Скрининговые исследования in vivo новых фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии злокачественных новообразований тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат биологических наук Иванова-Радкевич, Вероника Игоревна

• Иванова-Радкевич, Вероника Игоревна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Иванова-Радкевич, Вероника Игоревна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .,.

1.1. Физико-химические механизмы фотоцитотоксичности фотосенсибилизаторов.

1.2. Роль синглетного кислорода в развитии фотодинамического эффекта.

1.3. Внутриклеточная локализация фото сенсибилизаторов.

1.4. Механизмы накопления фотосенсибилизатора в опухолевой ткани.

1.5. Обзор фотосенсибилизаторов.

1.5.1.1 поколение фотосенсибилизаторов.

1.5.2. II поколение фотосенсибилизаторов

1.5.2.1. Производные порфирина II поколения.

1.5.2.1.1. 5,10,15,20-тетракис(л<-гидроксифенил)порфирин

1.5.2.1.2. Борат порфирина.

1.5.2.2. Производные хлорофилла а и их синтетические аналоги.

1.5.2.2.1. Хлорины.

1.5.2.2.2. Феофорбиды и пирофеофорбиды.

1.5.2.2.3. Металлические комплексы пурпуринов .47 л

1.5.2.2.4. Производные бензопорфирина.

1.5.2.3. Производные бактериохлорофилла а и их синтетические аналоги.

1.5.2.3.1. Бактериохлорины.

1.5.2.3.2. Бакгериофеофорбиды.

1.5.2.3.3. Бактериопурпурины.

1.5.2.4. Тексаферины

1.5.2.5. Производные порфицена.

1.5.2.6.Тетраазалорфирин ы.

1.5.2.6.1. Фталоцианины.

1.5.2.6.2. Нафталоцианины.

1.5.2.7. 5-аминолевулиновая кислота и ее эфиры

1.5.2.8. Гиперицин

1.5.2.9. Ди- и триарилметановые красители

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Аппаратура и инструментарий

2.3. Методика проведения экспериментальных исследований.

2.4. Оценка результатов экспериментальных исследований.

2.5. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ IN VIVO

ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

3.1.Фотодинамическая активность производного тетраазахлорина (ФС-1).

3.2. Влияние природы эмульгатора в мицеллярных растворах производного тетраазахлорина на его фото динамическую активность.

3.3. Фотодинамическая активность дифторборильного замещенного комплекса 3,3 '-дифенилазадиизоиндолилметена (ФС-2).

3.4. Фотодинамическая активность дифторборильного замещенного комплекса 3,3'-дифенилазадиизоиндолилметена (ФС-3).

3.5. Фотодинамическая активность сульфанилзамещенного фталоцианина (ФС-4).

3.6. Фотодинамическая активность производных тетраазапорфина (ФС-5, ФС-6, ФС-7, ФС-8).

Глава 4. БИОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ РОСТА ОПУХОЛИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ФДТ С ОТОБРАННЫМИ ЭФФЕКТИВНЫМИ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРАМИ.

4.1. Биокинетический анализ эффективности ФДТ с производным тетраазахлорина (ФС-1).

4.2. Биокинетический анализ эффективности ФДТ с дифторборильным замещенным комплексом

3,3'-дифенилазадиизоиндолилметена (ФС-2).

4.3. Биокинетический анализ эффективности ФДТ с дифторборильным замещенным комплексом

3,3'-дифенилазадиизоиндолилметена (ФС-3).

4.4. Биокинетический анализ эффективности ФДТ с сульфанилзамещенным фталоцианином (ФС-4).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Скрининговые исследования in vivo новых фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии злокачественных новообразований»

Фотодинамическая терапия (ФДТ) — относительно новое направление противоопухолевой терапии. Метод ФДТ основан на избирательном накоплении в опухолевой ткани фотосенсибилизатора, способного при локальном воздействии света определенной длины волны, соответствующей максимуму поглощения, генерировать цитотоксические агенты, вызывающие повреждение структурных элементов опухолевой ткани [Лукьянец Е.А., 1998; Гельфонд M.JL, 2007; Juzeniene A. and Moan J., 2007].

К настоящему времени по ФДТ накоплен обширный экспериментальный и клинический материал. Метод ФДТ успешно применяется в клинической онкологии как с радикальной целью при ранних стадиях рака, поверхностных новообразованиях, предраковых патологических состояниях, так и с паллиативной целью [Соколов В.В. и соавт., 1995; 2006; Castaño А.Р. et al., 2004; Moghissi К., et al. 2005; Alison R. et al., 2005; Juzeniene A. and Moan J., 2007]. В большинстве зарубежных стран и в России к клиническому применению разрешены фотосенсибилизаторы первого поколения на основе гематопорфирина - Фотофрин и его аналоги [Castaño А.Р. et al., 2004; Xu et al., 2007; Решетников A.B., 2007]. Однако указанные порфириновые препараты как фотосенсибилизаторы для ФДТ имеют ряд недостатков. Вследствие слабого оптического поглощения в длинноволновой области спектра (620-640 нм) они вызывают в опухолях ограниченные по глубине фотоиндуцированные некрозы. Кроме того, они обладают неоднородным химическим составом, характеризуются недостаточной селективностью накопления в опухоли, являются причиной выраженной кожной токсичности [Миронов А.Ф., 1996; Castaño А.Р. et al., 2004].

Многолетние и многочисленные исследования в области ФДТ новообразований позволили сформулировать следующие требования, предъявляемые с оптимальному фотосенсибилизатору [Красновский А.А.,

1992; Миронов А.Ф., 1996; Castaño А.Р. et al., 2004; Juzeniene A. and Moan J., 2007]: наличие интенсивной полосы поглощения в длинноволновой области спектра, где обеспечивается наиболее глубокое проникновение возбуждающего излучения в ткань; высокий квантовый выход триплетного состояния для эффективного образования основного цитотоксического агента — синглетного кислорода; постоянный химический состав; технологичность производства; устойчивость при хранении и введении в организм; высокая селективность накопления в опухолях по сравнению с окружающими неизмененными тканями; слабое накопление в коже; сравнительно быстрое выведение из организма; низкая токсичность.

За последние годы в нашей стране и за рубежом разработан ряд соединений — фотосенсибизизаторов для ФДТ второго поколения (Темопорфин, Пурлитин, Фоскан, Фотодитазин, Радахлорин, Фотохлорин, Фотолон и др.), — которые обеспечивают большую глубину поражения опухолевой ткани за счет наличия максимумов поглощения в более длинноволновой области спектра (650-670 нм) по сравнению с препаратами первого пооления [Миронов А.Ф., 1996; Лукьянец Е.А., 1999; Jones H.J., 2003; Решетников A.B., 2007].

Во ФГУП ГНЦ «НИОПИК» разработан, успешно прошел клинические испытания и разрешен с 2001 г. для медицинского применения фотосенсибилизатор второго поколения — Фотосенс, препарат на основе сульфированных производных фталоцианина алюминия с максимумом поглощения 670 нм.

На основании клинических данных успешного применения ФДТ как с отечественными, так и зарубежными фотосенсибилизаторами при различных онкологических заболеваниях метод ФДТ с 2008 г. включен в «Перечень видов высокотехнологичной медицинской помощи, оказываемой за счет средств федерального бюджета в федеральных медицинских учреждениях» (Приказ Минздравсоцразвития РФ № 812 от 28 декабря 2007 г.).

Вместе с тем, несмотря на хорошую эффективность при ФДТ, применение перечисленных фотосенсибилизаторов имеет определенные ограничения, связанные в первую очередь с тем, что высокий терапевтический эффект регистрируется у больных с опухолями небольших размеров и незначительной инвазией. Кроме того, несмотря на имеющуюся тропность к опухолевой ткани, для них характерны низкие коэффициенты накопления в опухоли, а также длительная циркуляция в организме, что обусловливает значительную кожную фототоксичность [Миронов А.Ф., 1996; Rovers J.P. et al., 2000; Castaño A.P. et al., 2004; Juzeniene A. and Moan J., 2007].

В настоящее время ведется активный поиск новых фотосенсибилизаторов с поглощением в области так называемого «терапевтического окна» — длинноволновой области видимого спектра (700800 нм), где поглощение биологической ткани минимально и, следовательно, облучение в этой области обеспечивает более глубокое проникновение излучения в ткань. Проведенные экспериментальные и клинические исследования соединений, поглощающих в указанной области, в том числе производных тексаферина, бензопорфирина, нафталоцианина, бактериохлорина и др. показали значительное увеличение глубины воздействия на опухоль [Rovers J.P. et al., 2000; Castaño A.P. et al., 2004; Xu et al., 2007].

Во ФГУП ГНЦ «НИОПИК» синтезирован ряд фотосенсибилизаторов, характеризующихся оптимальными фотофизическими параметрами и поглощающих в указанной длинноволновой области. Оценка цитотоксических и фотодинамических свойств этих соединений in vivo для отбора наиболее перспективных претендентов для последующих доклинических и клинических исследований является весьма актуальной задачей.

Цель и задачи исследования

Цель диссертационной работы — изучение цитотоксических и фотодинамических свойств новых соединений, синтезированных во ФГУП ГНТТ «НИОПИК» — потенциальных фотосенсибилизаторов для ФДТ злокачественных новообразований.

Задачи исследования:

- Оценить «темновую» цитотоксичность (способность подавлять рост опухоли в отсутствии облучения) восьми новых соединений на экспериментальных опухолевых моделях in vivo.

- Оценить фотодинамическую активность восьми новых соединений на экспериментальных опухолевых моделях in vivo.

- Отработать оптимальные режимы проведения ФДТ с отобранными эффективными фотосенсибилизаторами.

- Оценить динамику роста опухоли при проведении ФДТ в эффективных режимах методом биокинетического анализа.

- Проверить возможность замены эмульгатора Кремофора EL на менее токсичный Проксанол 268 при солюбилизации гидрофобных фотосенсибилизаторов.

Научная новизна

В диссертационном исследовании впервые проведена оценка in vivo цитотоксичности и фотодинамической активности восьми новых, синтезированных во ФГУП ГНЦ «НИОПИК» соединений с поглощением света в длинноволновой области видимого спектра (700-740 нм). Установлена высокая фотодинамическая активность четырех соединений, принадлежащих к трем химическим классам.

На основании результатов диссертационных исследований получен патент «Щ^Г-дифторборильные комплексы N-(3-арил-2Н-изоиндол-1 -mi)-N-(3-арил-1 Н-изоиндол-1 -имиден)аминов и способ их получения» (Патент РФ

2364600 (2009)). Результаты диссертационной работы также включены в патенты по двум новым группам ф ото сенсибилизирующих соединений: тетраазахлорины (Патент РФ 2278119 (2006)) и алкилтиозамещенные фталоцианины (Патент РФ 2340615 (2008)).

Практическое значение диссертационной работы

На основании экспериментальных исследований новых соединений с поглощением в длинноволновой области видимого спектра установлена высокая противоопухолевая эффективность производного тетраазахлорина, сульфанилзамещенного фталоцианина и двух замещенных комплексов 3,3 '-дифенилазадиизоиндолилметенов при ФДТ экспериментальных опухолей у лабораторных животных и показана их перспективность для дальнейшего медико-биологического изучения.

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры фармацевтической и токсикологической химии РУДН (разделы «Современные методы стандартизации и контроля качества лекарственных средств» - фармацевтическая химия, «Токсичность лекарственных средств» — токсикологическая химия).

Положения, выносимые на защиту

1. Актуальность разработки новых фотосенсибилизаторов для ФДТ злокачественных новообразований с поглощением в длинноволновой области видимого спектра с целью эффективного лечения глубоко инвазивных опухолей.

2. Доказательство в экспериментах in vivo высокой фотодинамической активности ряда новых соединений, поглощающих в длинноволновой области видимого спектра (700-740 нм): производного тетраазахлорина, сульфанилзамещенного фталоцианина и двух дифторборильных замещенных комплексов 3,3'-дифенилазадиизоиндолилметенов.

3. Оценка динамики роста экспериментальных опухолей при проведении ФДТ в эффективных режимах по биокинетическим параметрам опухолевого роста.

4. Возможность замены эмульгатора Кремофора EL на менее токсичный Проксанол 268 при солюбилизации гидрофобных фотосенсибилизаторов без потери их фотодинамической активности.

Апробация работы

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Иванова-Радкевич, Вероника Игоревна

ВЫВОДЫ

1. Изучены цнтотоксические и фотодинамические свойства нескольких новых классов химических соединений, показана перспективность их дальнейшего медико-биологического изучения для применения в ФДТ злокачественных новообразований.

2. Установлено в экспериментах in vivo отсутствие влияния восьми новых синтезированных соединений на рост экспериментальных опухолей в отсутствие облучения.

3. Показана в экспериментах in vivo высокая фотодинамическая активность четырех новых соединений — производного тетраазахлорина, сульфанилзамещенного фталоцианина и двух дифторборильных комплексов 3,3 -дифенилазадиизоиндолилметенов.

4. Отработаны эффективные режимы ФДТ (дозы фотосенсибилизаторов и интервалы времени от сенсибилизации до проведения облучения) для четырех отобранных перспективных фотосенсибилизаторов:

- 2,3,3 а,21 а-тетрагидро-2-метил-З а, 8,13,18-тетрафенил-5,10,15,20-тетрааза-1Н,22Н,24Н-пирроло[3,4-Ь]порфина - проведение облучения через 0,5 и 24 ч после введения в дозах 0,5-6,0 мг/кг;

- К,М,-дифторборил-К-[3-(4-/ире/и.-бутилфенил)-2Н-изоиндол-1-ил)]-1Ч,-[3-(4-трет. -бутил фенил)-1 Н-изоиндол-1 -илиден] амина — проведение облучения через 24 ч после введения в дозах 1,0-5,0 мг/кг;

- Т^Ы'-дифторборил-1 -[3-(4-метоксифенил)-2Н-изоиндол-1 -ил)]-КГ-[3-(4-метоксифенил)-1 Н-изоиндол-1-илиден] амина - проведение облучения через 0,5 ч после введения в дозах 1,4-7,0 мг/кг;

- 1,8,15,22-тетракис(трет-бутилсульфанил)-29Н,31Н- фталоцианина — проведение облучения через 24 ч после введения в дозе 9,0 мг/кг.

5. Показана возможность замены при солюбилизации гидрофобных фотосенсибилизаторов эмульгатора Кремофора EL на более оптимальный Проксанол 268.

6. Показана возможность применения биокинетического анализа для более детальной оценки противоопухолевой эффективности фотосенсибилизаторов. Подтверждена с помощью биокинетического анализа высокая фотодинамическая активность отобранных фотосенсибилизаторов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ ассортимента фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии злокачественных новообразований, используемых в клинической практике, а также находящихся на стадии экспериментального изучения, показал актуальность разработки новых фотосенсибилизаторов с поглощением в длинноволновой области видимого спектра (700-800 нм) с целью эффективного лечения глубоко инвазивных опухолей.

В рамках диссертационной работы проведена оценка in vivo цитотоксических и фотодинамических свойств ряда синтезированных в ФГУП "ГНЦ "НИОПИК" соединений для ФДТ, поглощающих в указанной области спектра. Работа проводилась с целью отбора наиболее перспективных фотосенсибилизаторов для последующих доклинических и клинических исследований.

При проведении экспериментальных исследований на модели перевиваемых опухолей у мышей изучены цитотоксические свойства восьми новых соединений и показано отсутствие их влияния на рост экспериментальной опухоли в отсутствие облучения.

Исследования противоопухолевой эффективности ФДТ с указанными соединениями выявили четыре потенциальных фотосенсибилизатора, обладающие высокой фотодинамической активностью: производное тетраазахлорина, сульфанилзамещенный фталоцианин и два дифторборильных комплекса 3,3-дифенилазадиизоиндолилметенов. Для отобранных в результате скрининговых исследований фотосенсибилизаторов экспериментально установлены эффективные дозы и интервалы времени от введения до проведения ФДТ.

В рамках выполнения диссертационной работы при проведении исследований фотодинамической активности производного тетраазахлорина показана возможность замены эмульгатора Кремофора EL на менее токсичный Проксанол 268 при приготовлении мицеллярных растворов фотосенсибилизатора без потери его фотодинамической активности.

Достоверность полученных результатов подтверждена статистическим анализом с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни.

Биокинетический анализ эффективности ФДТ с отобранными фото сенсибилизаторами подтвердил их высокую фотодинамическую активность и позволил более детально оценить динамику роста опухолей в опытных и контрольных группах животных.

Результаты проведенных экспериментальных исследований были использованы при получении патентов на три группы соединений -фотосенсибилизаторов для ФДТ: тетраазахлорины, алкилтиозамещенные фталоцианины и дифторборильные замещенные комплексы 3,3-дифенилазадиизоиндолилметенов.

Сделан вывод, что отобранные в результате проведенных скрининговых исследований фотосенсибилизаторы перспективны для дальнейшего медико-биологического изучения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Иванова-Радкевич, Вероника Игоревна, 2009 год

1. Алексеев Ю.В., Армичев A.B., Румбаль Я.В. и соавт. Возможности применения фотосенсибилизаторов, производных хлорина еб в дерматологической практике / Сборник тезисов докладов на IV съезде фотобиологов России. — Саратов, Россия.-2005.-С. 5-7.

2. Софьина З.П. и соавт. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США // Под ред. Софьиной З.П. и соавт. М.: Медицина. -1998.-296 с.

3. Бахтияров O.P., Садыков P.A. Порфирины и лазерное излучение в диагностике и лечении злокачественных опухолей // Советская медицина. 1991. - № 11. - С. 35-37.

4. Беликов A.B., Скривник A.B. Лазерные биомедицинские технологии (часть 1): Учебное пособие. СПб.: Изд-во СпбГУ ИТМО, 2008. - С. 61.

5. Беляева Л.А., Адамян Л.В., Степанян A.A. и соавт. Спектроскопическое исследование фармакокинетики эндогенного фотосенсибилизатора протопорфирина IX в тканях самок мышей // Российский биотерапевтический журнал. 2003. - Т 2, № 4. - С. 35-39.

6. Беляева Л.А., Степанян A.A., Адамян Л.В. Основы флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2004. — № 1. - С. 6-12.

7. Быстрое A.A., Русаков И.Г., Соколов В.В., Теплов A.A. Адъювантная фотодинамическая терапия поверхностного рака мочевого пузыря // Онкоурология. 2007. - № 2. - С. 30-34.

8. Вакуловская Е.Г. Проведение клинических испытаний препаратов Фотосенс и Аласенс в соответствии с утвержденными протоколами / Научный архив ФГУП «ГНЦ «НИОПИК». 2007. - д. 57886.

9. Вакуловская Е.Г., Умнова Л.В., Лукьянец Е.А. и соавт. ФД опухолей полости рта с препаратом Аласенс // Материалы 11-ого Европейского конгресса по фотобиологии Экс-Ле-Бен, Франция. - 2005.

10. Вакуловская Е.Г., Кузнецов В.В., Грицай А.Н. Флюоресцентная диагностика у больных раком шейки и раком тела матки с фотосенсибилизатором Аласенс // Российский биотерапевтический журнал. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 23.

11. П.Витковская Н.М. Метод молекулярных орбиталей: основные идеи и важные следствия // Соросовский образовательный журнал. 1996. -№ 6. - С. 58-64.

12. Владимиров Ю.А. Инактивация ферментов ультрафиолетовым облучением // Соросовский образовательный журнал. 2001. - Т. 7, № 2. - С. 20-27.

13. Гельфонд МЛ. Фотодинамическая терапия в онкологии // Практическая онкология. 2007. - Т. 8, № 4. - С. 204-210.

14. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976. - С. 512-526.

15. Детоксикация организма с помощью перфторуглеродных соединений: Методические рекомендации / Министерство обороны Российской Федерации, Главное военно-медицинское управление Военно-Медицинская Академия (ВМедА) . СПб., 1997.

16. Иванов А.И., Градюшко А.И., Ермакова И.А. и соавт. Доклиническая оценка нового фотосенсибилизатора для ФДТ "Фотодитазин" // Эксперим. онкол. -2000.-Т. 22.-С. 355.

17. Каплан М.А., Капинус В.Н., Романко Ю.С. и соавт. Фотодитазин эффективныйфотосенсибилизатор для фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал. 2004. - Т.3,№ 2. - С. 51.

18. Кармакова Т.А., Филоненко Е.В., Феофанов A.B. и соавт. Динамика накопления и распределение АЛК-индуцированного протопорфирина IX в ткани базальноклеточного рака // Российский биотерапевтический журнал. 2006. - Т. 5,№ 1.-С.26.

19. Козлов C.B., Морятов A.A., Морозова М.А. Оптимизация диагностики и лечения больных со . злокачественными новообразованиями пищевода и кардиального отдела желудка // Российский биотерапевтический журнал. — 2006.- Т. 5, № 1.-С.27.

20. Красновский A.A. Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения. // Итоги науки и техники. 1992.- Т. 3. - С. 63-132.

21. Красновский A.A. Первичные механизмы фотоактивации молекулярного кислорода. История развития и современное состояние исследований // Биохимия.-2007.-Т. 72, вып. 10.-С. 1311-1331.

22. Кубасова И.Ю., Вакуловская Е.Г, Ермакова К.В., Смирнова З.С. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия при лечении злокачественных опухолей головного мозга // Российский биотерапевтический журнал. 2006. - Т. 5, №4. - С. 54-63.

23. Кулаев М.Т., Лещанов A.M. Отечественные фотосенсибилизаторы в диагностике злокачественных опухолей видимой локализации // Российский биотерапевтический журнал. 2003. - Т. 1, № 1. - С. 57.

24. Лукьянец Е.А. Новые фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии // Российский химический журнал. 1998.-T. XLII, №5.-С. 9-16.

25. Лукьянова Е.А. Медицинская статистика: Учебное пособие. М.: Изд-во РУДН, 2002. — С.148-151.

26. Меерович И.Г., Оборотова H.A. Применение липосом в фотохимиотерапии: 1. липосомы в ФДТ // Российский биотерапевтический журнал. 2003. - Т. 2, №4. -С. 3-8.

27. Минаев Б.Ф. Электронные механизмы активации синглетного кислорода // Успехи химии. Т. 76, №11. -2007. - С. 1059-1083.

28. Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений для фотодинамической терапии рака // Итоги науки и техники. — 1990. -Т.З. С. 5-63.

29. Миронов А.Ф Фотодинамическая терапия новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей // Соросовский образовательный журнал. - 1996.8.— С. 32-40.

30. Назарова А.И., A.B. Феофанов, Т.А. Кармакова и соавт. Влияние заместителей на фотохимические и биологические свойства 13,15-АГ-циклоимидных производных хлоринарв II Биоорган, химия. — 2005. — Т. 31. — С. 535-548.

31. Полсачев В.И., Словоходов Е.К., Намиот В.А., Иванова-Радкевич В.И. Диагностика метастатического поражения брюшной полости с помощью флюоресцентной лапароскопии // Хирургия. 2008. - № 2. - С. 36-40.

32. Пономарев Г.В., Тавровский Л.Д., Зарецкий A.M., Ашмаров В.В., Баум Р.Ф. Фотосенсибилизатор и способ его получения. Патент РФ №2276976 от 27 мая 2006 г.

33. Решетников A.B. Фотосенсибилизаторы в современной клинической практике (обзор) // Материалы научно-практической конференции оториноларингологов ЦФО РФ "Лазерные технологии в оториноларингологии" / под ред. Зенгера В.Г. и Наседкина А.Н. Тула, 2007.

34. Соболев A.C., Розенкранц A.A., Гилязова Д.Г. Подходы к направленной внутриклеточной доставке фотосенсибилизаторов для увеличения их эффективности и придания клеточной специфичности // Биофизика. 2004. — Т. 49, вып. 2.-С. 351-379.

35. Соколов В.В., Жаркова H.H., Фабелинский В.И. и соавт. Диагностика злокачественных опухолей на основе феноменов экзогенной и эндогенной флюоресценции. Пособие для врачей. М., 2001. - 16 с.

36. Соколов В.В., Чиссов В.И., Филоненко Е.В. и соавт. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия с препаратами Фотосенс и Аласенс: опыт 11-летнего клинического применения // Российский Биотерапевтический Журнал. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 32.

37. Соколов В.В., Русаков И.Г., Булгакова H.H. Флуоресцентные методы в диагностике поверхностного рака мочевого пузыря (обзор литературы) // Сибирский онкологический журнал. 2007. - №4, вып. 24. - С. 117-126.

38. Странадко Е.Ф., Мешков В.М., Рябов М.В. и соавт. Фотодинамическая терапия в комплексном лечении злокачественных опухолей // Экспер. онкол. 2000. — Т. 22. - С. 362-364.

39. Странадко Е.Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии // Лазерная медицина. 2002. - Т. 6, №1. - С. 4.

40. Тихонов А.Н. Защитные механизмы фотосинтеза // Соросовский образовательный журнал. 1999. -№11. - С. 16-21.

41. Фадеев В.В. Редакционные материалы // Проблемы эндокринологии 2002. — Т.48, № 3. С. 47-48.

42. Филинов В.Л., Солопова А.Г., Маландин А.Г. Фотодинамическая терапия в лечении предраковых процессов и начальных стадий рака вульвы // Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя» М., 2004 - С. 518-519.

43. Фомина Г.И. Изучение новых фотосенсибилизаторов, предназначенных для флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии опухолей: Автореф. дисс. канд. биол. наук. М., 2001. - 53 с.

44. Фут К. Свободные радикалы в биологии // пер. с англ. М.: Мир, 1979. — Т. 2. — С. 96-150.

45. Харнас С.С., Дадвани С.А., Заводнов В Л., Охотникова H.JL, Использование фотосенсибилизатора Аласенс в дифференциальной диагностике заболеваний желудка // Материалы Ш Всероссийского симпозиума по фотодинамической терапии. 1999. - С. 96-101.

46. Черняева Е.Б. Механизмы взаимодействия фото сенсибилизаторов с клетками // Итоги науки и техники. 1990. - Т.З. - С. 5-63.

47. Чиссов В.И., Скобелкин O.JL, Смирнов В.В., Соколов В.В. и соавт. // Хирургия. -1994.-Т. 14.-С. 3-6.

48. Чиссов В.И., Соколов В.В., Булгакова Н.Н., Филоненко Е.В. Флюоресцентная эндоскопия, дермаскопия и спектрофотометрия в диагностике злокачественных опухолей основных локализаций // Российский биотерапевтический журнал. -2003. Т. 2, № 4. - С. 45-56.

49. Чулкова О.В., Новикова Е.Г., Соколов В.В., Чулкова Е.А. Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболеваний вульвы // Практическая онкология. 2006. -Т. 7, №4.-С. 197-204.

50. Allison R.R., Cuenca R.E., Downy G.H. et al. Clinical PDT of head and neck cancers a review of applicationa and outcomes // Photodiag. Photodynam. Ther. - 2005. — Vol. 2-P. 205-222.

51. Allison R.R., Downie G.H., Cuenca R. et al. Photosensitizers in clinical PDT // Photodiag. Photodynam. Ther. 2004. - Vol. 1. - P. 27-42.

52. Allison R.R., Sibata C.H., Downie G.H. and Cuenca R.E. A clinical review of PDT for cutaneous malignancies (review) // Photodiag. Photodynam. Ther. — 2006. — Vol. 3.-P. 214-226.

53. Auler H. and Banzer G. Untersuchung uber die Rolle der Porphyrine bei geschwulstkranken Menschen und Tieren // Z. Krebsforsch. 1942. - Bd. 53. - S. 6568.

54. Boch R., Canaan A J., Cho A. et al. Cellular and antitumor activity of a new diethylene glycol benzoporphyrin derivative (lemuteporfin) // Photochem. Photobiol. -2006.-Vol. 82, No 1.-P. 219-224.

55. Bown S.G., Rogowska A.Z., Whitelaw D.E. et al. Photodynamic therapy for cancer of the pancreas // Gut. 2002. - Vol. 50. - P. 549-557.

56. Calin M.A. and Parasca S.V. Photodynamic therapy in oncology // Journal of optoelectronics and advanced materials. -2006. Vol. 8, No 3. - P. 1173-1179.

57. Castano A.P. et al. Mechanisms in photodynamic therapy: part one photosensitizers,photochemistry and cellular localization // Photodiag. Photodynam. Ther. — 2004. — Vol. 1.-P. 279-293.

58. Channual J., Choi B., Osann K. et al. Vascular effects of photodynamic and pulsed dye laser therapy protocols // Lasers Surg. Med. 2008. - Vol. 40, No 9. - P. 644650.

59. C16 E., Snyder J.W., Ogilby P.R. and Gothelf K.V. Control and selectivity of photosensitized singlet oxygen production: challenges in complex biological systems // ChemBioChem. 2007. - Vol. 8, No 475. - P. 481.

60. Davidson S.R.H., Weersink R.A., Haider M.A. et al. Treatment planning and dose analysis for interstitial photodynamic therapy of prostate cancer // Physics in medicine and biology. 2009. - Vol. 54. - P. 2293-2313.

61. Detty M.R., Gibson S.L., Wagner S.J. Current clinical and preclinical photosensitizers for use in photodynamic therapy // J. Med. Chem. 2004. - Vol. 47. - P. 3897-3915.

62. Dougherty T.J. and Potter W.R. Of what value is a highly absorbing photosensitizer in PDT? // J. Photochem. Photobiol. 1991. - Vol. 8. P. 223-225.

63. Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb A. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors // Cancer research. 1978. - Vol. 38. - P. 2628-2635.

64. Douillard S., Olivier D. and Patrice T. In vitro and in vivo evaluation of Radachlorin sensitizer for photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. Sci. 2009. - Vol. 8 -P. 405-413.

65. Dysarta J.S. and Patterson M.S. Photobleaching kinetics, photoproduct formation, and dose estimation during ALA induced PpIX PDT of MLL cells under well oxygenated and hypoxic conditions // Photochem. Photobiol. Sci. 2006. - Vol. 5. - P. 73-81.

66. Ericson M.B., Wennberg A.-M. and Larko O. Review of photodynamic therapy in actinic keratosis and basal cell carcinoma // Therapeutics and clinical risk management. 2008. - Vol. 4, No 1. - 1-9.

67. Figge F.H.J., Weiland G.S., Manganiello O.J. Cancer detection and therapy. Affinity of neoplastic, embryonic, and traumatized tissues for porphyrins and metalloporphyrins // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1948. - Vol. 68. - P. 640-641.

68. Fujita M., Lee B.-S., Khazenzon N.M. et al. Brain tumor tandem targeting using a combination of monoclonal antibodies attached to biopoly(P-L-malic acid) // J. Control Release. 2007. - Vol. 122, No 3. - P. 356-363.

69. Gaullier J.M., Berg K., Peng Q., et al. Use of 5-aminolevulinic acid esters to improve photodynamic therapy on cells in culture // Cancer Research. 1997. - Vol. 57. - P. 1481-1486.

70. Gederaas O.A., Rasch M.H., Berg K., et al. Photodynamically induced effects in colon carcinoma cells (WiDr) by endogenous photosensitizers generated by incubation with 5-aminolevulinic acid // Photochem. Photobiol. —1999. Vol. 49. — P. 162-70.

71. Gregorie H.B., Horger E.O.,Ward J.L. et al. Hematoporphyrin-derivative fluorescence in malignant neoplasms //Ann. Surg. 1968. - Vol. 167. - P. 820-828.

72. Hausman W. // Wient. lin. Wschr. 1909. -Bd. 22. - S. 1820.

73. Henderson B.W. and Finger W.H. Oxygen limitation of direct tumor cell kill during photodynamic treatment of a murine tumor model // J. Photochem. Photobiol. B. —1999.-V. 49.-P. 299-304.

74. Henderson B.W., Busch T.M. and Snyder J.W. Fluence rate as a modulator of PDT mechanisms // Lasers in surgery and medicine. 2006. - Vol. 38. - P. 489-493.

75. Henderson B.W., Gollnick S.O., Snyder J.W. et al. Choice of oxygen-conserving treatment regimen determines the inflammatory response and outcome of photodynamic therapy of tumors // Cancer research. 2004. - Vol. 64. - P. 21202126.

76. Hofman J.-W., Carstens M.G., van Zeeland F. et al. Photocytotoxicity of mTHPC (Temoporfin) loaded polymeric micelles mediated by lipase catalyzed degradation // Pharmaceutical Research. 2008. - Vol. 25, No. 9. - P. 2065-2073.

77. Hopfher M., Maaser K., Theiss A. et al. Hypericin activated by an incoherent light source has photodynamic effects on esophageal cancer cells // Int. J. Colorectal. Dis. -2003. Vol. 18. -P. 239-247.

78. Huang Z., Chen Q., Dole K.C. et al. The effect of Tookad-mediated photodynamic ablation of the prostate gland on adjacent tissues in vivo study in a canine model // Photochem Photobiol Sci. - 2007. - Vol. 6, No 12. - P. 1318-1324.

79. Huang Z., Xu H., Meyers A.D. et al. Photodynamic therapy for treatment of solid tumors potential and technical challenges // Technol. Cancer Res. Treat. - 2008. -Vol. 7, No 4.-P. 309-320.

80. Jarvi M.T., Niedre M.J., Patterson M.S. and Wilson B.C. Singlet oxygen luminiscence dosimetry (SOLD) for photodynamic therapy: current status, challenges and future prospects // J. Photochem. Photobiol. B. 2006. - Vol. 82 - P. 1196-1210.

81. Jones H.J., Vernon D.I. and Brown S.B. Photodynamic therapy effect of m-THPC (Foscan) in vivo: correlation with pharmacokinetics / Br. J. Cancer. — 2003. — Vol. 89. -P. 398-404.

82. Jori G. and Reddy E. The role of lipoproteins in the delivery of tumor-targeting photosensitezers // Int. J. Biochem. 1993. - Vol. 25. - P. 1369-75.

83. Josefsen L.B. and Boyle R.W. Photodynamic therapy and the development of metalbased photosensitisers // Metal-Based Drugs. 2008. - Vol. 2008. - 24 p.

84. Juzeniene A. and Moan J. The history of PDT in Norway/ Part one: Identification of basic mechanisms of general PDT // Photodiag. Photodynam. Ther. 2007. - Vol. 4. -P. 3-11.

85. Kelly J.F. and Snell M.E. Hematoporphyrin derivative: a possible aid in the diagnosis and therapy of carcinoma of the bladder // J. Urol. -1976. Vol. 115. - P. 150-151.

86. Kessel D. Adventures in photodynamic therapy: 1976-2008 // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2008. - Vol. 12, No 8. - P. 877-880.

87. Kubin A., Wierrani F., Burner U. et al. Hypericin The Facts About a Controversial Agent // Current Pharmaceutical Design. - 2005. - Vol. 11. - P. 233-253.

88. Lassalle H.-P., Bezdetnaya L., Iani V., Juzeniene A., Guillemina F. and Moan J. Photodegradation and phototransformation of 5,10,15,20-tetrakis(m-hydroxyphenyl)bacteriochlorin (m-THPBC) in solution // Photochem. Photobiol. -2004. Vol. 3.-P. 999-1005.

89. Leach M. W., Higgins R J., Boggan J. E., Lee S.-J., Autry S., and Smith K. M.Effectiveness of a Lysyl Chlorin p6/Chlorin p6 Mixture in Photodynamic Therapy of the Subcutaneous 9L Glioma in the Rati // Cancer Res. 1992. - Vol. 52. - P. 1235-1239.

90. Leonard J.R. and Beck W.L. Hematoporphyrin fluorescence: an did in diagnosis of malignant neoplasms//Laryngoscope. 1971.-Vol.-81, No 2.-P. 365-372.

91. Leupold D. and Freyer W. Proposal of modified mechanisms for photodynamic therapy // J. Photochem. and Photobiol. 1992. - Vol. 12, No 3. - P. 311-313.

92. Lipson R.L., Baldes E J., Olsen A.M. The use of a derivative of hematoporphyrin in tumor detection // J. Nat. Cancer Inst. 1961. - Vol. 26. - P. 1-8.

93. Lipson R.L., Gray M.J., Baldes E.J. Hematoporphyrin derivative for detection and management of cancer / Proc. 9-th International Cancer Congress. Tokyo, Japan. -1966.-393 p.

94. Loschenov V.B., Konov V.I., and Prokhorov A. M. Photodynamic therapy and fluorescence diagnostics // Laser Physics. 2000. Vol. 10, No. 6. - P. 1188-1207.

95. Lou P.-J., Jager H.R., Jones L., Theodossy T., Bown S.G. and Hopper C. Interstitial photodynamic therapy as salvage treatment for recurrent head and neck cancer // British J. Cancer. 2004. Vol. 91. - P. 441-446.

96. Luksiené Z. Photodynamic therapy: mechanism of action and ways to improve the efficiency of treatment // Medicina. 2003. - Vol. 39, No 12. - P. 1137-1150.

97. Meyer-Betz F. Untersuchung uber die biologische (photodynamische) Wirkung des Hamatoporphyrins und anderer Derívate des Blut- und Gallenfarbstoffs // Dtsch. Arch. Klin. Med. 1913. - Vol. 112. - P. 476-503.

98. Mikvy P., Messman H., MacRobert A.J. et al. Photodynamic therapy of a transplanted pancreatic cancer model using meta-tetrahydroxyphenylchlorin (m-IHPC) // Br. J. Cancer. 1997. - Vol. 76. - P. 713-718.

99. Mimura S., Narahara H., Otani T. and Okuda S. Progress of photodynamic therapy in gastric cancer//Diagnostic and therapeutic endoscopy. 1999. - Vol. 5. - P. 175-182.

100. Mlkvy P., Messmann H., Pauer M. et al. Distribution and photodynamic effects of meso-tetrahydroxyphenylchlorin (m-THPC) in the pancreas and adjacent tissues in the Syrian golden hamster // Br. J. Cancer. 1996. - Vol. 73. - P. 1473-1479.

101. Moan J. and Peng Q. An outline of the history of PDT // Photodynamic Therapy. Comprehensive series in Photochem. Photobiol. Sci. Ed. T. Patrice. The Royal Society of Chemistry, London. 2003. - P. 3-17.

102. Moan J. and Sommer S. Fluorescence and absorption properties of the components of hematoporphyrin derivative // Photobiochem Photobiophys. 1981. - Vol. 3. - P. 93-103.

103. Moan J. and Sommer S. Oxygen dependence of the photosensitizing effect of hematoporphyrin derivative in NHIK 3025 cells // Cancer Res. 1985. - Vol. 45. - P. 1608-1610.

104. Moan J., Christensen T. and Sommer S. The main photosensitizing components of hematoporphyrin derivative // Cancer Lett. 1982. - Vol. 15 - P. 161-166.

105. Negrimovskii V.M., Bouvet M., Luk'yanets E.A., Simon J. Towards chiral 1,2-naphthalocyanines: 2. Synthesis of lutetium bismacrocyclic derivatives // Journal of porphyrins and phthalocyanines. 2001. - Vol. 5, No 4. - P. 423-427.

106. Niedre M.J., Secord A.J., Patterson M.S. and Wilson B.C. In vitro tests of the validity of singlet oxygen luminescence measurements as a dose metric in photodynamic therapy // Cancer Res. 2003. - Is. 63. - P. 7986-7994.

107. Niedre M.J., Yu C.S., Patterson M.S. and Wilson B.C. Singlet oxygen luminescence as an in vivo photodynamic therapy dose metric: validation in normal mouse skin with topical amino-levulinic acid // Br. J. Cancer. 2005. - 92. - P. 298-304.

108. Pandey R.K., Goswami L.N., Chen Y. et al. Nature: a rich source for developing multifunctional agents, tumor-imaging and photodynamic therapy // Lasers in surgery and medicine. 2006. - 38. - P. 445-467.

109. Pass H. Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical use // J. Nat. Cancer. Inst. 1993. - Vol. 85, No 6. - P. 443-456.

110. Peng Q., Moan J., Farrants G., Danielsen H.E. and Rimington C. Localization of potent photosensitizers in human tumor LOX by means of laser scanning microscopy // Cancer Lett. 1990. - 53. - P. 129-139.

111. Plaks V., Koudinova N., Nevo U. et al. Photodynamic therapy of established prostatic adenocarcinoma with TOOKAD: a biphasic apparent diffusion coefficient change as potential early MRI response marker // Neoplasia. 2004. - Vol. 6, No. 3. -P. 224-233.

112. Policard A. Etudes sur les aspects offerts par des tumeurs experimentales examines a lalumierede Wood//CRSoc. Biol.- 1924.-Vol. 91.-P. 1423-1424.

113. Redmond R.W. and Kocheva I.E. Symposium-in-print: singlet oxygen invited review spatially resolved cellular responses to singlet oxygen // Photochemistry and photobiology. -2006. 82. - P. 1178-1186

114. Rimington C., Sommer S. and Moan J. Hematoporphyrin ethers. I. Generalized synthesis and chemical properties // Int. J. Biochem. 1987. - 19. - P. 315-320.

115. Roehrborn C.G. Lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia // Rev. Urol. -2005. Vol. 7, No 3. - P. 145-155.

116. Rosenthal M.A., Kavar B., Hill J.S. et al. Phase I and pharmacokinetic study of photodynamic therapy for high-grade gliomas using a novel boronated porphyrin // Journal of clinical oncology. 2001. - Vol 19, No 2. - P. 519-524.

117. Rovers J.P., de Jode M.L., Rezzoug H. and Grahn M.F. In vivo photodynamic characteristics of the near-infrared photosensitizer 5,10,15,20-tetrakis(/w-hydroxyphenyl)bacteriochlorin // Photochem. Photobiol. 2000. - Vol. 72, No 3. - P. 358-364.

118. Scherz A., Brumfield V., Pinks I., Kerner-Shlik O. et al. From photosynthesis to cancer therapy the green pathway // Life Science Open Day (Weizmann Institute of Science).-2008.-5 p.

119. Sengee G.-I., Badraa N. and Shim Y.K. Synthesis and biological evaluation of new imidazolium and piperazinium salts of pyropheophorbide-a for photodynamic cancer therapy // Int. J. Mol. Sci. 2008. - 9. - P. 1407-1415.

120. Sessler J.L., Tvermoes N.A., Davis J. et al. Expanded porphyrins. Synthetic materials with potential medical utility // Pure Appl. Chem. 1999. - Vol. 71, No. 11. -P. 2009-2018.

121. Sitnik T.M., Hampton J.A. and Henderson B.W. Reduction of tumor oxygenation during and after photodynamic therapy in vivo: effects of fluence rate // Br. J. Cancer. -1998.-77.-P. 1386-1394.

122. Solban N., Rizvi I. and Hasan T. Targeted photodynamic therapy // Lasers in surgery and medicine. 2006. - 38. - P. 522-531.

123. Stratonnikov A.A., Douplik A.Yu. and Loschenov V.B. Oxygen consumption and photobleaching in whole blood incubated with photosensitizer induced by laser irradiation//Laser Physics.-2003.-Vol. 13,No. l.-P. 1-21.

124. Sutedja T.G. Photodynamic therapy in advanced tracheobronchial cancers/ZDiagnostic and Therapeutic Endoscopy. 1999. - Vol. 5. - P. 245-251.

125. Webber J., Leeson B., Fromm D. and Kessel D. Effects of photodynamic therapy using a fractionated dosing of mono-L-aspartyl chlorin e6 in a murine tumor // J. Photochem. Photobiol. B. 2005. - 78. - P. 135-140.

126. Wiedmann M.W. and Caca K. General Principles of Photodynamic Therapy (PDT) and Gastrointestinal // Current Pharmaceutical Biotechnology. 2004. - 5. - P. 397408.

127. Wilson B.C. and Patterson M.S. Topical review The physics, biophysics and technology of photodynamic therapy // Physics in medicine and biology. 2008. - 53. -R61-R109.

128. Wong Kee Song L.M., Wang K.K. and Zinsmeister A.R. Mono-L-aspartyl chlorin e6 (NPe6) and hematoporphyrin derivative (HpD) in photodynamic therapy administered to a human cholangiocarcinoma model // Cancer. — 1998. 82. - P. 421-427.

129. Xu D.Y. Research and development of photodynamic therapy photosensitizers in China // Photodiag. Photodynam. Ther. 2007. - 4. - P. 13-25

130. Zheng G., Li H., Zhang M., Lund-Katz S., Chance B, Glickson J.D., Low-density lipoprotein reconstituted by pyropheophorbide cholesteryl oleate as target specific photosensizer // Bioconj. Chem. 2002. - 13. - P. 392-396.

131. Zheng H. A Review of progress in clinical photodynamic therapy // Technology in cancer research and treatment. 2005. - Vol. 4, No 3. - P. 283-293.