Синтез глицеролипидов алкильного типа, содержащих функциональные группы в полярном домене тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Плявник, Наталья Владимировна

• Плявник, Наталья Владимировна
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Плявник, Наталья Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Синтез и применение положительно заряженных глицеролипидов с длинноцепными заместителями

2.2. Синтез катионных глицеролипидов апкильного типа с короткоцепными заместителями при С(2) атоме глицерина

2.2.1. Фосфорсодержащие глицеролипиды с простой эфирной связью

2.2.2. Бесфосфорные катионные глицеролипиды алкильного типа

2.3. Биологическая активность катионных глицеролипидов алкильного типа с короткоцепным заместителем при С(2) атоме глицерина

2.3.1. Положительно заряженные глицеролипиды - антагонисты ФАТ

2.3.2. Катионные липиды - ингибиторы мембраносвязанной протеинкиназы С и некоторых других ферментов

2.3.3. Противовирусная активность алкильных глицеролипидов

2.3.4. Противоопухолевое действие положительно заряженных глицеролипидов алкильного типа

2.4. Структурные модификации катионных глицеролипидов с простой эфирной связью

2.4.1. Применение алкильных глицеролипидов в борнейтронзахватной терапии рака

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 42 3.1. Получение алкильных глицеролипидов, содержащих различные функциональные группы в полярном домене

3.1.1. Синтез функционализированных глицеролипидов с полярными головками, представленными аминами гетероциклического и алифатического ряда

3.1.2. Синтез алкильных глицеролипидов со спейсерными фуппами различного типа и длины

3.1.2.1. Получение катионных липидов со спейсерами, представленными остатками длинноцепных аминокислот

3.1.2.2. Получение алкильных глицеролипидов со спейсером сукцинильной природы

3.1.3. Синтез функционализированных алкильных липидов с ацетальной связью между гидрофильным и гидрофобным доменами

3.2. Изучение биологической активности синтезированных липидов

3.2.1. Исследование цитотоксического действия синтезированных соединений

3.2.2. Изучение возможности применения катионных глицеролипидов алкильного типа в борнейтронзахватной терапии раковых опухолей

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1. Получение алкильных глицеролипидов, содержащих различные функциональные группы в полярном домене

4.1.1. Синтез функционализированных глицеролипидов с полярными головками, представленными аминами гетероциклического и алифатического ряда

4.1.2. Синтез алкильных глицеролипидов со спейсерными группами различного типа и длины

4.1.2.1. Получение катионных липидов со спейсерами, представленными остатками длинноцепных аминокислот

4.1.2.2. Получение алкильных глицеролипидов со спейсером сукцинильной природы

4.1.3. Синтез функционализированных алкильных липидов с ацетальной связью между гидрофильным и

4.2. Изучение биологической активности синтезированных липидов 81 4.2.1. Исследование цитотоксического действия синтезированных соединений

5. ВЫВОДЫ 83 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ФАТ - фактор активации тромбоцитов

ВИЧ-1 - вирус иммунодефицита человека, тип

РНК - рибонуклеиновая кислота

РКС - протеинкиназа С

DOPE -1,2-диолеоилфосфатидилэтаноламин

DOSPA - ЛЦ2,3-ди(олеилокси)проп-1 -ил]-Л/-[2-(6-спермилкарбониламино)этил]

Л/,Л/-диметиламмонийтрифторацетат DOTMA - Л/-[2,3-ди(олеилокси)проп-1 -ил]-Л/,Л/,Л/-триметиламмонийхлорид ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЕТ-18-ОМе - Edelfosine, 1-октадецил-2-метил-лас-глицеро-3-фосфохолин Тг - тритил Ts - тозил Ms - мезил

DAG - диацилглицеринкиназа

PS - фосфатидилсерин

AZT - З'-азидо-З'-дезокситимидин

Ага-С - l-p-D-арабинофуранозилцитозин dFdC - гемцитабин

DCC - Л/,Л/'-дициклогексилкарбодиимид

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез глицеролипидов алкильного типа, содержащих функциональные группы в полярном домене»

Фосфорсодержащие глицеролипиды алкильного типа являются предметом интенсивных исследований. Это, прежде всего, связано с открытием липидного биорегулятора широкого спектра действия - фактора активации тромбоцитов (ФАТ). Поскольку сам ФАТ не может быть использован в терапевтических целях из-за его мощного тромбоцит-агрегирующего действия, было синтезировано большое количество его структурных аналогов. Оказалось, что многие структурные аналоги ФАТ алкильного типа проявляют сильную противоопухолевую активность, ингибируя действие клеточных ферментов и пролиферацию злокачественных клеток, что вызывает их лизис, а также активируют цитотоксические макрофаги, препятствуют образованию метастаз.

Одним из соединений, обладающих сильной противоопухолевой активностью, является Эдельфозин (Edelfosine, 1 -октадецил-2-метил-гас-глицеро-3-фосфохолин, ЕТ-18-ОМе), близкий по структуре к ФАТ. Выяснилось, что ЕТ-18-ОМе ингибирует рост и пролиферацию различных опухолевых клеток in vivo и in vitro.

В настоящее время большое внимание привлекают неприродные представители катионных бесфосфорных глицеролипидов алкильного типа. Интерес к данному классу соединений, прежде всего, связан с возможностью их использования в липосомапьной форме для доставки генетического материала в эукариотические клетки, что является центральной проблемой генной терапии. Данные соединения, как правило, являются производными длинноцепных 1,2-диалкилглицеринов. Модификация молекулы катионных алкильных глицеролипидов путем введения короткоцепного заместителя в С(2) положение глицеринового скелета (как у ФАТ) приводит к появлению у них таких биологических эффектов, как противоопухолевый, противовирусный (анти-ВИЧ-1), ФАТ-антагонистический или антибактериальный. В связи с этим, представляется актуальным создание новых положительно заряженных глицеролипидов алкильного типа с короткоцепными заместителями при С(2) атоме глицерина с целью выявления среди них соединений, обладающих биологической активностью.

Введение реакционноспособных функциональных групп в полярный домен алкильных глицеролипидов открывает широкие перспективы в использовании таких соединений для их конъюгации с различными биологически активными веществами или мечеными зондами. Так, для исследования действия ферментов, участвующих в метаболизме липидов, или для изучения процессов, протекающих в биологических мембранах, широко используют молекулярные липидные зонды, содержащие флуоресцентные, спиновые, фотореактивные метки. Кроме того, наличие функциональных групп открывает возможности для получения на основе таких липидов липофильных производных бора для борнейтронзахватной терапии рака.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры ХТБАС МИТХТ им. М. В. Ломоносова по теме № 1Б-4-865 «Синтез супрамолекулярных структур на основе порфиринов, липидов и углеводов с целью изучения процессов, протекающих в клетке, и создания препаратов для онкологии, генной терапии и других областей медицины» и при поддержке РФФИ, проекты № 01-03-332334, 03-03-32482, 04-03-32452, научно-технической программы «Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники», подраздел «Лекарственные и биологически активные вещества» № 203.05.04.005, фанта Президента РФ по поддержке ведущих научных школ России № НШ-2013.2003.3.

На защиту выносятся следующие основные положения:

• Получение глицеролипидов с набором алкильных заместителей при С(2) атоме углерода и полярных доменов, представленных гетероциклическими и алифатическими аминами, содержащими различные функциональные группы.

• Разработка методов синтеза алкильных глицеролипидов со спейсерными группами различной длины.

• Синтез функционализированных алкильных глицеролипидов с использованием метода метилтиометиловых эфиров.

• Анализ результатов биологических исследований синтезированных липидов и их борсодержащих производных в экспериментах in vitro.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ПОЛОЖИТЕЛЬНО ЗАРЯЖЕННЫЕ ГЛИЦЕРОЛИПИДЫ С ПРОСТОЙ ЭФИРНОЙ

СВЯЗЬЮ

Глицеролипиды алкильного типа широко распространены в природе и, благодаря широкому спектру проявляемой ими биологической активности, вызывают неугасающий интерес исследователей уже на протяжении нескольких десятилетий. Среди этих соединений были обнаружены вещества с ФАТ-антагонистическим, анти-ВИЧ-1 и противоопухолевым действием [1-3], а также показана перспективность применения таких липидов в качестве компонентов липосом для доставки генетического материала в эукариотические клетки [4] и при изучении функционирования модельных мембран [5]. К настоящему времени накоплено большое количество данных по структуре катионных липидов, их синтезу и зависимостью меаду структурой и проявляемой ими биологической активностью. Структуру таких липидов можно представить общей формулой 1 [59]:

CH2-XR' I

СН—OR" СН2—Z-Y* Q" 1 где Х-О, S, OCONH;

R' - длинноцепной (С10-С20) алкил, алкенил или ацил;

R-длинноцепной (Сю-Сго) или короткоцепной (С1-С4) алкильный заместитель; Z - может отсутствовать или представлять собой спейсерную группу алкильного, ацильного или амидного типа длиной 1-8 атомов углерода;

Y* - аммониевая (реже сульфониевая) алифатическая группа с небольшими (Сг Сз) заместителями алкильного типа либо гетероциклическая головка с положительно заряженным атомом азота или серы (пиридиниевая, тиазолиниевая и др.); Q" - противоион (НаГ, АсО', TsO" и тд.).

Было показано что, биологическое действие глицеролипидов с простой эфирной связью зависит от длины углеводородных заместителей, формирующих их гидрофобный домен. Так, эффективными медиаторами процесса трансфекции эукариотических клеток являются соединения, содержащие два длинноцепных заместителя (С12-С18). Замена же длинноцепной группы при С(2) атоме глицерина на короткоцепную приводит к появлению у соединений ФАТ-антагонистического, противоопухолевого или антивирусного действия.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Плявник, Наталья Владимировна

5. ВЫВОДЫ

1. Синтезированы новые глицеролипиды с набором алкильных короткоцепных заместителей при С(2) атоме углерода и аммониевыми «головками» гетероциклического и алифатического ряда, содержащими различные функциональные группы.

2. Созданы модификационные ряды алкильных глицеролипидов, в которых гидрофильный домен отделен от гидрофобного участка спейсерными группами различной длины.

3. С использованием метода метилтиометиловых эфиров получены новые функционализированные глицеролипиды алкильного типа с ацетальной связью между гидрофильным и гидрофобным доменами.

4. Липиды наработаны в количествах, достаточных для биологических испытаний на противоопухолевую активность in vitro, по результатам которых выявлены соединения, перспективные для дальнейших исследований.

5. Показана перспективность дальнейшего исследования липофильного борсодержащего соединения 27, полученного на основе катионного глицеролипида За с гидроксильной группой в полярном домене, для использования в борнейтронзахватной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Плявник, Наталья Владимировна, 2004 год

1. Civoli F., Daniel L.W. Quaternary ammonium analogs of ether lipids inhibit the activation of protein kinase С and the growth of human leukemia cell lines // Cancer Chemother Pharmacol. 1998. - V. 42. - P. 319.

2. Константинова И.Д., Серебренникова Г.А. Положительно заряженные липиды: структура, методы синтеза, применение // Успехи химии. 1996. -Т. 65 (6).-С. 581.

3. Константинова И.Д., Зайцева Н.М., Ушакова И.П., Серебренникова Г.А. Синтез катионных липидов алкильного типа с коротко цепными заместителями при атоме С(2) глицеринового скелета. // Изв. АН, Сер. хим.- 1994. №. 10.-С. 1826.

4. Miller A.D. Cationic liposomes for gene therapy. // Angew. Chem. Int. Ed. -1998.-V. 37.-P. 1768.

5. Feigner P.L., Ringold G.M. Cationic liposome mediated transfection // Nature.- 1989. V. 337 (26).-P. 387.

6. Feigner P.L., Gadek T.R., Holm M., Roman R.S., Chan H.W., Wenz M., Northrop J.P., Ringold G.M., Danielsen M. Lipofection: a highly efficient, lipid-mediated DNA transfection procedure. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. -V. 84.-P. 7413.

7. Malone R.W., Feigner P.L., Verma I.M. Cationic liposome mediated RNA transfection. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. - V. 86 (16) - P. 6077.

8. Pat. 4.897.355 USA. МКИ5 A 61 К 9/50. Л/ю,((о 1 )-dialkyloxy.-and A/[cd,(cd - 1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-/V,A/,A/-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefore. / Eppstein D.A., Feigner P.L., Gadek T.R., Jones G.H., Roman R.S.

9. Lasic D.D. Liposomes in gene delivery. CRC Press., N.-Y., 1997.

10. Miller A.D. Cationic liposomes for gene therapy. // Angew. Chem. Int. Ed. -1998.-V. 37.-P. 1768.

11. Богданенко E.B., Свиридов Ю.В., Московцев A.A. и Жданов Р.И. Невирусный перенос генов in vivo в генной терапии. // Вопросы мед. химии.- 2000. Т. 46 (3). - С. 223.

12. Маспов М.А., Сычева Е.В., Морозова Н.Г., Серебренникова Г.А. Катионные амфифилы липидной и нелипидной природы в генной терапии. // Изв. АН, Серия хим. 2000. - №. 3. - С. 385.

13. Фаворова О.О. Лечение генами фантастика или реальность. // Соросовский образовательный журнал. - 1997. - № 2. - С. 21.

14. Okayama R., Noji М., Nakanishi М. Cationic cholesterol with a hydroxyethylamino lead group promotes significantly liposome- mediated gene transfection. // FEBS Lett. 1997. -V. 408. - P. 232.

15. Kisoon N., Ariatti M., Moodely T. A novel cationic cholesterol derivative, its formulation into liposomes and the efficient transfection of the transformed human cell lines HepG2 and HeLa. // Drug Deliv. 2002. - V. 9 (3). - P. 161.

16. Ghosh Y.K., Visweswariah S.S., Bhattacharya S. Advantage of the ether linkage between the positive charge and the cholesteryl skeleton in cholesterol-based amphiphiles as vectors for gene delivery. // Bioconjugate Chem. 2002. - V. 13 (2). - P. 378.

17. Ren T. and Liu D. Synthesis of diether-linked cationic lipids for gene transfer. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - V. 9. - P. 1247.

18. Ren T. and Liu D. Synthesis of cationic lipids from 1,2,4-butanetriol. // Tetr. Lett. 1999.-V. 40.-P. 209.

19. Thierry A.R., Lunardi-lskandar Y., Bryant J.L., Rabinovitcs P., Gallo R.C. Mahan L.C. Systemic gene therapy: biodistribution and long-teem expression of a transgene in mice. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V. 92. - P. 9742.

20. Wang J.K., Guo X., Xu Y. H., Barron L. and Szoka F.C. Synthesis and characterization of long chain alkyl acyl carnitine esters. Potentially biodegradable cationic lipids for use in gene delivery. // J. Med. Chem. 1998. -V. 41.-P. 2207.

21. Karmali P.P., Kumar V.V. and Chaudhuri A. Design, Syntheses and In Vitro Gene Delivery Efficacies of Novel Mono-, Di- and Trilysinated Cationic Lipids: A Structure-Activity Investigation. // J. Med. Chem. 2004. - V. 41 (8). - P. 2123.

22. Pinnaduwage P., Schmitt L. and Huang L. Use of quaternary ammonium detergent in liposome mediated DNA transfection of mous L-cells. // Biochim. Biophys. Acta. 1989. -V. 985. - P. 33.

23. Bhattacharya S. and Mandal S.S. Evidence of interlipidic ion-rairing in anion-induced DNA release from cationic amphiphile-DNA complexes. Mechanistic implications in transfection. // Biochemistry. 1998. - V. 37. - P. 7765.

24. Levents R. and Silvius J.R. Interaction of mammalian cells with lipid dispersions containing novel metabolizable cationic amphiphiles. // Biochim. Biophys. Acta. 1990. -V. 1023.-P. 124.

25. Feigner J.H., Kumar R., Sridhar C.N., Wheeler C.J., Tsai Y.L., Border R., Ramsey P., Martin M., Feigner P.L. Enhanced gene delivery and mechanism studies with novel series of cationic lipid formulations. // J. Biol. Chem. 1994. -V. 269. - P. 2550.

26. Маслов M.A., Сычева E.B., Морозова Н.Г., Серебренникова Г.А. Синтез алкильных глицеролипидов с различными катионными головками, присоединенными непосредственно к глицериновому скелету. // Изв. АН, Серия хим. 1999. - №. 7. - С. 1381.

27. Маслов М.А. Синтез и изучение свойств положительно заряженных гидрофобных производных циклических и ациклических полиолов. // Диссертационная работа на соискание ученой степени кандидата химических наук. 2000. - С. 43.

28. Kaneko Y. and Tsukamoto A. Structural characteristics of cationic liposomes with potent enhancing effect on retroviral transduction into human hepatoma cells. // Cancer Lett. -1996. V. 105. - P. 39.

29. Tremblay P.A., Kates M. Chemical synthesis of sn-3-phosphatidylsulfocholine, a sulfonium analog of lecithin. // Can. J. Biochem. 1997. - V. 57. - P. 595.

30. Duclos R.I., Chia H.H., Abdelmageed O.H., Esber H., Fournier D.J. and Makriyannis A. Synthesis of racemic and nearly optically pure ether lipids and evaluation of in vitro antineoplastic activities. // J. Med. Chem. 1994. - V. 37. -P. 4147.

31. Kates M., Adams G.A., Blank M.L. and Snyder F. Chemical synthesis and physiological activity of sulfonium analogues of platelet activating factor. // Lipids. 1991. -V. 26 (12). - P. 1095.

32. Heymans F., Borrel M.C., Broquet C., Lefort J., Godfroid J.J. Structure activity relationship in PAF-acether. 2. rac-1-Octadecyl-2-acetyl-3-y-(dimethylamino) propyl.glycerol. // J. Med. Chem. - 1985. - V. 28. - P. 1094.

33. Godfroid J.J. and Heymans F. Chemistry of PAF antagonists. // In: Progress in Biochemical Pharmacology. / Ed. Braquet P. Basel. Etc. Karger. -1998. V. 22. - P. 25.

34. Pat. 0.321.296 Ai EPA. С 07 D 249/14. Preparation of lipid analogs as Platelet Activation Factor (PAF) antagonists and Antitumor Agents. / Susumu K., Takeaki M., Tatsuo Т., Morio K.

35. Maslov M.A., Morozova N.G. and Serebrennikova G.A. Convenient synthesis of cationic glycerolipids via methylthiomethyl ethers. // Mendeleev Commun. -2000. № 2. - P. 65.

36. Shukla Sh.D. Inositol phospholipid turnover in PAF transmembrane signaling. // Lipids. 1991. -V. 26 (12). - P. 1028.

37. Евр. пат. 0336142, МКИ C07F9/12 Novel antagonists of platelet activating factor/Wissner A., Schaub R.E., Sum P.-E.-Опубл. 11.10.1989. Бюлл. 89/41.

38. Braguest P., Godfroid J.J. Conformational properties of PAF acether receptor on platelets based on structure activity studies. // In: Platelet Activating Factor and Related Lipid Mediators. / Ed. Snyder F. New York: Plenum Press. - 1987. -P. 191.

39. Di Guilio A., Oratore A., Tozzi-Ciancarelli M.G., Grifo C., Finazzi-Argo A. Controlled human RBS modifications affecting the binding of cationic liposomes. // Biochem. Int. 1988. - V. 16 (6). - P. 999.

40. Helmut K. and Mangold H.K. Synthesis of biologically active ether lipids. // In: Prog. Biochem. Pharmacol. / Ed. Braquet P. Basel etc. Karger. 1988. -V. 22. -P. 1.

41. Miyamoto Т., Ohno H., Yano Т., Okada Т., Hamonaka N. and Kawasaki A. ONO 6240: A new potent antagonist of platelet activating factor. // Thrid Intern. Congress of inflammation. Paris. - 1984. - P. 513.

42. Godfroid J.J., Heymans F. Chemistry of PAF antagonists. // In: Prog. Biochem. Pharmacol. / Ed. Braquet P. Basel etc. Karger. 1988. -V. 22. - P. 25.

43. Pat. 0.302.744 A2 Ера. С 07 D 239/36. Preparation of glycerol derivatives and antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them. / Keizo I., Hiroaki N., Eiko I.

44. Capaccioli S., Dipasquale G., Mini E., Mazzei T. and Quattrone A. Cationic lipids improve antisense oligonucleotide uptake and prevent degradation in cultured cells and in human serum. // Biochem. Biophys. Res. Com. 1993. - V. 197 (2). -P. 818.

45. Wang K.S., Monden M., Kanai Т., Gotoh M., Umeshita K., Ukei T. and Mori T. Protective effect of platelet-activating factor antagonist on ischemia-induced liver injury in rats. // Surgery. -1993. V. 113 (1). - P. 76.

46. Desquand S. Effects of PAF antagonists in experimental models possible therapeutical implication. //Therapie. -1993. -V. 48 (6). - P. 585.

47. Koltai M., Hosford D., Braquet P. PAF-induced amplification of mediator release in septic shock prevention or downregulation by PAF antagonists. // J. of Lipid Mediators. - 1993. V. 6. - P. 183.

48. Terashita Z., Tsushima S., Yoshioka Y., Nomura H., Inada Y. and Nishikawa K. C-3988 a specific antagonist of platelet activating factor (PAF). // Life Sci. -1983.-V. 32.-P. 1975.

49. Wichrowski В., Jouquey S., Braquet C. Heymans F., Fichelle J. and Worcel M. Structure-activity relationship in PAF-acether. Synthesis of carboxylate isosteres. //J. Med. Chem. 1988. -V. 31 (2). - P. 410.

50. Schreiber B.M., Layne M.D. and Modest E.J. Superoxide production by macrophages stimulated in vivo with synthetic ether lipids. // Lipids. 1994. - V. 29 (4). - P. 237.

51. Vogler W.R., Olson A.C., Hajdu J., Shoji M., Raynor R. and Kuo J.F. Structure-function relationships of alkyl-lysophospholipid analogs in selective antitumor activity. II Lipids. 1993. - V. 28 (6). - P. 511.

52. Seewold M.J., Olsen R.A., Sehgal I., Melder D.C., Modest E.J. and Powis G. Inhibition of grouwn factor dependent inositol phosphate Ca2+ signaling by antitumor ether lipid analogues. // Cancer Res. 1990. - V. 50 (15). - P. 4458.

53. Van Blitterswijk W.J., Van der bend R., Kramer I.M., Verhoeven A.J., Hilkmann H., De Widt J. A Metabolite of an antineoplastic ether phospholipid may inhibit transmembrane signaling via protein kinase C. // Lipids. 1987. - V. 22 (11). -P. 842.

54. Civoli F., Daniel L.W. Quaternary ammonium analogs of ether lipids inhibit the activation of protein kinase С and the growth of human leukemia cell lines. // Cancer Chemother. Pharmacol. 1998. -V. 42. - P. 319.

55. Jan C.R., Wu S.N. and Tseng C.J. The ether lipid ET-18-OCH3 increases cytosolic Ca2+ concentrations in Madin Darby canine kidney cells. // Br. J. Pharmacol. 1999. -V. 127 (6). - P. 1502.

56. Gratas C., Powis G. Inhibition of phospholipase D by agents that inhibit cell growth. // Anticancer Res. 1993. - V. 13. - P. 1239.

57. Winkler J.D., Eris Т., Sung C.M., Chabot-Fletcher M., Mayer R.J., Surette M.E. and Chilton F.H. Inhibitors of coenzyme A-independent transacylase induce apoptosis in human HL-60 cells. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. -V. 279. -P. 956.

58. Goddat J., Coste H., Vilgrain I., Chambaz E. and Driguez H. Derivatives of di-O-octanoylglycerol and mono-O-octylglycerol as modulators of protein kinase С and diacylglycerol kinase activities. // Lipids. -1992. -V. 27 (5). P. 331.

59. Morris-Natschke S.L., Meyer K.L., Marasco C.J., Piantadosi C., Rossi F., Godwin P.L., Modest E.J. Synthesis of quaternary amine ether lipids and evaluation of neoplastic cell growth inhibitory properties. // J. Med. Chem. -1990.-V. 33 (6).-P. 1812.

60. Fields A.P., Bednarik D.P., Hess A. and May W.S. Human immunodeficiency virus induces phosphorilation of its cell surface receptor. // Nature. -1988. V. 333. - P. 278.

61. Meyer K.L., Marasco C.J., Morris-Natschke S.L., Ishaq K.S., Piantadosi C. In vitro evaluation of phosphocholine and quaternary ammonium containing lipids as novel anti-HIV agents. //J. Med. Chem. 1991. -V. 34 (4). - P. 1377.

62. Bittman R. and Arthur G. Antitumor ether lipids: biological and biochemical effects. // In: Liposomes: Rational Design. / Ed. Janoff A.S. New York: Marcell Dekker. 1998. - P. 125.

63. Principe P. and Braquet P. Advances in ether phospholipids treatment of cancer. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1995. -V. 18. - P. 155.

64. Civoli F., Pauig S.B. and Daniel L.W. Differentiation of HL-60 cells distinguishes between cytostatic and cytotoxic effects of the alkylphospholipid ET-I8-OCH3. II Cancer Chemother. Pharmacol. -1996. V. 38. - P. 269.

65. Berdel W.E., Okamoto S. Ether lipids in cancer chemotherapy. // Keio J. Med. -1990.-V. 39 (2).-P. 75.

66. Basill G.W., Dexter T.M. Role of endocitosis in the action of ether lipids on WEHI-3B, HL-60 and FDCP-Mix A4 cells. // Cancer Res. 1990. - V. 50. - P. 7505.

67. Diomede L., Principe P., Domingo M.T., Broquet C., Chabrier P.E., Braquet P. and Salmona M. Effect of PAF antagonists on the cytotoxic activity of antineoplastic ether phospholipids. II Int. J. Oncol. 1993. -V. 2 (5). - P. 777.

68. Wissner A., Schaub R.E., Sum P.E., Kohler C.A., Goldstein B.M. Analogues of platelet activating factor. 4. Some modifications of the phosphoholiene moiety. // J. Med. Chem. 1986. - V. 29 - P. 328.

69. Noseda A., Godwin P.L., Modest E.J. Effects of neoplastic ether lipids on model and biological membranes. // Biochim. Biophys. Acta. 1988. - V. 945 (1). - P. 92.

70. Lasenby C.M., Thompson M.G., Hickman J.A. Elevation of leukemic cell intracellular calcium by the ether lipid SRI 62-834. // Cancer Res. 1990. - V. 50 (11).-P. 3327.

71. Arthur G. and Bittman R. The inhibition of cell signaling pathways by antitumor ether lipids. // Biochem. Biophys. Acta. 1998. - V. 1390. - P. 85.

72. Lohmeyer M. and Workman P. Growth arrest vs direct cytotoxicity and the importance of molecular structure for the in vitro anti-tumor activity of ether lipids. // Br. J. Cancer. 1995. -V. 72. - P. 277.

73. Peters A.C., Ahmad I., Janoff A.S., Pushkareva M.Y., Mayhew E. Growth inhibitory effects of liposome-associated 1-0-octadecyl-2-0-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine. // Lipids. 1997. - V. 32. - P. 1045.

74. Steenhauer S.-l., Reitsma P.H., Bertina R.M. Tissue factor expression during monocyte-macrophage differentiation. II Thromb. Haemost. -1997. V. 77. - P. 1129.

75. Pushkareva M.Y., Wannberg S.L., Janoff A.S. and Mayhew E. Increased cell surface receptor expression on U-937 cells indused by l-O-octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine. // Cancer Immunol. Immunother. 2000. -V. 48. - P. 569.

76. Berdel E.W. Membrane interactive lipids as experimental anticancer drugs. // Br. J. Cancer. 1991. - V. 64. - P. 208.

77. Jendrossek V. and Handrick R. Membrane targeted anticancer drugs: potent inducers of apoptosis and putative radiosensitisers. // Curr. Med. Chem-Anti-Cancer Agents. 2003. - V. 3. - P. 343.

78. Hoffman J., Utz I., Spitaler M., Hofer S., Rybczynska M., Beck W.T., Herrmann D.B.J, and Grunicke H. Resistance to the new anti-cancer phospholipid ilmofosine (BM 41.440). // Br. J. Cancer. 1997. - V. 76 (7). - P. 862.

79. Crumpton S.C., Goz В., Ishaq K.S. Novel lipid analogs with cytostatic and cytocidal activity. // Anticancer Res. -1988. -V. 8. P. 1316.

80. Pat. 4.920.134 USA МКИ5 С 07 D 239/34. 2-O-pyrimidinyl-glycerol derivatives. / Keizo I., Hiroaki N. Eiko Y.

81. Pat. 0.255.306 EPA МКИ5 С 07 C147/02 Nitrogen- and sulfurcontaining lipid compounds, their production and use. / Inoue K., Nomura H., Aono I.

82. Kudo I., Nojima S., Chang H.-W., Yanoshita R„ Hayashi H., Kondo E., Nomura H., Inoue K. Antitumor activity of synthetic alkyllysophospholipids with or without PAF activity. // Lipids. 1987. - V. 22 (11). - P. 862.

83. Domhauser S., Berdel W.E., Schick H.D., Fromm M., Reichert A., Fink U., Busch R., Eibl H. Structure-cytotoxic studies on alkyl lysophospholipids andsome analogs in leukemic blasts of human origin in vitro. // Lipids. 1987. - V. 22 (11).-P. 911.

84. Kertscher P., Riiger H.-J., Gawrisch K., Nuhn P. Synthese einiger spinmarkierter Glycerophospholipide. // Pharmazie. -1980. -V. 35 (1). S. 39.

85. Meyer K.L., Schwendner S.W., Counsell R.E. Potential tumor or organ-imaging agents. 30. Radioiodinated phospholipid ethers. // J. Med. Chem. 1989. - V. 32. - P. 2142.

86. Hong C., West C.R., Bernacki R.G., Teddi C.K. and Berdel W.E. 1-p-D-arabinofuranosylcytosine conjugates of ether and thioether phospholipids. A new class of ara-C prodrug with improved antitumor activity. // Lipids. 1991. -V. 26. (12). - P. 1437.

87. Hong C., Kirisits A.J., Nechaev A., Buchheit D.J. and West C.R. Nucleoside conjugates. 11. Synthesis and antitumor activity of 1-p-D-arabinofuranosylcytosine and cytidine conjugates of thioether lipids. // J. Med. Chem. 1990. -V. 33. - P. 1380.

88. Andresen T.L., Davidsen J., Begtrup M., Mouritsen O.G. and Jorgensen K. Enzymatic release of antitumor ether lipids by specific phospholipase A2 activation of liposome-forming prodrugs. // J. Med. Chem. 2004. - V. 47. - P. 1694.

89. Hawthrne M.F. The Role of chemistry in neutron capture therapy. // Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1993. -V. 32. - P. 950.

90. Жижин К.Ю., Малинина E.A., Солнцев K.A., Гоева Л.А., Кузнецов Н.Т., Лукьянец Е.А., Чернявский А.С., Иванов С.В. // Новые водорастворимые борсодержащие фталоцианины. ДАН. - 1997. - Т. 357 (2). - С. 206.

91. Boron-Neutron Capture Therapy for Tumor. / ed. Hatanaka H., Nishimura A., Tokyo. -1986.

92. Gabel D. in Progress in medical chemistry. / Harword acad. Pub. - 1995. - P. 342.

93. Evstigneeva R.P., Zaitsev A.V., Luzgina V.N., Ol'shevskaya V.A. and Shtil A.A. Carboranylporphyrins for Boron Neutron Capture Therapy of cancer. // Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents. - 2003. - V. 3. - P. 393.

94. Lemmen P., Werner B. Syntesis of rac-1-(9-carboranyl)nonyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine, a potencial boron carrier for BNCT. // Chem. Phys. Lipids. 1992. - V. 62. - P. 186.

95. Alanazi F., Li H., Halpern D.S., Qie S., Lu R. Synthesis, preformulation and liposomal formulation of cholesteryl carborane esters with various fatty chains. // Int. J. Pharmaceutical. 2003. - V. 225. - P. 189.

96. Аникин M.B., Ушакова И.П., Серебренникова Г.А., Евстигнеева Р.П., Депонированная статья, ВИНИТИ, 1987, № 915-ХП 87.7.

97. Маслов М.А., Морозова Н.Г., Серебренникова Г.А. Удобный метод получения катионных глицеролипидов с потенциальной биологической активностью. И Изв. АН, Сер. хим. 2002. - № 10. - С. 1778.

98. Mossman Т. Application of MTT-test in cell toxicity assays. // J. Immunol. Methods. 1983. - V. 89. - P. 271.

99. УТВЕРЖДАЮ" Директор НИИ ЭДиТО ГУ Российского онкологического" научы£атсг.--ы,^нтра им. Н . Н .Влохина есЬрр1. А'/1. JL&.

100. АКТ ЗНЕДРЕНИЯ результатов диссертационной работы Плявник Натальи Владимировны

101. Кслдаева Е.;:. СтукалоЕ Ю. В .

102. Председатель комиссии: Члены комиссии: