Синтез новых конденсированных гетероциклов на основе 5-диазоимидазолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Безматерных, Максим Алексеевич

• Безматерных, Максим Алексеевич
• кандидат химических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат химических наук Безматерных, Максим Алексеевич

Содержание

Введение

1.Методы синтеза и реакции диазоазолов, приводящие к получению конденсированных гетероциклов (литературный обзор)

Введение

1.2. Синтез, строение и свойства диазоазолов

1.2.1. Синтез гетероциклических диазосоединений, содержащих N11-фрагмент

1.2.2. Некоторые физико-химические свойства диазоазолов

1.2.3. Реакции циклоприсоединения

1.2.4. Реакции азосочетания диазоазолов..,

1.2.5. Выводы

2. Синтез новых производных 4-амино-З-карбэтоксиимидазо [5,1-

с][1,2,4]триазина и 3-цианоимидазо[5,1-с][1,2,4]триазин-4(1Н)-она

2.1. Синтез 5-амино- и 5-диазоимидазолов

2.2 Синтез имидазолилгидразонов

2.3. Синтез имидазо-ш-триазинов. Изучение влияния заместителей в положении 2 и 4 имидазольного кольца на характер протекания реакции циклизации

2.4. Выводы

3. Синтез галогено-, нитро- и ацетиламиноимидазо-Я5-триазинов. Изучение их реакций с нуклеофилами

3.1. Синтез 1,4-дигидроимидазо[5Д-с][1,2,4]триазин-4-онов и имидазо[5,1-с][1,2,4]триазолов

3.2. Реакции нуклеофильного замещения в ряду имидазо-да-триазинов

3.3 Выводы

4. Синтез новых гетероароматических систем: нафто[2,1-е] имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов и бензо[е]имидазо[5,1-с] [1,2,4]триазинов

4.1 Синтез нафто[2,1-е]имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов и

бензо[е]имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов

4.2 Изучение обратимости реакции С-азосочетания

4.3. Выводы

5. Экспериментальная часть

5.1. Экспериментальная часть к главе 2

5.2. Экспериментальная часть к главе 3

5.3. Экспериментальная часть к главе 4

6. Выводы по работе

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых конденсированных гетероциклов на основе 5-диазоимидазолов»

ВВЕДЕНИЕ

Одной из причин устойчивого интереса к исследованию полиазотсодержащих ге-тероциклов является наличие в их ряду большого количества биологически активных соединений.

Некоторые из синтезированных производных триазоло[1,2,4]триазинов проявляют высокую противовирусную активность. Имидазо[5,1 -с1\[\,2,3,5]тетразин-4(ЗН)-оны, известные как темозоломид и митозоломид, являются противораковыми препаратами. В основе их действия лежит структурная аналогия с природными пуриновыми основаниями. Значительное количество публикаций, посвященных этой тематике, указывает на актуальность задачи по синтезу и изучению биологической активности новых соединений, содержащих в молекуле имидазольный фрагмент.

Широкие возможности в получении конденсированных азолотриазинов дает использование продуктов азосочетания диазоазолов с активными метиленовыми соединениями и производными фенолов. При изучении исходных соединений реакции азосочетания обращают на себя внимание 5-диазоимидазолы, занимающие по реакционной способности среднее положение в ряду диазосоединений пятичленных гетероциклов.

Несмотря на то, что опубликовано большое количество работ, посвященных реакциям 5-диазоимидазолаов, одним из наименее изученных разделов в рамках данной тематики, остается синтез конденсированных систем, включающих в себя имидазольное ядро. В литературе описаны методы синтеза этих соединений только исходя из 5-диазоимидазол-4-карбоксамида. В то же время нет данных о бициклических продуктах с другими заместителями в имидазольном кольце и о влиянии этих заместителей на процесс циклизации соответствующих имидазолилгидразонов. Мало изучены свойства имидазо-ая-триазинов. Отсутствуют сведения и о возможности циклизации азосоединений, полученных из производных 5-диазоимидазола, до соответствующих конденсированных гете-роароматических систем.

Таким образом, одно из перспективных направлений в развитии химии гетероциклических соединений представляет собой синтез и изучение химических свойств конденсированных систем на основе 5-диазоимидазолов.

Настоящая работа была выполнена в рамках госбюджетной темы № 1265 по заказу-наряду Минобразования РФ, гранта по фундаментальным вопросам естествознания Минобразования РФ "96-0-9.4-244, а также по договору с Институтом рака Национального института здоровья США.

Целью данной работы является:

Разработка методов синтеза конденсированных гетероциклических систем на основе продуктов азосочетания производных 5-диазоимидазола, установление особенностей и закономерностей реакций циклизации.

Научная новизна работы.

Впервые показано, что реакция С-азосочетания в ряду ароматических и гетероаро-матических соединений при определенных условиях может быть обратима.

В химии азолотриазинов впервые обнаружено, что в реакции циклизации, в отличие от электроноакцепторных заместителей в положении 4 имдазольного кольца имидазо-лилазопроизводных, электронодонорные остатки во втором и четвертом положении препятствуют, а иногда полностью исключают образование бициклических продуктов.

Установлено, что в зависимости от заместителей в боковой цепи исследуемых имидазолилгидразонов и условий протекания реакции циклизации возможно образование как имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов, так и имидазо[5,1-с][1,2,4]триазолов.

Найдены условия реакции нуклеофильного замещения в имидазо-ау-триазинах, позволяющие вводить различные заместители без раскрытия триазинового цикла.

Практическое значение работы состоит в том, что разработан препаративно-удобный способ синтеза 4-ариламидов-5-аминоимидазолов. Разработаны методы получения новых имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов, имидазо[5,1-с][1,2,4]триазолов, нафто[2,1-е]имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов и бензо[е]имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов с широким набором заместителей. Ряд синтезированных продуктов был выбран для биологических испытаний Институтом рака Национального института здоровья (США).

Структура диссертации.

Работа включает в себя 5 глав. Глава 1 содержит обзор литературы, посвященный синтезу и основным химическим и физико-химическим свойствам диазоазолов в свете синтеза конденсированных гетероциклических систем.

В главе 2 описан новый способ синтеза ранее не известных 4-ариламидов-5-аминоимидазолов и их диазопроизводных. Разработаны методы получения широкого ряда имидазолилгидразонов и имидазо-ш-триазинов, представляющих интерес в качестве потенциально биологически активных веществ. Исследовано влияние электроноакцепторных и электронодонорных заместителей в имидазольном кольце на реакцию циклизации имидазолилгидразонов до бициклических продуктов. В этой части работы также показано влияние заместителей в боковой цепи гидразонов на процесс образования конденсированных систем.

В главе 3 рассмотрены методы синтеза имидазотриазинонов, содержащих нитро-, хлор- бром- и ацетиламиногруппу в триазиновом кольце. Исследованы реакции этих би-циклических продуктов с различными нуклеофильными агентами. Показано, что при определенных условиях азосоединения способны превращаться в имидазотриазолы.

Глава 4 посвящена синтезу новых гетероароматических систем- нафтоимидазот-риазинов и бензоимидазотриазинов. При синтезе этих соединений были получены данные, которые впервые позволяют утверждать, что в определенных условиях реакция С-азосочетания в ряду ароматических и гетероциклических диазосоединений может быть обратима.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Безматерных, Максим Алексеевич

6. ВЫВОДЫ ПО РАБОТЕ

1. Впервые показано, что при проведении реакции циклизации в уксусной кислоте в присутствии и-толуолсульфокислоты, как для ароматических, так и для гетероароматических азосоединений возможно протекание обратной азосочетанию реакции.

2. Синтезирован широкий ряд новых производных 4-амино-З-карбэтоксиимидазо[5,1 -с] [1,2,4]триазина, 3-цианоимидазо[5,1 -с][1,2,4]триа-зин-4(1Н)-она, 4,5-замещенных имидазолов, 5-диазоимидазолов, имидазолилгидра-зонов, представляющих интерес для биологических испытаний.

3. Впервые обнаружено, что образование бициклических продуктов в реакции циклизации азолилгидразонов, содержащих электронодонорные заместители в положении 4 или 2 имидазольного ядра, затрудняется, а в некоторых случаях полностью исключается, тогда как электроноакцепторные заместители в положении 4 имидазольного кольца не оказывают существенного влияния на реакцию циклизации имидазолилгидразонов в имидазотриазины и имидазотриази-ноны.

4. Присутствие в боковой цепи молекулы имидазолилгидразона одновременно нитрильной и арил- или гетериламидной групп значительно ускоряет образование соответствующих имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов.

5. Установлено, что нитро-, хлор-, бром- и ацетиламиноимидазолилазомалонаты вступают в реакцию циклизации в основных средах с образованием имидазот-риазинонов. Выяснено, что хлор- и бромимидазолилазомалонаты при длительном нагревании в диметилформамиде превращаются в имидазотриазолы.

6. Выяснено, что 4-хлор и 3-нитроимидазо-ж-триазины реагируют с нуклеофиль-ными агентами без раскрытия триазинового цикла.

7. Показано, что в ряду 5-диазоимидазолов соответствующие азосоединения цик-лизуются до новых гетероароматических систем: нафто[2,1-е]имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов и бензо[е]имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов только в присутствии я-толуолсульфокислоты.

8. В ходе работы синтезировано 140 новых соединений, 22 из которых проходят испытания в Институте рака Национального института здоровья США на различные виды активности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Безматерных, Максим Алексеевич, 1999 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. The chemistry of Diazonium and Diazogroup. Edit.S.Patai- N.Y.Wiley and Sons, 1978-1069p.

2. Tedder J.M. Heterocyclic diazo compounds // Adv. Heterocyclic Chem. - 1967. - V. 8. - P. 119.

3. Butler R.N. The Diazotizationof Heterocyclic Primary Amins. // Chem. Revs., - 1975. - V. 75. -№ 2. -P .241-257.

4. Tishler M., Stanovnik B. Utility of heterocyclic diazo compounds in organic synthesis // Heterocycles. - 1976. - V. 4,- № 6. - P. 1115-1150.

5. Тишлер M., Становник Б. Гетероциклические диазосоединения как синтоны в органическом синтезе //ХГС. - 1980. - № 56. - С. 579-603.

6. Elnagdi М. Н., Zayed Е. М., Abdou S. Chemistry of heterocycles diazo compounds. // Heterocycles. - 1982. - V. 19. - № 3. - P. 559-578.

7. Neunhoeffer H. Chemistry of 1,2,3,-triazines, 1,2,4- triazines, tetrazines and pentazines // Chem Heterocycl. Compounds. - 1978. - V. 33. - P. 3-188.

8. Joshi, Krishna C.,Dabey Kalpana. Possible psychopharmacological agents. Part VIII. Synthesis and CNS-activity of fluorine containing pyrazo]о [5,1 -ti] [ 1,2,4]triazines // . Pharm. Sci. - 1978. - V.68. - № 5. - P. 758-762.

9. Shealy Y. F., O'Deel C. F. A. Synthesis, antileukemic activity and stability of 3-(substituted triazeno) pyrazole-4-carboxamide //1. Pharm. Sci. - 1971. - V.60. - № 4. - P. 554-560.

10. Русинов В.Л., Уломский E.H., Чупахин О. Н. Синтез и противовирусная активность 6-нитро-7-оксо-4, 7-дигидроазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов //-Хим. Фарм. Журнал. - 1990. Т. 24. -№ 9. -С. 41-44.

11. Edward Lunt, Christopher G. Newton, Christopher Smith, Graham P. Stevens, Malcom F. G. Stevens, Golin G. Straww, Roger 1. A. Walsh, Peter 1. Warren, Christian Fizames, Francois Lavelle, Simon A. Lavgdon and Lisa M. Wickers. Antitumour Imidazotetrazines. 14. Synthesis and Antitumour Activity of 6- and 8-Substituted imidazo[5,l-¿/][l,2,3,5]tetrazinones and 8-Substituted pyrazolo[5,l-tf][l,2,3,5]tetrazinones // 1. Med. Chem. - 1987. - №30. - P. 357-366.

12. Yongbend Wang, Richard T. Wheelhouse, Linxiang Zhao, David A, F. Langnel and Malcom F. G. Stevens. Antitumour Imidazotetrazines. Part 36. Conversion of 5-aminoimidazole-4-carboxamide to imidazo[5,l-^[l,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ones related in structure to the

antitumorur agent, temozolomide and mitozolomide // J. Chem. Soc., Prekin Trans. 1. - 1998. -P. 1669-1677.

13. Tedder 1.М., Webster B. 3-Diazopyrroles //1. Chem. Soc. - 1960. - №8. - P. 3270-3274.

14. Tedder J.M., Webster B. 2-Diazopyrroles //1. Chem. Soc. - 1962. - №5. - P.1638-1642.

15. Reimlinger H., Van Overstraeten A., Viene H.G. Uber das 3(5)-Diazo-pyrazol // Chem. Ber. - 1961. - Bd. 94. - №4. - S. 1036-1041.

16. Латыпов H.B., Склевич B.A., Иванов П.А., Певзнер М.С. Диазотирование аминонитро-пиразолов. //ХГС. - 1976. -№ 12. - С. 1649-1653.

17. Pater Н.Р., Tedder J.M. Heterocyclic diazocompounds. Part III. 4-Diazopirazoles prepared by the direct introduction of the diazonium group into the pyrazole nucleus // J. Chem. Soc. -1963,-№9.-P. 4589-4592.

18. Elnagdi M.H., Elmoghar M.R.H., Kandeel E.M., Ibrahaim M.K.A. Reactions with heterocyclic diazonium salts: new routes for the synthesis of pyrazolo[l,5-c]l,2,4-triazoles // l.Heterocycl. Chem. - 1977. - V.14. - № 2. - P. 227-230.

19. Elnagdi M.H., Elmoghar M.R.H., Fahmy S.M., Alnima H.H., Ibrahaim M.K.A. //Reactions with heterocyclic diazonium salts. II. Synthesis of some new pyrazolo-[l,5-c]-as-triazines and 1,2,4-triazolo-as-triazines // Z. Naturforsch. 1978. - Bd. 33B. - № 2. - S. 216-219.

20. Elnagdi M.H., Zayed E.M., Khalifa M.A.E., Chozlan S.A. Reactions with heterocyclic amidines. VII. Synthesis of some newpyrazolo-[l,5-c]-l,2,4-triazines, pyrazolo-[l,5-a]-l,3,5-triazines and pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidines //1. Monatsh. Chem. - 1981. - Bd. 112. - № 2. - S. 245-252.

21. Elmoghar M.R.H., Ibrahaim M.K.A., El-Sakka 1., Elghandour A.H.H., Elnagdi M.H. Pyrimidine derivatives and related compounds. XI. Synthesis of some new mercaptopyrazolo-[l,5-a]-pyrimidines and mercaptopyrazolo-[l,5-c]-as-triazines // Arch. Pharm. - 1983. -V.316. - № 8. - P. 677-702.

22. Kandeel E.M., Baghos V.B., Mohareb I.S., Elnagdi M.H. Reactions with heterocyclic amidines. VII. Synthesis of some new 2-aminopyrazolo-[l,5-a]-pyrimidines and 2-aminopyrazolo-[l,5-c]- as-triazines // Arch. Pharm. - 1983. - V. 316. - № 8. - P. 713.

23. Farnum D. G., Yates P. The preparation and reaction of some diazopyrazoles // 1. Amer. Chem. Soc. - 1962. - V. 84. - № 8. - V. 1399-1406.

24. Makwald W. Untersuchung in Piridinreihe // Ber. - 1894. - Bd. 27. - № 4. - S. 1317-1339.

25. Jovanovic M. V. Diazotization of some aminodiazines N-oxides // Heterocycles. - 1980. - V. 20. -№ 10. - P. 2011-2018.

26. Long R.A., Gerster J.F., Townsed L.B. Derivatives of new system pyrazolo [3,4-<i]-v-triazine and the synthesis of 5,7-disubstituted 3-methyl pyrazolo[4,3-tf?]pyrimidines and 5,7-disubstituted pyrimidine-6-oxides which are structurally related to nucleoside antibiotics Formicin and Formycin B(l) // J. Heterocycl. Chem. - 1970. - V. 7. - № 4. - P. 863-869.

27. Fortuna D., Stanovnic В., Tisler M. The reaction of 3-diazoindazole with reactive methylene compounds and formation indazole [3,2-c][l,2,4]triazines // J. Org. Chem. - 1974. - V. 39. -№ 13. - P. 1833-1836.

28. Bedford R. G., Cooper F. G., Partidge M. W., Stevens M. F. G. Triazinoindazole // J. Chem. Soc. - 1963. - № 12. - P. 5901-5908.

29. Kocevar M., Stanovnic В., Tisler M. A verstile synthon for new heterocyclic systems // J. Heterocycl. Chem. - 1978. - V. 16. - № 7. - P. 1175-1184.

30. Shealy J. F., Struck R. F, Holum L. В., Montgomery J. A. Synthesis of Potential anticancer agents. XXIX. 5-diazoazoimidazole-4-carboxamide // J. Org. Chem. -1961. - V. 26. - P. 2396-2401.

31. Vilarrassa J., Granados R. Diazo-, azo-, azidoazoles and related compounds. I. Synthesis of naphtoazolo-as-triazines from diazoazoles and naphthol // J. Heterocycl. Chem. - 1974. -V.l 1. - № 6. - P. 867-872.

32. Фролов A.H., Певзнер M.C., Шохор И.Н., Багал JI.И., Гальковская А.Г. Синтез и строение некоторых солей диазония ряда 1,2,4-триазола // ХГС. - 1970. - № 5. - С. 705.

33. Паньков А.К., Певзнер М.С., Багал Л.И. Взаимодействие 3(5)-диазо-1,2,4-триазолов с нитритом натрия. // ХГС. -1972. -№ 5,- С.713-717.

34. Shepard W.A., Webster O.W. Hydrogen cyanide chemistry. V. Diazodicyanoimidazole and dicyanoimidazole halonium ylides // J. Amer. Chem. Soc. - 1973. V. 95. - № 8. - P. 26952697.

35. Пат. 3654257 (США). C.A. Krauth, l.F. Sheaty, C.F.A.O' Dell. Antimicrobial diazoderivativatives of imidazole carboxylic acids esters // Опубл. в CA. - 1972. - V. 77. - № 3. - 5464d.

36. Shealy l.F., Krauth C.A., Pitillo R., Hunt D.E.A new antifungal and antibacterial agent, methyl 5(4)-(3,3-dimethyl-l-triazeno)imidazole-4(5)-carboxylate // J. Pharm. Sci. - 1967. -V.56. - № 1. - P. 147-148.

37. Baig G.U., Stevens M.F.G., Stone R., Lunt E. Triazines and related products. Part 24. Synthesis of pyrazol-4-yl-idenhydrazinoimidazoles by hydrazinolilysis of imidazo[5,l-c][l,2,4]triazines and 2-arylazoimidazoles by diazonyum reaction // 1. Chem. Soc. Perkin. Trans. I. - 1982. - № 8. - P. 1811-1819.

38. Gavalleri В., Vople G., Rosseti T.B., Diena A. Synthesis and preliminary pharmacological studies of some 3-substituted 5-amino-l,2,4-oxadiazoles // Farmaco. Ed. Sci..- 1976. - V. 31. -№ 6. - P.383-402.

39. Gavaller В., Bellani P., Lancini G. Synthesis of 4(5)-substituted 2-amino-5(4)-hydroxyimino-5(4)-imidazoles and their transformation into the corresponding 3-substituted 5-amino-1,2,4-oxadiazoles //J. Heter. Chem. - 1973. - V. 10. - № 3. - P. 357-361.

40. Мокрушин B.C., Селезнева И.С., Поспелова T.A., Усова В.К., Малинская С.М., Ано-шина Г.М., Зубова Т.Э., Пушкарева З.В. Синтез и свойства новых нитро-производных имидазола // ХФЖ. - 1982. - № 3. - С. 303-307.

41. Мокрушин B.C., Головина Е.Ф., Нифонтов В.И., Бакулев В.А., Поспелова Т.А., Усова В.К. Синтез и свойства аналогов 5(4)-аминоимидазол-4(5)-карбоксамида и пуринов. 13. Синтез 5(4)-гидразиноимидазолов и их производных // ХГС. - 1983. - № 11. - С. 15521555.

42. Мокрушин B.C., Бакулев В.А., Пушкарева З.В. Напавленный синтез аналогов предшественников пуринов 5(4)-аминоимидазол-4(5)-карбоксамида в качестве соединений, обладающих, противоопухолевой активностью. Взаимосвязь строения и действия. // Химиотерапия опухолей в СССР. - 1980. -Вып. 31. - С. 117-121.

43. А.С 981317 (СССР). Мокрушин B.C., Бакулев В.А.,Кощеева Л.Ю., Пушкарева З.В. Способ получения 4-метилмеркаптоимидазо[4,5-й?][1,2,3]триазина. // Опубл. в Бюлл. Изобр,- 1982. -№46.-С. 55.

44. В. И. Нифонтов, И. С. Селезнева, В. С. Мокрушин, 3. В. Пушкарева, В. А. Трофимов. Синтез аналогов 5(4)-аминоимидазол-4(5)-карбоксамида и пуринов. 8. Некоторые реакции 5(4)-аминоимидазол-4(5)-карбоксамида // ХГС. - 1979. - № 7. - С. 984-985.

45. Peters D. А, Мс Geer P. L. //1. Physiol Pharmacol. - 1968, V. 46, P. 195-201.

46. Офицеров В.И., Пушкарева З.В., Мокрушин B.C., Аглицкая К. В. Циклизация 5-диазоимидазол-4-тиоамида. Синтез 2-азапуринов // - ХГС. - 1975. - № 8. - С. 1141-1145.

47. J. Horton, Stevens M.F.G. Triazines and Related Products. Part 22. Synthesis and Reaction of Imidazo[5,1 -с][ 1,2,4]triazines III. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. - 1981. - № 5. - P. 14241432.

48. A.C. - 944305 (СССР). Мокрушин B.C., Поспелова T.A., Шафран Ю.М., Аношина Г.М., Пушкарева 3. В. Способ получения 4-хлоримидазо-4,5-£/-1,2,3-триазина.

49. Villarasa 1., Grandos R. // Diazo-, azo- and azidoazoles and related Compounds. Synthesis of naphthoazolo-as-triazines from diazoazoles and 2-naphthole. -1. Heterocycl. Chem., 1974, v. 11, p.867-872.

50. Мокрушин B.C., Селезнева И.С., Поспелова Т.А., Усова В.К. Кислотно-основновные свойства производных 5-диазоимидазола // ХГС. - 1997. - № 9. - Р. 1245-1250.

51. Stanovnik В., Tisler М. // Org. Prep. Proc. - 1972. - v. 4. - p. 55. Shevelin P.B. Formation of atomic carbon in the decomposition of tetrazolyldiazonium chloride. - J. Amer. Chem. Soc., 1972, V. 94, P. 1379-1380.

52. Ege G., Gilbert K., Franz H. Cycloaddition of ynamines ussing diazoazoles. A new access to azolo[5,1-е][ 1,2,4]triazines. // Synthesis. - 1977. - № 8. - P. 556-561.

53. Duerr H., Ranade A.C., Halberstand I. Potolysis of a phosphorus ylide// Synthesis. - 1974. -V. 35. - № 11. -p.878-880.

54. Padva, A. D. Woolhouse, T. Kumagai. High Order Dypolar Cycloaddition Reaction Diazoazoles with Electron-Richt Dipolarophiles // J. Org. Chem. - 1983, V. 48. - № 14. - P. 23302336.

55. Ege G., Gilbert K. [7+1] And [1 l+l]-cycloreaction of diazo-azoles with 1-nucleophile 1-electrophiles (ylides) to 3H-pyrazolo[5,l-c][l,2,4]triazoles and 3H-[l,2,4]triazolo[4,3-¿Jindazoles. //Tetrahedron Lett. - 1979. - № 18. P.1567-1570.

56. Horspool K.R., Stevens M.F.G., Lunt E, J.A. Stack, J.A.,Stone, Baig C.U., Lunt E. Antitumor Imidazotetrazines. Synthesis and Chemistry of 8-Carboamoyl-3-(2chloroethyl)imidazo[5,l-t/][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ones. A Novel Broad Spectrum Antitumor agents // J. Med. Chem. - 1987. - P. 30. - P.357-362.

57. Wang Y., Stevens M.F.G, Thomson W.T., Schutts В.P. Antitumour Imidazotetrazines. 33. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1995. - C. 2783.

58. Yongfeng Wang, Philip R. Lowe, William T. Thomson, Jonathan Clark,and Malcolm F.G. Stevens. A new route to the antitumour drug temozolomide but not thiotemozolomide. // Chem. Commun. - 1997. - P. 363-364.

59. Y. Wang, M. F. G. Stevens. Antitumour Imidazotetrazines. 35. New synthesis Routs to the Antitumor Drug Temozolomide // J. Org. Chem. - 1997. - V. 62. - № 21. - P. 7288-7294.

60. Шегал И.М., Становкина К.В., Коваленко Н.Г Синтез азосоединений, содержащих остаток триазола и тетразола // ХГС. - 1974. - № 3. - С. 422-424.

61. Goerdeler J., Haubrich Н. Uber Kuplungsaktivitat einiger heterocyclischer Diazoverbidung // Chem. Ber. - 1960. - Bd. 93. - № 2. - S. 397-403.

62. Reimilinger H., Overstraeten A., Viehe H.G. 3(5) Diazopyrazole. // Chem. Ber. - 1961. - Bd. 94.-S. 1036-1039.

63. Reimilinger H., Overstraeten A. Reaction of 3(5)- Diazopyrazole. // Chem. Ber., 1966, Bd. 99, S. 3350-3356.

64. Deeb A., Medhat E. M. preparation of naphtho[2,l-e]pyrazolo[5,l-c][l,2,4]triazine, dipyra-zolo[5,1 -c] [3,4-e][ 1,2,4]triazines. // Cem. Commun. - 1990. - V. 51. - № 11. - P. 27902794.

65. Офицеров В.И., Пушкарева 3.B., Мокрушин B.C., Аглицкая К. В. Особенности внутри молекулярной циклизации 5(4)-диазоимидазол-4(5) тиокарбоксамида // ХГС. - 1973. -№8. -С. 1292-1296.

66. Saeva I. D. Tautomeric behavior comprison of 4-phenylazo-l-naphthol and 1-phenylazo-2-naphthol. Systems by nuclear magnetic resonance. // J. Org. Chem. - 1971. - V. 36. - P. 3842-3843.

67. Bamberger E. Indazolonaphthalynes. // Ber. - 1899. - Bd. 32. - S. 1797

68. Avwers K., Bahr Т., Frese E. Reaction of indazoles and its analogous. // Ann. - 1925. - Bd. 78. -S. 1600.

69. Iwanoff C. Synthesis with dicarboxylic acids. IX. The synthesis of 5-amino-3,4-pentamethylen pyrazole and 5-methyl-2,3-pentamethylen furan from l-cyano-2-cycloheptanone. // Chem. Ber. - 1954. - Bd. 87. - S. 1600.

70. Novinson Т., Okaba Т., Robins R.K., Matthews T.R. Synthesis and microbial activity of some heterocycles. Azolo-as-triazines // J. Med. Chem. - 1976. - V. 19. - № 4. - P. 517-523.

71.Kocevar M., Kokman D., Krajnc H., Polane S., Porovne В., Stanovnik В., Tisler M. Heterocycles. 135. Reactions of some diazoazoles with reactive methylene and other groups // Tetrahedron. - 1976. - V. - № 6. - P. 725-730.

72. Kandeel E.M., Baghos V.B., Mohareb I.S., Elnagdi M. N. // Reaction with heterocyclic am-idines XI. Synthesis of new 2-amino-pyrazolo[5,lc]-as-triazines // Arch. Pharm. (Weinheim). - 1983. - V. 316. - № 8. - P. 713-718.

73. Shealy Y. F., O'Dell C. A.Triazeno-v-triazole-4-carboxamides. Synthesis and antitumor evaluation. // J. Med. Chem. - 1966. - V. 9. - P. 733-737.

74. Gray Е.1., Stevens M.F.G. Triazines and relatead Products. Part XVI. Su\ynthesis of tri-azolotriazines. // J. Chem. Soc. Perkin. I. - 1976. - № 10. -1492-1496.

75. Partridge M. W., Stevens M.F.G. Pyrazole-as-triazines. Part I. // l.Chem Soc. - 1966. - № 12. -P. 1127-1131.

76. Partridge M. W., Stevens M.F.G. Pyrazole-as-triazines. Part II. // l.Chem Soc. - 1967. - № 4. -P. 217-221.

77. Allman R., Debaerdemaeker T.,Grahn W., Reichardt G. Synthesis with substituted malon-dialdehydes. XVIII. Synthesis and structure of heteroanalogous (arylazo) malondialdehydes. and as-triazino[4,3-6]indazoles. // Chem. Ber. - 1974. - Bd. 107. - S. 1555-1558.

78. Bedford R. G., Cooper F.G., Partridge M.W., Stevens M.F.G. Triazines // J. Chem. - 1963. -№ 10.-P. 3812-3814.

79. Gorjan S., Klemenc В., Staric M., Stanovnik В., Tisler M. Heterocyclic. 151. Synthesis of azolo-l,2,4-triazines from heterocyclic diazo compounds. // Mon. - 1976. - Bd. 107. - S. 1199-1201.

80. Gray E. J., Stevens M.F.G., Tennant G., Vevers R.J.S. Chemistry of heterocyclic compounds. IX. triazines and related products. XVII. Cyclization reaction of azolylhydrazones derived from ethyl cyanoacetat and malononitrile. Formation of azolo[5,l-c][l,2,4]triazines. // J Chem. Soc. - Perkin. I. - 1976. - № 14. - P. 1496-1503.

81. Tennant G., Vevers R.J.S. The Chemistryof polyazoheterocyclic compounds. Part VIII. Coupling reaction of l,2,4-triazole-5-diazonium nitrate with active methylene coumpounds. A new general route to -l,2,4-triazolo[5,l-c][l,2,4]triazine. // J Chem. Soc., Perkin. I. - 1976. -№4. - P. 421-428.

82. Gray E.J., Stevens M. F. G., Tennant G., Vevers R.J.S. Antitumor Imidazotetrazines. Part 12. Reactin of Mitozolomide and it's 3-alkyl condensed with oxygen, nitrogen, halogen and carbon Nucleophile // J. Chem. Soc. Perkin Transac I. - 1987. - № 3. P. 665-669.

83. Baig C.U., Stevens M.F.G., Stone R., Lunt E. Triazines and Related Products. Part 24. Synthesis of Pyrazol-4-ylidenehydrazinoimidazoles by imidazo[5,l-c][l,2,4]triazines and 2 aryla-zoimidazoles by diazonium coupling reaction // 1. Chem. Soc. Perkin Trans. I. - 1982. - P. 1811-1817.

84. El-Kashef H.S., Sadek K. U., Ejnagdi M.H. Reaction with Heterocyclic diazonium salts. Synthesis of several new fused azolotriazine derivatives //1. Chem. Eng. Data. - 1982. - V. 27. -№ 1. - P. 103-107.

85. Novinsot Т., Okava Т., Robins R.K, Mattews T.R. synthesis and microbiolactivity of some heterocycles. Azolo-as-triazines. // J. Med. Chem. - 1976. - V. 19. - № 4. - P. 515-520.

86. B.JI. Русинов, O.H. Чупахин. / Нитроазины./ Новосибирск, Наука. -1991. - 330с.

87. Русинов В. Л., Петров А. Ю., Постовский И. Я. Синтез нитропризводных азоло[5,1-с][1,2,4]триазины. // ХГС. - 1980. - № 9. - С. 1283-1286.

88. Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Петров А.Ю., Чупахин О.Н., Шаронов Е.А. Нитроазины. 9. Особенности нуклеофильного замещения нитрогруппы в дигидроазоло[5,1-с][1,2,4]триазинах. // ХГС. - 1989. - № 2. - С. 253-257.

89. Егорова JI.Г., Петров А.Ю., Русинов В.Л. NH-кислотность 7-оксо-4,7дигидропиразоло и 1,2,4-триазоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазинов // ХГС. - 1984. - № 5. - С. 697-699.

90. Колобов М.Ю. Синтез и свойства 4-карбонилпроизводных 1,2,3-триазола и -тиадиазо-ла. // Дис. кан. хим. наук. - Свердловск. - 1989. - 210с.

91. Patent schri ft (Sur-tz). // CH. 646. 418. (CI. C07C121/417). Опубликовано в СА. - 1979. V. 91. -№ 10. 78914.

92. А.С. 999502 (СССР). Беляев Н. А., Мокрушин B.C., Пушкарева З.В. Способ получения 4(5)-нитро-5(4)-карбоновой кислоты.

93. Мокрушин B.C., Нифонтов В.И., Селезнева И. С., Пушкарева З.В. Синтез аналогов 5(4)-аминоимидазол-4(5)-карбоксамида и пуринов. 9. Особенности взаимодействия гидразида с азотистой кислотой и 5-диазоимидазол-4 карбоксгидразида с аминами. // ХГС. - 1980. - № 11. - С. 1536-1538.

94. Shealy 1. F. Synthesis and biological activity of 5-aminoimidazoles and 5-triazenoimidazoles. //1. Pharm. Sci. - 1970. - V. 59. - № 11. - P. 1533-1540.

95. Fisher M. H., Nicholson W. H., Stuart R. S. Nitro- and ammoimidazolesulfonamides. // Can. 1. Chem. -1961. - V. 39. - № 3. - P.501-504.

96. Гирева P. H., Добрушина H. С. синтез некоторых производных 5(4)-нитро- и 5(4)-амино-4(5)-имидазолкаобоновой кислоты. // Изв. Томского полит, инст. - 1959. - Т. 102. - С.108-109.

97. Мокрушин B.C., Беляев Н,А., Колобов М.Ю., Федотов А.Н. Реакции 4(5)-динитроимидазола с нуклеофилами. // ХГС. - 1983. - № 3. - С. 808-810.

98. Пушкарева З.В., Офицеров В.И., Мокрушин B.C., Аглицкая К.В. Циклизация 5-диазоимидазол-4-тиоамида. Синтез 2-азапуринов. //ХГС. - 1975. - № 8. - С. 1141-1143.

99. Shaw G., Werrener R. N., Butler D. N., Ralph R. K. Purines, Pyrimidines and glioxalines. Part XIV. The preparation and some reaction of a-amino-a-cyanothioacetamide, leading to 6-mercaptopurines and adenines. //1. Chem. Soc. - 1959. - № 12. - P. 4040.-4043

100. A.C. 751006 (СССР). Бакулев B.A., Мокрушин B.C., Гришаков A.H., Еныпина Г.А., Пушкарева З.В. Способ получения 2-меркаптозамещенных 5(4)-аминоимидазол-4(5)-карбоновой кислоты.

101. Безматерных М. А., Мокрушин В. С., Поспелова Т. А., Ельцов О. С. Синтез 6,8-замегценных имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов и 1,4-дигидроимидазо[5,1-с] [ 1,2,4]триазин-4-онов. // ХГС. -1998. - № 6. - С 805-816.

102. Novinson Т., Okabe Т., Robins R.K., Matthews T.R. Synthesis and antimicrobial activity of some novel heterocycles. Azolo-a5-triazines. II // J. Med. Chem. - 1977. - Vol. 20. - P. 530533.

103. Pat. 1373347 Brit/Heys J., Ward N. // РЖХ. - 1975. - 20069П.

104. Stevens M.F.G., Hickman J.A., Gibson N.W., Baig G.U., Lunt E., Newton C.G. Antitumor imidazotetrazines. 1. Synthesis and chemistry of 8-carbomoyl-3-(2-chloroethyl)imidazo[5,l-c] [1,2,3,5]tetr azin-4( 3IT)-one, a novel broad spectrum antitumor agents. // J. Med. Chem. -1984,-Vol. 27.-P. 196-201.

105. Мокрушин В. С., Офицеров В. И., Рапакова Т. В., Цаур А. Г., Пушкарева 3. В. Синтез аналогов 5(4)-аминоимидазол-4(5)-карбоксамида и пуринов. V. Некоторые превращения в ряду имидазо[4,5-d][ 1,2,3]триазинов // ХГС. - 1976. - № 4. - С. 556-560.

106. Мокрушин В. С., Селезнева И. С., Поспелова Т. А., Усова В. К., Малинская С. М., Аношина Г. М., Зубова Е. Э., Пушкарева 3. В. Синтез и свойства новых нитропроиз-водных имидазола. // Хим. - фарм. журн. - 1982. - № 3. - С. 303-306.

107. Нифонтов В.И., Селезнева И.С., Мокрушин B.C., Пушкарева З.В., Трофимов В.А. Синтез аналогов 5(4)- аминоимидазол-4(5)-карбоксамида и пуринов. 8. Некоторые реакции 5(4)-имидазол-4(5)-карбоксгидразида. // ХГС. - 1979. - № 7. - С. 984-986.

108. Физер Л., Физер М. Органическая химия часть 1. // М.: Химия. -1966.-С. 597-599.

109. Органические реакции. Сборник 12. // М: Мир -1965.-С. 153.

110. Синтезы органических препаратов. Сборник 1. // М: ИЛ. - 1949.- С. 541.

111. Губен Н. Методы органической химии. // М: Госхимиздат. - 1946. - Вып. 1. - Т. 2. С. 1245.

112. Общий практикум по органической химии. // М: Мир. - 1965. С. 514.

113. Shealy Y.F., Struck R.F., Holum L.B. Synthesis of potential anticancer agents. XXIX. 5-Diazoimidazole-4-carboxamide and 5-diazo-v-triazole-4-carboxamides // J. Org. Chem. -1962.-V. 27.-P. 2150-2154.

114. H. H Ворожцов. Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей. // М.: Химическая литература. - 1955. - 840с.

115. Clusins К. Weisser N. R. Reaction with nitrogen15. III. Mehanism of the Fischer indole synthesis. // Helv. Chim. Acta. - 1952. -V. 35. - P.1524-1530.

116. Zolinger N. Koller S., Jermini C. Allgemeine Basenkatalyse der Azokupplung von o- di-azophenolen. // Helv. Chim. Acta. - 1970. -V. 53. - № 7,- P.72.

117. Филипычев С. Ф., Чекалин М. А. Анилино-красочная промышленность. // М: Химия. -1935. - Т. 5. - С. 76-79.

118. Schoutissen H.A. The caracter of the diazonium group // Preparation of p-benzaldehydediazonium sulfate and its condensation with benzene with formation of tri-phenylmethane derivatives. // Rec. trav. chim - 1935. -V. 54. - P. 100-104.

119. Schoutissen H.A. Preparation of the hydrochloride of m-dihydrazinobenzene via the bisdi-azonium compound from m-diaminobenzene. // Rec. trav. chim - 1935. -V. 54. - P. 233-235.

120. Шегал Л. M., Шегал И. Л. О взаимодействии гетероциклических солей диазония с гидразонами. // ХГС. - 1972. - № 8. - С. 1062-1064.

121. Беднягина Н. П., Караваева Е. С., Липунова Г. Н., Медведева Л. П., Бузыкин Б. И. Превращекния нессиметричных N-гетерилформазанов в кислой среде. // ХГС. - 1977.-№9. - С. 1268-1271.

122. Бузыкин Б.И., Быстрых Н.Н. Гидразоны фталозонов. Некоторые формазаны и гидра-зидины. // :ЖОрХ. - 1983. - Т. 19. - С. 1069-1079.

123. Mokrushin V.S., Bezmaternikh М. A. The first example of reversible C-azo coupling in series of aromatic and heteroaromatic compounds. // Mendeleev Commun. - 1998. - P. 197198.

124. Denh W.H/ The reaction 4-nitro-5-diazoimidazole with N,N-dimethylaniline. // J. Am/ Soc. -1917. -V. 39.-P.1400-1402.

125. Knovenagel E. The reaction of methyl yellow dyes. // J. pr. -1914. - V. 89. - P. 50-51.

126. К. Ингольд Теоретические основы органической химии. // М: Мир. -1973. -1054с.

127. Zollinger Н. Diazo Chemistry I: Aromatic and Heteroaromatic Compounds. // VCH: Weinheim, Germany. - 1994. - 380p.

128. Stewart 1.1.P. Optimization of parameters for semi-empirical methods. I-Method. // 1. Сотр. Chem. - 1989. - № 10. C. 210-220.

129. Orozco M., Bachs M., Luque F.J. Development of optimized MST/SCRF method for semi-empirical calculations. The MNDO and PM3 hamiltonians. // J. Сотр. Chem. - 1990. - № 11. C. 431-439.