Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Курбатов, Евгений Раисович

• Курбатов, Евгений Раисович
• кандидат фармацевтических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Курбатов, Евгений Раисович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ПРОИЗВОДНЫЕ Ы-АЦИЛЗАМЕЩЕННЫХ АНТРАНЙЛОВЫХ КИСЛОТ, ХИНАЗОЛИН-4-ОНОВ И 3,1-БЕНЗОКС АЗИН-4(ЗН)-ОНОВ: СИНТЕЗ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ

АКТИВНОСТЬ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ СООТНОШЕНИЯ

СТРУКТУРА - АКТИВНОСТЬ» (обзор литературы)

1.1. Производные антраниловой кислоты как лекарственные средства

1.2. Получение И-замещенных антраниловых кислот

1.3. Синтез 3,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов

1.4. Получение И-замещенных антраниламидов

1.5. Синтез производных хиназолин-4-нов

1.6. Биологическая активность производных антраниловых кислот и полученных на их основе гетероциклических соединений

1.7. Количественные соотношения «структура - активность»

Глава 2. СИНТЕЗ Ы-АЦИЛ-5-ГАЛОГЕНАНТРАНИЛОВЫХ

ШСЛОТ, ИХ АМИДОВ, ХИНАЗОЛИН-4(ЗН)-ОНОВ, 3,1

БЕНЗОКСАЗИН-4(ЗН)-ОНОВ

2.1. получение М-ацил-5-гапоген(Н)антраниловых кислот и их натриевых солей

2.2. Синтез 3,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов

2.3. Получение и свойства гидразидов М-ацилантраниловых кислот и 1,3,4-бензотриазепин-5-онов

2.4. Синтез и свойства хиназолин—4(ЗН)-онов

2.5. Получение 1,2,3,4-тетрагидрохиназолонов

2.6. Синтез эфиров, алкил(алкенил, бензил)амидов Ы-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот

2.7. Получение аллиламидов Ы-ацил-5-бром(Н)антранилових кислот

2.8. Поиск веществ с противовоспалительным действием, полученных на основе N-аллиламида 6-бром(Н)-ЗД-бензоксазин-4(ЗН)-он-2-карбоновой кислоты с гидразином

Экспериментальная часть

Глава 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ

АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ

3.1. Гемостатическая активность

3.2. Противовоспалительная активность

3.3. Гипогликемическая активность

3.4. Противомикробное действие

3.5. Результаты биологических испытаний

Глава 4. РАСЧЕТ КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ МОЛЕКУЛ И УСТАНОВЛЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ С

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

4.1. Квантово-химические параметры

4.2. Исследование связи квантово-химическихО параметров молекул с 103 противовоспалительной активностью:

4.2.1. ЗД-бензоксазин-4(ЗН)-оны

4.2.2. амиды М-аллилоксамоил-5-бромантраниловой кислоты

4.2.3. эфиры К-адил-5-бром(йод)антраниловых кислот

4.2.4. аллиламидыК-ацил-5-бром(Н)антраниловых кислот Ц

4.2.5. амиды Ы-ацил-5-йодантраниловой кислоты

4.2.6. амиды (эфир) М-2-фуроил-5-иод(Вг)антраниловых кислот 127 ВЫВОДЫ 132 РЕКОМЕНДАЦИИ 133 БИБЛИОГРАФИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность»

Актуальность проблемы. Поиск биологически активных веществ среди производных антраниловой кислоты, хиназолинонов и 3,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов является одной из задач фармацевтической химии. Из рассматриваемых нами рядов некоторые соединения нашли применение в медицинской практике: мефенамовая кислота и её натриевая соль применяются как противовоспалительные средства, фуросемид -диуретическое и т.д.

Актуальным является и установление количественной зависимости биологического действия от структуры, так как использование расчетных методов позволяет снизить материальные издержки на целенаправленный синтез биологически активных веществ.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.9.50 007422). Тема утверждена на заседании Ученого совета Пермской государственной фармацевтической академии, протокол №4 от 26 декабря 2002 г.

Цель и задачи исследования. Целью исследования является синтез и поиск новых эффективных соединений с противовоспалительной, противомикробной, гемостатической, гипогликемической активностями, а также изучение физико-химических свойств и взаимосвязи структура — противовоспалительная активность полученных соединений.

Для реализации намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. осуществить синтез производных галоген(Н)антраниловых кислот, хиназолинонов, 3,1-бензоксазин -4(ЗН)-онов;

2. изучить структуру и физико-химические свойства продуктов синтеза;

3. выявить возможную связь фармакологического действия со структурой синтезированных соединений;

4. провести обоснованный выбор некоторых рассчитанных квантово-химических параметров для получения уравнений регрессии;

5. получить корреляционные уравнения, количественно описывающие зависимость противовоспалительного эффекта от выбранных квантово-химических параметров и позволяющие прогнозировать противовоспалительное действие гипотетической молекулы. Научная новизна исследования. Разработаны методики синтеза ранее неизвестных амидов, эфиров Ы-ацил-5-бром(1,Н)антраниловых кислот, Э,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов, хиназолин-4(ЗН)-онов и 1,3,4-бензотриазепин-7-бром-5-онов.

Разработан новый способ синтеза 1М-аллиламида 6-бром-З-аминохиназолин-4(ЗН)-он-2-карбоновой кислоты на основе реакции изомеризации при нагревании до температуры плавления 1,3,4-бензотриазепин-7-бром-5-она.

Установлено, что в среде абсолютного этанола реакция аллиламида 6-бром-ЗД-бензоксазин-4(ЗН)-он-2-карбоновой кислоты с гидразином протекает с образованием Ы-аллиламида 7-бром-1Н-4,5-дигидро-1,3,4-бензотриазепин-5-он-2-карбоновой кислоты, а в среде 95%-ного этанола - с получением гидразида ]М-аллилоксамоил-5-бромантраниловой кислоты.

Проведен анализ результатов изучения биологической активности вновь синтезированных соединений в сравнении с эталонными препаратами и установлены закономерности взаимодействия структура - активность в зависимости от характера заместителей и структурных особенностей молекул.

Впервые установлены количественные соотношения структура — противовоспалительная активность (ПВА) с параметрами квантовомеханических расчетов, таких как: заряды на атомах кислорода и углерода карбонильной группы и атомах азота и водорода антраноильного фрагмента, дипольный момент, полная тепловая энергия молекулы.

Выбраны многопараметровые уравнения с высоким коэффициентом корреляции, позволяющие прогнозировать по структуре биологически активные вещества.

Практическая значимость работы. В процессе работы синтезировано 74 соединения неописанных ранее в литературе.

Проведен скрининг на противовоспалительную активность 30 веществ, антимикробную -39, гемостатическую - 11 и гипогликемическую -13.

Выявлены вещества с высокой ПВА, представляющие интерес для дальнейшего их изучения: бензиламид 1Ч-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты и диметиламид 1Ч-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты.

Установлена зависимость ПВА от структуры соединений и отдельных фрагментов молекул, а также с квантовохимическими параметрами. Количественное соотношение структура-ПВА позволило обосновать пути направленного синтеза высокоэффективных соединений с противовоспалительным действием.

Апробация работы. Материалы работы докладывались и обсуждались на научных конференциях профессорско-преподавательского состава ПГФА 2002 - 2005 гг.; на областных конференциях «Молодежная наука Прикамья» в 2004, 2005 гг., на юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых в Курске 2005 года.

Публикации. Материалы диссертации отражены в 2 статьях и 6 тезисах.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы (140 наименований). Объем диссертации составляет 150 страниц машинописного текста.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Курбатов, Евгений Раисович

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методики синтеза 74 новых соединений из рядов Ы-ацил-5-галоген(Н)антраниловых кислот, Э,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов, хиназолин-4(ЗН)-онов, 1,3,4-бензотриазепин-7-бром-5-онов.

2. Осуществлен новый способ синтеза ТМ-аллиламида 6-бром-З-амино-хиназолин-4(ЗН)-он-2-карбоновой кислоты на основе 1,3,4-бензотриазепин-5-она.

3. Исследование противовоспалительного эффекта у 30 синтезированных соединений из рядов К-ацил-5-галоген(Н)антраниловых кислот и 3,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов показало, что выраженной активностью обладают 20 веществ (67%). Изучено противомикробное действие 39 соединений. У 11 веществ изучено гемостатическое действие, активными оказались 2 соединения (18,2%) и у 13 — гипогликемическое, активно только одно вещество (7,7%).

4. Проведены квантовомеханические расчеты 40 соединений, параметры которых отражают физико-химические и биологические свойства каждой молекулы вещества и выявлено, что такие параметры, как дипольный момент (Р), полная энергия молекулы или энергия Хартри-Фока (ЕНР), заряды на атомах азота (яТ<Г) и водорода (яН) в аминогруппе Ы-ацильного фрагмента, заряды на атомах углерода (яС) и кислорода (яО) в амидной группе, наиболее существенно влияют на противовоспалительную активность.

5. Установлены количественные соотношения между квантово-механическими параметрами и противовоспалительной активностью для производных М-ацил-5-галогенантраниловых кислот и 3,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов.

6. Получено 120 корреляционных уравнений, из которых для каждого ряда соединений было выбрано по одному уравнению, имеющему наибольший коэффициент корреляции и наименьший доверительный интервал, позволяющих с высокой точностью прогнозировать противовоспалительный эффект соединений, близких по структуре с синтезированными веществами.

РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Целесообразен дальнейший поиск соединений с противовоспалительной активностью среди амидов 1Ч-ацил-5-йодантраниловых кислот.

2. Соединения бензиламид 1Ч-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты и диметиламид Ы-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты рекомендуются для проведения углубленных исследований с целью последующего их внедрения в качестве противовоспалительных средств.

3. Использовать для направленного синтеза высокоэффективных соединений с противовоспалительным действием найденные многопараметровые уравнения с высокими коэффициентами корреляции, позволяющие прогнозировать по структуре биологически активные вещества.

134

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Курбатов, Евгений Раисович, 2006 год

1. Bauer, К. Common fragrance and flavor materials / K. Bauer, D. Garbe, H. Surburg //Edn. VCH Yerlagsges. - Weinheim, Germany, 1990.

2. Алкалоиды Delphinium cuneatum / Э.Д. Хайритдинова, E.M. Цыринна, Л.В. Спирихин и др. // 2 Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ». — Казань, 2002. С. 52.

3. N-Arachidylanthranilic acid, a new derivative from Ononis natrix / S. Al-Khalil, M. Amneh, A. Shtaywy et al. // J. Natur. Prod. 1995. -№.58. - P. 760-763.

4. Secoiridoid glycosides and an antifungal anthranilate derivatives from Gentiana tibetica / R.X. Tan, L.D. Kong, H.X. Weit et al. // Phytochemistry. 1998. - Vol. 47, No.7. - P. 1223-1226.

5. NP-101A, antifungal antibiotic from Streptomyces aurantiogriseus NPO-101 / P. Nyunt, Y. Hiroshi, H. Takako et al. // J. Antibiot. 1996. - Vol. 49, No. 7.-P. 703-705.

6. N115501 A, a novel anthranilamide derivative from a marine fungus Penicillium sp. I H. Onuki, H. Miyashige, H. Hasegawa, S. Yamashita // J. Antibiot. 1998. - Vol. 51, №4. - P. 442-444.

7. Машковский, М.Д. Лекарственные средства : практ. пособие. В 2 т. Т. 2. // М.Д. Машковский. 14 изд., перераб., испр. и доп. - М. : Новая волна, 2000. - 608с.

8. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура // Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ. Москва. - 2000. — С. 311-312.

9. Лекарственная терапия воспалительного процесса / Я.А. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев, С.С. Либерман // М. Медицина, 1988. -240 с.

10. Регистр лекарственных средств России : Энциклопедия лекарств / ред. Ю.Ф. Крылов. 8-е изд., перераб. и доп. - М.: РЛС, 2001. - 1503 с.

11. Авотинып, Ф.М. 2-(2,2-диметил-3-этилциклобутилметил)-4(ЗН)-хиназолиноны / Ф.М. Авотинып, М.В. Петрова, П.В. Пасторс // Химия гетероцикл. соединений. 1999. - №6. - С. 811-817.

12. Varvaresou, A. Derivatives of 5-oxy-pyrido-2,3-b.quinoxaline-9-carboxylic acid: tricyclic system usetul for the synthesis of potential intercalators / A. Varvaresou, K. Iakovou // J. Heterocycl. Chem. 2002. -Vol. 39, №6. - P. 1173-1176.

13. Shimizu, K.D. Synthesis, resolution and structure of axially chirol atropisomeric N-arylimides / K.D. Shimizu, H.O. Freyer, R. Adams // Tetrahedron Leff. 2000. - Vol. 41, № 29. - P. - 5431-5434.

14. A simple and efficient synthesis of 2-(N-phenylamino)-benzoic acids / M.H. Chen, V.G. Beylin, E. Jahovleva et al. // Sunth. Commun.-2002. Vol. 32, №3.-P. 441-417.

15. Новые М-ацил-5-бромантраниламиды, проявляющие противовоспалительную активность / А.В. Долженко-Подчезерцева, Л.М.

16. Коркодинова, O.JI. Визгунова, и др. // Хим.-фармац. журн. 2004. - Т. 38, № 8. - 2004. - С. 27-28.

17. Ткач, A.A. Синтез, строение, N-ацильных производных 3,5-дихлорантраниловых кислот, изучение их химических и биологических свойств / A.A. Ткач, С.Г. Исаев, E.H. Сальникова // Bîch. фармаци. -1998.-№1.-С. 22-23.

18. Синтез, строение, свойства и биологическая активность солей и металлокомплексов >1-(К-бензоил)-3,5-дихлорантраниловых кислот / A.A. Ткач, С.Г. Исаев, И.А. Зупанец, Л.Н. Минько // Фармаком. 1998. -№5.-С. 58-61.

19. A.c. 1467052. Способ получения этилового эфира N-(2-карбоксифенил) амида малоновой кислоты / П.О. Безуглый, В.И. Трескач, И.В. Украинец; №4255743/31-04 ; заявл. 02.08.87. (СССР) ; опубл. 23.03.87. Бюл. № 11. РЖ Химия 1Н 34П.

20. Pat. US 5189210 (1993). Wright T. L., Orvik J. A. Process for the preparation of 3- and/or 5-substituted anthranilic acids // №92-876651 ; appl. 30.04.92 ; publ. 23.02.93. Chem. Abstr. 119 : 27831.

21. Авотиньш, Ф.М. Ди-6-R, 7К1-4(ЗН)-оксохиназолин-2-ил-замещенные циклобутаны на основе пиновой и сим-гомопиновой кислот / Ф.М. Авотиньш, М.В. Петрова, А.Я. Страков // Химия гетероцикл. соединений. 2002. - №7. - С. 926-930.

22. Pat. HU 47078 (1989). Toth G., Szabo S. I., Moricz В. M. et al.

23. Preparation of N-(3,4-dimethoxycirmamoyl)anthranilic acid as allergyinhibitor // № 3076 ; appl. 08.06.87 ; prior. 30.01.89. Chem. Absrt. Ill : 96857u.

24. Sharig, S. Synthesis, analgesie and antibacterial studies of 2-chlormetil,3-(subst-arylidene)-4(3H)-quinazolinones / Syed Sharig, S.A. Khan // Oriental J. Chem. 2000. - Vol. 16, № 1. - P. 1433-1438.

25. Novel spécifié puromycin sensitive aminopeptidase inhibitors 3-(2,6-diethilphenil)-2-amino -4H-3,l-benzoxazin-4-one / Kakuta Hiroki, Koiso Yukiko, Takohashi Hiroyasu et al. // Heterocycles. - 2001. - 56. - №8. - P. 63-65.

26. Шахидолтов, Х.М. Окислительная циклоконденсация тио(селено)-амидов и мочевины / Х.М. Шахидолтов, Б.А. Ураков, Н.И. Мукаррамов // Химия гетероцикл. соединений. 1996. - № 6. - С. 845-849.

27. The syntheses and diuretic properties of some N-alkylaminocarbonyl-and N-pyrrolylcarbonylanthranilic acid derivatives / A.M. Felix, L.B. Cryzewski, D.P. Winter, R.I. Fryer // J. Med. Chem. 1969. - Vol. 12, No.3. -P. 384-387.

28. Hayao, S. Hypotensive, antiadrenergic and antihistaminic 3-substituted 2-methyl- (or 2-phenyl-) 4(3H)-quinazolones / S. Hayao, H.J. Havera, W.G. Strycker // J. Med. Chem. 1969. - No.5. - P. 236-238.

29. Дроздов, Н.С. О мезодеритивах акридина IX. О хлорангидридах дифенилкарбоновых кислот и их превращениях в акридоны / Н.С. Дроздов // Журн. орг. химии. 1938. - №8. - С. 940.

30. Петюнин, П.А. Реакции магнезиламинов. I. Синтез и свойства арил(алкил)амидов антраниловой кислоты / П.А. Петюнин, Ю.В. Кожевников //Журн. общ. химии. 1960. - №6. - С. 2028-2030.

31. Петюнин, П.А. Реакции магнезиламинов. Ш. Синтез и свойства ариламидов 1Ч-арил(алкил)- и N-ацил- замещенных антраниловых кислот / П.А. Петюнин, Ю.В. Кожевников // Журн. общ. хим. — 1960. №8. — С. -2453-2457.

32. Piccirilli, R.M. The reaction of isatin with cycloalkylaminanes / R.M. Piccirilli, F.D. Popp // J. Heteroc. Chem. 1973. - Vol. 10, No. 4. - P. 671673.

33. Staiger, R.P., Wagner E.C. Isatoic anhydride. III. Reactions with primaiy and secondaiy aminés / R.P. Staiger, E.C. Wagner // J. Org. Chem. — 1953. — Vol.18. No.10. -P.1427-1439.

34. Ткач, А.О. Препаративний синтез, будова та бюлопчна активнють гщразщцв 2- К-^-бензош)-3,5-дихлорантраншово'1 кислоти / А.О. Ткач, С.Г. 1саев, JI.M. Минько // Фармацевт, журн. 1999. - №5. - С. 53-55.

35. Швехгеймер, М. Г.А. Синтез гетероциклических соединений на основе изатовых ангидридов (2Н-3,1-бензоксазин-2,4-дионов) / М.-Г.А. Швехгеймер // Химия гетероцикл. соединений. - 2001. - №4. - С. 435-491.

36. N-аминирование 4-пиримидонов мезитиленсульфонил-гидроксиламином / А.Ю. Иванов, В.П. Цыренов, Н.Г. Антонов и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2002. - №6. - С. 807-810.

37. Литвинов, В.П. Нуклеофильное винильное замещение в синтезе гетероциклов / В.П. Литвинов, Я.Ю. Якунин, В.Д Дяченко // Химия гетероцикл. соединений. 2001. - №1. - С. 41-80.

38. Синтез 2-замещенных и 2,3-дизамещенных хиназолин-4-онов, содержащих остаток пространственно затрудненного фенола / В.И.

39. Келарев, М.А. Силин, В.Н. Кошелев, О.А. Борисова // Химия гетероцикл. соединений. 2004. - №5. - С. 729-735.

40. Рециклизация 2-имино-2Н-1-бензопиранов под действием нуклеофильных реагентов / С.Н. Коваленко, И.Е. Былов, Я.В. Белоконь и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2000. - № 9. - С. 1175-1181.

41. Хиназолин-2-гуанидины в реакциях гетероциклизации / Х.С. Шихалиев, А.В. Фаломеев, Г.И. Ермолова и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1999. - №7. - С. 934-936.

42. Luckner М. Secondary metabolism in microorganisms, plants and animals / M. Luckner // Edn. Springer-Verlag, Fisher, Jena, Germany, 1990. -P. 340-342.

43. Рудзит, B.K. Превращение триптофана в кинуренин и его метаболиты //Триптофан. JL, Медицина. - 1979. - С. 15-36.

44. Рудзит, В.К. содержание кинуренина в крови при сахарном диабете. // Биохимическая хирактеристика патологических процессов. Рига, 1980.-С. 74-78.

45. Капланский, С.Я. Адаптивные изменения обмена триптофана в организме животных / С.Я. Капланский, Ж.И. Акопян // Вопр. мед. химии, 1964. Т. 10, вып. 5. - С. 452-460.

46. Лапин, И.П. Влияние кинуренина и его метаболитов на концентрацию П-оксикортикостероидов в плазме крови крыс / И.П. Лапин, И.Б. Прахье, Р.А. Хаунина // Вопр. мед. химии. 1976. - Г. 22, № 4. -С. 600-602.

47. Лапин, И.П. Влияние кинуренина и его метаболитов на сосудистые эффекты серотонина, норадреналина, ацетилхолина / И.П. Лапин, Л. Т. Уманская // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1980. - Т. 89, JN®6. - С. 704-706.

48. Украина МПК7 С 07 С 309/78, А 61 К 31/225.1саев С.Г., Зупанець ЕА., Брунь Л.В. и др. № 2003098515 ;1. У'заявл. 16.09.2003 ; опубл. 15.04.2004. Укр 05.03 190 63П.

49. Anthranylamides: new antimicroalgal active substances from a marine Streptomyces sp / M.A. Biabani, M. Baake, B. Lovisetto et al. // J. Antibiot. (Tokyo). 1998. - Vol. 51, №3. - P. 333-340.

50. Natrium / Wasserstoff Austausch (NHE)-Broker. Германия. МПК С 07 С 307/02, А 61 К 31/63. Weichert Andreas, Jansen Hans — Willi, Klumann Heinz - Werner u.a. ; заявл. 07.12.2000 ; опубл. 20.06.2002. [03.08 -190.47П]

51. Synthesis of potent and selective inhibitors against h proliferation of human coronary artery smooth musche cells / Ogita Haruhisa, Isobe Yoshiaki, Takaru Haruo et al. // Chem. and Pharm. Bull. 2003. - Vol. 51, №2. - P. 117-121.

52. Synthesis, cytotoxicity and inhibitory effects on tubulin polymerization of a new 3-heterocyclo substituted 2-styrylquinazolinones / G. Daidone, B. Maggio, M. Merickeck et al. // Eur. J. Med. Chem. 2004. - Vol. 39, №.4. -P. 299-304.

53. El — Helby, Abdel Ghany Aly. Design and synthesis of some new derivatives of 3H-quinazolin-4-one with promising anticonvulsant activiti / Abdel Ghany Aly El Helby, Mohammed Henuda Abdel Wahab // Acta pharm. - 2003. -Vol. 53, №2. - P. 127-138.

54. Structure-Activity relationships of substituted benzothiophene-anthranilamide factor Xa inhibitors / Y.L. Chou, D.D. Davey, K.A. Eagen et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - Vol. 13, №.3. - P. 507-511.

55. N2-Aroylanthranilamide inhibitors of human factor Xa / Y.K. Yee, A.L. Tebbe, J.H. Linebarger et al. // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43, No.12. -P. 873-882.

56. Martin, Ernst Alexander und and. ; заявл. 15.05.2001 ; опубл. 21.11.2002. Нем —[03.19-19096П.]

57. Pat. JP 10330254 (1998). Harada H., Isaji M., Miyata H. et al. Acylaminobenzamide derivatives for inhibiting cornea pterygium progress and preventing its relapse // № 19981215; appl. 31.03.98; prior. 15.12.98. -Chem. Absrt. 130 : 105331.

58. Pat. JP 10259129 (1998). Harada H., Isaji M., Kusama H. et al Inhibitors of blood vessel development // № 98-39508; appl. 14.01.98; prior. 29.09.98. -Chem. Absrt. 129:321163.

59. Pat. JP 10306024 (1998). Harada H., Kusama H., Nonaka Y., Kamata K., Fotei Y. Acylaminobenzamide derivatives for prevention and treatment of glomerular diseases // № 98-96567; appl. 05.03.98; prior. 17.11.98. Chem. Absrt. 130 :47477.

60. In vitro and in vivo reversal of P-glycoprotein — mediated multidrug resistance by a novel potent modulator, XR 9576 / P. Mistry, A.J. Stewart, W. Dangerfield et al. // Cancer Res. 2001. - Vol. 61, No.2. - P. 749-758.

61. Reversal of P-glycoprotein mediated multidrug resistance by novel anthranilamide derivatives / Roe M., Folkers A., Ashworth P. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - №.9. - P. 595-600.

62. Россия. МПК7 С 07 С 237/40, А 61

63. К 31/16. Подчезерцева A.B., Коркодинова JI.M., Шакирова А.Б. и др. № 200119952/04 ; заявл. 26.07.00 ; опубл. 27.04.02. Рус [02.15 - 190.45П.]

64. Correlation of biological activity of phenoxyacetic acids with Hammett substituent constants and partition coefficients / C. Hansch, P.P. Maloney, T. Fujita, R.M. Muir // Nature. 1962. - Vol. 194. - P. 178-180.

65. Hansch, С. Drug research or the luck of the draw / C. Hansch // J. Chem. Educ. 1974. - Vol. 51, №6. - P. 360-365.

66. Тюрина А. А., Кадыров 4. ILL, Симонов В. Д. // Итоги науки и техники ВИНИТИ. 1989. - Т. 18. - С. 1 - 156.

67. Cramer R.D., Patterson D.E., Bunce J.D. // J. Am. Chem. Soc. 1988. -No. 110.- P. 5959-5967.

68. Wold, S. 3D QSAR in drug design / S. Wold, E. Johansson, M. Cocci // Kubini H. (ed.), ESCOM, Leiden. 1993. - P. 523-563.

69. Marshall, G.R. In: 3D QSAR in drug design / G.R. Marshall // Kubini H. (ed.), ESCOM, Leiden. 1993. - P. 80-116.

70. Golbraikh, A. Validation of protein-based alignment in 3D quantitative structure-activity relationships with CoMFA models / A. Golbraikh, P. Bernard, J.R. Chretien // Eur. Med. Chem. 2000. - Vol. 35, No.l. - P. 123136.

71. Тестирование компьютерной системы для предсказания биологической активности PASS на выборке новых химических соединений / Т.А. Глориозова, Д.А. Филимонов, А.А. Лагунин, В.В. Поройков // Хим. фармац. журн. - 1998. - Т. 32, № 12. - С. 32-39.

72. Anzali, S. Discrimination between drugs and nondrugs by prediction of activity spectra for substances (PASS) / S. Anzali, G. Barnickel, B. Cezanne // J. Med. Chem. 2001. - Vol. 44, №.15. - P. 2432-2437.

73. Филимонов, Д. А. Метод самосогласованной регрессии для количественного анализа связи структуры и свойств химических соединений / Д.А. Филимонов, Д.В. Акимов, В.В. Подойков // Хим. -фармац. журн. 2004. - №1. - С. 21-24.

74. Макеев, Г.М. Моделирование связи структура — биологическая активность с помощью новых пространственных дескриптов молекул / Г.М. Макеев, М.И. Кумсков, А.В. Подосенин // Хим. фармац. журн. -1998,-№9.-С. 41-45.

75. Марданова, Л.Г. Биологическая активность и взаимосвязь «структура действие» некоторых метаболитов триптофана и их производных : автореф. дис.доктора фармац. наук / Л.Г. Марданова. — Пермь, 2003. - 47 с.

76. Гайдукевич, А.Н. Аналггчш можливосп i кшьюсш сшввщношения «структура-бюлопчна активы 1сть» сулфамошьных похщних фешлантраншово1 кислоти / А.Н. Гайдукевич, Т.В. Жукова, E.H. Свечникова//Bích. фармаци. 1996. - № 1-2.- С. 61-65.

77. Исследование количественных соотношений структура-активность в ряду тиосемикарбазидных производных фенилантраниловых кислот / А.Н. Гайдукевич, E.H. Свечникова, И.А Зупанец и др. // Хим. фармац. журн.- 1996. - Т.ЗО, № 12. - С. 43-45.

78. Гайдукевич, А.Н. Исследование липофильных свойств производных фенилантраниловой кислоты / А.Н. Гайдукевич, E.H. Свечникова, Т.А. Костина // Хим. фармац. журн.- 1992. - Т.26, № 1. - С. 87-88.

79. Свечникова, E.H. Исследование липофильных свойств производных 5-нитроантраниловой кислоты и 4-хлор-5-нитрофенилантраниловой кислоты / E.H. Свечникова, А.Н. Гайдукевич, Е.Е. Микитенко // Хим. -фармац. журн. 1994. - Т. 28, № 6. - С. 59-60.

80. Synthesis, biological data and correlation analysis in a set of analgesic drugs / E.Giuliani, S. Lembo, V. Sasso et al. // Farmaco (Ed. Sei). 1983. — Vol. 38, No.ll. - P. 847-864.

81. Dearden, J.C. QSAR study of anti-inflammatory activity of series of N-arylanthranilic acids / J.C. Dearden, J.C. Duffy // J. Pharm. Pharmacol. 1993. - Vol .45, No.2. - P. 1142-1146.

82. Duffy, J.C. QSAR study of anti-inflammatory N-arylanthranilic acids / J.C. Duffy, J.C. Dearden, C.A. Rostron // J. Pharm. Pharmacol. 1996. - Vol. 48, No.9. - P. 883-886.

83. Structure-activity relationships in a series of anti-inflammatory N-arylanthranilic acids / J.S. Kaltenbron, R.A. Scherrer, F.W. Short et al. // Arzneim. Forsch. 1983 (4a). - Vol. 33. - P. 621-627.

84. Laszlo, T. QSAR study of a class of N-arylanthranilic acids / T. Laszlo // Rev. Chem. 1999. - No. 12. - P. 864-874.

85. Burkartsmaier, A. Potential analgesics. Part 9. Synthesis and pharmacological test of derivatives of N-(piperidine-4-yl)anthranilic acid / A. Burkartsmaier, E. Mutschler // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.). 1978. - Vol. 311, №10. - P. 843-848.

86. Klemme, С J. Synthesis of iodohippuric acids. I. 2,5-, 3,5- and 3,4-diiodohippuric acids / C.J. Klemme, J.H. Hunter // J. Org. Chem. — 1940. — Vol. 5, No.l. P. 227-232.

87. Patel, D.R. Studies in bisquinazolinones. Part II. Synthesis of 2,2'-dialkyl-3,3'-arylenebis-4(3H)-quinazolinones / D.R. Patel, P.S. Satpanthi, J.J. Trivedi // J. Institution Chem. (Ind.). 1979. - Vol. 51, №5. - P. 184-185.

88. Wheeler, A.S. Bromination of anthranilic acid / A.S. Wheeler, W.M. Oats //J. Am. Chem. Soc. 1910. -No.32. - P. 770-773.

89. Abdel-Hamide, S.G. Synthesis and chemistry of some novel 3-heteroaiyl-quinazolin-4-one derivatives and their antimicrobial effects / S.G. Abdel-Hamide // J. Indian Chem. Soc. 1997. - Vol. 74, №8. - P. 619-623.

90. Синтез и противовоспалительная активность замещенных моноамидов, диамидов и эфироамидов N-оксалилантраниловой кислоты / А.Б. Шакирова, Л.М. Коркодинова, О.Ю. Смолина, Л.Г. Марданова // Хим. фармац. журн. - 2004. - Т. 38, №10. - С. 24-25.

91. Государственная фармакопея СССР : вып. 1,2. — 11-е изд., репр. — М. : Медицина, 1998. 336 с.

92. Шварц, Г.Л. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических вешеств: методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Л. Шварц, Р.Д. Сюбаев. М., 2000. - С. 234-241.

93. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Бионт, 2000. — 540 с.