4-5.-С.515-534.

60. Желтикова, Т.М. Синантропные клещи (Acariformes: Acaridae, Glycypha-gidae) источник бытовых аллергенов / Т.М. Желтикова //Дис. на соискание ученой степ. докт. мед. наук - Москва. - 1998. - 35 с.

61. Желтикова, Т.М. Амбарные клещи как источник бытовых аллергенов / Т.М. Желтикова, В.Б.Гервазиева, С.Н.Жирова, М.А.Мокроносова, В.В.Сверанов-ская //ЖМЭИ. 1997.-№6.- С.73-76.

62. Желтикова, Т.М. Фауна, численность и пространственное распределениеклещей бытовой пыли в г. Москве / Т.М. Желтикова, А.Д. Петрова-Никитина //Биол. Науки.-1990.- №1. С.42-52.

63. Жестков, A.B. Клинико-иммунологические особенности диагностики и прогнозирования течения пневмокониозов: дис. . . . канд. мед. наук / A.B.Жестков. -Самара, 1995.-113 с.

64. Жуйкова, Г.В. Использование природных цитокинов в терапии у детей / Г.В. Жуйкова, Е.С.Наймушина, М.Б. Колесникова, и др. //Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1, №2. - С.36.

65. Журавская, Н.С.Значение состояния иммунной системы в формировании респираторной патологии в семье / Н.С.Журавская, Е.В.Павлущенко, С.А. Ге-ронина //Клиническая медицина. 2001. - Т.79, №7. - С.49-52.

66. Зайцева, О.В. Роль некоторых цитокинов при бронхиальной астме у детей / О.В.Зайцева, А.В.Лаврентьев, Г.А.Самсыгина //Педиатрия.-2001.-№1- С.13 -19.

67. Закревская, A.B. Использование Ронколейкина при лечении гнойных инфекций / A.B.Закревская, Л.А.Березина, Л.Б.Куляшова //Мед. иммунология.-1999.-Т.1,№3-4.с.122-123.

68. Зарицкая, Л.В. Особенности структуры акарокомплекса домашней пыли в г. Иркутске: дис. . канд.биол.наук / Л.В. Зарицкая. Иркутск,2004. - 20 с.

69. Зарицкая, Л.В. Клещи домашней пыли в жилых помещениях г. Иркутска / Л.В.Зарицкая, Т.М.Желтикова, Б.А.Черняк //Аллергология.-2002.-№1.-С.21-25.

70. Зарицкая, Л.В. Сравнительная оценка информативности гуанинового (Асагех-test) и акарологического методов обнаружения клещей домашней пыли / Л.В. Зарицкая, Б.А.Черняк, А.В.Кочкин, Т.М.Желтикова //Аллергология—2001.-№2.-С.22-24.

71. Земсков, A.M. Комбинированная иммунокоррекция / А.М.Земсков, A.B. Караулов, В.М.Земсков М.: Наука - 1994. - 260 с.

72. Земсков, В.М. Иммуномодуляторы в терапии легочной патологии /В.М. Зем-сков, A.B. Караулов, A.M. Земсков- М.: Изд. Кубань. 1995. - 320 с.

73. Ильина, Н.И. Характеристика цитокинового профиля у пациентов с терапевтически резистентной астмой / Н.И.Ильина, Л.М.Огородова, О.С.Кобякова и др. //Иммунология. 2003. - Т.24, №4. - С.223-226.

74. Ильина, Н.И. Аллергический ринит / Н.И. Ильина // Consilium medicum. -2000.-том 2.-№ 8.-С.338-344.

75. Караулов, A.B. Вторичные иммунодефицитные состояния: молекулярно-биохимические механизмы развития и методы коррекции /A.B. Караулов // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000.- №1.- С.24-25.

76. Караулов, A.B. Направленная регуляция иммунных реакций в профилактике и лечении заболеваний человека / А.В.Караулов, С.И.Сокуренко, О.В.Калю-жин, И.В.Евсегнеева //Иммунопатология, аллергология, инфектология,- 2000-№1.-С.7-13.

77. Кеворков, H.H. Эффективность комплексной иммунотерапии при инфекци-онно-аллергической бронхиальной астме (БА) / Н.Н.Кеворков, Б.А.Бахметьев, В.А.Черешнев //Inter. J. Immunorehab.- 1997,- №7.- С. 111-115.

78. Кетлинский, С.А. Современные аспекты изучения цитокинов /А.С.Кетлинский //Russ. J. Immunol.-1999 Vol.4. - Suppl.l. - P.46-52.

79. Кетлинский, С.А. Цитокины и их антагонисты: теория и практика / А.С.Кетлинский, А.М.Ищенко //Мед. иммунология. 1999. -Т.1, №3-4. - С. 16.

80. Кладова, Л.А. Роль дерматофагоидных клещей в развитии аллергии с поражением органов дыхания у детей / Л.А.Кладова, Г.П.Бойко, Б.В.Котлова //Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 1997. - №4. - С.24-25.

81. Климат Владивостока /под ред. Швер Ц.А.-Л.:Гидрометеоиздат.-1978.-167 с.

82. Кноринг, Б.Е. Иммунокоррекция ронколейкином при туберкулезе легких / Б.Е.Кноринг, А.В.Елькин, М.Н.Смирнов и др. //Проблемы туберкулеза. -1999. -№5.-С.26-29.

83. Ковальчук, Jl. В. Новые возможности лечения цитокинами: препараты, патология, перспективы / Л.В.Ковальчук, Л.В.Ганковская // Int.J.Immunorehabili1996.-№2.-С.67.

84. Ковальчук, Л. В. Новые возможности лечения цитокинами: иммуноцитоки-ны в локальной иммунокоррекции / Л.В.Ковальчук, Л.В.Ганковская //Int.J.Immunorehabil. -1997. №6. - С.57-60.

85. Ковальчук, Л. В. Система цитокинов./ Л.В.Ковальчук, Л.В.Ганковская.В., Э.И.Рубакова М.: РГМУ, 1999. - 74 с.

86. Ковальчук, Л. В. Роль оксида азота в иммунопатогенезе стафилококковых инфекций / Л.В.Ковальчук, З.Ф.Хараева //Иммунология.-2003.-Т.24,№3-С.186-188.

87. Ковальчук, Л. В. Использование цитокинов в комбинировнной терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита / Л.В.Ковальчук, Т.А.Червин-ская, С.А.Литясева, С.А.Польнер //Иммунология.-2003.-Т.24,№3.- С. 142-145.

88. Козаченко, Ю.В. К диагностике клещевой бронхиальной астмы / Ю.В.Коза-ченко, Т.А.Червинская, Р.М.Хаитов //Иммунология. 1993. - № 6. - С.41-42.

89. Козлов, В.К. Ронколейкин: биологическая активность, иммунокоррегирую-щая эффективность и клиническое применение / В.К.Козлов СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2002. - С.82.

90. Колесникова, Н.В. Прямые и опосредованные эффекты лейкинферона на систему интактных и поврежденных нейтрофильных гранулоцитов / Н.В. Колесникова, И.В.Нестерова, Г.А.Чудилова, М.Г.Шубич //Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1, №2. - С.28.

91. Кондюрина, Е.Г. Факторы риска и патогенетические особенности течения бронхиальной астмы у детей в макро- и микроэкологических условиях города Новосибирска: автореф.дис. . докт.мед.наук/Е.Г.Кондюрина.-Н.,1999.- 39с.

92. Коновалова, E.H. Апоптоз и мжклеточные взаимодействия при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите: автореф. дисс. . канд. мед.наук /E.H. Коновалова.- Владивосток, 2001.-24с.

93. Кочетова, Ю.Н. Аллергический ринит у больных бронхиальной астмой / Ю.Н.Кочетова, М.А.Мокроносова//Мед. иммунология.-2003.-№3-4. С.232.

94. Кривицкая, В.З. Анти-РС-вирусный IgE при респираторно-синцитиальной-вирусной инфекции у взрослых пациентов с осложненным течением бронхита / В.З.Кривицкая, Н.А.Александрова, М.А.Похазникова //Журнал микробиологии. 1998.-№4.-С.56-61.

95. Кузнецов, В.П. Иммунокорригирующая терапия препараты и перспективы / В.П.Кузнецов, Д.Л.Беляев, А.А.Бабаянц и др. //Russian J. of Immunology. — 2000.-Vol.2. - №2- С. 165-176.

96. Кузнецов, В.П. Иммунореабилитация препаратами цитокинов / В.П. Кузнецов, Д.Л.Беляев, Л.И.Коробкова и др. //Int.J.Immunorehabil.-1995.-№l- СЛ.

97. Кузнецов, В.П. Иммунокоррегирующая профилактика лейкинфероном воспалительных осложнений у родильниц / В.П.Кузнецов, Д.Л.Беляев, У.Р. Хамадьянов и др. //Иммунология. 1993. - №5. - С.53-56.

98. Кузнецов, В.П. Лейкинферон механизм терапевтического действия и тактика иммунокоррекции / В.П.Кузнецов, A.B.Караулов //Inter. J. Immunorehabilitation. - 1998. -№Ю.-С.66-75.

99. Курманова, Г.М. Опыт применения ронколейкина у детей, больных бронхиальной астмой в приступный период / Г.М.Курманова, Ш.Х.Рамазанова, З.Х.Мажитова //Медицинская иммунология. 2003.-№3-4. - С.233

100. Лусс, Л.В. Этиология, патогенез, проблемы диагностики и лечения аллергического ринита / Л.В.Лусс //Русский медицинский журнал. 2003. - Т.11, №12.-0.718-728.

101. Любимова, О.И. Иммунологические маркеры аллергического воспаления при БА у детей / О.И.Любимова //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002. - Т.47, №2. - С.39-42.

102. Лютов, А.Г. Исследование хемокинетической активности орозомукоида / А.Г. Лютов, В.П.Головин //Иммунология. 1993. - №5. - С.21-23.

103. Лютов, А.Г. Иммунотропная активность al-кислого гликопротеина человека / А.Г.Лютов, Р.Ф.Садыков, C.B.Сибиряк и др. //Патол. физиол. и экспе-рим. мед. 1992. - №1. - С.37-39.

104. Майстровская, Ю.В. Воспаление при бронхиальной астме: биохимический мониторинг и коррекция липосомальным беклометазоном: автореф.дис. . канд. мед.наук / Ю.В.Майстровская Владивосток, 2000. — 27 с.

105. Малышев, И.Ю. Введение в биохимию оксида азота: Роль оксида азота в регуляции основных систем организма / И.Ю.Малышев //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1997. -№1.- С.49-55.

106. Малышев, И.Ю. Стресс, адаптация и оксид азота / И.Ю.Малышев, Е.Б. Ма-нухин //Биохимия. 1998. - Т. 63. - С.992-1006.

107. Малышева, И.Е. Результаты наблюдения больных БА с детства: клинико-иммунологические аспекты / И.Е.Малышева, Н.В.Карташова //Аллергология. -2000. -№3.-C.3-6.

108. Манухин, И.Б. Эффективность комплекса природных цитокинов в лечении генитального герпеса / И.Б.Манухин, Л.В.Ковальчук, Л.В.Ганковская и др. //Аллергология и иммунология. 2000. - Т.1, №2. - С.97.

109. Маркелова, Е.В. Система цитокинов у больных с острыми повреждениями легких и клинико-иммунологическое обоснование терапии лейкинфероном: автореф. дис. . докт. мед. наук / Е.В. Маркелова.-Владивосток,2000.- 49 с.

110. Маршалкина, Т.В. Уровень IL-2 и IL-4 у детей с хроническими обструктив-ными заболеваниями легких / Т.В .Маршалкина, К.С.Ормантаев, H.H. Беляев

111. Медицинская иммунология. 2002, - Т. 4, № 2, - С. 179.

112. Махачева, Х.Г. Клиническая эффективность цитокинотерапии у больных с воспалительными заболеваниями придаточных пазух носа / Х.Г.Махачева,

113. A.С.Решульская, Ю.Б.Сулейманов и др. //Аллергология и иммунология-2000-Т.1, №2 С.24.

114. Мачарадзе, Д.Ш. Иммунологический подход к терапии стероид-резистентной астмы / Д.Ш.Мачарадзе, Р.И.Сепиашвили //Медицинская иммунология. 2002. -Т.4, №4-5.- С.501-506.

115. Медуницин, Н.В. Цитокины и аллергия / Н.В. Медуницин //Иммунология. -1999.-5.-С.5-9.

116. Международный консенсус в лечении аллергического ринита (версия Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, 2000) // Российская ринология.-2000.-№3.-С.5-23.

117. Мизерницкий, Ю.Л. Значение экологических факторов при бронхиальной астме у детей: автореф. дис. . докт.мед.наук / Ю.Л.Мизерницкий.- М.,1998.- 27 с.

118. Минеев, В.Н. Костный мозг и эффекторные клетки воспаления при аллергии /

119. B.Н.Минеев, В.В.Иванова, И.В.Нестерович //Аллергология.-2000.-№2 —с.2-35.

120. Митясева, С.А. Использование цитокинов в комбинированной терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита / С.А.Митясева, С.А.Польнер, Л.В. Ковальчук, Т.А. Червинская // Иммунология.-2003.-№ З.-С.142-146.

121. Мокроносова, М.А. Аллергия к синантропным клещам / М.А.Мокроносова, В.А.Адо, Ю.Н.Перламутров //Клинич. медицина.-1997.-№1.-С. 19-21.

122. Мотавкин, П.А. Клиническая и экспериментальная патофизиология легких / П.А.Мотавкин, Б.И.Гельцер М.: Наука, 1998. - 336 с.

123. Мотавкин, П.А. Окись азота и ее значение в регуляции легочных функций /

124. П.А.Мотавкин, М.В.Зуга //Морфология.- 1998.- Т. 114, №5,- С.99-111.

125. Назаров, П.Г. Комплемент и реактанты острой фазы воспаления в процессах неспецифической резистентности и иммунорегуляции / П.Г.Назаров //Rus. J. Immunol. 1999-Vol.4. - Suppl.l. - P.79-84.

126. Назаров, П.Г. Новые функции цитокииов / П.Г. Назаров //Иммунология.-1998,- №6.-С.19.

127. Назаров, П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г.Назаров // СПб.-Наука. -2001.- 423 С.

128. Назруллаева, М.Ф. Сезонность развития клещей домашней пыли в зависимости от микроклимата помещений / М.Ф.Назруллаева //Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 1991.-№4.-С.17 — 18.

129. Назруллаева, М.Ф. Клещи пыли Glycyphagus cadaverum — мощный источник аллергенов в Узбекистане / М.Ф.Назруллаева, Е.В.Дубинина //Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 1999. - №2. — С.35-40.

130. Назруллаева, М.Ф. Клещи домашней пыли в условиях Узбекистана: авто-реф. дис. . канд. биол. наук / М.Ф. Назруллаева. — Ташкент, 1990. — 20с.

131. Невзорова, В.А. Окись азота и гемоциркуляция в легких (обзор) / В.А. Невзорова, Б.И.Гельцер //Пульмонология. 1997. - №4. - С.78-83.

132. Невзорова, В.А. Роль окиси азота в регуляции легочных функций / В.А. Невзорова, М.В.Зуга, Б.И.Гельцер //Терапевтический архив.-1997.-№3.-С.68-73.

133. Невзорова, В.А. Динамика биохимических маркеров воспаления в оценке эффективности базисной терапии при бронхиальной астме / В.А. Невзорова, Е.В.Просекова, Б.И.Гельцер и др. //Терапевтический архив. 2001,- Т.73,№ 3,-С.24-27.

134. Нестерова, И.В. Принципы этапной последовательной направленной имму-нокоррекции у детей с вторичными иммунодефицитными состояниями / И.В. Нестерова, Л.Н.Кокова, Т.А.Пылева, С.К.Зацарапанная //Педиатрия.-1998.-№6.-С.69-72.

135. Нестерова, И.В. Иммунокоррекция лейкинфероном при лечении язвенной болезни желудка и 12-кишки в период обострения заболевания / И.В. Нестерова, В.П.Кузнецов, Д.Л.Беляев, В.А.Роменская //МЛ. ЬптипогеЬаЬН. 1998. -№8.- С.110.

136. Нестерова, И.В. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине / И.В.Нестерова, Р.И.Сепиашвили // Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1, №3 - С. 18-28.

137. Нисевич Л.Л. Особенности противовирусного иммунитета у детей больных бронхиальной астмой / Л.Л.Нисевич //Детский доктор.-№3. 2000. - С. 19-22.

138. Огородова, Л.М. Новый взгляд на проблему детской астмы: течение заболевания, функции легких и роль ранней фармакотерапии / Л.М.Огородова, Ю.А.Петровская, Ф.И.Петровский //Пульмонология.-2003. №3. - С. 105-109.

139. Осин А.Я. Клинические особенности состояния здоровья детей группы риска по развитию бронхиальной астмы /А.Я. Осин // Аллергические заболевания: проблема XXI века. Сбрник материалов науч.-практ.конф.-Владиво-сток, 2000. С. 18-24.

140. Осипенко, А.Л. Продукция провоспалительных цитокинов (1Ь-1(3, 1Ь-8) и 1Ь-2 у детей с бронхиальной астмой / А.Л.Осипенко, Н.В.Писарева, А.Ю. Котов и др. //Аллергология. 1999,- №2.- С.4-6.

141. Павлущенко, Е.В. Влияние факторов риска на развитие респираторной патологии у детей прямых потомков больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом / Е.В.Павлущенко //Педиатрия. — 2002. - №5. - С. 15-20.

142. Палеев, Н.Р. Генерация оксида азота лейкоцитами и тромбоцитами у больных бронхиальной астмой / Н.Р.Палеев, Т.В.Стоцкая, П.П.Голиков, Н.Ю. Николаева//Клиническая медицина. -2003. -Т.81, №2. С.28-31.

143. Пальцев, М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях / М. А. Пальцев //Иммунология. 1996. -№1. - С.3-6.

144. Перадзе, А.Т. Иммунологическое обоснование клинического применения ронколейкина у больных атопической бронхиальной астмой / А.Т. Перадзе, Н.Л.Шапорова, К.А.Малышкин и др. //Медицинская иммунология.-2000.-Т.2. -№3.-С.311-320

145. Петрова, Т.И. Обнаружение клещей домашней пыли в квартирах у детей с аллергическими заболеваниями / Т.И.Петрова, В.Б.Гервазиева, Т.М.Желтико-ва // ЖМЭИ. 1999. - №4. - С.85-87.

146. Петрова, А.Д. Многолетняя динамика и структурная организация акаро-комплекса домашней пыли в г. Москве / А.Д.Петрова, Т.М.Желтикова //Зоол. Журнал.-2000. Т. 79. - №12. - С. 1402-1408

147. Петрова, А.Д. Сезонное изменение численности популяции аллергенных клещей в пыли жылых помещений г. Москвы / А.Д.Петрова, Т.М.Желтикова //Биологические науки. 1990. - №10.-С.37-45

148. Плетнев, БД. Акарофауна домашней пыли у больных атопическим дерматитом / Б.Д.Плетнев, И.П.Дмитриева //Вестник дерматологии и венерологии.-1977-Ж2.-С.32-36.

149. Плужников, М.С.Местное применение ронколейкина при острых гнойных синуситах / М.С.Плужников, Г.В.Лавренова, О.В.Галкина и др.//Медицинская иммунология.-1999.- Т.1. № 3-4. - С.128

150. Попович, A.M. Сочетанное применение Ронколейкина и Беталейкина в иммунотерапии онкологических заболеваний /А.М.Попович, М.Н.Смирнов, А.С.Симбирцев и др. //Мед. иммунология.-1999.-Т.1, №3-4.-С.129-130.

151. Потапнев, М.П. Молекулярные и клеточные механизмы иммунопатологии прибронхиальной астме / М.П.Потапнев, Д.В.Печковский // Пульмонология. 1997. -№3,- С.74-81.

152. Просекова, Е.В. Динамика ИЛ-1(3, ИЛ-6 в оценке активности воспалительного процесса и эффективности терапии при бронхиальной астме у детей / Е.В.Просекова, Б.И.Гельцер, Е.В.Маркелова и др. //Тихоокеанский медицинский журнал. 1999. - №3. - С.25-27.

153. Просекова, Е.В. Иммунотропная терапия при БА у детей и ее фармакоэко-номическая оценка: автореф. дис. . докт.мед.наук / Е.В.Просекова. Владивосток, 2000. - 48С.

154. Просекова, Е.В. Иммуномоделирующее действие лейкинферона при аллергических заболеваниях у детей / Е.В.Просекова, Б.И.Гельцер, И.В.Коряв-ченкова и др. //Inter. J. Immunorehab.- 1999.- №4.- С. 19.

155. Проскуряков, С.Я. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций / С.Я. Проскуряков, С.Н. Бикетов, А.И. Иванников, В.Г. Скворцов // Иммунология. 2000. - №4.- С.9-20

156. Прямкова, Ю.В. Пренатальное становление бронхиальной астмы / Ю.В. Прямкова //Аллергология. 2001. - №4. - С.23-29.

157. Пухальский, А.Л. оц-кислый гликопротеин обнаруживает in vitro как про-, так и противовоспалительную активность / А.Л.Пухальский, Г.В.Шмарина, А.Г.Лютов и др. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2001. Т.131, №5. - С.504-567.

158. Рыбальченко, Я.Н. Клиническое значение вирусио-бактериальной инфекции при бронхиальной астме у детей: автореф. дис. . канд.мед.наук / Я.Н. Рыбаль ченко Хабаровск, 2002. - 21 С.

159. Салтыков, А.Д. Клещи домашней пыли в Алма-Ате и Алма-Атинской области / А.Д.Салтыков, Р.К.Ермекова //Известия АН КазССР. Серия биологическая. 1987. - №6. - С.38-42.

160. Самсыгина, Г.А. Содержание ИЛ-ip, ФНОа, и ИНФу в сыворотке крови у детей, больных бронхиальной астмой, в приступном периоде различной степени тяжести / Г.А.Самсыгина, А.В.Лаврентьев, О.В.Зайцева //Астма—2000. -Т.1, №1. С.36-44.

161. Сапунова, Т.А. Иммуноглобулиновый и цитокиновый статус детей в зависимости от формы аллергического заболевани / Т.А.Сапунова, Л.Г.Бортке-вич, Т.Н.Суковатых и др. //Медицинская иммунология. — 2003.-№3-4. С.237.

162. Святкина, О. Изменение уровня продукции ИЛ-4 и ИЛ-5 в лимфоцитах у детей с атопической бронхиальной астмой (БА) / О.Святкина, Н.Погомий, А. Пампура, А.Пронин, Ю.Вельтищев //Inter. J. Immunorehab.- 1997.- №7.- С. 104.

163. Сепиашвили, Р.И. Настоящее в диагностике и лечении бронхиальной астмы у детей / Р.И.Сепиашвили, Д.М.Мачарадзе //Inter. J. Immunorehab.- 1999.-№1,- С.127-132.

164. Сидоренко, Г.И. Поверхностно-активные свойства конденсата выдыхаемого воздуха (новый способ исследования функций легких) / Г.И.Сидоренко, Э.И.Зборовский, Д.И.Левина//Терапевтический архив. -1980.-№3. — С.65-68.

165. Симбирцев, А.С.Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета / A.C.Симбирцев //Иммунология.-1998.-№6 С.3-8.

166. Симбирцев, А.С.Интерлейкин-8 и другие хемокины / А.С.Симбирцев // Иммунология. 1999. - №4. - С.9-14.

167. Симбирцев, А.С.Цитокины: классификация и биологические функции / А. С.Симбирцев //Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, №2.- С. 16-22.

168. Смирнов, М.Н. Влияние терапии рекомбинантным интерлейкином-2 (Рон-колейкином) на иммунологические показатели больных хроническим гепатитом С / М.Н.Смирнов, А.Т.Журкин, С.Л.Фирсов и др. //Мед. иммунология.-1999.-Т.1,№3-4.-С.134.

169. Смольников, A.A. Факторы риска, лечение и профилактика частых заболеваний у детей с применением биологически активных веществ морских гид-робионтов: автореф. дис. . канд.мед.наук / A.A. Смольников.- Владивосток, 1998.-25с.

170. Соколов, Д.И. Цитокиновая регуляция экспрессии адгезионных молекул

171. AM-1 и продукция хемокина IL-8 эндотелиальными клетками / Д.И. Соколов,

172. С.А.Кузнецова, А.Ю.Котов и др. //Мед.иммунология.-2000.-Т.2,№2.-С.25-33.

173. Стандартизованные эпидемиологические исследования аллергических заболеваний у детей. Адаптация программы «Международное исследование астмы и аллергии у детей («ISAAC») в России»: пособие для врачей.- М., 1998.- 30 с.

174. Старостина, Н.М. Цитокинотерапия при хроническом гнойном бронхите / Н.М.Старостина, С.М.Петрова, В.С.Ширинский //Современные проблемы аллергологии, клин, иммунологии и иммунофармакологии.-М —1998.-С.312.

175. Суздальцева, Т.В. Аспирин-индуцированная бронхиальная астма: цитокино-вый профиль сыворотки крови / Т.В.Суздальцева//Мед.иммунология—2000.-Т.2, №1.-С.89-92.

176. Суздальцева, Т.В. Ронколейкин как модулятор состояния иммунной и свертывающей системы при атопической бронхиальной астме / Т.В.Суздальцева, Т.В.Макарова, Н.Н.Вечканова, С.Б.Романова //Медицинская иммунология. -2002.- Т.4,№2. С.182-183.

177. Тареев, В.Н. Особенности фауны амбарных клещей Дальнего Востока / В.Н. Тареев В кн.: Первое акарологическое совещание. M-JI.,1966.-C.211-212.

178. Тареев, В.Н. О фауне пылеобитающих клещей Приморья / В.Н.Тареев, Е.В. Дубинина //Паразитология. 1985. - Т. 19., № 1. - С.27 - 31.

179. Тотолян, A.A. Иммуноглобулин Е: структура, продукция, биологические эффекты и диагностическое использование / А.А.Тотолян //Аллергология.-1998.-Ж2.-С.4-7.

180. Фассахов, Р.С.Роль эозинофилов при бронхиальной астме / Р.С.Фассахов, С.В.Бойчук, И.М.Рахматуллии //Терапевт.арх.-1992.-Т. 64, №1.-С.147-151.

181. Федосеев, А.Н. Лейкинферон в программе комбинированногой иммунокоррекции гнойно-обструктивного бронхита / А.Н.Федосеев, С.И.Сокуренко, А.В.Караулов и др. //Тезис. Докл. «Человек и лекарство». 1991. - С.251.

182. Федосеев, Г.Б. Роль биологических дефектов в формировании и развитии бронхиальной астмы и возможности преморбидной диагностики / Г.Б.Федосеев, А.В.Емельянов, А.Ю.Лотоцкий и др. //Вестник РАМН.-2000.-№12,- С.42^14.

183. Федосеев, Г.Б. Использование конденсата выдыхаемого воздуха для исследования биохимического состава содержимого бронхов у больных бронхиальной астмой / Г.Б.Федосеев, А.В.Емельянов, К.К.Малакаускас и др. //Клин, мед. 1992,-T. 70.-С.27-28.

184. Федосеев, Г.Б. Клещевая аллергия у больных бронхиальной астмой: методы диагностики и лечения / Г.Б.Федосеев, Н.А.Лабковская, Е.Е.Боброва //Аллергология. 1998. - № 4. -С.8-11.

185. Федоскова, Т.Г. Аллергия к домашней пыли и внутрижилищные инсектные аллергены /Т.Г.Федоскова, Л.В.Лусс //Аллергология.-1999.-№4.-С.25-27.

186. Фрейдлин, И.С.Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции / И.С.Фрейдлин //Иммунология. 1998.-№1. - С.23-25.

187. Фрейдлин, И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С.Фрейдлин, С.А.Кузнецова//Мед. иммунология. 1999. - Т.1, №1-2. - С.27-36.

188. Фрейдлин, И.С.Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / И.С.Фрейдлин, П.Г.Назаров //Вест. РАМН. 1999.-№ 5. -с. 28-32.

189. Хаитов, P.M. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение / Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин //Аллергология и иммунология. — 2000—Т.1, №2.-С.14-15.

190. Харитонов С.А. Окись азота (N0) в выдыхаемом воздухе: новый тест в пульмонологии / С.А.Харитонов, П.Д.Барнс, А.Г.Чучалин //Пульмонология. -1997. -№3.-С.7-12.

191. Хасина, М.А. Информативность бронхоальвеолярного смыва и конденсата паров выдыхаемого воздуха в диагностике острой пневмонии / М.А. Хасина,

192. Н.А.Васькова, И.В.Соболева, Т.Ф.Соломянникова // Проблемы туберкулеза,-2001 .-№ 5.-С.25-27.

193. Цывкина, Г.И. Эпидемиологические особенности аллергопатологии в Приморском крае / Г.И.Цывкина, Г.Б.Орловская, Н.Ю.Матвеева // Сборник материалов научн.-практ.конф. «Аллергические заболевания: проблема XXI века», Владивосток 2000 г, С.36-39.

194. Черняк, A.B. Эффективность беклометазона дипропионата при длительном применении у больных бронхиальной астмой / A.B.Черняк, Г.М.Сахарова, А.Г.Чучалин //Пульмонология.- 1998.- №3.- С. 77-80.

195. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма / А.Г. Чучалин М.: Агар, 1997.- 400с.

196. Чучалин, А.Г. Стратегия профилактики аллергии и бронхиальной астмы А.Г. Чучалин // Аллергические и респираторыне заболевания.-2001.-№0.-С.2-5.

197. Чучалин, А.Г. Иммунокоррекция в пульмонологи /А.Г.Чучалин, В.Я. Ари-он, Н.Г.Евсеев и др.- М.: Медицина, 1989. 256 с.

198. Шапорова, H.J1. Механизмы формирования и методы коррекции кортико-зависимости и стероидрезистептности у больных бронхиальной астмой: дис. докт. мед. наук / H.J1. Шапорова. С-Петербург, 2002. - 30 с.

199. Шапорова, H.JI. Мониторинг цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой: влияние глюкокортикоидной терапии / H.JI. Шапорова, В.И. Трофимов, Шири Зиад Али и др. //Мед. иммунология. 2001, - Т.З, - С.69-76.

200. Шестовская, Т.Н. Эпидемиологические особенности и клинико-иммуно-логическая оценка эффективноси базисной фармакотерапии бронхиальной астмы у детей в г. Владивостоке: дис. канд. мед. наук / Т.Н. Шестовская.-Владивосток, 2001. 31с.

201. Ширинский, В.С.Проблемы иммуномоделирующей терапии с позиций доказательной медицины / В.С.Ширинский, Н.М.Старостина, Ю.А.Сенникова и др. //Мед. иммунология. 2000.- Т.2, №1.- С. 17-24.

202. Шичкин, В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цито-киповой/антицитокиновой терапии / В.П. Шичкин // Иммунология.-1998.-№2.- С.9-12.

203. Шиян, С.Д. Взаимодействие лейкоцитов периферичекой крови с al-кислым гликопротеином, его углеводными цепями и неогликоконъюгатами / С.Д.Шиян, С.В.Хайдуков, A.JI. Пухальский //Гематология и трансфузиология. 1996. - Т.41, №2. - С.24-29.

204. Юдина С.М., Коальчук JI.B., Ганковская JI.B. и др. Клинико-иммунлогическая эффективность локалной цитокинотерапии при офтальмо-герпесе // Inter. J. Immunorehab. 2000. - №1. - С.74-800.

205. Юлдашев, И.Р. Особенности аллергии микроклещевой этиологии у детей в Узбекистане / И.Р. Юлдашев //Российский педиатрический журнал. — 2002. -№5.-С. 15-18.

206. Юлдашева, И.А. Роль оксида азота и процессов липопероксидации в формировании обструкции бронхов при БА / И.А. Юлдашева, М.И. Арипова //Клин.лаб. диагностика. 2003. - №5. - С.3-5.

207. Ягофаров, Ф.Ф. Экология и аллергенная активность клещей рода Derma-tophagoides: автореф.дис. . канд.мед.наук / Ф.Ф.Ягофаров. Семипалатинск, 1979. -22с.

208. Ярилии, А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе / А.А.Ярилин //Медицинская иммунология.-1999.-Т.1,№1-2 — С.37-46.

209. Ярилии, А.А. Система цитокинов и принцип ее функционирования в норме и патологии / А.А. Ярилин //Иммунология. 1997. - №5. - С.7-13.

210. Aas, К. Epidemiology: prevalence of allergic diseases / K.Aas, N.Aberg, C. Bachert, K.Bergmann et al. //In: European allergy white paper. Bruxelles, USB Institute of Allergy. 1977. -P.14-47.

211. Adachi, T. Eosinophil apoptosis caused by theophylline, glucocorticoids, and macrolides after stimulation with IL-5 / T.Adachi, S.Motojima, A.Hiraya et al. //J. Allergy Clin. Immunol. -1996. Vol. 98. - №6. - S. 207-215.

212. Adams, D.R. Nitric oxide: physiological roles biosynthesis and medical uses / D. R.Adams, M.Brochwicz-Lewinski, A.R.Butler //Fortschr. Chem. Org. Naturst.1999.-Vol. 76. -№1. -P.211.

213. Adrlroth, E. Recombinant humanized mAb-E25, an anti-IgE mAb, in birch pollen-induced seasonal allergic rhinitis / E.Adrlroth, S.Rak, T.Haantela et al. //J. Aller- gy. Clin. Immun. 2000. - Vol. 106. - P.253-259.

214. Alving, K. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics / K. Alving, E.Weitzberg, J.M.Lundberg //Eur. Respir.J. 1993. - Vol. 6. - P.1268-1270.

215. Amrani, Y. Cytokines induce airway smooth muscle cell hyperresponsiveness to contractile agonists / Y.Amrani, R.A.Panettieri jr //Thorax.-1998.-Vol.53- P.713 -716.

216. Antczac, A. Increased exhaled cysteinyl-leukotrienes and 8-isoprostane in aspirin-induced asthma / A.Antczac, P.Montuschi, S.Kharitonov, P.Gorski, P.J. Barnes //Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2002.-V.166. №3. - P.301-306.

217. Antico, A. Enviromental factors and allergic airway diseases / A.Antico // Aero-biologia. 2000. - Vol.16. - P.321-329.

218. ARIA (Allergic rhinitis and its impact on asthma). Executive Summary of the Workshop Report //Allergy. 2002. - 57. - P.841-855.

219. Arlian, L.G. Boilogy, ecology and prevalence of dust mites / L.G. Arlian, M.S. Morgan //Immunol. Allergy Clin. North Am. 2003. -Vol.23. - №3. -P.443 - 468.

220. Arlian, L.G. Seasonal population structure of house dust mites Dermato-phagoides P. (Acari: Pyroglifidae) / L.G. Arlian, P.J.Woodford, T.L.Bernstein, J.S. Gallagher//J. Med. Entomol. 1983. - Vol 11. - №1. - P.99 - 102.

221. Asher, I. Chapter 1: Genetic and Environmental Influences / I.Asher, E.Dagli, H.T.Stephen //Allergy. 2000. - Vol. 55. - №11. - P.1074-1075.

222. Asher, I. Worldwide variations in the prevalence of asthma symptoms. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) / M.Asher, H. Anderson, A.Stewart, J.Crane//Eur. Resp.J. 1998. - Vol. 12. - P.315-335.

223. Assanassen, P. The nasal passage of subjects with asthma has a decreased ability to warm and humidity inspired air / P.Assanassen, F.M.Baroody, E.Naureckas et al. //Am. J. ResP.Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164. - P. 1640-1646.

224. Avila, P.C. Predictors of late asthmatic response. Logistic regression and classification tree analyses / P.C. Avila et al. //Am J Respir Crit Care Med.-2000.-Vol. 161.-P.2092-5.

225. Bachert, C. Pro-inflammatory cytokines in allergic rhinitis / C.Bachert, U. Hauser, B.Prem, C.Rudack, U.Ganzer//Eur.Arch.Otorhinolaryngol.- 1995.-Vol.252.-P.44-49.

226. Bachert, C. Total and specific IgE in nasal polips is related to local eosinophlic inflammation / C.Bachert, P.Gevaert, G.Holtappels et al. //J.Allergy Clin. Immu-nol.-2001.-Vol. 107. P.607-614.

227. Barnes, K.C. Atopy and asthma genes where do we stand. Review / K.C. Barnes//Allergy. - 2000. - Vol. 55. - №9. - P.803-817.

228. Barnes, P. Exhaled nitric oxide: a new lung function test / P.Barnes, S.A. Khari-tonov //Thorao. -1996. Vol.51. - P.218-220.

229. Barnes, P.J. Exhaled markers in airway disease / P.J.Barnes, K.Alving, S.A. Kharitonov, K.Cheeseman (eds.) //Eur Respir Rev. 1999. - Vol. 9. — P.68.

230. Barnes, P.J. Inflammatory Mediators of Asthma / P.J.Barnes, K.Fan Chung, P. Clive //Pharmacol Rev. 1998. - Vol. 50. - №4. - P.515-596.

231. Barnes, P.J. Nitric oxide and asthmatic inflammation / P.J.Barnes, F.Y.Liew //Immunol. Today. 1995. - Vol. 16. - №3. - P.128-130.

232. Barnes, P.J. Inhibitory cytokines in asthma / P.J.Barnes, S.Lim //Mol Med Today. 1998. - Vol.4. - P.452-458.

233. Benson, M. Cytokines in nasal fluids from school children with seasonal allergic rhinitis / M.Benson, I.L.Strannegard, G.Wennergren et al. //Pediatr. Allergy Immunol. 1997. - Vol. 8. -P.143-149.

234. Bischoff, E.R. Mite control with low temperature washing. I. Elimination of living mites on carpet pieces / E.R.Bischoff, A.Fischer, B.Liebenberg, F.M.Kniest //International Arch Allergy Immunology. 1996. - Vol. 110. - №4.- P.380 - 387.

235. Bischoff, E.R. Mite control with low temperature washing-II. Elimination of living mites on clothing / E.R.Bischoff, A.Fischer, B.Liebenberg, F.M.Kniest //Clin Experimental Allergy. 1998. - Vol. 28. - №1. - P.53 - 59.

236. Bjorksten, B. Low-level exposure to house dust-mites stimulates T-cell responses during early childhood independent of atopy / B.Bjorksten, B.J.Holt,

237. M.J.Baron-Hay et al.//Clin.Exp.Allergy. 1996. - Vol.26. - P.775-779.

238. Blotta, M.H. Corticosteroids inhibit IL- 12 production in human monocytes and enhance their capacity to induce IL 4 synthesis in CD4+ lymphocytes / M.H. Blotta, R.H.Dekruyff, D.T.Umetsu //J Immunol. - 1997. - Vol. 158. - P.5589-5595.

239. Blythe, M.E. Some aspects of the ecological study of the house dust mites / M.E. Blythe // British J. of Diseases of the Chest. 1976. - V. 1. - P.3-31.

240. Bochner, B.S. The role of adhesion molecules in human eosinophil and basophil recruitment / B.S.Bochner, R.P.Schleimer //J Allergy Clin Immunol.-1994.-Vol.94-P.427-438.

241. Boguniewicz, M. Treatment of steroid-dependent asthma with recombinant inter-feron-gamma / M.Boguniewicz, L.Schneider, H.Milgrom et al. //Clin. Exp. Allergy. 1993. - Vol.23. - P.785-790.

242. Bolin, K. Asthma and allergy: the significance of chronic condition for individual health behavior / K.Bolin, B.Lindgren //Allergy. -2002.-Vol.57.-№2.-P.l 15-122.

243. Bonavia, M. Comparison of early and late asthmatic responses between patients with allergic rhinitis and mild asthma / M.Bonavia, E.Crimi, A.Quaglia, V.Brusasco //Eur Respir J 1996. - Vol. 9. - P.905-909.

244. Bonner, A. The role of house dust mite elimination in the management of childhood asthma: an unresolved issue / A.Bonner, L.Pescollderungg, M.Silverman //Allergy. 2002 Vol.57. - №74. - P.23-31.

245. Boner, A.L. Skin and serum reactivity to some storage mites in children sensitive to Dermatophagoides pteronyssinus / A.L.Boner, C.Richelli, G.Vallone // Ann. Allergy. 1989.-63.- P.82.

246. Bories, P.H. Prevalence of tri- and tetraantennary glycans of human al-acid glycoprotein in release of macrophage inhibitor of interleukin-1 activity / P.H. Bories,

247. J.Feger, N.Benbernou et al. //Inflammation. 1990. - Vol. 14. - P.315 - 323.

248. Borish, L.C. IL-4 receptor in moderate atopic asthma. A phase 1/TI randomised placebo controlled trial / L.C.Borish, H.S.Nelson, M.J.Lanz et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1999. Vol. 160. - P. 1816-1823.

249. Bottini, N. Low molecular weight PTP IL - 4RA interaction in atopy predisposition / N.Bottini, X.-Q.Mao, P.Borgiani //Allergy.-2002.-Vol.57,- Suppl. 72. - P. 10-12.

250. Boulet, L.P. Inhibitory effects of an anti-IgE antibody E25 on allergen-induced early asthmatic response / L.P.Boulet, K.R.Chapman, J.Cote et al. //Am J Respir Crit Care Med.-1997.-Vol. 155.-P. 1835-1840.

251. Boulet, L.P. Comparative degree and type of sensitization to common indoor and outdoor allergens in subjects with allergic rhinitis and/or asthma / L.P.Boulet, H. Turcotte, C.Laprise et al. //Clin Exp Allergy. 1997. - Vol. 27. - P.52-59.

252. Bousquet, J. Allergy as a global problem: «Think globally, act globally» / J.Bousquet //Allergy. 2002. - Vol. 57. - №8. - P.661-662.

253. Bousquet, J. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling / J.Bousquet, P.K.Jeffery, W.W.Busse, M.Johnson, A.M.Vignola //Am J Respir Crit Care Med. 2000. - Vol. 161. - P. 1720-45.

254. Bradding, P. Human mast cell cytokines / P.Bradding //Clin Exp Allergy-1996.-Vol.26. P. 13-1922.

255. Brattsand, R. Cytokine modulation by glucocorticoids mechanisms and actions in cellular stadies / R.Brattsand, M.Linden //Alimentary pharmacology and Therapeutics. - 1996. - Vol.10. - №S2. - P.81-90.

256. Braunstahl, G. Segmental bronchial provocation induces nasal inflammation in allergic rhinitis patients / G.Braunstahl, A.Kleinjan, S.Overbeek, H.Hoogsteden, J.Prins, W.Fokkens //Am J Res Crit Care Med. 2000. Vol.161. -P.2051-2057.

257. Braunstahl, G. Nasal allergen provocation induces adhesion molecule expression and tissue eosinophilia in upper and lower airways / G.Braunstahl, S.Overbeek, A.Kleinjan et al. //J Allergy Clin. Immun. 2001. - Vol. 107. - P.469-476.

258. Brjuner, B. Apoptotical cells death and NO: mechanisms for activation and signalling ways / B.Brjuner, K.Sundau, A.Kisten //Biochem.-1998.-Vol.63.-№7.-P.966-975.

259. Bronswijr, J.E. Evaluating mite (Acari) allergenicity of house dust by guanine guantification / J.E.Bronswijr, M.H.Van, E.Bischoff, W.Schirmacher, F.M.Kniest //Journal Medical Entomology. 1989. - Vol. 26. - №1. - P.55 - 59.

260. Butland, B.K. The home environment and asthma symptoms in childhood: two population-based, case-control studies 13 years apart / B.K.Butland, D.P.Strachan, H.R.Anderson //Thorax. 1997. - Vol. 52. - P.618-624.

261. Carswell, F. House dust in Bristol / F.Carswell, D.W.Robinson, J.Oliver et al. // Clinical Allergy. 1982. - Vol. 12. - P.533-545.

262. Causer, S.M. Removal of house-dust mites and Der p I during laundering of bedding / S.M.Causer, K.J.Botica, C.L.Shorter//Allergy.-2003.-Vol.58.-№6.-P.531-532.

263. Chakir, J. Cytokine expression, in the lower airways of nonasthmatic subjects with allergic rhinitis:- influence of natural allergen exposure / J.Chakir, M.Laviolette, H.Turcotte, M.Boutet, L.P.Boulet//J.Allergy.Clin.Immunol—2000.-Vol.106—P.904-910.

264. Chapman, M.D. Home allergen monitoring and control-impriving clinical practice and patient benefits / M.D.Chapman, A.Tsay, L.D.Vailes //Allergy.-2001.- Vol.56. -P.604-610.

265. Chaverson, N. lnterleukin-4 receptor variants. 150 v and Q 551 R in atopic children / N.Chaverson, S.Ziani, P.Aymard, G.Morgant // Eur.Resp.J 1999. - Vol.l4.-Suppl. 30.-P.117.

266. Chen, C.C. TGF-Beta-1, 1L-10 and IL-4 differentially modulate the cytokine-induced expression of IL-6 and IL-8 in Human endotelial-cells / C.C.Chen, A.M. Manning//Cytokine. 1996.-Vol.8. -№1. - P.58-65.

267. Chew, F.T. Association of ambient air pollution levels with acute asthma exacerbation among children in Singapure. / F.T.Chew, D.Y.T.Goh, B.C.Ooi et al.

268. Allergy. 1999. - Vol. 54. - P. 320-329.

269. Chew, F.T. Monthly measurements of indoor allergens and the influence of housing type in a northeastern US city / F.T.Chew, K.M.Higgins, D.R.Gold, M.L.Muilenberg, H.A.Burge //Allergy. 1999. - Vol. 54. - P. 1058-1066.

270. Chew, F.T. Sensitization to local dust-mite fauna in Singapore / F.T.Chew, S.H. Lim, D.Y.T.Goh, B.W.Lee //Allergy. 1999. - Vol. 54. - P. 1150-1159.

271. Chung, K.F. Cytokines in asthma / K.F.Chung, P.J.Barnes //Thorax. 1999. -Vol. 54. - P.825-857.

272. Ciprandi, G. Continious antihistamine treatment controls allergic inflammation and reduces respiratory morbidity in children with mite allergy / G.Ciprandi, V. Ricca, M.A.Tosca et al. //Allergy. 1999. - Vol. 54. - P.358-365.

273. Ciprandi, G. Longterm cetirizine treatment reduces allergic symptoms and supplemental medications use in children with mite allergy / G.Ciprandi, M.A.Tosca, G.Passalacqua, G.W.Canonica //Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001. - Vol. 87. -P.222-226.

274. Colloff, MJ. The use of domestic steam cleaning for the control of house dust mites / M.J.Colloff, C.Taylor, T.G.Merrett //Am.Ind.Hyg.Assoc.Journal.-1995.-Vol. 56.-№ll.-P.1133-1140.

275. Corren, J. The impact of allergic rhinitis on bronchial asthma / J.Corren //J. Allergy Clin. Immun. 1998. - Vol. 101. - P.s352-s356.

276. Crestani, B. Inducible expression of the a 1-acid glycoprotein by rat and human type 2 alveolar epithelial cells / B.Crestani, C.Rolland, B.Lardeux //The J. of Im-munil. 1998. -№160. - P.4596-4605.

277. Croft, M. Recently activated naive CD4 cells can help resting B cells, and can produce sufficient autocrine IL-4 to drive differentiation to secretion of T helper 2type cytokines / M.Croft, S.L.Swain //J.Immunol.-l 995. Vol.154. - P.4269-4282.

278. Custivic, A. Indoor allergens are a primary cause of asthma / A. Custivic, A. Smith, A.Woodock // Eur.Respir.Rev.-1998.-Vol.8.-№ 54.-P.155-158.

279. Custovic, A. New mattresses: how fast do they become a significant source of exposure to house dust mite allergens? / A.Custovic, R.Green, A.Smith, M. Chapman, A.Woodcock //Clin.Experiment.Immunology.-1996.-V.106.-№2.-P.367- 373.

280. Custovic, A. Effect of environmental manipulation in pregnancy and early life on respiratory symptoms and atopy during the first year of life / A.Custovic, B.M. imp-son, P.Kissen, A.Woodock//Lancet.- 2001.-Vol. 358.- P. 188-193.

281. D'Amato, G. Environmental urban factors (air pollution and allergens) and the rising trends in allergic respiratory diseases / G.D'Amato //Allergy.-2002.-Vol.57 Suppl. 72 — P.30-33.

282. Dabbagh, K. 11-4 induces mucin gene expression and goblet cell metaplasia in vitro and in vivo / K.Dabbagh, K.Takeyama, H.M.Lee, I.F.Ueki, J.A.Lausier, J.A.Nadel //J Immunol. 1999. - Vol.162. - P.6233-6237.

283. Daftarian, P.M. IL-10 and production is enhanced in human T cells by IL-12 and IL-6 and monocytes by tumor necrosis factor-al / P.M.Daftarian, A.Kumar, M.Kryworuchko, E.J.Diaz-Mitoma //J. Immunol. 1996. - Vol.157.-№l.-P. 12-20.

284. Danielsson, J. The natural course of allergic rhinitis during 12 years of follow-up / J.Danielsson, M.Jessen //Allergy. 1997. Vol. 52. - P.331-334.

285. Davydov, I.V. Nuclear factor-IL-6 activates the human IL-4 promoter in T cells / I.V. Davydov, P.H.Krammer, M.Li-Weber //J.Immunol.-l 995.-Vol. 155.- P.5273-5279.

286. De Blay, F. Airborne characteristics of indoor allergens: relevance to disease and avoidance / F.De Blay //Eur Respir Rev. 1998. - Vol. 8. P. 148-152.

287. Del Prete, G. Human Thl and Th2 cells: functional properties mechanisms of regulation and role in disease / G.Del Prete, E.Maggi, S.Romagnani //Lab. Invest. -1994.-Vol. 70. P.229-306.

288. Del Prete, G. 11-4 is essential factor for the IgE synthesis induced in vitro by human T-cell clones and their supernatants / G.Del Prete, E.Maggy, P.Parronchy et al.

289. J. Immunol. 1988. - Vol.140. - P.4193-4198.

290. Di Maria, D.U. Role of endogenous nitric oxide in asthma / D.U.Di Maria, L.Spicuzza, A.Mistretta, G.Mazzarella//Allergy.-1999.-Vol.55,- Suppl.61. P 31-35.

291. Dinarello, C.A. IL-18: a Thl-inducing, proinflammatory cytokine and new member of the IL-1 family / C.A.Dinarello //J. of Allergy and Clin. Immunol-1999.-Vol.103.- №1. P.l 1-24.

292. Dinarello, C.A. Interleukin-1 and interleukin-1 antogonism / C.A.Dinarello // Blood. 1991.-Vol.77. - №8.-P.1627-1652.

293. Djukanovic, R. Asthma: a disease of inflammation and repair / R.Djukanovic //Journal of Allergy and Clin. Immmunology. 2000. - Vol. 105. - P.522-526.

294. Dodin, A. Influence of low temperature on the different stages of the human allergy mite Dermatophagoides pteronyssimus (Acari: Epidermoptidae) / A.Dodin, H.Rak //Journal Medical Entomology. 1993. Vol. 20. - №4. - P.810 - 811.

295. Domrow, R. Seasonal variation in numbers of the house dust mite in Brisbane / R.Domrow // Med. J. Australia. 1970. - 26. - P. 1248-1250.

296. Doukas, J. IFN-y enhances endothelial activation induced by tumor necrosis factor but not IL-1 / J.Doukas, J.S.Pober//J. Immunol.-1990.-Vol.l45.-№6. -P.1727-1733.

297. Douwes, J. Upper airway inflammation assessed by nasal lavage in compost workers: A relation with bio-aerosol exposure / J.Douwes, I.Wouters, H.Dubbeld, L. van Zwieten, P.Steerenberg, G.Doekes, D.Heederik//Am J Ind Med.-2000.-Vol.37.-№5.-P.459-68.

298. Downie, S. R. Association between nasal and bronchial symptoms in subjects with persistent allergic rhinitis / S.R.Downie, M.Andersson, J.Rimmer, J.D. Leuppi, W.Xuan, A.Akerlund, J.K.Peat, C.M.Salome //Allergy.-2004.-Vol.59.-№3.-P.320-326.

299. Dowse, G.K. The association between Dermatophagoides mites and the increasing prevalence of asthma in village communities within Papua New Guinea highlands /

300. G.K.Dowse, KJ.Tumer, G.A.Stewart//J.Allergy Clin.Immun.-1985.-Vol.75.-P.75-83.

301. Doyle, R. Asthma worldwide / R.Doyle //Sci. Am. 2000. - Vol.282. - P.30

302. Druilhe, A. Apoptosis, proliferation and expression of BCL 2, Fas and Fas -ligand in bronchial biopsies from asthmatics / A.Druilhe, B.Wallaert, A. Tsicopou-los et al. //Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1998. - Vol.19. - №5. - P.747-757.

303. Durham, S.R. Effect of intranasal corticosteroid treatment on asthma in children and adults (review) / S.R.Durham //Allergy. 1999. - Vol.57. - P. 124-131.

304. Easmond, K. Nitric oxide inhibits IgE-mediated degranulation of mast cells and is the principal intermediate in INF-y-induced suppression of exocytosis / K. Easmond, E.Babks, J.Coleman//J. Immunol. 1997. - Vol. 159. - P. 1444-1450.

305. El Sharif, N. Concentrations of domestic mite and pet allergens and endotoxin in Palestine / J. El Sharif, J.Douwes, P.H.M.Hoet, G.Doekes, B.Nemery //Allergy. -2004. Vol.59. - №6. - P.623-631.

306. Fahi, V.J. Reducing IgE level as a strategy for treatment of asthma / V.J.Fahi //Clin. Chest. Med. 2000. - Vol. 21 - P.263-277.

307. Falk, E.S. Ig E antibodies to house dust mite in patients with scabies / E.S.Falk, R.Bolle // Br.J.Dermatol.- 1980.- 102.- P.283-286.

308. Fahlbusch, B. Allergens in house-dust samples in Germany: results of an East-West German Comparison / B.Fahlbusch, J.Heinrich, L.Jager, K.Richter, H.E. Wichmann//Allergy. 1999.-Vol. 54. - P.1215-1222.

309. Ferrandiz, R. Sensitization to Dermatophagoides siboney, Blomia tropicalis and other domestic mites in asthmatic patients / R.Ferrandiz, R.Casas, S.Dreborg // Allergy. 1996.-Vol.51. - Iss.7. - P.501-505.

310. Ferguson, K. Environmental controls: Dust mites Part 1 / K.Ferguson, J.Bervlin //Journal Throat. - 1995. - Vol. 74. - №8. - P.523.

311. Ferguson, K. Environmental controls: Dust mites Part 2 / K.Ferguson, J. Berv-lin //Journal Throat - 1995. - V. 74. - №9. - P. 172.

312. Ferguson, K. Environment and bronchoalveolar lavage: Dematophagoides pteronissimus antigen levels in atopic asthmatics. / K.Ferguson, D.H.Brodie //Am. J. Resp.Crit. Care Med. 1995. - Vol. 151. - P.71-74

313. Fernandez-Caldas, E. Mite fauna, Der p I, Der f I and Blomia tropicalis allergen levels in a tropical environment / E.Fernandez-Caldas, L.Puerta, D.Mercado, R. Lockey, L.Caraballo //Ñlin Exp Allergy. 1993. - Vol. 23. - №4. - P.292-297.

314. Flack, T.A. Autotoxicity of nitric oxide in airway disease / T.A.Flack, W.E. Goldman //Amer. J. Respirat. and Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154.-P.S202-S206.

315. French, D.J. The reproducibility of the Childhood Asthma Questionnaires: measures of of life for children with asthma aged 4-16 year / D J.French, M.J. Christie, A.J.Sowden //Qual Life Res. 1994. - Vol.3. - №3. - P.215-224.

316. Gabrielsson, S. Influence of atopic heredity on IL-4, IL-12 and IFN-y producing cells in vitro activated cord blood mononuclear cells / S.Gabrielsson, A.Soderlund, C.Nilsson et al. //Clin. ExP.Immunol. 2002. - Vol. 123. - P.- 1-8.

317. Galant,S. Prevalence of sensitization to aeroallergens in California patients with respiratory allergy. Allergy skin test project team / S.Galant, W.Berger, S. Gillman et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol.-1998.-Vol.80.-P.203-210

318. Garrelds, I.M. Nitric oxide metabolites in nasal lavage fluid of patients with house dust mite allergy / I.M.Garrelds, J.G. van Amsterdam, C.de Graaf-in't Veld, R. Gerth van Wijk, F.J.Zijlstra //Thorax. 1995. - Vol. 50. - №3. - P.275-9.

319. Garret, M.H. Nitrogen dioxid in Australian homes: levels and sources / M.H. Garret, M.A.Hooper, B.M.Hooper //J.Air.WasteManag.Assoc.-1999.-Vol.49.- P.76-81.

320. Garret, M.H. Increased risk of allergy in children due to formaldehyde exposure in homes / M.H.Garrett, M.A.Hooper, B.M.Hooper, P.R.Rayment, M.J. Abramson //Allergy. 1999. - Vol. 54. - №4. -P.330-337.

321. Gereda, J.F. Relation between house-dust endotoxin exposure, type 1 T-cell development and allergen sensitization in infants at hight risk of asthma / J.F.Gereda, D.Y.Leung, A.Thatayatikom et al. //Lancet. 2000. - v. 355. - p. 1680 - 1683.

322. Giannarini, L. Decrease of allergen-specific T-cell responce induced by local nasal immunotherapy /L.Giannarini, E.Maggi//Clin.ExP.Allergy.- 1998.-Vol.28.-P.404-412.

323. Gibson, P.G. Airway mast cells and eosinophils correlate with clinical severity and airway hyperresponsiveness in corticosteroid-treated asthma / P.G.Gibson, N.Saltos, T.Borgas //J Allergy Clin Immunol. 2000. - Vol. 105. - P.752-759.

324. Global strategy for asthma management and prevention // WHO report 1998.- P. 256.

325. Glovsky, M.M. Effect of maternal immunotherapy on immediate skin test reactivity, specific rye IgG and IgE antibody and total IgE of the children / M.M.

326. Glovsky, L.Ghekiere, E.Rejzek// Ann. Allergy.-1991.-Vol. 67.-P. 21-24.

327. Gochuico, B.R. Airway epithelial Fas ligand expression: potential role in modulating bronchial inflammation / B.R.Gochuico, K.M.Miranda, E.M.Hessel et al. //Am.J.Physiol. 1998. - Vol. 274. - №3,Ptl. - L 444-449.

328. Gösset, P. Production of chemokines and proinflammatory and antyinflammatory cytokines by human alveolar macrophages activated by IgE receptors / P.Gosset, I. Til-lie-Leblond, S.Oudin et al. //J.Allergy Clin.Immunol.-1999.-Vol.l03.-P.289-297.

329. Gotzsche, P.S. HDM control measures in the management of asthma: meta-analysis / P.S.Gotzsche, C.Hammarquist, M.Buit//B.M.J.- 1998. №17. - P. 1105-1110.

330. Gratziou, C. Influence of atopy on exhaled nitric oxide in patients with stable asthma and rhinitis / C.Gratziou, M.Lignos, M.Dasion, M.Roussos //Eur. Respir. J. -1999.-Vol. 14.-№4.-P.897-901.

331. Greiff, L. Effects of orally inhaled budesonide in seasonal allergic rhinitis / L. Greiff, M.Andersson, C.Svensson, M.Linden, P.Wollmer, R.Brattsand et al. //Eur Respir J. 1998.-Vol.11.-P. 1268-73.

332. Haahtela, T. Eosinophilic bronchial inflammation: early intervention with inhaled corticosteroids / Haahtela T. // Allergy Clin. Immunol. Int.-2004. Vol.16. -№ I.-P.4-8.

333. Haas, H. Early 11-4: its role in the switch towards a Th2 response and Ig Emediated allergy / H.Haas, F.H.Falcone, M.J.Holland et al. //Int Arch Allergy Immunol. 1999. - Vol.119. - P.86-94.

334. Hagimoto, N. Induction of interleucin-8 secretion and apoptosis in bronchiolar epithelial cells by Fas ligation / N.Hagimoto, K.Kuwano, M.Kawasaki et al. //Amer. J. of Respirât. Cell and Mol. Biol. 1999. - Vol. 21. - №3. - P.436-445.

335. Hallam, A. Mite allergens in feather and synthetic pillows / A. Hallam, A.Custovic, B.Simpson, N.Houghton, A.Simpson, A.Woodcock //Allergy-1999.-Vol.54.-№4-P.407-407.

336. Hamann, K.J. Fas cross-linking induces apoptosis in human airway smooth muscle cells / K.J.Hamann, J.E.Vieira, A.J.Halayko et al. //Am. J. Phisiol. Lung Cell.

337. Mol. Phisiol.-2000.- Vol. 278. №3. - L618-L624.

338. Hamelmann, E. Role of IgE in the development of allergie airway inflammation and airway hyperresponsiveness a murine model / E.Hamelmann, A.Tadeda, A. Oshiba, E.W.Gelfand //Allergy. - 1999. - Vol. 54. - №4. - P.297-305.

339. Hamelmann, F. Interleukin (IL)-5 but not immunoglobulin E reconstitutes airway inflammation and airway hyperresponsiveness in IL-4-deficient mice / F.Hamelmann, K.Takeda, A.Haczku et al.//AmIRespirCritCare Med Biol.-2000-Vol.233-P.327-334.

340. Hamzaoui, A. Lymphocytes apoptosis in patients with acute exacerbation of asthma / A.Hamzaoui, K.Hamzaoui, H.Salah, A.Chabbou //Mediators Inflamm. -1999. Vol.8. - №4-5. - P.237-243.

341. Hanazawa, T. Intranasal administration of eotaxin increases nasal eosinophils and nitric oxide in patients with allergic rhinitis / T.Hanazawa, J.D.Antuni, S.A. Khari-tonov, P.J.Barnes //J.Allergy.Clin.Immunol.-2000.-Vol.l05.-№l,Ptl .-P.58-64.

342. Hansen, G. Allergen-specific Thl cells fail to counterbalance Th2 cell-induced airway hyperreactivity but cause severe airway inflammation / G.Hansen, G.Berry, R.H.DeKruyff, D.T.Umetsu //J Clin Invest. 1999. - Vol. 103. - P. 175-183.

343. Hard, P.H. Regulation of surface and soluble TNF receptor expression on human monocytes and synovial fluid macrophages by IL-4 and IL-10 / P.H.Hard, E.K. Hunt, C.S.Bonder et al. //J. Immunol. 1996. - Vol. 157. - №8. - P.3672-3680.

344. Harving, H. House-dust mite exposure reduction in specially designed, mechanically ventilated «healthy homes» / H.Harving, J.Korsgaard, R.Dahl //Allergy. -1994. Vol.49. - №9. - P.713-718.

345. Harving, H. House-dust mites and associated environmental conditions in Danish homes / H.Harving, J.Korsgaard, R.Dahl, H.Harving, J.Korsgaard, R.Dahl //Allergy. 1993. -Vol. 48. - №2. - P. 106-109.

346. Hebestreit, H. Disruption of Fas receptor signaling by nitric oxide in eosinophils / H.Hebestreit, B.Dibbert, I.Balatti et al.//J.ExP.Med.-1998.-Vol.l87.-№3.-P.415-425.

347. Hebestreit, H. Expression and function of the Fas receptor on human blood and tissue eosinophils / H.Hebestreit, S.Yousefi, I.Balatti et al. //Eur.J.Immunol.-1996.-Vol.26.-P. 1775-1780.

348. Henriksen, A.H. Exhaled and nasal NO levels in allergic rhinitis: relation to sensitization, pollen season and bronchial hyperresponsiveness / A.H.Henriksen, M.Sue-Chu, T.Lingaas Holmen, A.Langhammer, L.Bjermer //Eur RespirJ.-1999.-Vol. 13.№2-P.301-6.

349. Heyman, B. IgE-mediated enhancement of antibody responses: the beneficial function of IgE? / B.Heyman //Allergy. 2002. - Vol. 57. - №7. - P.577-585.

350. Higgins, B.G. Environmental exposure to air pollusion and allergens and peak flow changes / B.G.Higgins, H.C.Francis, C.Yates, C.J.Warburton, A.M.Fletcher, C.A.C.Pickering, A.A.Woodcock//Eur Respir J. 2000. - Vol.16. - P. 61-66.

351. Hibbs, J.B Jr. Nitric oxide: cytotoxic activated macrophage effector molecule / J. B.Jr.Hibbs, R.R.Taintor, Z.Vavrin, E.M.Rashin //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989.-Vol. 157.-P.87-94.

352. Hirano, T. Biological and clinical aspects of interleucin-6 / T.Hirano, S.Akira, T.Taga //Immunology Today. 1990. - Vol.11. - P.443-449.

353. Hobbs, K. Interleukin-10 and transforming growth factor-beta promoter polymorphisms in allergies and asthma / K.Hobbs, J.Negri, M.Klinnert et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998.-Vol. 158. - №6. - 1958-1962.

354. Hogan, P. Cytokines as targets for the inhibition of eosinophilic inflammation / P. Hogan, P.S.Foster//Pharmacol. Ther. 1997. - Vol. 74. - P.259-283.

355. Holloway, J.A. Detection of house dust mite allergen in amniotic fluid and umbilical cord blood / J.A.Holloway, J.O.Warner, G.H.S.Vance et al.// Lancet.-2000.-Vol. 356.-P. 1900-1902.

356. Holgate, S.T. New insights into asthma pathogenesis / S.T.Holgate, S.M.Puddi-comber, R.E.Mullings et al. // Allergy Clin. Immunol. Int.-2004.-Vol.l6.-№5.-P.196-201.

357. Holt, P.G. Chapter 2: Early Immunological Influences / P.G.Holt, C.K.Naspitz, J.O.Warner//Allergy. 2000.-Vol. 55. - №11. - P. 1075-1077.

358. Holm, L. Atopy patch test with house dust mite allergen an IgE-mediated reaction? / L.Holm, G.Matuseviciene, A.Scheynius, M.Tengvall //Allergy. - 2004. -Vol. 9. - №8. - P.874-882.

359. H0St A. The role of allergy in childhood asthma / A.H0st, S.Halken //Allergy. -2000. Vol.55. - №7. - P.600-608.

360. Humbert, M. The immunopathology of extrinsic (atopic) and intrinsic (non-atopic) asthma: more similarities than differences. / M.Humbert, G.Menz, S.Ying et al. //Immunol Today. 1999. - Vol. 20. - P. 528-533.

361. Huse, D.M. Allergic rhinitis may worsen asthma symptoms in children: The international asthma outcomes registry / D.M. Huse, S.C.Hartz, D.H.Klaus et al. // Am.J. Resp. Crit. Care Med.-1996.- Vol. 153.-P. 860.

362. International Study of Asthma and Allergies in childhood (ISAAC) steering Com-mitee.Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinocon-junctivitis, and atopic eczema: ISAAC //Lancet. 1998. - Vol. 351. - P. 1225-1232.

363. Iversen, M. Mite allergy and exposure to storage mites and house dust mites in farmers / M.Iversen, J.Korsgaard, T.Hallas, R.Dahl // Clin. Exp. Allergy. 1990. -20. -P.211-219.

364. Janssen, Y.M. Depletion of nitric oxide causes cell cycle alterations, apoptosis and oxidative stress in pulmonary cells / Y.M.Janssen, R.Soultanakis, K.Steece et al. //Am. J.Physiol.- 1998. Vol. 275.-№6, Pt 1. - L.l 100-1109.

365. Jatakanon, A. Correlation between exaled nitric oxide, sputum eosonophils and methacholine responsiveness / A.Jatakanon, S.Lim, S.A.Kharitonov, R.F.Chung, P.J.Barnes//Thorax. 1998.-Vol. 53.-P.91-95.

366. Jayaraman, S. Resistance to Fas-mediated T cell apoptosis in asthma / S. Jayaraman, M.Castro, M.O'Sullivan et al. //J.Immunol.-1999.-Vol.l62.-№3-P.1717-1722.

367. Jones, P.W. Testing health status («quality of life») questionaires for asthma and COPD/P.W.Jones//Ibid. 1998.-Vol. 11.-P.5- 7.

368. Jorissen, M. Nasal nitric oxide / M.Jorissen, L.Lefevere, T.Willems //Allergy. -2001.-Vol. 56. P.1026-1033.

369. Jschii, A. Domestic mites as environmental allergens in Japan: present situation and preventive measures / A.Jschii, N.Onta, T.Aji, H.Matsuoka, T.Ono //19 International Congress Entomology. Abstracts Beijing. 1992. - P.666.

370. Jung, T. IFN-gamma is only partially restored by co-stimulation with IL-12, IL-2, IL-15, IL-18 or engagement of CD28 / T.Jung, K.Witzak, K.Dieckhoff et al.

371. Clin. And Experiment. Allergy. 1999. - Vol. 29. - №2. - P.207-216.

372. Juniper, E.F. Quality of life in adults and children with asthma and rhinitis / E.F. Juniper //Allergy. 1997. - Vol. 52. - №10. - P.971-977.

373. Juniper, E.F. Development and validation of a questionnaire to measure asthma control / E.F.Juniper, P.M.O'Byrne, G.H.Guyatt, P.J.Ferrie, D.R.King //Eur Respir J. 1999. - Vol. 14. - №4. - P.902-907.

374. Juniper, E.F. Can the standard gamble and rating scale be used to measure quality of life in rhinoconjunctivitis? Comparison with the RQLQ and SF-36 / E.F. Juniper, A.K.Thompson, J.N.Roberts //Allergy. 2002. - Vol. 57. - №3. - P.201-206.

375. Kalmovarin, N. Extrahepatic expression of plasma protein genes during inflammation / N.Kalmovarin, W.E.Friedrichs, H.V.O'Brien et al.//Inflammation.-1991-Vol.15.-P.369-379.

376. Kampf, C. Effect of TNF-alfa, TNF-gamma and IL-beta on normal Bronchial epitheleal cells / C.Kampf, A.J.Relova, S.Sandler, G.M.Roomans //Europ.Resp.J.1999.-Vol. 14. №1. - P.84-91.

377. Kapsali, T. Rhinitis is ubiquitous in allergic asthmatics / T.Kapsali, E.Horowitz, P.Diemer, A.Togias //J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 99 - P. 138.

378. Kato. M. Different serum soluble Fas levels in patients with allergic rhinitis and bronchial asthma / M.Kato, Y.Nozaki, T.Yoshimoto et al. //Allergy.- 1999. Vol. 54.- №12. - P.1299-1302.

379. Katoh, N. The high affinity IgE receptor (FcsRl) blocks apoptosis in normal human monocytes / N.Katoh, S.Kraft, J.Wessendorf, T.Bieber //J.Clin.Invest.2000.-Vol. 105. P.183-190.

380. Kay, A.B. Eosinophils and eosinophil-associated cytokines in allergic inflammation / A.B.Kay, L.Barata, Q.Meng et al. //Int.Arch.Allergy Immunol. 1997. - Vol.113. -№l-3.-P.196-199.

381. Kay, A.B. Modulation of inflammation in allergic disease. / A.B.Kay // Allergy Clin. Immunol. Int.-2004.-Vol.l6.-№ 5.-P.206-210

382. Kelly, E.A. Inhaled budesonide decreases airway inflammatory response to allergen / E.A.Kelly, W.W.Busse, N.N.Jarjour //Am. J.Respir. Crit Care Med.-2000.-Vol.162. P.883-890.

383. Kharitonov, S.A. Clinical value of measurements of exhaled nitric oxide / S.A. Kharitonov, P J.Barnes //Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15. - P.34 - 37.

384. Kilpelainen, M. Childhood farm environment and asthma and sensitization in young adulthood / M.Kilpelainen, E.O.Terho, H.Helenius, M.Koskenvuo //Allergy.- 2002. Vol.57. - №12. - P.l 130-1135.

385. Koenderman, L. Controlling allergic inflammation by signalling regulation of eosinophils / L.Koenderman, P.J.Coffer //Allergy. 2001. - Vol. 56. - P.204-214.

386. Koh, Y.Y. A familial predisposition in bronchial hyperresponsiveness among patients with allergic rhinitis / Y.Y.Koh, M.H.Lee, C.K.Kim et al. //J Allergy Clin Immunol. 1998. - Vol. 102. - P. 921-926.

387. Kon, O.M. Randomised dose-ranging placebo controlled study of chimeric antibody to CD4+(Keliximab) in chronic severe asthma / O.M.Kon, B.S.Sihra, C.H.Compton et al. //Lancet. 1998. - Vol. 352. - P.l 109-1113.

388. Kosa, L. Intrleukines in nasal lavage / L.Kosa, N.Kovacs, A.Halasz //Allergy. -2002. Vol. 57. - №1. - P.63-64

389. Kremer, B. Generic or disease-specific quality of life scales to characterize health status in allergic rhinitis / B.Kremer, L.Klimek, M.Bullinger, R.Mosges //Allergy. 2001. - Vol. 56. - P.957-963.

390. Kremer, J.M.H. Drug binding to human a 1-acid glycoprotein in health and disease / J.M.H.Kremer, J.Wilting //The American Society for Pharmacol. And Ex-perim. Ther. 1988.-Vol.40. - №1.-P. 1-47.

391. Kuehr, J. Measurement of mite allergen in the environment / J.Kuehr // Allergy.- 1997. 52. - P.380-382.

392. Kuehr, J. Mite allergen exposure is a risk for the incidence of specific sensitization / J.Kuehr, T.Frischer, R.Meinert et al.//J.AllergyClin.Immun.-1994.-Vol.94.-№l.-P.44-52.

393. Kulkarni, A.B. Acute phase mediators and glucocorticoids elevate alpha-l-acid glycoprotein gene transcription / A.B.Kulkarni, R.Reinke, P.Feigelson //J.Biol. Chem. 1985.- Vol.260. - P.15368-15389.

394. Kuwahara, Y. Involvement of urban living environments in atopy and enhanced eosinophil activity- potencial risk of airway allergic simptoms / Y.Kuwahara, J.Kondoh, K.Tatara et al. //Allergy. 2001. - Vol. 56. - P.224-230.

395. Lang, J.D. Seasonal dynamics of house dust mites, Dermatophagoides spp., in homes in Southern California / J.D.Lang, M.S.Mulla // Environmental Entomology. 1978. - Vol.7. - №2. - P.281-286.

396. Lang, J.D. Distribution and abundance of house dust mites, Dermatophagoides spp., in different climatic zones of Southern California / J.D.Lang, M.S.Mulla // Environmental Entomology. 1977. - Vol.6. - №2. - P.213-216.

397. Lassiter, M.T. House dust mites in Williamsburg, Virginia / M.T.Lassiter // Virginia Medical. 1990. - №4. - P. 152-157.

398. Lehmann, I. T-cell-reactivity in neonates from an East and a West German city — results of the LISA study / I.Lehmann, A.Thoelke, M.Weiss et al. //Allergy. 2002 -Vol. 57. - №2.- P.129-136

399. Letuve, S. Role of BCL-2 family proteins and of caspase-3 in glucocorticoid-induced human eosinophil apoptosis /S.Letuve, A.Druilhe, M.Arock et al. //Eur. Resp.J. 1999.-Vol. 14. -№30. - A 1933.

400. Levine, S.J. Bronchial epithelial cell-cytokine interactions in airway inflammation / S.J.Levine //J. Investig.Med. 1995. - Vol.43. - №3. - P.241-249.

401. Leynaert, B. Perennial rhinitis: An independent risk factor for asthma in nona-topic subjects / B.Leynaert, J.Bousquet, C.Neukirch, R.Liard, F.Neukirch //J Allergy Clin Immunol. 1999. - Vol. 104. - P.301-304.

402. Leynaert, B. Quality of life in allergic rhinitis and asthma. A population-based study of young adults / B.Leynaert, C.Neukirch, R.Liard, J.Bousquet, F.Neukirch

403. Am J Respir Crit Care Med. 2000. - Vol. 162. - P. 1391 -1396.

404. Leynaert, B. Epidemiologic evidence for asthma and rhinitis comorbidity / B. Leynaert, F.Neukirch, P.Demoly, M.D.Bousquet //J Allergy Clin Immunol.-2000 — Vol.106.- S201-S205.

405. Libert, C. Protection by a 1-acid glycoprotein against tumor necrosis factor-induced lethality / C.Libert, P.Brouckaert, W.Fiers //J.Exp.Med.-1994.-Vol.l80-P.1571-1575.

406. Liew, F.Y. Nonspecific resístanse mechanisms: The role of nitric oxide / F.Y.Liew, F.F.Cox//Immunol. Today. 1991. - №12. - P.A17-A21.

407. Lin, M.L. Dexamethasone potentiates the phagocytosis of interleukin-5 (IL-5) receptor antibody-induced apoptotic granulocytes in asthmatics / M.L.Lin, C.L. Chou, C.D.Huang, C.H.Wang //Eur.Resp.J. 1999. Vol. 14. - №30. - 529 s.

408. Linden, M. Circulating eosinophil/basophil progenitors and nasal mucosal cytokines in seasonal allergic rhinitis / M.Linden, C.Svensson, M.Andersson, M. Greiff, E.Andersson, J.A.Denburg//Allergy.-1999.-Vol.54.-№3.-P.212-219.

409. Linneberg, A. The link between allergic rhinitis and allergic asthma. A prospective population-based study. The Copenhagen Allrgy Study / A.Linneberg, N.H. Nielsen, L.Frolund //Allergy. 2002. - Vol. 57. - P. 1048-1052.

410. Lissardi, G. Avoidance of allergens and air pollutance in respiratory allergy / G. Lis-sardi, A.Custovic, M.Cazzola, M.Russo et al. //Allergy.-2001 -Vol.56.-P.705-722.

411. Lopuhaá, C. E. Similer levels of nitric oxide in exhaled air in non-asthmatic rhinitis and asthma after bronchial allergen challenge / C.E.Lopuhaá, J.G. Koop-mans, H.M.Jansen, J.S. van der Zee //Allergy. 2003. - Vol.58. - №4. - P.300-305.

412. Louis, R. The relationship between airways inflammation and asthma severity / R.Louis L.C.Lau, A.O.Bron, A.C.Roldaan, M.Radermecker, R.Djukanovic //Am J Respir Crit Care Med. 2000. - Vol. 161. -P.9-16.

413. Luk'yanov, P.A. Lectins and Glicosidases from marine Macro- and Microorganisms of Japan and Ohotski Seas / P.A.Luk'yanov, N.I.Belogorsteva, A.A.Bulgalov et al. //PICES Sci. Reports. 1996. -№6. - P.348-352.

414. Lund, M.B. Increased nitric oxide in exhaled air: an early marker of asthma in non-smoking aluminium potroom workers? / M.B.Lund, P.I.Oksne, R.Hamre, J.Kongerud //Occup Environ Med. 2000. - Vol. 57. - №4. - P.274-8.

415. Lundback, B. Epidemiology of rhinitis and asthma / B.Lundback //Clin Exp Allergy. 1998. - Vol. 26. - Suppl. 2, 3.-P.10.

416. Lundberg, J.O. Airborne nitric oxide: inflammatory marker and aerocrine messenger in man / J.O.Lundberg //Acta Physiol Scand. 1996. - Suppl. 633. - P. 1-27.

417. Lundblad, L. Allergic rhinitis and allergic asthma: a uniform airway disease? / L. Lundblad //Allergy. 2002. - Vol. 57. - P.969-971.

418. Macan, J. Differences in mite fauna between the continental and Mediterranean climates of Croatia: microscopy and Dustscreen™ test findings / J.Macan, B. Kancel-jak, D.Plavec, E.Milkovi-Kraus //Allergy. 2003. - Vol.58. - №8. - P.780-783.

419. MacGlashan, D. Functional consequence of FcsRla up-regulation by IgE in human basophils / MacGlashan D., Schroeder J. //J.Leukoc.Biol. 2000. - Vol. 68. -P.479-486.

420. Maeda, Y. Special cloth futon-cover (Miroguard) as a protection against house dust mite exposure / Y.Maeda, H.Yasueda, K.Akiyama, T.Shida, T.Miyamoto //Journal Allergy Clin Immunology. 1994. - Vol.93. - №2. - P.470 - 475.

421. Magnan, A. Rhinitis alone or rhinitis plus asthma: What makes the difference? / A.Magnan, C.Fourre-Julian, H.Jullian, et al. //Eur Respir J. -1998.-Vol.12-P.1073-1078.

422. Magnan, A. Rhinitis, nasosinusal polyposis and asthma: clinical aspects./ A. Magnan, S.Romanet, D.Vervloet In: The Nose and Lung Diseases. Ed. by B. Wal-laert, P.Chanez, P.Godard //European respiratory monograph.-2001.-Vol.6.- M.18.-P.101-114.

423. Magnan, A. Natural History of atopy / A.Magnan, D.Vervloet //Rev Mai Respir. 2000.-Vol. 17. - P.235-244.

424. Magnussen, H. Monitiring airway inflammation in asthma by induced sputum / H. Magnussen, O.Holz //Eur. Resp.J. 1999. - Vol. 13. - P.5-7.

425. Mahmic, A. House-dust-mite allergen (Der pi) levels in university colleges / A. Mahmic, E.R.Tovey //Allergy. 1998. - Vol.53. - №10. - P.976-980.

426. Makinen-Kiljunen, S. Casein, an important house dust allergen / S.Makinen-Kiljunen, H.Mussalo-Rauhamaa //Allergy. 2002. - Vol.57. - №11. - P.1084-1085.

427. Marcucci, F. Low dose local nasal immunotherapy in children with perennial allergic rhinitis due to Dermatophagoides / F.Marcucci, L.G.Sensi, C.Caffarelli //Allergy. 2002. - Vol. 57. - №1. - P.23-28.

428. Maurer, D. The high affinity IgE receptor (FcsRl) mediates IgE dependent allergen presentation / D.Maurer, C.Ebner, B.Reininger et al. //J. Immunology. 1995. -Vol. 154. - P.6285-6290.

429. Mazzarella, G. Thl/Th2 lymphocyte polarization in asthma / G.Mazzarella, A. Bianco, E.Catena, R.De Palma, G.F.Abbate//Allergy.-2000-Vol.55.-Suppl.61.-P.6-9.

430. Medina Gallardo, J.F. Usefulness of dehumidifiers in the reduction of acari concentrations / J.F.Medina Gallardo, J.Castillo Gomez, F.Capote Gil et al. //ML Arch Bronchopneumol. 1994. - Vol.30. - №6. - P.287-290.

431. Melen, E. Influence of rarly and current environmental exposure factors on sensitization and outcome of asthma in pre-school children / E.Melen, M. Wickman,

432. S.L.Nordvall, M.van Hage-Hamsten, A.Lindfors //Allergy.-200l.-Vol.56.-P.646-652.

433. Melis, M. Fluticasone propionate (FP) induces apoptosis on IL-2 stimulated peripheral blood T-lymphocytes (PBT) isolated from normal and mild-moderate asthmatic patients / M.Melis, L.Siena, E.Pace et al. //Eur. Resp. J.-1999.-Vol.l4.-№30.- P.67s.

434. Metso, T. Detection and treatment of early asthma / T.Metso, K.Kilpio, A. Bjorlcsten et al. //Allergy. 2000. - Vol. 55. - P.505-509.

435. Meyer, P. Alpha2-macroglobulin and eosinophil cationic protein in the allergic airway mucosa in seasonal allergic rhinitis / P.Meyer, C.G.Persson, M.Andersson et al. //Eur. Respir. J. 1999-Vol. 13.-P.633-637.

436. Mihrshahi, S. Effectiveness of an intervention to reduce house dust mite allergen levels in children's beds / S.Mihrshahi, G.B.Marks, S.Criss, E.R.Tovey, C.H.Vanlaar, J.K.Peat //Allergy. 2003. - Vol.58. - №8. - P.784-789.

437. Mihrshahi, S. Predictors of high house dust mite allergen concentrations in residential homes in Sydney / S.Mihrshahi, G.Marks, C.Valnaar //Allergy. 2002. -Vol. 57. -№2. - P. 137-142.

438. Milgrom, H.C. Treatment of allergic asthma with monoclonal anti IgE antibody. RhuMAb E25 study groupe / H.C.Milgrom, R.B.Fick, J.Q.Su et al. //N.Eng. J.Med. 1999.-Vol. 341. - P.1966-1973.

439. Miyazawa, H. Seasonal changes in mite allergen (Der I and Der II) concentrations in Japanese homes / H.Miyazawa, M.Sakaguchi, S.Inouye et al. // Annals of allergy, asthma and immunology. 1996. - Vol.76. - Iss.2. - P. 170-174.

440. Modak, A. High altitude house dust mite fauna of Kashmir valley, India / A.Mo-dak, G.K. Saha, D.K. Choudhueri // Ann. Entomol.-1992.-Vol.l0.-№2.-P.43-46.

441. Moody, A. Increased nitric oxide production in the respiratory tract in asymptomatic pacific islanders: an association with skin prick reactivity to house dust mite /

442. A.Moody, W.Fergusson, A.Wells, J.Bartley, J.Kolbe //J Allergy Clin Immunol. -2000. Vol. 105. - №5. - P.895-9.

443. Moscato, G. House-dust mite allergens in Italy and Spain / G.Moscato, L. Per-fetti // Allergy. 2003. - Vol.58. - №1. - P.83-83.

444. Mosman, T.R. Specific assaya for cytokine production / T.R. Mosman, T.A. Fong // J. Immunol. Meth. 1998,- Vol. 116, №2. - P.151-158.

445. Mumcuoglu, K.Y. Asthma in Gaza refugee camp children and its relationship with house dust mites / K.Y.Mumcuoglu, Y.Abed, B.Armenios, S.Shaheen, J. Jacobs, S.Bar-Sela, E.Richter//Ann Allergy. 1994. - Vol. 72. - №2. - P.163-166.

446. Munir, A. Exposure to indoor allergens in early infancy and sensitization /A.Mu-nir, M.Kjellman, B.Bjorkstein //J.AllergyClin Immunol.-1997.-Vol.l00.-P.177-188.

447. Nakamura, Y. Upregulation of the transcription factor GATA-33 in upper airway mucosa after in vivo and in vitro allergen challenge / Y.Nakamura, P.Christodoulopoulos, L.Cameron, et al. //J Allergy Clin Immunol. 2000. - Vol. 105. — P.1146-1152.

448. Norback, D. Indoor air pollutants in schools: nasal patency and biomarkers in nasal lavage /D.Norback, R.Walinder, G.Wieslander, G.Smedje, C.Erwall, P.Venge //Allergy. 2000,-Vol. 55. - №2. - P. 163-70.

449. O'Brien, R.M. House dust mite immunotherapy results in a decrease in Der p 2-specific IFN-gamma and IL-4 expression by circulating T lymphocytes / R.M. O' Brien, K.A Byron, G.A.Vagigos, W.R.Thomas //Clin. ExP.Allergy. -1997.-Vol. 27. P.46-51.

450. Ohmori, H. Selective augmenting effects of nitric oxide on antigen-specific IgE response in mice / H.Ohmori, H.Egusa, N.Uera et al. //Immunopharmacology. -2000.-Vol.46.-P.55-63.

451. Ohta, K. Apoptosis of eosinophils and lymphocytes in allergic inflammation / K.Ohta, N.Yamashita //J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol.104.- №1.-P.14-21.

452. Olin, A.C. Nasal nitric oxide and its relationship to nasal symptoms, smoking and nasal nitrate / A.C.Olin, J.Hellgren, G.Karlsson, G.Ljungkvist, K.Nolkrantz, K.Toren//Rhinology. 1998. -Vol. 36. - - P.l 17-21.

453. Ono, S. Molecular genetics of allergic diseases / S. Ono //Annu. Rev. Immunol.-2000.-Vol. 18. P.347-366

454. Palma-Carlos, A.G. Local and systemic immunotherapy in nasal allergy / A.G. Palma-Carlos, M.L.Palma-Carlos, A.Spinola Santos, C.Santos, E.Pedro, A.Pregal //Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 1999. - Vol. 5. - №49. - Suppl 1. - S207-11.

455. Park, H.S. The comparison of allegic responses to Dermatophagoides farinae between bronchial asthma and allergic rhinitis / H.S.Park, S.H.Oh, C.S.Hong //Allergy. 1999.-Vol. 63. - P.399-404.

456. Park, Y.J. Nasal lavage concentrations of free hemoglobin as a marker of mi-croepistaxis during nasal provocation testing / Y.J. Park, M.S.Repka-Ramires, K.Naranch et al. //Allergy. 2002. - Vol. 57. - P.329 - 335.

457. Passalacqua, G. Treating the allergic patient: think globally, treat globally / G. Passalacqua, G.W.Canonica//Allergy. 2002. - Vol.57. - №10. -P.876-883.

458. Passalacqua, G. United airways disease: therapeutic implications / G. Passalacqua, G.Ciprandi, G.W.Canonica //Thorax. 2000. - Vol.55. - P.s26-s27

459. Patino, C.M. Eosinophilia, interleukin-5 and tumour necrosis factor-alpha in asthmatic children / C.M.Patino, F.D.Martinez, L.Hodge et al. //Allergy.-2001.-Vol.56.-P.412-418.

460. Peat, J.K. House dust mite allergens: a major risk factor for childhood asthma in Australia / J.K.Peat, E.R.Tovey, B.G.Toelle et al. //Am.J.CritCare Med.-1996.-Vol. 152.-P. 144 146.

461. Pefferi, M.P. Benefits of immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract in asthmatic children: a three-year prospective study / M.Pef-feri, G.Baldini, G.Marrazzini //Allergy. 2002. - Vol. 57. - №9. - P.785-790.

462. Peroni, D.G. Efficacy in allergen control and air permeability of different materials used for bed encasement / D.G.Peroni, M.Ress, R.Pigozzi, M.Miraglia del Giudice, A.Bodini, G.L.Piacentini //Allergy. 2004. - Vol.59. - №9. - P.969-972.

463. Piacentini, G.L. Allergen avoidance is associated with a fall in exhaled nitric oxide in asthmatic children / G.L.Piacentini, A.Bodini, S.Costella et al. //J Allergy Clin Immunol.- 1999.-Vol. 104,- P.1323-1324.

464. Piacentini, G.L. Exhaled nitric oxide in asthmatic children exposed to relevant allergens: effect of flunisolide / G.L.Piacentini, A.Bodini, S.Costella, L.Vicentini, P.Mazzi, Y.Suzuki, D.Peroni, A.L.Boner //EurRespirJ.-2000.-Vol.l5.-№4.-P.730-4.

465. Piacentini, G.L. Exhaled nitric oxide and sputum eosinophil markers of inflammation in asthmatic children / G.L.Piacentini, A.Bodini, S.Costella, L.Vicentini, P.Mazzi, S.Sperandio, A.L.Boner//Eur Respir J. 1999.-Vol. 14-P. 1386-1390.

466. Piacetini, G.L. Exhaled NO reduced on allergen avoidance / G.L.Piacentini, M.J.M. Del Giudice, A.Bodini, S.Costella, et al. //Allergy-2001.-Vol.56.- P.251-252.

467. Piccinini, M.P. Aeroallergen sensitisation can occure during foetal life / M.P. Pic-cinini, F.Mecacci, S.Sampognaro et al. //Int. Arch Allergy Immunol.-1993.-Vol. 102.-P.1046-1060.

468. Pichler, L. Preclinical investigation of alpha 1-acid glycoprotein (orosomucoid) / L.Pichler, E.M.Muchitsch, H.P.Schwarz //Wien. Klin. Wochenschr. 1999. - Vol. 12. -№111(5). - P.192-198.

469. Plasido, J.L. Indoor mite allergens in patiens with respiratory allergy living in Porto, Portugal / J.L.Plasido, C.Cuesta, L.Delgado et al. // Allergy. 1996. -Vol.51. -Iss.9.-P.633-639.

470. Placido, J.L. Mites in mattresses / J.L.Placido, A.Coimbra, J.L.Delgado, J.P.Mo-reira Silva, M.Vaz //Allergy. 2001. - Vol.56. - №12. - P.1234-1234.

471. Plaschke, P.P. Onset and remission of allergic rhinitis and asthma and the relationship with atopic sensitization and smoking / P.P.Plaschke, C.Janson, E.Norrman, E. Bj-ornsson, S.Ellbjar, S.Jarvho//Am J.Respir.Crit.Care Med.-2000.-Vol.l62.-P.920-924.

472. Platts-Mills, T.A. How environment effects patients with allergic disease: indoorallergens and asthma / T.A.Platts-Mills //Ann Allergy.- 1994.- Vol.72.-P.381-384.

473. Platts-Mills, T.A. The role of domestic allergens / T.A.Platts-Mills, R.B. Sporik, M.D.Champman, P.W.Heymann //Ciba Found simposium.-1997.-Vol.206.-P.173-185.

474. Platts-Mills, T.A. Dust mite allergens and asthma: Report of second international workshop / T.A.Platts-Mills, W.R.Thomas, R.C.Aalberse, D.Vervloet, M.D. Cham-pman //J.Allergy Clin Immunol. 1992. - Vol. 89. - P.1046-1060.

475. Pomes, A. Intrinsic properties of allergens and environmental exposure as determinants of allergenicity / A.Pomes //Allergy. -2002.-Vol.57. №8. - P.673-679.

476. Ponsonby, A-L. The association between synthetic bedding and adverse respiratory outcomes among skin-prick test positive skin-prick test negative children / A.-L.Ponsonby, P.Gatenby, N.Glasgow //Allergy. 2002. - Vol.57.-№3.-P.247-253.

477. Pos, O. Con-A nonreactive human a 1-acid glycoprotein (AGP) is more effective in modulation of lymphocyte proliferation than Con-A-reactive AGP serum variants / O. Pos, R.A.Oostenorp, M.E.Van der Stelt et al. //Inflammation. 1990.-Vol.14.-P. 133-141.

478. Prescott, S.L. Effects of maternal allergen-specific IgG in cord blood on early postnatal development of allergen-specific T-cell immunity / S.L. Prescott, P.G. Holt, M.Jenmalm, B.Bjorksten //Allergy. 2000. - Vol.55. - №5. - P.469-474.

479. Prescott, S.L. The value of perinatal immune responses in predicting allergic disease at 6 years of age / S.L. Prescott, B.King, T.L.Strong, P.G.Holt //Allergy. -2003. Vol.58. - №11. - P.l 187-1194.

480. Prevention of Allergy and ASTHMA. WHO Intern. Report. Ed. Johanson S.G., Haantela T //Allergy. 2000. - Vol. 55. - P. 1069-1088.

481. Racewicz, M. House dust mites (Acari: Pyroglyphidae) in the cities of Gdansk and Gdynia (Nothern Poland)/ M.Racewicz //Ann. Agric. Environ. Med. 2001.-№8.-P.33-38.

482. Raulf-Heimsoth, M. Nasal lavage mediator profile and cellular composition of nasal brushing material during latex challenge tests / M.RauIf-Heimsoth, C.Wirtz, F.Papenfuss, X.Baur//Clin Exp Allergy. 2000. - Vol. 30. - №1. - P.l 10-121.

483. Ree, H. Fauna and geographical disrtibution of house dust mites in Korea / H.

484. Ree, S.H.Jeon, I.Y.Lee, C.S.Hong, D.K.Lee //Korean J. of Parasitology/ -1997. -Vol. 35. -№1.- P. 9-17.

485. Romagnani, S. The Thl/Th2 paradigm / S.Romagnani //Immunol. Today. -1997. Vol. 18. - Suppl.6. -P.263-266.

486. Ross, M.A. Association of asthma symptoms and severity with indoor bioaerosols / M.A.Ross, L.Curtis, P.A.Scheff, D.O.Hryhorczuk, V.Ramakrishnan, R.A. Wadden, V.W.Persky //Allergy. 2000. - Vol. 55. - №8. - P.705-711.

487. Sadaka, H.A. Isolation of dust mites from houses of Egyptian allergic patiens and inducation of experimental sensitivity by Dermatophagoides pteronyssinus / H.A. Sadaka, S.R.Allam, H.A.Rezk // J. Egypt. Soc. Parasitol. 2000.-30(1).-P.263-276.

488. Sanchez-Borges, M. Ingalant allergents clically significant in Latin America / M. Sanchez-Borges, A.Capriles-Hulett, S.Malka //Allergy Clin. Immunol. Int.-2004.-Vol.l6.-№ 5.-P.28-32.

489. Sanchez-Borges, M. Mite and cochroach sensitization in allergic subjects from Caracas, Venezualla / M. Sanchez-Borges, A.Capriles-Hulett, F.Caballero-Fonseca, E. Fernandez-Caldas//Ann. Allergy Asthma Immunol.-2003.-Vol.90.-P.664-668.

490. Sastre, J. Mites in Madrid / J.Sastre, V.Iraola, E.Figueredo, P.Tornero, E.Fernandez-Caldas //Allergy. 2002. - Vol.57. - №1. - P.58-59.

491. Sato, M. increased nitric oxide in nasal lavage fluid and nitrotyrosine formation in nasal mucosa—indices for severe perennial nasal allergy / M.Sato, N.Fukuyama, M.Sakai, H.Nakazawa //Clin Exp Allergy. 1998. - Vol. 28. - №5. - P.597-605.

492. Savelkoul, H.F.J. The immunology of fetuses and infants: Immune responses during allergic sensitization and the development of atopy / H.F.J.Savelkoul, HJ.Neijens //Allergy. 2000. - Vol. 55. - №11. - P.989-997.

493. Schei, M.A. House-dust mites and mattresses / M.A.Schei, J.O.Hessen, E. Lund //Allergy.-2002. Vol.57. - №6. - P.538-542.

494. Schleimer, R.P. IL-4 induces adherence of human eosiniphils and basophils but not neutrophils to endolium. Association with expression of VCAM-1 / R.P. Schleimer, S.A.Sterbinsky, J.Kaiser et al. //J. Immunol-1992.-Vol.148.-P. 1086-1092.

495. Scuderi, P. Alpha globulins suppress human leukocyte tumor necrosis factor secretion / P.Scuderi, R.T.Dorr, J.D.Liddil et al. //EurJ.Immunol.-1989.-Vol. 19-P.939-942.

496. Settipane, G. Long term risk factors for developing asthma and allergic rhinitis: a 23 year follow up study of college students / G.Settipane, R.J.Settipane, G.W.Hagy//Allergy Proc. 1994. - Vol. 15. -P.21-25.

497. Shakib, F. A mite subversive: cleavage of CD23 and CD25 by Der pi enchances al-lergenicity / F.Shakib, O.Schulz, H.Sewell //Immunology today.-1998.-Vol.l9.-№7.-P.313-316.

498. Shi, H.Z. Effect of inhaled IL-4 on airway hyperreactivity in asthmatics / H.Z. Shi, J.M.Deng, H.Xu et al. //Am. Rev Resp Dis. 1998. - Vol. 157. -P.1818-1821.

499. Sidenius, K.E. Allergen cross-reactivity between house dust mites and other vertebrates / K.E.Sidenius, T.E.Hallas, L.K. Poulsen, H.Mosbech //Allergy. - 2001. -Vol. 56.- P.723-733.

500. Sidwell, R.W. Utilization of alpha-1-acid glycoprotein levels in the serum as a parameter for in vivo assay of influenza virus inhibitors / R.W.Sidwell, M.H.Wong, IC.W.Bailey et al. //Antivir. Chem. Chemother. 2001. - Vol.l2.-№6. - P.359-365.

501. Siebers, R.W. Reduction of allergen by occlusive covering / R.W.Siebers, J.Lane, H.Yasueda, M.Sakaguchi, P.Fitzharris, J.Crane //Allergy. 2002. - Vol.57. - №5. - P.465-465.

502. Siena, L. Evaluation of apoptosis in bronchial epithelial cells (BEC) in untreated and steroid-dependent asthma / L.Siena, G.Chiappara, P.Chanez et al. //Eur.Resp.J. 1998.-Vol. 12. - №28. - P.264s.

503. Signal, S. Nitric oxide as the biological mediator of the decade: fact or fiction / S.Signal, T.W.Evans //Europ.Respirat. J. 1997. - Vol.10. - P.699-707.

504. Silkoff, P.E. Endogenous nitric oxide in allergic airway disease / P.E.Silkoff, R.A.Robbins, B.Gaston, J.O.N.Lundberg, R.G.Townley //J Allergy Clin Immunol. -2000.- Vol. 105. P.438-448.

505. Silvestry, M. Freqency and specific sencitization to ingallant allergents within nuclear families of children with asthma and/or rhinitis / M.Silvestry, S.Oddera, P.Crimi,G.A.Rossi //Ann. Allergy Asthma Immunol. 1997. - Vol. 79. - P.512-516.

506. Simon, H.U. Eosinophil apoptosis in allergic diseases an emerging new issue / FLU.Simon //Clin. ExP.Allergy. - 1998. - Vol. 28. - №11. - P. 1321-1324.

507. Simon, H.U. New insights into the pathogenesis of asthma / H.U.Simon //Curr. Probl. Dermatol. 1999.-Vol. 28. - P.124-128.

508. Simons, F.E.R. Allergic phinobronchitis: the asthma-allergic rhinitis link / F.E.R. Simons//J. Allergy Clin. Immun. 1994. - Vol. 104. - P.534-540.

509. Simpson, A. Stringent environmental control in pregnancy and early life: the long-term effects on mite, cat and dog allergens / A.Simpson, B.Simpson, A. Cus-tovic et al. //Clin. Exp. Allergy. -2003. Vol. 33. - №9. - P. 1183-1189.

510. Smith, T.F. Natural exposure and serum antibodies to house dust mite of mite-allergic children with asthma in Atlanta / T.F.Smith, L.B.Kelly, P.W.Heymann et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1985. - Vol.76. - №6. - P.782-788.

511. Solarz, K. Risk of exposure to house dust pyroglyphid mites in Poland / K.Solarz //Ann. Agric. Envirom.Med. 2001. - №8. - P. 11-24.

512. Stefanini, G.F. Ingibitory effect of an antibody against a 1-acid glycoprotein on autologous mixed lymphocyte reaction and anti-T3 T-lymphocyte activation / G.F.Stefanini, W.Dirienzo//Cellular Immunology. 1986. -№103. -P.65-72.

513. Stirling, R. New immunological approaches and cytokine targets in asthma and allergy / R.Stirling, K.Chung //Eur. Respir. J. 2002. - Vol.16. - P. 1158-1174.

514. Strachan, D.P. Family size, infection and atopy: The first decade of the hygiene hypothesis / D.P. Strachan //Thorax.-2000.-Vol. 55.-P.2-10.

515. Sunyer, J. Risk factors for asthma in young adults /J.Sunyer, J.M.Anto, M. Ko-gevinas et al. //Eur Respir J. 1997. - Vol. 10. - P.2490-2494.

516. Svartengren, M. Short-term exposure to air pollution in road tunnel enhances the asthmatic responce to allergen / M.Svartengren, G.Strand., G.Bylin, L.Jarup, G.Per-shagen //Eur. Respir .J. 2000, - v. 15. - P. 716-724.

517. Terreehorst, I. Evaluation of impermeable covers for bedding in patients with allergic rhinitis /1.Terreehorst, E.Hak, A.J.Oosting et al. /IN. Engl. J. Med. 2003. -Vol. 349.-№3.-P. 237-246.

518. The nose and lung diseases. / Ed. By B. Wallaert, P.Chanes, P.Godart //Eur. Resp.Mon. 2001. - Vol.6. - M. 18. - P. 183.

519. Thomas, W.R. House-dust-mite allergens / W.R.Thomas, W.Smith //Allergy. -1998. Vol. 53. - №9. - P. 821-832.

520. Thornton, C.A. Fetal exposure to intact immunoglobulin E occurs via the gastrointestinal tract / C.A. Thornton, J.A. Holloway, E.J. Popplewell et al. // Clin. Exper.

521. Allergy.-2003.-Vol.33. P. 306-311.

522. Togias, A. Systemic cross-talk between the lung and the nose. / A.Togias //Am. J. Resp.Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164 - P.726-727.

523. Tomaki, M. Traffic of new eosinophils from bone-marrow to airways during exposure to allergen: role of bone-marrow IL—5-production and IL—5-receptors / M. Tomaki, L.L.Zhao, J.Lundahl et al. //Eur. Resp. J.-1999.-Vol.l4.-№30.-P.279s.

524. Troye-Blomberg, M. T-cell reactivity in neonates: influence of environtmental and genetic factors / M.Troye-Blomberg //Allergy. -2002-Vol. 57-№2. P.69-72.

525. Turner, H. Signaling through the high affinity IgE receptor FceRl / H.Turner, J.Kinet//Nature. 1999. - Vol.402. - P.B24-30.

526. Ulrik, C. S. Prevalence and predictors of rhinitis in Danish children and adolescents / C.S.Ulrik, M.L. Von Linstow, V.Backer //Allergy. 2000. - Vol.55. -№11.-P.1019-1024.

527. Van Cauwenberge, P. Do local Th-2-driven or local IgE-mediated diseases exist without systemic IgE-sensitization? /P.Van Cauwenberge //Allergy—2002.—Vol. 57. №5. - P.373-375.

528. Van Den Heuvel, M.M. The degree of branching of the glycans of al-acid glycoprotein in asthma / M.M.Van Den Heuvel, D.C.Polland, C.S.De Graaff et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. -№6. - P. 1972-1978.

529. Van Rensen, E.L. Effect of inhaled steroids on airway hyperresponsiveness, sputum eosinophils, and exhaled nitric oxide levels in patients with asthma / E.L.Vanf

530. Van Scott M.R. IL-10 reduces Th2 cytokine production and eosinophilia but augments airway reactivity in allergic mice / M.R.Van Scott, J.PJustice, J.F.Bradfield et al. //Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol.-2000.- Vol. 278. -№ 4. L 667-674.

531. Vanlaar, C.H. Predictors of house-dust-mite allergen concentrations in dry regions in Australia / C.H.Vanlaar, S.H.Downs, T.Z.Mitakakis, J.D.Leuppl, N.G.Car, J.K.Peat, G.B.Marks //Allergy. 2001. - Vol.56. - №12. - P.1211-1215.

532. Vasguez-Bravo, Y.R. The role of CD23 on murine allergic lung inflammation / Y.R.Vasguez-Bravo, T.Gilbey, D.Spina, C.P.Page //Eur. Respir.J.-1998.-Vol. 12. -Suppl. 28. -P.193s.

533. Vasson, M.P. Effects of al-acid glycoprotein on human polymorphonuclear neutrophils: influence of glycan microheterogeneity / M.P.Vasson, M.Roch-Archveiller, R.Couderc et al. //Clin. Chim. Acta. 1994. - Vol. 224: 65-71.

534. Vitalpur, G.V. Allergic rhinitis and asthma severity among children using the emergency department for acute asthma care / G.V. Vitalpur, C.M. Moore, R.K. Mangat et al. // Allergy Clin. Immunol. Int.-2004.-Vol.l6.-№ 1.-P. 15-19.

535. Vries, D. Regulation of IgE synthesis by cytokines / D.Vries, J.F.Ganchat // Cur. Opinion in Immunology. 1991. - Vol.3. - №6. - P.351-352.

536. Vries, D.J.E. Modulation of IgE response / D.J.E.Vries, H.Yssel //Eur. Respir. J.- 1996. Suppl. 22. - P.58s-68s.

537. Wahn, U. Chapter 3: Predictive and Early Diagnosis / U.Wahn, A.Chuchalin, M.Kowalski//Allergy. 2000.-Vol. 55. - Vol. 11.-P.1078-1080.

538. Wahn, U. Indoor allergen exposure is a risk factor for sensitisation during the first three years of life / U.Wahn, R.Law, J.Forster et al.//J.Allergy Clin Immunol. -1997. Vol. 99. - P.763-769.

539. Waldmann, T. The IL-2/IL2 receptor system: a target for rational immune intervention / T. Waldmann //Immunology Today. 1993. - Vol. 14. - P.264-270.

540. Wan, H. Der p 1 facilitates transepithelial allergen delivery by disruption of tight junction / H.L.Wan., H.L.Winton, C.Soeller et al. //J.Clin.Invest.-1999.-Vol.l04-P.123-133.

541. Warner, J.O. Can we prevent allergies and asthma? / J.O.Warner //Allergy Clin. Immunol. Int.-2004.-Vol. 16.-№ 5.-P.186-191

542. Weiss, K.B. Chapter 5: The Costs of Allergy and Asthma and the Potential Benefit of Prevention Strategies / K.B.Weiss, M.Haus,Y.Iikura //Allergy. 2000. -Vol. 55. - №11. - P. 1083-1084.

543. Welliver, R.C. RSV and chronic asthma / R.C.Welliver //Lancet. 1995. -Vol. 346.-P.789

544. Wharton, G.W. House dust mites / G.W.Wharton //J.Med.Entomol.-1976.-Vol.l2.-№6—P.577-621.

545. Wild, J.S. IFN-gamma-inducing factor (IL-18) increases allergic sensitization, serum

546. E, Th2 cytokines, and airway eosinophilia in a mouse model of allergic asthma / J.S.Wild, A.Sigounas, N.Sur et al. //J.Immunol.-2000.-Vol. 164-P.2701-2710.

547. Williams, J.P. Acid glycoprotein reduces local and remote injuries after intestinal ischemia in the rat / J.P.Williams, M.R.Weiser, T.T.Pechet //Am. J. Physiol. -1997.-Vol. 273.-P.G1031-G 1035.

548. Woodcock, A. Control of exposure to mite allergen and allergen impermeable bed covers for adults with asthma / A.Woodcock, L.Forster, E.Matthews et all.//N. Engl. Med., 2003. - Vol.349. - №3. - P. 225-236.

549. Woodcock, A. Not only dust mite, but also cat and dog allergen are higher in synthetic than in feather pillows / A.Woodcock, C.L.Hallam, H.Woodcock, et al. //J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol.105. - P.S286.

550. World Allergy Organization Guidelines for prevention of allergy and allergic asthma.//Allergy Clin. Immunol. Int.-2004.-Vol.l6.-№5.-P. 176-183

551. Xie, Q.W. Role of Transcription factor NF-kB/Rel in induction of nitric oxide synthase / Q.W.Xie, Y.Kashiwarbara, C.Nathan // J.Biol.Chem.-1994.-Vol.269.-P. 4705-4708.

552. Xu, D. IL-18 induces the differentiation of Thl or Th2 cells depending upon cytokine milieu and genetic background / D.Xu, V.Trajkovic, D.Hunter et al. IIEur. J. Immunol. 2000. - Vol. 30. - P.3147-3156.

553. Yazdanbakhsh, M. Th2 response without atopy: Immunoregulation in chronic helminnth infections and reduced allergic disease / M. Yazdanbakhsh, A. van den Biggerlaar, R.M.Maizels // Trends Immunol.-2001.-Vol. 22.-P. 372-377.

554. Yuta, A. Mucoglycoprotein hypersecretion in allergic rhinitis and cystic fibrosis / A.Yuta, M. Ali, M. Sabol et al.//Am.J.Physiol.-1997.-Vol. 273. -P.L1203-L1207.

555. Zhang, X. T-cells from atopic individuals produce IgE inducing activity which is incompletely blocked by anty IL-4 antibody / X. Zhang, B. Polla, C. Houser, R.H. Zubler //Eur. J.Immunol. -1992. Vol. 22. - P.829-833.

556. Zock, J.P. House dust mite allergen in bedroom floor dust and respiratory health of children with asthmatic symptoms / J.P. Zock, B.A. Brunekreef, A.A. Haze-broek-Kampschreur, C.W.Roosjen//Eur. Resp J. 1994.-Vol.7.-№7.-P.1254-1259.