Скрининг гемолитической и иммуносупрессорной активности фотосенсибилизаторов порфиринового ряда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Мансурова, Галина Валерьевна

• Мансурова, Галина Валерьевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мансурова, Галина Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Фотодинамическая терапия (ФДТ)

1.1.1. История фотодинамической терапии

1.1.2. Типы фотодинамических реакций

1.1.3. Фотодинамическая терапия

1.1.4. Механизмы повреждения опухолевой ткани при проведении ФДТ

1.2. Фотосенсибилизаторы (ФС)

1.3. Структура и фотофизические свойства порфиринов

1.4. Внутриклеточная локализация ФС

1.5. Клеточные эффекты при фотодинамическом воздействии

1.6. Фотосенсибилизированный гемолиз эритроцитов человека

1.7. Иммунно-регуляторные эффекты ФДТ

1.8. Современные представления о механизмах развития реакции контактной чувствительности (КЧ)

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Сравнение темновых и фотогемолитических эффектов производных 48 дейтеропорфирина1Х (ДП)

3.2. Определение прочности связывания производных ДП с эритроцитами человека

3.3. Сравнение темновых и фотогемолитических эффектов протопорфирина1Х (ПП1Х) и его фотопродуктов

Определение и сравнение темновых и фотогемолитических эффектов

АФ1 и АФ

Влияние боковых заместителей на темновые и фотогемолитические эффекты производных ПП1Х

3.4. Влияние фотопродуктов ПП1Х на реакцию КЧ у мышей 81 3.4.1. Супрессорное действие предоблученного ПП1Х и его фотопродуктов - фотопротопорфирина 1 (ФПП1) и фотопротопорфирина

ФПП2) на реакцию КЧ к ДНФБ

3.4.2. Иммунные механизмы супрессорного действия ФПП1 на КЧ

Действие ФПП1 на разные фазы развития КЧ

Угнетение функций эффекторов КЧ и активация клеток с 91 супрессорным потенциалом

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Скрининг гемолитической и иммуносупрессорной активности фотосенсибилизаторов порфиринового ряда»

Фотодинамическая терапия (ФДТ) - современный метод лечения ряда онкологических и неонкологических заболеваний, основанный на воздействии света на ткани, содержащие фотосенсибилизатор (ФС) [Dougherty, 2002; Wilson, 2002; Collaud et al., 2004]. Метод заключается в следующем: пациенту однократно вводят ФС, молекулы которого избирательно накапливаются в опухолевых тканях, повышая их чувствительность к свету. Спустя некоторое время ткани, содержащие ФС, облучают светом, что инициирует фотобиологические процессы, приводящие к разрушению опухоли, ее рассасыванию и замещению соединительной тканью [Wilson, 2002].

Повреждение опухолевой ткани при проведении ФДТ происходит по нескольким направлениям: 1) эффекты, приводящие к непосредственной гибели клеток через некроз или апоптоз; 2) изменения в кровоснабжении опухолевой ткани, приводящие к ее ишемии; 3) иммунный ответ организма вследствие разрушения опухоли [Korbelik, 1996; Oleinik, Evans, 1998; Henderson, Dougherty, 1992; Dougherty T.J., 2002; Wilson B.C., 2002].

Предполагают, что терапевтический эффект ФДТ является следствием протекания фотодинамических (ФД) (кислород-зависимых) реакций ФС и главным повреждающим агентом является синглетный килород ('02) [Henderson, Dougherty, 1992]. В живых клетках диффузионная длина пробега 'С>2 мала и сопоставима с толщиной мембраны, и он преимущественно дезактивируется в непосредственной близости от места его генерации [Kanofsky, 1991; Moan, Berg, 1991; Krasnovsky, 1998]. '02 повреждает биоструктуры в непосредственной близости от молекул ФС. Поэтому, повреждающее действие ФДТ во многом определяется локализацией ФС в клетке.

Известно, что способность ФС проникать в клетку и его внутриклеточная локализация ФС зависят от размеров молекулы ФС, полярности, способности к агрегации, распределения заряженных групп в молекуле и др. [Соболев и др., 2004; Berg et al., 1994; Boyle, Dolphin, 1996; Ruck, Diddens, 1996].

Селективность внутриклеточного распределения ФС не абсолютна, что предполагает существование множества внутриклеточных мишеней для ФД воздействия: мембраны клеток (плазматические, митохондриальные, ядерные и т.д.), митохондрии, лизосомы и эндосомы, эндоплазматический ретикулум и комплекс Гольджи, ядро. При этом трудно выделить какую-либо одну критическую мишень, модификация которой ведет к гибели клетки. Считают, что терапевтический эффект ФДТ является следствием фотосенсибилизированного повреждения различных клеточных мишеней [Jori, 1996; Morgan, Oseroff, 2001].

Наиболее широко в ФДТ используются соединения порфиринового ряда - различные порфирины, хлорины, фталоцианины и т.д. [Kessel, 1997; Dougherty et al., 1998; Hasan et al., 2000; Zane, 2001; Moan, Peng, 2003]. Однако, идет поиск новых наиболее эффективных ФС для ФДТ. Требованиями к новым ФС являются: селективное и быстрое накопление опухолями; отсутствие темновой токсичности; высокий квантовый выход генерации синглетного кислорода; высокий квантовый выход триплетных состояний; наличие максимума поглощения в длинноволновой области видимого излучения и т.д. [Moan, 1990; Penning, Dubbelman, 1994; Jori, 1996; Joham, 1998].

Одной из клеточных мишеней при ФД воздействии является плазматическая мембрана клетки [Dougherty et al., 1998]. В этой связи, скрининг биологической активности новых ФС для ФДТ может быть проведен по их мембранотоксическим свойствам. Поэтому выявление связи структура ФС-мембранотоксичность является актуальной задачей.

Удобной и широко используемой моделью оценки мембранотоксических свойств ФС, применяемых в ФДТ является фотосенсибилизированный гемолиз эритроцитов человека [Kaestner et al., 2004].

Известно, что ФДТ с такими красителями, как порфирины и хлорины, часто сопровождается угнетением Т-клеточного иммунитета [Simkin G.O. et al. 1997; Simkin G.O et al., 2000, Musser D A. and Oseroff A.R., 2001; Nowis et al., 2005]. ФДТ-индуцированная иммуносупрессия может быть основным механизмом терапевтических эффектов при неонкологических заболеваниях. Например, обнаружено, что ФДТ может успешно использоваться для лечения ряда кожных и аутоиммунных заболеваний [Kurwa and Barlow, 1999]. Фотохимический механизм супрессии при ФДТ не известен. Одним из ФС, используемых в ФДТ является протопорфирин IX (ПП1Х) [Sternberg et al., 1998]. В ходе проведения ФДТ происходит фотолиз ПШХ с образованием его стабильных фотопродуктов [Сох and Written, 1982; Wessels et al., 1993], которые можно обнаружить как в растворах, так и в клетках [Bagdonas et al., 2000; Juzenas et al., 2001; Theodossiou and MacRobert, 2002]. В литературе нет данных о том, могут ли стабильные фоюпродукты ПП1Х вносить вклад в супрессорное действие ФДТ. В этой связи изучение эффектов фотопродуктов Г1П1Х на Т-клеточный иммунныи ответ in vivo также является актуальным.

Цель настоящей работы: сравнить гемолитическую и иммуносупрессорную активность производных дейтеропорфирина IX (ДП), протопорфирина IX (ПП1Х) и его фотопродуктов и порфиринов, содержащих аминофосфонатную группу.

Задачи исследования:

1. Сравнить темновые и фоюгемолитические эффекты производных ДП и определить прочность связывания данных соединений с мембраной эритроцита.

2. Оценить темновые и фотогемолитические эффекты ПП1Х и его фотопродуктов, а также порфиринов, содержащих аминофосфонатную группу.

3. Изучить влияние фотопродуктов ПП1Х на Г-клеточный иммунный ответ in vivo в модели реакции контактной чувствительности у мышей.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Мансурова, Галина Валерьевна

Выводы

1. Исследование фотогемолитической эффективности производных дейтеропорфирина IX (ДП) показало, что она возрастает в ряду.

2,4-тетраоксо-ДП (ДП1) < 2,4-дигидрокси-ДП (ДП2) < 4-гидрокси-ДП (ДП5) < 4-диоксо-ДП (ДПЗ) < 4-оксо-ДП (ДП4) < 2-диоксо-ДП (ДП6). Все исследованные производные ДП увеличивают скорость темнового гемолиза не более чем в 7,3 раза, по сравнению со скоростью спонтанного гемолиза эритроцитов. 2- или 4-монозамещенные производные ДП являются более мембранофототоксичными по сравнению с 2,4-дизамещенными производными. Важную роль играет структура самих заместителей: производное ДП4 с оксогруппой в боковом заместителе имеет большую фотогемолитическую эффективность по сравнению с производным ДП5, имеющим ОН-группу в том же положении и производным ДПЗ с двумя оксогруппами.

2. Разработана методика оценки прочности связывания ФС с мембранами эритроцитов, основанная на сравнении скоростей фотосенсибилизированного гемолиза в отмытой и не отмытой от ФС суспензиях эритроцитов. Значения коэффициента прочности связывания с мембраной (Р), определенные для ДП5 и ДП2 составили 0,86 и 0,61, соответственно, что коррелирует со значениями их коэффициентов распределения в системе октанол/буфер. Однако, различия в фотогемолитических эффективностях этих производных ДП существенно больше, чем различия в величинах р. Это указывает на то, что прочность связывания ФС с мембранами не играет решающей роли в их фотогемолитическом действии.

3. Показано, что фотопродукты протопорфирина IX (ПШХ) обладают мембранотоксическими свойствами. Фотогемолитические эффективности фотопротопорфирина 1 (ФПП1) и фотопротопорфирина 2 (ФПП2) превышают фотогемолитическую эффективность ПП1Х в 5 и 9 раз, соответственно.

Удаление из молекулы ФПП1 ОН-группы приводит к снижению темновой эффективности и увеличению фотогемолитической эффективности

4. Исследованы мембранотоксические эффекты порфиринов с аминофосфонатной групой во 2 положении тетрапирольного кольца: диметиловый эфир 0,0-диэтил-(Н-третбутил)-фосфонометил фотопротопорфирина IX (АФ1) и диметиловый эфир 3-[0,0-диэтил-(Ы-третбутил)-фосфонометил]-8-винилдейтеропорфирина IX (АФ2). АФ1, содержащий ОН-группу в первом положении, в отличие от АФ2, обладает выраженным детергентоподобным темновым гемолитическим действием. Фотогемолитическая эффективность АФ2 в 2 раза больше, чем у АФ1.

5. Обнаружено, что предоблученный ПП1Х способен супрессировать Т-клеточный иммунный ответ in vivo в модели реакции контактной чувствительности (КЧ) у мышей. Глубина супрессии определялась дозой облучения ПШХ.

6. Выявлено, что супрессорный эффект предоблученного ПП1Х обусловлен действием его фотопродуктов ФПП1 и ФПП2. ФПП1 и ФПП2 приводят к 60 % супрессии КЧ при введении данных соединений животным в количестве 2,5 нг/кг веса. В основе супрессорного действия фотопродуктов ПП1Х на КЧ лежит угнетение функций эффекторов КЧ и активация клеток с неспецифическим супрессорным потенциалом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мансурова, Галина Валерьевна, 2007 год

1. Владимиров Ю.А., Потапенко А.Я (2006) Физико-химические основы фотобиоло1 ических процессов. Mr. Дрофа.

2. Геннис Р. (1997) Биомембраны. Молекулярная структура и функции. М.\ Мир, 624 с.

3. Иванов А.В., Решетников А.В., Дмитриев А.А., Градюшко А.Т., Швец В.И., Пономарев Г.В. (1998) Структурно-фукциональные зависимости для некоторых порфиринов сенсибилизаторов. II Всероссийский съезд фотобиологов, Пущино. с. 362-364.

4. Красновский А.А., мл. (2001) Синглетный кислород и механизм фотодинамического действия порфиринов в кн. Успехи химии порфиринов. Т. 3, гл. 11, с.191-216, СПб.

5. Потапенко А .Я., Малахов М.В. и Кягова А.А. (2004) Фотофизика фурокумаринов. Биофизика 1. 49, с. 307-324.

6. Решетников А. В., Швец В. И., Пономарев Г. В. (1999) Водорастворимые тетрапирольные фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии рака Успехи химии порфиринов. С.Пб: НИИ Химии СПбГУ. Т. 2, с. 70-114.

7. Соболев А.С., Розенкранц А.А., Гилязова Д.Г. (2004) Подходы к направленной внутриклеточной доставке фотосенсибилизаторов для увеличения их эффективности и придания клеточной специфичности. Биофизика. Т. 49. с. 351-379.

8. Ando, Т., Т. Yoshikawa, Т. Tanigawa, M. Kohno, N. Yoshida and M. Kondo (1997) Quantification of singlet oxygen from hematoporphyrin derivative by electron spin resonance. Life Sci. V. 61, p. 1953-1959.

9. Auler H., Banzer G. (1942) Untersuchungen uber die rolle der porphyrine bei geschwulstkranken Menschen undtieren. Z. Krebsforsch. V.53, P. 6568. (цит. no: Szimiez et al., 2001).

10. Bagdonas S., L.W. Ma, V. Iani, R. Rotomskis, P. Juzenas and J. Moan (2000) Phototransformations of 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX in vitro: a spectroscopic study. Photochem. Photobiol. V. 72, p. 186-192.

11. Banchereau J., Briere F., Caux C., Davoust J., Lebecque S., Liu Y.J., Pulendran В , Palucka K. (2000) Immunobiology of dendritic cells. Annu Rev. Immunol V.18, p. 767-811.

12. Berg K. (1996) Mechanism of cell damage in photodynamic therapy. In: H. Honigsmann, G. Jori, A.R. Young. The Fundamental Base of phototherapy. OEMF spa, Milan, p. 181-207.

13. Berg K., Moan J. (1994) Lisosomes as photochemical targets Int. J. Cancer V. 59, p. 814-822.

14. Berg K., Moan J. (1997) Lisosomes and microtubules as targets for photochemotherapy of cancer. Photochem. Photobiol. V. 65, p. 403-409.

15. Berg K., Peng Q., Nesland J.M., Moan J. (1994) Cellular responses to photodynamic therapy. Proc Spie. V. 2078, P. 278-285.

16. Berg K., Western A., Bommer J.C., Moan J. (1990) Intracellular localization of sulfonated meso-tetraphenylporphines in a human carcinoma cell line. Photochem. Photobiol. V. 52, p. 481-487.

17. Bielecki K., A. Dziamska and J. Sarapuk (2001), Physiological activity of some aminophosphonates. Z. Naturforsch. C., 56c, 995-998.

18. Bissonnette R., Tremblay J.F.,Juzenas P., Boushira M., Lui H. (2002) Systemic photodynamic therapy with aminolevulinic acid induces apoptosis in lesional T lymphocytes of psoriatic plaques. J. Invest.

19. Dermatol V. 119, p. 77-83.

20. Black C.A. (1999) Delayed type hypersensitivity: current theories with an historic perspective. Dermatol Online J. 5, No.l, p 7.

21. Bonnet R. and Berenbaum M. (1989) Porphyrins as photosensitizers. In Photosensitizing Compounds: their Chemistry? Biology and Clinical Use. Wiley, Chichester (Ciba Foundation Symposium 146). p. 40-59.

22. Bouloc A., Cavani A., Katz S.I. (1998) Contact hypersensitivity in MHC class II-deficient mice depends on CD8 T lymphocytes primed by immunostimulating Langerhans cells. J. Invest Dermato 1. V.l 11, No.l, p. 44-49.

23. Boyle R.W., Dolphin D. (1996) Structure and biodistribution relationships of photodynamic sensitizers. Photochem. Photobiol. V. 64. N. 3. p. 469485.

24. Cecic I., Korbelik M. (2002) Mediators of peripheral blood neutrophilia induced by photodynamic therapy of solid tumors. Cancer Lett. V. 183, p. 43-51.

25. Chernitskii E. A., Sen'covich O. A., Kozlova N M. (1996) Heterogeneity of pores formed in erythrocyte membrane by lipophilic hemolysins Biofizika, 41 (6), 1270 1274.

26. Cox G.S. and Written D.G. (1982) Mechanisms for the photooxidation of protoporphyrin IX in solution. J. Am. Chem. Soc V. 104, p. 516-521.

27. Dall'Acqua F., Martelli P. (1991) Photosensitizing action of furocoumarins on membrane components and consequent intracellular events. J Photochem Photobiol. B. V.8, No.3, p. 235-254.

28. Dearman R.J., Kimber I. (2000). Role of CD4(+) T helper 2-type cells in cutaneous inflammatory responses induced by fluorescein isothiocyanate. Immunology V. 101, p. 442-451.

29. Dellinger M. (1997) Apoptosis or necrosis following Photofrin photosensitization: influence of the incubation protocol. Photochem Photobiol. V. 66, p. 479-483.

30. Deron, A. Dziamska, I. Pawlaczyk, K. Bielecki, H. Kleszczynska, R. Gancarz and J. Sarapuk (2001) The membrane-disrupting activity of alpha-aminoalkanephosphonic acids and their derivatives. Cell Biol Mol Lett., 6, 291-297.

31. Dougherty T.J. (2002). An update on photodynamic therapy applications. J Clin Laser Med Surg. V. 20, No. 1, p. 3-7.

32. Dougherty Т., Grindey G.B., Fiel R, Weishaupt K.R., Boyle D.G. (1975) Photoradiation therapy. II. Cure of animal tumors with hematoporphyrin and light. J. Natl. Cancer Inst. V. 55, p. 115-121.

33. Dougherty T.J., Gomer C.J., Weishaupt K.R. (1976) Energetics and efficiency of photoinactivation of murine tumor cells containing hematoporphyrin. Cancer Res. V. 36, P. 2330-2333.

34. Dougherty Т., Kaufman J.E., Goldfarb A., Weishaupt K.R., Boyle D., Mittleman A. (1978) Photoradiation therapy for treatment of malignant tumors. Cancer Res. V. 38, P. 2628-2635.

35. Dougherty Т., Gomer C.J., Henderson B.W., Jori G., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Peng Q. (1998) Photodynamic therapy. J. Natl. Cancer Inst. V. 90, p. 889-903.

36. Dougherty T.J. (2002). An update on photodynamic therapy applications J Clin Laser Med Surg. V. 20, No. 1, p. 3-7.

37. Dubois В., Chapat L., Goubier A., Papiernik M., Nicolas JF., Kaiserlian D. (2003). Innate CD4+CD25+ regulatory T cells are required for oral tolerance and inhibition of CD8+ T cells mediating skin inflammation. Blood. V. 102, p. 3295-3301.

38. Evensen J.F. and Moan J. (1982) Photodynamic action and chromosomal damage: a comparison of haematoporphyrin derivative (HpD) and light with X-irradiation. Br. J. Cancer. V.45, p. 456-465.

39. Figge F.H.J., Weiland G.S., Manganiello L.J. (1948) Cancer detection and therapy, affinity of neoplastic, embryonic and traumatized tissues for porphyrins and metalloporphyrins. Soc. Exp. Biol. Med. V. 68, P. 640-641

40. Foote C.S. (1991) Definition of type I and type II photosensitized oxidation. Photochem. Photobiol. V. 54, No. 5, p. 659.

41. Girolomoni G., Sebastiani S., Albanesi C., Cavani A. (2001) T-cell subpopulations in the development of atopic and contact allergy. Curr. Opin Immunol V. 13, No.6, p. 733-737.

42. Girotti A. (1990) Photodynamic lipid peroxidation in biological system. Photochem. Photobiol. V. 51 p. 497-509.

43. Girotti A. (2001) Photosensitized oxidation of membrane lipids: reaction pathway, cytotoxic effects, and cytoprotective mechanisms. J. Photochem. Photobiol. B. Biol. V. 63, p. 103-113.

44. Golab J., Nowis D., Skrzycki M. (2003) Antitumor effects of photodynamic therapy are potentiated by 2-methoxyestradioI. A superoxide dismutase inhibitor. J. Biol. Chem. V. 278, p. 407-414.

45. Gollnick S.O., Liu X., Owczarczak В., Musser D.A., Henderson B.W. (1997) Altered expression of interleukin 6 and interleukin 10 as a result of photodynamic therapy in vivo. Cancer Res., V. 57, p. 3904-3909.

46. Gomer C. J., Ferrario A., Murphee A. L. (1987) The effect of localized photodynamic therapy on the induction of tumor metastasis. Br. J. Cancer V. 56, P. 32-37.

47. Gorbachev A.V., Fairchild R.L. (2001a) Induction and regulation of T-cell priming for contact hypersensitivity. Crit. Rev. Immunol. V.21, No.5, p. 451-472.

48. Gorbachev A.V., Fairchild R.L. (2001b) Regulatory role of CD4+ T cells during the development of contact hypersensitivity responses. Immunol Res V.24, No.l, p.69-77.

49. Grabbe S., Schwarz T. (1998) Immunoregulatory mechanisms involved in elicitation of allergic contact hypersensitivity. Immunol. Today V. 19, No.l; p. 37-44.

50. Grossweiner L.I. (1999) Photosensitization of blood cell hemolysis: a brief review. Статья в Интернете http //www photobiology com/reviews/5/ index, htm

51. Guan H., Zu G., Slater M., Elmets C., Xu H. (2002) gammadeltaT Cells Regulate the Development of Hapten-Specific CD8+ Effector T Cells in Contact Hypersensitivity Responses. J Invest Dermatol V.119, No.l, p. 137-142.

52. Hasan Т., Moor A., Ortell B. (2000) Photodynamic therapy of cancer. Cancer Medicine/Eds. Holland J.F. New York: B.C. Decker, Inc. p. 489502.

53. Henderson B.W., Dougherty T. (1992a) Photodynamic therapy: basis principle and clinical application. New York: M. Dekker.

54. Henderson B.W, Dougherty T.J. (19926) How does photodynamic therapy work? Photochem. Photobiol. V. 55, p. 145-157.

55. Hrygorenko E.A, Oseroff A.R, Morgan J, Rittenhouse-Diakun K. (1998) Antigen specific and nonspecific modulation of the immune response by aminolevulinic acid based photodynamic therapy. Immunopharmacology. V. 40, p. 231-240.

56. Hunt D.W, Jiang H, Granville D J, Chan A.H, Leong S, Levy J.G. (1999) Consequences of the photodynamic treatment of resting and activated peripheral T lymphocytes. Immunopharmacology. V. 41, p. 3144.

57. Ilya I. Ivanov, German E. Fedorov, Renatta A. Gus'kova, Konstantin I. Ivanov, Andrew B. Rubin (2004) Permeability of lipid membranes to dioxygen. Biochem Biophys Res Commun. 322. P. 746-750.

58. Juzenas P, V. Iani, S. Bagdonas, R. Rotomskis and J. Moan (2001) Fluorescence spectroscopy of normal mouse skin exposed to 5-aminolaevulinic acid and red light. J Photochem. Photobiol. В. V. 61, p. 78-86.

59. Joham D. (1998) Clinical experiences and expectations. Photodynamic tumor therapy. 2nd and 3rd generation photosensitizers. Ed. Moser J.G. -Australia: Harwood Acad. Publ., p. 213-225.

60. Jori G. (1996) Tumour photosensitizers: approaches to enhance the selectivity and efficience of photodynamic therapy. J Photochem. Photobiol. B. Biology, V. 36, p. 87-93.

61. Joshi P.C, Pathak M.A. (1984) The role of active oxygen (!02 and 0(2)) induced by crude coal tar and its ingredients used in photochemotherapy of skin diseases. J Invest Dermatol Jan; V.82, N.l, p. 67-73.

62. Kaestner L, Juzeniene A. and J. Moan (2004) Erythrocytes the "house elves" of photodynamic therapy. Photochem. Photobiol. Sci., V. 3, p. 981989.

63. Kanofsky J.R. (1991) Quenching of singlet oxygen by human red cell ghosts. Photochem. Photobiol, V. 53, p. 93-99.

64. Kessel D. (1997) Photodynamic therapy of neoplastic diseases. Laser Oral Maxillofascial Surg. V. 9, p. 73-84.

65. Kessel D., Yu Luo (1999) Photodynamic therapy: mitochondrial inducer of apoptosis. Cell Death Differ. V. 6, p. 28-35.

66. Kessel D., Luo Y., Deng Y., Chang C.K. (1997) The role of subcellular localization in initiation of apoptosis by photodynamic therapy. Photochem. Photobiol., V. 65, p. 422-426.

67. Kessel D., Poretz R.D. (2000) Sites of photodamage induced by photodynamic therapy with a chlorin e6 triacetoxymethyl ester (CAME) Photochem. Photobiol. V. 71, p. 94-96.

68. King D.E., Jiang H., Simkin G.O., Obochi M.O., Levy J.G., Hunt D.W. (1999) Photodynamic alteration of the surface receptor expression pattern of murine.splenic dendritic cells. Scand. J. Immunol,V. 49, p. 184-192.

69. Kleszczynska H., Bonarska D., Bielecki K., Sarapuk J. (2003) The hemolytic and physiological activities of mixtures of some phenoxy and organophosphorous herbicides. Cell Mol Biol Lett. V. 8, p. 55-61.

70. Konan, Y. N., R. Gurny and E Allemann (2002) State of the art in the delivery of photosensitizers for photodynamic therapy. J Photochem Photobiol В V.66,p. 89-106.

71. Korbelik M. (1996) Induction of tumor immunity by photodynamic therapy. J. Laser Med. Surg. V. 14, p. 329-334.

72. Krasnovsky A.A. (1998) Singlet molecular oxygen in photochemical systems: IR phosphorescence studies. Membr. Cell Biol V. 12. P. 665690.

73. Krasnovsky A.A. Jr., Foote Ch.S. (1993) Time-resolved measurements of singlet oxygen dimol-sensitized luminescence. J Am Chem Soc V.115, p. 6013-6016.

74. Kurwa H.A., Barlow R.J. (1999) The role of photodynamic therapy in dermatology. Clin. Exp. Dermatol. V. 24, p. 143-148.

75. Kvam E., Stokk Т., Moan J., Steen H.B. (1992) Plateau distributions of DNA fragment lengths produced by extended light exposure of extranuclear photosensitizers in human cells. Nucleic Acid Res. V. 20, p. 6687-6693.

76. Linsel G., I. Dahse and E. Muller (1988) Physiol Plan, 73, 77-84.

77. Lipson R. L., Blades E.J. (1960) The photodynamic properties of a particular hematoporphyrin derivative. Arch. Dermatol. V. 82, p. 508-516.

78. Lynch D.H., Haddad S., King V.J., Ott M.J., Straight R.C. and C.J. Jolles. (1989) Systemic immunosuppression induced by photodynamic therapy (PDT) is adoptively transferred by macrophages. Photochem. Photobiol.,1. V. 49, p. 453-458.

79. Moan J. (1986) Porphyrin photosensitization and phototherapy. Photochem Photobiol. V. 43, p. 681-690.

80. Moan J. (1990) On the diffusion length of singlet oxygen in cells and tissues. J Photochem Photobiol., В. V. 6, p. 343-347.

81. Moan J. and Berg K. (1991) The photodegradation of porphyrins in cells can be used to estimate the lifetime of singlet oxygen. Photochem. Photobiol. V. 53, p. 549-553.

82. Moan J., Berg K. (1992) Photochemotherapy of cancer: experimental research. Photochem. Photobiol. V. 55, p. 931-948.

83. Moan J., Peng Q., Sorensen R., Iani V., Nesland J.M. (1998) The biophysical foundations of photodynamic therapy. Endoscopy, V. 30, p. 387-391.

84. Moan J, Peng Q. (2003) An outline of the hudred-yaer history of PDT. Anticancer Res. V 23, p. 3591-3600.

85. Moan J., L. W. Ma, A. Juzeniene, V. Iani, P. Juzenas, F. Apricena and Q. Peng (2003) Pharmacology of protoporphyrin IX in nude mice after application of ALA and ALA esters. Int. J. Cancer., V. 103, p. 132-135.

86. Moreno G. (1986) Photosensitization of mammalian cells by psoralens and porphyrins. Biochimie. Jun V. 68, p. 869-73.

87. Morgan J., Oseroff A.R. (2001) Mitochondria-based photodynamic anticancer therapy. Adv. Drug Deliv. Rev V. 49, p. 71-86.

88. Muller K.M., Rocken M., Carlberg C., Hauser C. (1995) The induction and functions of murine T-helper cell subsets. J Invest Dermatol. V. 105, No. 1 Suppl, 8S-13S.

89. Musser D.A., Oseroff A.R. (2001) Characteristics of the immunosuppression induced by cutaneous photodynamic therapy:persistence, antigen specificity and cell type involved. J Photochem Photobiol. V. 73, p. 518-524.

90. Nowis D., T. Stoktosa, M Legat, T. Issat, M. Jakobisiak, J. Gotab (2005) The influence of photodynamic therapy on immune response. Photodiag. andPhotodyn. Ther. V. 2, p. 283-298.

91. Obochi M.O., Ratkay L.G., Levy J.G. (1997) Prolonged skin allograft survival after photodynamic therapy associated with modification of donor skin antigenicity. Transplantation. V. 63, p. 810-817.

92. Ochsner M. (1997) Photophysical and photobiological processes in the photodynamic therapy of tumours. J. Photochem. Photobiol. В. V. 39, p. 1-18.

93. Oleinik N.L., Evans H.H. (1998) The photobiology photodynamic therapy: cellular targets and mechanisms. Radiat. Res. V. 150S, p. 146-156.

94. Oleinik N.L., Morris R.L., Belichenko 1. (2002) The role of apoptosis in response to photodynamic therapy, what, where, why and how. Photochem. Photobiol. V. 1, p. 1-21.

95. Oseroff A.R., Ohuoha D., Ara G., MaAuliffe D., Foley J., Cincotta L. (1986) Intramitochondrial dyes allow selective in vitro photolysis of carcinoma cells. Proc. Natl. Acad. Sci. V. 83, p. 9729-9733.

96. Park B.K., Pirmohamed M., Kittenngham N.R. (1998) Role of drug disposition in drug hypersensitivity: a chemical, molecular, and clinical perspective. Chem Res Toxicol. V. 11, p. 969-988.

97. Pathak M.A., West J.D. (1982) Porphyrias: office procedures and laboratory tests for diagnosis of porphyrin abnormalities Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). N. 100, p. 91-105. Review.

98. Peng Q., Ma L.W., Berg K., Moan J. (1994) Effect of sulfonation on the photosensitiziting efficiency of aluminum phthalocyanine and meso-tetraphenylporphine in photodynamic therapy of cancer. Proc. SPIE. V. 2078, p. 258-267.

99. Peng Q., Nesland J.M., Madslien K., Danielsen H.E., Moan J. (1996) Subcellular photodynamic action sites of sulfonated aluminum phthalocyanines in a human melanoma cell line. Proc. SPIE. V. 2628, p. 102-113.

100. Peng Q., Moan J., Kongshaug M. Comparing in vitro and in vivo phototoxicities/ Photodynamic tumor therapy. 2nd and 3rd generation photosensitizers./ Ed. Moser J.G. Australia: Harwood Acad. Pubi, p. 195209.

101. Penning L.C., Dubbelman T.M.A.R. (1994) Fundamental of photodynamic therapy: cellular and biochemical therapy. J. Photochem. Photobiol. V. 5, p. 139-146.

102. Pervaiz S. (2001). Reactive oxygen-dependent production of novel photochemotherapeutic agents. FASEB J. V.15, p. 612-617.

103. Roberts W.G., Berns M.W. (1989) In vitro photosensitization. I. Cellular uptake and subcellular localization of mono-L-aspartyl cholrin e6, chloroaluminum sulfonated phthalocyanine, and Photofrin II. Lasers Surg. Med.V. 9, p. 90-101.

104. Polikard A. (1924) Etude sur les aspects offers par des tumeurs experimentales examinees a la lumiere de wood. C.R. Soc. Biol. V.91, P. 1423-1424. (цит. no: Szimiez et al., 2001)

105. Pooler J.P. (1985) The kinetics of colloid osmotic hemolysis. Photohemolysis. Biochem. Biophys. Acta. V.2, P. 193-198.

106. Potapenko A.Ya. (1991) Mechanisms of photodynamic effect of furocoumarins. J Photochem Photobiol. B. Biol., V.9, p.1-33.

107. Reddan J.C., Anderson C.Y., Xu H., Hrabovsky S., Freye K., Fairchild R, Tubesing K.A., Elmets C.A. (1999). Immunosuppressive effects of silicon phthalocyanine photodynamic therapy. J Photochem Photobiol V. 70, p. 72-77.

108. Rideal E. K., Taylor F. H. (1958). On hemolysis and hemolytic acceleration. Proc. Roayl Sos. Ser. В, V. 148, p. 450 464.

109. Ricchelli F. (1995) Photophysical properties of porphyrins in biological membranes. J Photochem Photobiol. B: Biol. V. 29, p. 109-118.

110. Ricchelli F., Salet C., Moreno G. (1997) Distribution properties of photosensirizers in biological membranes. Trends in Photochem.

111. Photobiol. V. 4, p. 285-289.

112. Ricchelli F. (1995) Photophysical properties of porphyrins in biological membranes. J. Photochem Photobiol. B: Biol. V. 29, p. 109-118.

113. Rosental I. (1991) Phtalocyanines as photodynamic sensirizers Photochem Photobiol. V. 53, p. 859-870.

114. Ruck A, Diddens M. (1996) Uptake and sebcellular distribution of photosensitizing drugs in malignant cells. The fundamental bases of phototherapy,/ Eds. Honigsmann H, Jori G, Young A.R. Milano OEMF.

115. Saint-Me/ard P, Berard F, Kaiserlian D, Kaiserlian D, Nicolas J.-F. (2004) The role of CD4+ and CD8+ 1 cells in contact hypersensitivity and allergic contact dermatitis Eur. J. Dermatol., V. 14, p. 131-138.

116. Schmidt W, Butler W.L. (1976) Flavin-mediated photoreactions in artificial systems: a possible model for the blue-light photoreceptor pigment in the living systems. Photochem. Photobiol. V. 24, p. 71-75.

117. Schwartz S, Absolon K., Vermund H. (1955) Some relationships of porphyrin, X-rays and tumors. Med. Bull. V. 27, P. 7-13.

118. Shornick L P, Bisarya A.K., Chaplin D.D. (2001) IL-lbeta is essential for langerhans cell activation and antigen delivery to the lymph nodes during contact sensitization: evidence for a dermal source of IL-lbeta. Cell Immunol V. 211, p. 105-112.

119. Sienkiewicz A, Graczyk A. (1991) Photodynamic therapy -photochemical and photobiological principles. Biocybern. Biomed.1. Eng. V. 11, p. 23-36.

120. Simkin G.O., King D.E, Levy J.G., Chan A.H., Hunt D.W. (1997). Inhibition of contact hypersensitivity with different analogs of benzoporphyrin derivative. Immunopharmacology V. 37, p.221-230.

121. Simkin G.O., Tao J.S., J.G. Levy and D.W. Hunt. (2000) IL-10 contributes to the inhibition of contact hypersensitivity in mice treated with photodynamic therapy. J. Immunol. V. 164, p. 2457-2462.

122. Singh G., Jeeves W.P., Wilson B.C., Jang D. (1987) Mitochondrial photosensitization by Photofrin II. Photochem. Photobiol. V. 46, p. 645649.

123. Specht K.G. and Rogers M.A. (1991) Plasma membrane depolarization and calcium influx during cell injury by photodynamic action. Biochem. Biophys. Acta. V. 1070, p. 60-68.

124. Sterling Т. M. (1994) Mechanisms of herbicide absorption across plant membranes and accumulation in plant cells. WeedSci, 42, 263-276.

125. Sternberg E. D., D. Dolphin and C. Bruckner (1998) Porphyrin-based Photosensitizers for Use in Photodynamic Therapy. Tetrahedron, V. 54, p. 4151-4202.

126. Stranadko E.F., Scobelkin O.K., Litvin G.D., Astrakhankina G.A. (1996) Photodynamic therapy of human malignant tumours: a comparative study between Photohem and tetrasulfonated aluminum phthalocyanine. Proc. SPIE. V. 2625, p. 440-448.

127. Susmita S., Tania В., Dibyendu R. and A.S. Chakraborti (2004) Protoporphyrin IX-induced structural and functional chages in human red blood cells, haemoglobin and myoglobin. J. Biosci. V. 29, p. 281-291.

128. Svennilson J. (2005) Novel approaches in GVHD therapy. Bone Marrow Transplant. V. 35 (Suppl. 1) p. 65-67.

129. Theodossiou T. and A.J. MacRobert (2002) Comparison of the photodynamic effect of exogenous photoprotoporphyrin and protoporphyrin IX on РАМ 212 murine keratinocytes. Photochem. Photobiol. V. 76, p. 530-537.

130. Tomaso J. M. di and J. M. Di Tomaso (1994). Evidence against a direct membrane effect in the mechanism of action of graminicides. Weed Science. V. 42, p. 302-309.

131. Trela Z., H. Kleszczynska and J. Sarapuk (2001) Physiological and hemolytic toxicity of some aminophosphonates. Z. Naturforsch CJ, V. 56, p.838-842.

132. Tsai M., Grimbaldeston MA., Yu M., Tam SY., Galli SJ. (2005) Using mast cell knock-in mice to analyze the roles of mast cells in allergic responses in vivo. Chem. Immunol. Allergy. V. 87, p. 179-197.

133. Valenzeno D.P., Tarr M. (1991) Membrane photomodification and its use to study reactive oxygen effects. Photochemistry and Photophysics! Ed. Rabek J.F.-Boca Raton: CRC Press. V. VIII, p. 137-191.

134. Van Gell I.P.J., Oppelaar H., Oussoren Y., Schuitmaker J.J., Stewart F.A. (1995) Mechanism for optimising photodynamic therapy: second generation photosensitizers in combination with mitomycin C. Br. J. Cancer. V. 72, p. 344-350.

135. Vicari A.P., Trinchieri G. (2004) Interleukin-10 in viral diseases and cancer : exiting the labyrinth? Immonol Rev. V. 202, p. 223-236.

136. Wang В., Feliciani C., Freed I„ Cai Q., Sauder D.N. (2001) Insights into molecular mechanisms of contact hypersensitivity gained from gene knockout studies. J Leukoc. Biol V. 70, p. 185-191.

137. Watanabe H., M. Unger, В. Tuvel, В. Wang and D. N. Sauder (2002) Contact hypersensitivity: the mechanism of immune responses and T-cell balance. J. Interferon Cutokine Res. V. 22, p. 407 412.

138. Weigmann В., Schwing J., Huber H., Ross R., Mossmann H., Knop J., Reske-Kunz AB. (1997). Diminished contact hypersensitivity response in IL-4 deficient mice at a late phase of the ehcitation reaction. Scand J Immunol V. 45, p. 308-314.

139. Wessels J.M., Sroka R., Heil P. and Seidlitz H.K. (1993) Photodegradation of protoporhyrin-dimethyiester in solution and in organized environments. Int. J. Radiat. Biol. V. 64, p. 475-484.

140. Woodburn K.W., Vardaxis N.J., Hill J.S., Kaye A.H., Phillips D.R. (1992) Subcellular localization of porphyrins using confocal laser scanning microscopy. Photochem. Photobiol. V. 54, p. 725-732.

141. Zane C., de Panfilis G., Calzavara-Pinton P. (2001) Photosensitizers -systemic sensitization. Photodynamic therapy and fluorescence diagnosis in dermatology/ Eds. Calzavara-Pinton P., Szeimies P.M., Ortel B. Amsterdam: Elsevier, p. 103-114.