Сорбционные и транспортные свойства пленок на основе хитозана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Шуршина, Анжела Саматовна

• Шуршина, Анжела Саматовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Шуршина, Анжела Саматовна

Содержание

Введение

1. Литературный обзор

1.1. Полимерные системы доставки лекарственных средств

1.1.1. Полимеры, используемые для создания систем доставки

лекарственных средств

1.1.1.1. Полимер с собственной физиологической активностью -

хитозан

1.2. Лекарственные формы, используемые для создания полимерных систем доставки лекарственных средств

1.2.1. Лекарственные формы с направленной доставкой

1.2.2. Лекарственные формы с контролируемой доставкой. Раневые покрытия

1.2.2.1. Пленочные покрытия на основе хитозана

1.3. Режимы высвобождения лекарственных веществ из полимерных систем

1.3.1. Диффузионный режим высвобождения лекарственных

средств

1.3.1.1. Аномалии процесса диффузии и причины их вызывающие 3

Заключение по литературному обзору

2. Экспериментальная часть

2.1. Характеристика исходных веществ и реагентов

2.2. Методика эксперимента

2.2.1. Приготовление раствора ацетатного буфера

2.2.2. Приготовление пленок хитозана

2.2.3. Приготовление пленок хитозан-лекарственное вещество (низкомолекулярный электролит)

2.2.4. Термомодификация хитозановых пленок

2.2.5. Изучение кинетики и режима сорбции воды хитозановыми пленками

2.2.6. Изучение кинетики и режима высвобождения лекарственных веществ из пленочных систем

2.2.7. Изучение взаимодействия хитозана с лекарственными веществами методом УФ-спектрофотометрии

2.2.8. Определение состава комплекса

2.2.9. Изучение взаимодействия хитозана с лекарственными веществами методом ИК-спектроскопии

2.2.10. Изучение взаимодействия хитозана с лекарственными веществами методом ПМР-спектроскопии

2.2.11. Определение доли лекарственного вещества, прочно закрепленного на хитозановой матрице

2.2.12. Оценка конформационного состояния хитозана методом вискозиметрии

2.2.13. Определение плотности хитозановых пленок

2.2.14. Изучение структуры поверхности пленок

2.2.15. Обработка результатов измерений

3.Обсуждение результатов

3.1. Изучение кинетики и режима сорбция паров воды хитозановыми пленками

3.1.1. Влияния конформационно-надмолекулярного состояния полимерной матрицы на кинетику и режим сорбции паров воды хитозановыми

пленками

3.1.2. Влияние растворимости полимерной матрицы на кинетику и режим сорбции паров воды хитозановыми пленками

3.2. Взаимодействие хитозана с лекарственными веществами

3.2.1. Исследование взаимодействия хитозана с лекарственными веществами методом УФ-спектроскопии

3.2.2. Исследование взаимодействия хитозана с лекарственными веществами методом ИК-спектроскопии

3.2.3. Исследование взаимодействия хитозана с лекарственными веществами методом ПМР-спектроскопии

3.2.4. Исследование взаимодействия хитозана с лекарственными веществами методом лазерной сканирующей микроскопии

3.3. Кинетика и режим диффузии лекарственного вещества из хитозановых пленок

3.4. Некоторые практические следствия 115 Заключение 120 Выводы 122 Список литературы 124 Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сорбционные и транспортные свойства пленок на основе хитозана»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В последние десятилетия проводятся интенсивные исследования по разработке полимерных систем с контролируемой доставкой лекарственных средств, поскольку использование для этой цели полимеров устраняет многие недостатки традиционных лекарственных форм. Так, например, такие традиционные лекарственные формы как повязки, с нанесенными лекарственными мазями, гелями и пр., обычно применяемые для лечения ожоговых, хирургических и. долго незаживающих ран, неспособны к необходимой сорбции ранеотделяемой жидкости с сохранением нормального воздухообмена, не позволяют обеспечить постоянство концентрации лекарственного препарата из-за разбавления раневым экссудатом и неравномерности контакта лекарственной формы с тканями пациента, а также сопровождаются крайне болезненной процедурой смены повязки. Достоинство полимерных систем, например, полимерных пленок, с включенными в полимерную матрицу лекарственными препаратами, заключается в возможности длительного поддержания требуемого уровня лекарственного препарата на тканях пациента весь необходимый период времени. Более того, полимерная пленка может соответствовать ряду специальных требований, включающих: атравматичность, обусловленную возможностью постепенного биоразрушения пленки на ране, высокую сорбционную способность, защиту от инфицирования извне и др. Уникальные свойства аминополисахарида хитозана (ХТЗ) -биосовместимость с тканями организма, бактериостатичность, способность усиливать регенеративные процессы при заживлении ран, биодеградируемость, способность к пленкообразованию и т.д., предопределяют возможность использования ХТЗ в качестве полимера-носителя лекарственного препарата для создания пленочных защитных покрытий пролонгированного действия для лечения ожоговых, хирургических и долго незаживающих ран. В связи с этим, разработка физико-химических основ создания лекарственных пленок на основе ХТЗ с регулируемыми сорбционными и транспортными характеристиками, представляется важной и актуальной задачей.

Работа выполнена при поддержке государственного задания Министерства РФ «Научные основы создания биодеградируемых пленочных систем на основе хитозана для регулируемого транспорта лекарственных препаратов» № 107.13; гранта РФФИ и республики Башкортостан (грант р_поволжье_а № 11-03-97016); Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (проект по госконтракту №02.740.11.0648 на 2010-2012 гг. и проект по заявке 2012-1.1-12-000-1015-027 (соглашение 8444, утв. 31.08.12 г.) на 2012-2012 гг.).

Целью работы является установление физико-химических закономерностей сорбционных и транспортных свойств хитозановых пленок для создания пленочных систем с пролонгированным выходом лекарственных препаратов.

Задачи работы;

-Установление закономерностей сорбции паров воды в хитозановые пленки и пленки хитозан - лекарственное вещество;

-Установление закономерностей диффузии низкомолекулярных лекарственных веществ (JIB) из хитозановых пленок;

-Выявление факторов, позволяющих направленно регулировать сорбционные свойства пленок и скорость высвобождения лекарственных веществ из полимерной матрицы.

Научная значимость работы. В ходе диссертационного исследования впервые установлено:

-взаимодействие ХТЗ с лекарственными веществами приводит к структурной модификации полимерной матрицы, имеющей как поверхностный, так и объемный характер. Изменения в структуре полимерной матрицы, в свою очередь, являются причиной отклонения закономерностей процесса сорбции воды хитозановыми пленками от классического фиковского режима;

-закономерности процесса сорбции воды хитозановыми пленками определяют и закономерности процесса транспорта молекул лекарственного вещества из этих пленок;

-обнаружено, что выход ЛВ из хитозановой пленки может быть целенаправленно пролонгирован за счет проведения термомодификации, сопровождающейся релаксацией неравновесной надмолекулярной структуры и изменением химической структуры полимерной матрицы, в том числе за счет частичного сшивания макромолекулярных цепей. Показано, что потеря растворимости хитозановых пленок в воде приводит к смене режима сорбции, что, в свою очередь, влечет за собой значительное уменьшение скорости высвобождения ЛВ как на начальном, так и на конечном этапе диффузии.

Практическая значимость работы.

Предложены пути управления транспортными свойствами пленочных материалов на основе ХТЗ на стадии их формирования в отношении контролируемого выделения лекарственных препаратов.

Несомненной практической значимостью работы можно считать выявленную высокую противовоспалительную активность лекарственных пленочных материалов на основе ХТЗ в отношении двух наиболее частых возбудителей госпитальной раневой инфекции - Stahhylococcus aureus и Pseudomonas aerugenosa.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на 6-ой Санкт-Петербургской конференции молодых ученых «Modern problems of polymer science», Санкт- Петербург, 2010; XVIII, XIX и XX Международных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2011», «Ломоносов-2012», «Ломоносов-2013», Москва, 2011, 2012, 2013; Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании», Уфа, 2011, 2012; 6 всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев - 2012», Санкт-Петербург, 2012; Всероссийской научной конференции «Современные проблемы и инновационные перспективы развития химии высокомолекулярных соединений», Уфа, 2012; Одиннадцатой Международной конференции «Современные перспективы в исследовании Хитина и хитозана (РосХит 2012)», Мурманск, 2012;

Международной конференции «PolymericMaterials 2012», Halle (Saale), Germany, 2012; Всероссийской молодежной конференции «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений», Уфа, 2012; Международной молодежной конференции «Современные тенденции развития химии и технологии полимерных материалов», Казань, 2012; IX Всероссийской конференции «Химия и медицина», Уфа, 2013.

Публикации. По материалам работы опубликовано 6 статей в рецензируемых журналах, тезисы 15 докладов на Международных и Всероссийских конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 203 источника, и приложения. Работа включает 10 таблиц и 43 рисунка.

1. Литературный обзор

1.1. Полимерные системы доставки лекарственных средств

В последние десятилетия проводятся интенсивные исследования по разработке полимерных систем с контролируемой доставкой лекарственных веществ [1-17]. Главное достоинство этих систем заключается в возможности длительного и стационарного поддержания требуемого уровня лекарственного препарата в крови и/или тканях пациента на необходимый период времени. Это позволяет избегать высоких стартовых концентраций препарата и уменьшить число процедур. Применение таких систем позволяет устранить многие ограничения перорального, инъекционного, аэрозольного и других способов путем использования традиционных лекарственных форм. Полимерные системы с контролируемой доставкой ЛВ также позволяют: 1) обеспечить постоянную концентрацию терапевтически активного соединения; 2) варьировать время и скорость высвобождения; 3) целенаправленно вводить препарат в организм; 4) устранить побочные эффекты лекарств и частое дозирование; 6) решить проблемы, связанные со стабильностью лекарств [18].

Полимерные системы доставки ЛВ по сути представляют собой пролонгированные лекарственные формы, в которых ЛВ распределено в массе полимера или защищено полимерной оболочкой. Пролонгированная доставка препаратов остро востребована при различных, в том числе долготекущих и системных заболеваниях. Особенно актуальны полимерные системы с контролируемой доставкой лекарственных препаратов на основе биодеградируемых полимерных матриксов для депонирования противоопухолевых препаратов, для лечения длительно текущих инфицированных костных тканей, в лечении сахарного диабета, а также для лечения ожогов и трудно заживаемых ран.

Многообразие материалов, используемых для получения систем с контролируемой доставкой ЛВ, позволяет создавать системы для разнообразных

лекарственных средств различных типов, которые можно классифицировать различным образом. Например: 1) по типу используемого полимера, который может обладать, а может и не обладать собственной физиологической активностью; 2) по способу пролонгирования, который может быть физиологическим, физическим и химическим; 3) по способу доставки полимерные системы доставки JIB делятся на лекарственные формы с контролируемым высвобождением и контролируемой доставкой; 4) по режиму высвобождения JIB - на контролируемые диффузией, контролируемые растворением и контролируемые деструкцией; 5) по используемому материалу -на биодеградируемые и не биодеградируемые [19]. Также полимерные системы с контролируемой доставкой JIB можно классифицировать по месту применения, способу введения, биологическому действию и т.д.

1.1 Л.Полимеры, используемые для создания систем доставки лекарственных

средств

Успех конструирования полимерных систем с контролируемым высвобождением физиологически активных соединений во многом определяется наличием адекватного материала, используемого в качестве матрикса для депонирования лекарства. Такие материалы должны быть:

1) абсолютно безвредными для организма;

2) иметь определенные физико-механические свойства;

3) не инактивировать лекарственные препараты и смешиваться с ними в различных фазовых состояниях;

4) должны позволять удерживать большое количество лекарства;

5) должны быть легко имплантируемыми и извлекаемыми и не должны вызывать дискомфорт у пациента и т.д.

Для создания систем с контролируемой доставкой JIB могут быть использованы самые различные полимеры. Их условно можно разделить на две группы [20]. Первую группу составляют полимеры, не обладающие собственной

физиологической активностью (ФА). Основное направление их использования -пролонгаторы действия лекарственных средств, а также изготовление шовных материалов, хирургических клеев и пр. [20, 21].

Вторую группу полимеров составляют те полимеры, которые обладают собственной ФА. Механизм действия этих полимеров обусловлен свойствами макромолекул, в частности кооперативными реакциями полимеров с биополимерами организма. Среди полимеров с собственной ФА особо хотелось бы выделить поликатионы, физиологическая активность которых связана с их полиэлектролитной природой и зависит в первую очередь от плотности и распределения положительных зарядов и только затем - от конкретной структуры. Полимеры этой группы кооперативно взаимодействуют с биополимерами с образованием полиэлектролитных комплексов и сильно связываются поверхностью клеток. Поликатионы способны:

1) повышать проницаемость клеточных мембран, вследствие сшивания электроотрицательных областей клеточных мембран;

2) останавливать кровотечения;

3) работать как противоопухолевые и противовирусные агенты и т.д.

К физиологически активным полимерам - поликатионам относится и полимер природного происхождения - хитозан. Одно из преимуществ ХТЗ среди других ФА поликатионов заключается в том, что он способен разрушаться под действием неспецифических ферментов организма человека [22], поставляя таким образом в организм олигомеры и М-ацетилглюкозамин для строительства других биополимеров [23-27], усиливая тем самым регенеративные процессы при заживлении ран.

1.1.1.1. Полимер с собственной физиологической активностью - хитозан

Хитозан представляет собой линейный полисахарид, полимерная цепь которого построена из Р-1,4-связанных остатков глюкозамина и небольшого количества ТЧ-ацетилглюкозаминовых (хитиновых) звеньев.

Хитин - поли [(1—>4)-2-ацетоамидо-2-дезокси-р-Б-глюкоза], линейный гомополисахарид, построенный из остатков 1Ч-ацетилглкжозамина, соединенных 1 —>4-Р-гликозидными связями. В хитозане (поли[(1—>4)-2-амино-2-дезокси-Р-0-глюкоза]) ацетамидные группировки гидролизованы до аминогрупп (рисунок 1). Однако на практике хитин всегда содержит некоторое количество аминогрупп, а ХТЗ - ацетамидных групп [28].

О »ААЛЛ

n н

о н

(б)

Рисунок 1 - Структура элементарных звеньев хитина (а) и хитозана (б)

Хитозан представляет собой аморфно-кристаллический полимер. Конформация макромолекул при переходе от хитина к хитозану существенно не изменяется, но заметно уменьшается общая упорядоченность структуры (степень кристалличности) [28, 29].

Основные структурные параметры ХТЗ, определяющие его физиологичекую активность - степень деацетилирования, характер расположения ацетилированных и деацетилированных остатков вдоль полимерной цепи и молекулярная масса (ММ) полимера. Так, к примеру, степень деацетилирования играет важную роль в проявлении ХТЗ биологической активности. Было показано, что антимикотическую и антибактериальную активности ХТЗ проявлял, когда его аминогруппы были протонированы [30]. Именно наличие в молекуле протонированного биополимера положительных зарядов во многом определяет его биологическую активность. Возможно механизм антибактериального и антимикотического действия связан со способностью ХТЗ связываться с

отрицательно заряженными поверхностными структурами клеток. Такое взаимодействие нарушает нормальное функционирование обменных процессов клетки с внешней средой, изменяется проницаемость цитоплазматической мембраны в результате чего усиливается отток веществ из клетки. Таким образом, для достижения максимальной антибактериальной активности ХТЗ необходимо иметь максимальное количество протонированных свободных аминогрупп, то есть высокую степенью деацетилирования, что и подтверждается экспериментальными данными [31]. Степень деацетилирования также влияет на скорость ферментативной деструкции ХТЗ, поскольку большинство ферментов, гидролизирующих его, расщепляют полимерную цепь вблизи ацетилированных остатков глюкозамина [32].

Молекулярная масса ХТЗ, наряду со степенью деацетилирования, является важнейшей характеристикой его биологической активности. Увеличение степени полимеризации ХТЗ способствует более прочному связыванию его с поверхностью клеток. Этим можно объяснить то, что с увеличением ММ увеличивается антимикробная и антигрибная активности. Однако, отдельные работы указывают на то, что максимальной активностью обладают низкомолекулярные образцы и даже олигомеры [33, 34]. Вероятно, небольшие молекулы обладают большей проникающей способностью, что позволяет им проникать в цитоплазму и влиять на физиологические процессы, происходящие внутри клеток. Таким образом, биологическая активность ХТЗ зависит и от его молекулярной массы.

Наличие в ХТЗ аминогрупп позволяет ему связываться с отрицательно-заряженными поверхностными структурами клеток микроорганизмов, что приводит к нарушению барьерной функции наружной мембраны у грамотрицательных [35] и активации автолизинов у грамположительных бактерий [36]. Проникая внутрь ХТЗ может взаимодействовать с различными компонентами цитоплазматического содержимого клетки, нарушая их нормальное функционирование [37, 38], что в итоге ведёт к гибели бактерий [39].

Так, в работе [40] продемонстрирован терапевтический эффект хитозана в отношении Staphylococcus mutans.

В работе [41] были изучены антимикотические свойства низкомолекулярных хитозанов в отношении условно-патогенных дрожжеподобных грибов. Авторы [31; 42] показали высокую эффективность модифицированных хитозанов в отношении бактерий. В работе [43] было показано, что повышение антимикотической активности связано с модуляцией положительного заряда поликатиона. Обнаружен эффект ингибирования роста псевдогиф хитозаном, который может быть использован для создания средств, уменьшающих патогенный потенциал микроорганизмов со сниженным воздействием на нормальную микробиоту человека.

Среди ряда полезных свойств, которыми обладает ХТЗ особо хочется отметить:

• превосходную сорбционную способность. Первичные аминогруппы ХТЗ либо его комплексов обеспечивают связывание ионов тяжелых металлов и радионуклеидов, в десятки раз превосходя по эффективности ионообменные смолы [44, 45];

• хорошую пленкообразующую способность (ХТЗ легко растворяется в кислых водных средах и дает прочные эластичные покрытия) [46-49];

• высокую реакционную способностью (вступает в реакцию алкилирования, ацилирования, сульфатирования, карбоксиметилирования и др., что дает возможность использовать его еще и в виде ряда производных с новыми свойствами) [29, 50-52];

• биосовместимость с живыми тканями (не вызывает аллергических реакции и отторжения);

• биодеградируемость (разлагается под действием ферментов) [22, 32, 53, 54];

• способность усиливать регенеративные процессы при заживлении ран [55-57];

• биоинертность (не токсичен, легко выводится из организма);

• бактериостатичность (тормозит рост и размножение бактерий, подавляет рост плесени) [58, 59];

• хорошую адгезию к полярным поверхностям;

• способность к коагуляции белков (прекращению кровотечения) [50, 60,61].

Уникальные свойства ХТЗ - его бактериостатичность, способность усиливать регенеративные процессы при заживлении ран, биодеградируемость и др., а также его комплексообразующая способность и способность к пленкообразованию, предопределяют возможность его использования в системах с контролируемым высвобождением лекарственных препаратов, например в качестве покрытий для защиты и лечения хирургических ран и ожогов [62, 63].

1.2. Лекарственные формы, используемые для создания полимерных систем

доставки лекарственных средств

Использование лекарственных форм при создании систем с контролируемым высвобождением ЛВ фактически является технологическим приемом пролонгирования их действия. Еще в средние века пилюли покрывали золотом или серебром, добиваясь более продолжительного эффекта активного начала. Транспортные терапевтические системы по доставке ЛВ классифицируют на лекарственные формы с направленной доставкой ЛВ к органам, тканям, клеткам и на лекарственные формы с контролируемым высвобождением ЛВ. К первой группе можно отнести корпускулярные системы для внутрисосудистого введения - микросферы, наночастицы и т.д. Ко второй - такие лекарственные формы как таблетки с различными видами покрытий, имплантационные таблетки, а также матричные раневые покрытия.

1.2.1. Лекарственные формы с направленной доставкой

Лекарственные формы с направленной доставкой ЛВ обычно представляют собой корпускулярные формы в виде очень мелких частиц, к которым присоединены или в которые включены физиологически активные соединения. К ним относят микрочастицы, микросферы, наночастицы и т.д. Они могут быть либо имплантированы в организм, где они постепенно распадаются, выделяя физиологически активное соединение, либо непосредственно введены в кровяное русло, где они циркулируют, выделяя физиологически активное соединение, постепенно поглощаясь клетками посредством эндоцитоза.

Корпускулярные системы доставки обладают рядом особенностей. Они предоставляют большие возможности для конструирования сложных систем, поскольку для них возможен целевой транспорт путем введения в орган-мишень. Возможность проникновения корпускулярных частиц через биологические барьеры и тканеспецифичность достигается за счёт подбора размеров и поверхностных свойств частиц. Оптимальный размер частиц находится в интервале 10-300 нм [64, 65]. Так, наночастицы с размерами от 50 до 200 нм обладают специфичностью к большинству опухолевых тканей [65]. Высвобождение ЛВ в таких системах осуществляется как с поверхности, так и изнутри частицы, учитывая физическое состояние.

В работе [66] показано что наноразмерные формы углерода (фуллерены, нанотрубки) обладают высокой проникающей способностью по отношению к биомембранам и, что весьма важно, могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и являться транспортерами для лекарственных препаратов. Например, наночастица фуллерена ковалентно-связанная с ЛВ используется как противоопухолевый агент - паклитаксел [67].

Сравнительно недавно были разработаны наномолекулярные модификации камптотецина, ингибитора топоизомеразы, которые в значительной степени повышают его эффективность и селективность [68].

В [69] описан препарат с контролируемым высвобождением, который включает мелкие компактные частицы метопролола, покрытые полимерной мембраной, включающей производные целлюлозы, не содержащие протолизуемые группы. Частицы, содержащие метопролол, имеют размер 0,25-2 мм.

В [70] описано применение твердых полимерных гранул, наполненных частицами нержавеющей стали и содержащих целевое биологически активное вещество (водорастворимое лекарство), релиз которого ускоряется в переменном магнитном поле. Полимерная гранула изготовлена из биосовместимого, пластически деформируемого полимера, нерастворимого в среде использования, например, из сополимера этилена с винилацетатом.

Размеры частиц влияют не только на специфичность, но и на скорость выделения лекарственных препаратов при прочих равных условиях.

Например, авторы [71] исследовали возможность получения микросфер на основе поли-3-гидроксибутирата с контролируемым высвобождением лекарственного препарата противотромботического действия дипиридамола. Было показано, что время высвобождения лекарственного препарата напрямую зависит от размера микрочастиц, что потенциально позволяет контролировать дозировку и биологическое действие соединения при применении таких систем в практике.

Авторами [72] предложено два способа получения наночастиц на основе хитозана: 1) получение наночастиц методом ионотропного гелеобразования и 2) методом осадительной коацервации.

Для получения наночастиц первым способом в работе [73] использовали растворы ХТЗ в уксусной кислоте. В качестве противоположно заряженной макромолекулы применяли раствор Ыа-соли триполифосфата (ТПФ). Благодаря комплексообразованию между противоположно заряженными ионами макромолекулы ХТЗ подвергаются ионному гелеобразованию. С целью поддержания гидрофильно-гидрофобного баланса в процессе образования частиц и их дополнительной стабилизации используют поверхностно-активное вещество

(ПЭГ-2000). Размеры частиц для образцов хитозана с ММ 42 кДа составлял 300400 им. Размер частиц, полученных из образцов хитозана с ММ 12, 3 и 60 кДа составлял 10-15 нм, а для хитозана с ММ 126 кДа - 500 нм. Увеличение размера частиц объяснялось, возможно, большей склонностью к гелеобразованию, а также более низкой растворимостью высокомолекулярного ХТЗ в 2-процентной уксусной кислоте (по сравнению с низкомолекулярными образцами) и, как следствие, большей склонностью к агрегированию.

В работе [74] наночастицы ХТЗ получали методом осадительной коацервации. В качестве осадителя ХТЗ из раствора был использован сильный электролит (10-процентный раствор Ма2804). Было установлено, что наночастицы имеют неодинаковый размер и форму. Объяснить это можно сорбцией разного количества молекул среды при их формировании, а также склонностью наночастиц к самосборке, приводящей к образованию наноструктур.

Наличие в элементарном звене ХТЗ реакционноспособных аминогрупп позволяет использовать химические методы отверждения для получения микрокапсул. В работе [75] отверждение микрокапсул проводили путем сшивки глутаровым альдегидом, а в работе [76] - поверхностным модифицированием додецилсульфатом натрия (ДСН) с образованием оболочки из поверхностно-активного вещества (ПАВ) — полиэлектролитного комплекса. Микрокапсулы, полученные в 1%-ном растворе ДСН путем формирования оболочек из ПАВ-полиэлектролитных комплексов ХТЗ-ДСН [77], имеют форму, близкую к сферической, но быстро деформируются даже при небольшой потере влаги. Организация же приема капель раствора ХТЗ, содержащего глутаровый альдегид, в горячее жидкое масло при постоянном перемешивании позволила получить микросферы правильной сферической формы размером от 300 до 1000 мкм. Для завершения процесса сшивки капсулы выдерживали в масле при температуре 90°С в течение 5-10 минут. В процессе промывки и высушивания капсулы не теряли сферической формы. Размер частиц высушенных капсул составлял 150-200 мкм.

Фактически, корпускулярные наночастицы представляют интерес в основном в качестве вектора для доставки биологически активного материала в клетку. Наночастицы на основе производных ХТЗ отвечают всем требованиям, предъявляемым к таким системам. Благодаря высокой плотности заряда на поверхности они активно взаимодействуют с мембраной клеток, постепенно биодеградируя под действием ферментов на аминосахара, которые полностью усваиваются в живом организме.

1.2.2. Лекарственные формы с контролируемой доставкой. Раневые

покрытия

Одной из наиболее распространенных форм контролируемой доставки ЛВ являются раневые покрытия. Примерно до середины XX века основным видом хирургического раневого покрытия была текстильная лента. В 1960-е гг. было показано, что повреждения кожи лучше заживают во влажной среде [78, 79]. Это легло в основу новой концепции раневых покрытий и послужило импульсом к появлению перевязочных средств, принципиально отличающихся от своих предшественников.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шуршина, Анжела Саматовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Harrison, К. Introduction to polymeric drug delivery / K. Harrison // Biomedical polymers edited by Mike Jenkins. - Cambridge England: Woodhead Publishing Limited, 2007. - P. 33-56.

2. Bajpai, A.K. Responsive polymers in controlled drug delivery / A.K. Bajpai, S.K. Shukla, S. Bhanu, S. Kankane // Progr.Polym.Sci. - 2008. - Vol. 33, № l.-P. 1088-1118.

3. Processing of polymer-based systems for improved performance and controlled release: PhD Thesis / Jia Ma. - London, 2011. - 208 p.

4. Кильдеева, H.P. Новый подход к созданию материалов с контролируемым выделением лекарственных веществ / Н.Р. Кильдеева, В.Г. Бабак, Г.А. Вихорева и др. // Вестник МГУ. - 2000. - Т. 41, № 6. - С. 423-425.

5. Пат. 2409348 Лекарственные составы с контролируемым высвобождением, основанные на блок-сополимерах / Беше Анн Шанталь, Ван Дейкхейзен-Радерсма Римке, Стигтер Мартин, Беземер Ерун Маттейс. 2006.

6. Медвецкийб A.M. Полимерные соединения: методы получения и характеристики основных типов транспортных систем на их основе [Электронный ресурс] / A.M. Медвецкий, В.А. Компанцев, Л.И. Щербакова, О.М. Маркова // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 3. — Режим доступа: http://www.science-education.ru/109-9322.

7. Бонарцев, А.П. Новые полимерные системы для контролируемого высвобождения дипиридамола и индометацина на основе поли-3-гидроксибутирата / А.П. Бонарцев, Г.А. Бонарцева, Т.К. Махина и др. // Прикладная биохимия и микробиология. - 2006. - Т. 42, № 6. - С. 710-715.

8. Vilar, G. Polymers and drug delivery systems / G. Vilar, J. Tulla-Puche, F. Albericio // Current Drug Delivery. - 2012. - Vol. 9, № 4. - P. 367-394.

9. Uhrich, K.E. Polymeric systems for controlled drug release / K.E. Uhrich, S.M. Cannizzaro, R.S. Langer, K.M. Shakesheff// Chem.Rev. - 1999. - № 10.-P. 3181-3198.

10. Shaik, M.R. Polymers in controlled drug delivery systems / M.R. Shaik, M. Korsapati, D. Panati //IntJ.Pharm.Sci. - 2012. - Vol. 2, № 4. - P. 112-116.

11. Kumaresh S. Soppimath Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices / Kumaresh S Soppimath, Tejraj M. Aminabhavi, Anandrao R. Kulkarni, Walter E. Rudzinski // J. of Controlled Release. - 2001. - Vol. 70, № 1. - P. 1-20.

12. Siepmann, F. Polymer blends for controlled release coatings / F. Siepmann, J. Siepmann, M. Walther et al. // J. of Controlled Release. - 2007. - Vol. 125, №1.-P. 1-15.

13. Almeida, H. Temperature and pH stimuli-responsive polymers and their applications in controlled and self-regulated drug delivery / H. Almeida, M.-H. Amaral and P. Lobao // J. of Applied Pharmaceutical Sci. - 2012. - Vol. 2, № 6. - P. 1-10.

14. Mashak, A. Silicone polymers in controlled drug delivery systems: a review / A. Mashak and A. Rahimi // Iranian Polymer J. - 2009. - Vol. 18, № 4. - P. 279-295.

15. Соснов, A.B. Разработка систем доставки лекарственных средств с применением микро- и наночастиц / А.В. Соснов, Р.В. Иванов, К.В. Балакин и др. // Качественная клиническая практика. - 2008. - № 2. - С. 4-12.

16. Ларионова, Н.М. Разработка микро- и наносистем доставки лекарственных средств / Н.М. Ларионова, Д. Дюшен, П. М. Кувре и др. // Рос.хим.ж. - 2008. - № 1. - С. 48-56.

17. Валуев, Л.И. Полимерные системы для контролируемого выделения биологически активных соединений / Л.И. Валуев, Т.А. Валуева, И.Л. Валуев, Н.А. Платэ // Успехи биологической химии. - 2003. - Т. 43. - С. 307-328.

18. Григорьева, М.В. Полимерные системы с контролируемым высвобождением биологически активных соединений / М.В. Григорьева // Биотехнология. - 2011. - Т. 4, № 2. - С. 9-23.

19. Хлусов, И.А. Принципы создания и функционирования систем доставки лекарственных средств: учебное пособие / И.А. Хлусов, B.C. Чучалин, Т.Г. Хоружаяю - Томск: Издательство Томского политехнического университета, 2008. - 81 с.

20. Платэ, Н. А. Физиологически активные полимеры / Н. А. Платэ, А. Е. Васильев. - Москва: Химия, 1986. - 296 с.

21. Штильман, М.И. Полимеры медико-биологического назначения / Штильман М.И. - Москва: Академкнига, 2006. - 399 с.

22. Чернова, В.В. Деструкция хитозана под действием некоторых ферментных препаратов медицинского назначения: дис. канд. хим. наук / В.В. Чернова. - Уфа. - 2011. -

23. Sandford, P.A. Biomedical applications of high-purity chitosan -physical, chemical and bioactive properties / P.A. Sandford, A. Steinnes // ACS Symposium Series. -1991. - Vol. 467. - P.430-445.

24. Biagini, G. Wound management with N-carboxybutyl chitosan / G. Biagini, A. Bertani, R. Muzzarelli et al. // Biomaterials. - 1991. - Vol. 12, № 3. - P. 281-286.

25. Muzzarelli, R. Depolymerization of methyl pyrrolidinone chitosan by lysozyme / R. Muzzarelli // Carbohydrate Polymers. - 1992. - Vol. 19, № 1. - P. 2934.

26. Muzzarelli, R.A.A. Human enzymatic-activities related to the therapeutic administration of chitin derivatives / R.A.A. Muzzarelli // Cellular and molecular life sciences. -1997. - Vol. 53, № 2. - P. 131-140.

27. Paul, W. Chitosan, a drug carrier for the 21st century - A review / W. Paul, C.P. Sharma// STP Pharma Sciences. - 2000. - Vol. 10, № 1. - P. 5-22.

28. Гальбрайх, JI.С. Хитин и хитозан: строение, свойства, применение / Л.С. Гальбрайх // Соровский образовательный журнал. - 2001. - Т. 7, № 1. - С. 51-56.

29. Плиско, Е.А. Хитин и его химические превращения / Е.А. Плиско, JI.A. Нудьга, С.Н. Данилов // Успехи химии. - 1977. - Т. XLVI, №. 8. - С. 14701487.

30. Куликов, С.Н. Роль структуры в биологической активности хитозана / С.Н. Куликов, Ю.А. Тюрин, Д.А. Долбин, Р.З. Хайруллин // Вестник казанского технологического университета. — 2007. - № 6. - С. 11-16.

31. Lim, С-Н. Review of chitosan and its derivatives as antimicrobial agents and their uses as textile chemicals / C-H. Lim, S.M. Hudson // J. Macromol. Sci. -2003. - Vol. 43, № 2. - P. 223-269.

32. Ильина, A.B. Влияние степени ацетилирования на ферментативный гидролиз хитозана препаратом целловиридин Г20х / А.В. Ильина, В.П. Варламов // Прикладная биохимия и микробиология. - 2003. - Т. 39, № 3. - С. 237-277.

33. Ильин, JI.A. Лечебно-профилактические свойства низкомолекулярного хитозана при экспериментальном лучевом поражении / Л.А. Ильин, И.Е. Андрианова, В.А. Глушков и др. // Радиационная биол. радиоэкология. - 2004. - Т. 44, № 5. - С. 547-549.

34. Федосеева, Е.Н. Механические свойства пленок хитозана различной молекулярной массы / Е.Н. Федосеева, М.Ф. Алексеева, Л.А. Смирнова // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. - 2008. - № 5. -С. 58-62.

35. Liu, Н. Chitosan kills bacteria through cell membrane damage / H. Liu, Y. Du, X. Wang, L. Sun // Int. J. Food Microbiol. — 2004. — №. 95. — P. 147— 155.

36. Bierbaum, G. Autolytic system of Staphylococcus simulans 22: influence of cationic peptides on activity of N-acetylmuramoil-L-alanine amidase / G. Bierbaum, H.G. Sahl // J. Bacteriol. — 1987. — №. 169. — P. 5452—5458.

37. Liu, X.F. Antibacterial action of chitosan and carboxymethylated chitosan / X.F. Liu, Y.L. Guan, D.Z. Yang et al. // J. Appl. Polym. Sci. — 2001. — №.39. — P. 1324—1335.

38. Choi, B.K. In vitro antimicrobial activity of a chitooligosaccharide mixture against Actinobacillus actinomycetemcomitans and Streptococcus mutans / B.K. Choi, K.Y. Kim, Y.J. Yoo et al. // Int. J. Antimicrob. Agent. — 2001. — №. 18. — P. 553—557.

39. Moon, J.-S. The antibacterial and immunostimulative effect of chitosan-oligosaccharides against infection by Staphylococcus aureus isolated from bovine mastitis / J.-S. Moon, H.-K. Kim, H.C. Koo et al. // Appl. Microbiol. Biotechnol. — 2007. — №. 75. — P. 989—998.

40. Virga, C. A comparative study in vivo of the therapeutic effect of triclosan, hexetidine and chitosan / C. Virga, D. Beltramo, C. Landa et al. // Acta Odontol. Latinoam. — 2002. — № 15. — P. 3—9.

41. Куликов, С.Н. Антимикотическая активность хитозана с различной молекулярной массой и его влияние на морфологию клеток дрожжеподобных грибов / С.Н. Куликов, Р.З. Хайруллин, С.А. Лисовская и др. // Проблемы медицинской микологии. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 32-35.

42. Kong, М. Antimicrobial properties of chitosan and mode of action: a state of the art review / M. Kong, X.G. Chen, K. Xing, H.J. Park // Int. J. Food Microbiol. - 2010. - Vol. 144, № 1. - P. 51-63.

43. Куликов, С.Н. Антимикотическая активность хитозана и его производных в отношении CANDIDA ALBICANS / С.Н. Куликов, Д.Р. Шакирова, В.Е. Тихонов и др. // Проблемы медицинской микологии. - 2012. -Т. 14,№4.-С. 50-54.

44. Феофилова, Е.П. Полиаминосахариды мицелиальных; грибов: новые биотехнологии и перспективы практического использования / Е.П. Феофилова, Д.В. Немцев, В.М. Терешина, В.П. Козлов // Прикладная биохимия и микробиология. - 1996. - Т. 32, № 5. - С. 483-492.

45. Горовой, JI.B. Сорбционные свойства хитина и его производных / JI.B. Горовой, В.Н. Косяков // Хитин и хитозан: получение, свойства и применение; под ред. К.Г. Скрябина, Г.А. Вихоревой, В.П. Варламова. — Москва: Наука, 2002. - С. 217-246.

46. Пат. 2487701 Раствор для получения материала на основе хитозана, способ получения гемостатического материала из этого раствора (варианты) и медицинское изделие с использованием волокон на основе хитоза / A.B. Внучкин, Е.Р. Насибулина, Н.М. Забивалова. - 26.07.2011.

47. Федосеева, E.H. Механические свойства и структура пленок хитозана / E.H. Федосеева, М.Ф. Алексеева, В.П. Нистратов, JI.A. Смирнова // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: материалы IX Международной конференции. - Москва, 2008. - С. 115-117.

48. Енгибарян Л.Г. Получение и свойства водорастворимых производных хитозана и пленочных материалов на их основе Дис.к.х.н., 2004, Москва

49. Гальбрайх, Л.С. Хитин и хитозан: строение, свойства, применение / Л.С. Гальбрайх // Соровский образовательный журнал. - 2001. - № 1. - С. 51-56.

50. Нудьга, Л.А. Производные хитина и хитозана и их свойства / Л.А. Нудьга // Хитин и хитозан: получение, свойства и применение; под ред. К.Г. Скрябина, Г.А. Вихоревой, В.П. Варламова. - Москва: Наука, 2002. — С. 141177.

51. Плиско, Е.А. О-алкилирование хитозана / Е.А. Плиско, Л.А. Нудьга, С.Н. Данилов // Журнал общей химии. - 1972. - Т. XLIII, № 12. - С. 2752-2756.

52. Нудьга, Л.А. N - алкилирование хитозана / Л.А. Нудьга Е.А., Плиско, С.Н. Данилов // Журнал прикладной химии. - 1973. - Т. 23, № 12. - С. 2756-2760.

53. Скрябина, К.Г. Хитин и хитозан: Получение, свойства и применение / К.Г. Скрябина, Г.А. Вихоревой, В.П. Варламова. - Москва: Наука, 2002. - 368 с.

54. Кулиш, Е.И. Ферментативное разложение пленочных покрытий на основе хитозана / Е.И. Кулиш, В.В. Чернова, В.П. Володина, С.В.Колесов // Пластические массы. - 2008. - № 8. - С. 42-45.

55. Алексеева, Т. П. «Ранозаживляющие свойства хитозана и его N-сульфосукциноилпроизводных» / Т. П. Алексеева, А. А. Рахметова, О. А. Богословская и др. // Известия РАН. - 2010. - № 4. - С. 403-410.

56. Шеремет, А.С. Ранозаживляющие свойства низкомолекулярного хитозана / А.С. Шеремет, Т.А. Байтукалов, О.А. Богословская и др. // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: материалы VIII междунар. конф. - Казань, 2006. - С. 262-265.

57. Алексеева, Т.П. Свойства сульфопроизводных хитозанов как ранозаживляющих агентов / Т.П. Алексеева, А.А. Рахметова, О.А. Богословская и др. // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: материалы X междунар. конф. - Н. Новгород, 2010. - С. 155-158.

58. Пат. 4701444 Topical pharmaceutical preparations containing chitin soluble extract / Nurit Lehrer, Ester Segal // РЖХим. - 1988. - № 18. О 251П.

59. Пат. 51-150398 (Япония) // РЖХим. - 1985. - № 21. О 344П.

60. Чирков, С.Н. Противовирусные свойства хитозана / С.Н. Чирков // Хитин и хитозан: получение, свойства и применение; под ред. Скрябина К.Г., Вихоревой Г.А., Варламова В.П. - Москва: Наука, 2002. - С.327-338.

61. Галиаскарова, Г.Г. Применение в медицине хитина и его модифицированных производных / Г.Г. Галиаскарова, И.Р. Муллагалиев, Ю.Б. Монаков // Башкирский химический журнал. - 1996. - Т. 3, № 5-6. - С. 3-12.

62. Марквичева, Е.А. Хитозан и его производные в биоинкапсулировании / Е.А. Марквичева // Хитин и хитозан: Получение, свойства и применение; под ред. К.Г. Скрябин, Г.А. Вихорева, В.П. Варламов. -Москва: Наука, 2002. - С. 315 - 326.

63. Muzarelli, R. A. A. Chitin / R. A. A. Muzarelli. - Oxford: Pergamon Press, 1977.-309 p.

64. Ebbesen, M. Nanomedicine: techniques, potentials, and ethical implications / M. Ebbesen, T.G. Jensen // J. Biomed. Biotechnol. - 2006. - № 5. — P. 1-11.

65. Euliss, L.E. Imparting size, shape, and composition control of materials for nanomedicine / L.E. Euliss, J.A. DuPont, S. Gratton, J. DeSimone // Chem. Soc. Rev. - 2006. - Vol. 35, № 11. - P. 1095-104.

66. Ивонин, А.Г. Направленный транспорт лекарственных препаратов: современное состояние вопроса и перспективы / А.Г. Ивонин, Е.В. Пименов, В.А. Оборин // Известия Коми научного центра УрО РАН. - 2012. - № 1. - С. 46-55.

67. Zakharian, T.Y. A fullerene-paclitaxel chemotherapeutic: synthesis, characterization, and study of biological activity in tissue culture / T.Y. Zakharian, A. Seryshev, B. Sitharaman et al. // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - Vol. 127, № 36. -P. 12508-12509.

68. Onishi, H. Macromolecular and nanotechnological modification of camptothecin and its analogs to improve the efficacy / H. Onishi, Y. Machida // Curr. Drug Discov. Technol. - 2005. - Vol. 2, № 3. - P. 169-183.

69. Пат. 4957745 Ulf E. Jonsson, John A. Sandberg, John A. Sjogren; опубл. 18 сен 1990.

70. Пат. 5019372 Magnetically modulated polymeric drug release system / Judah Folkman, Dean S. T. Hsieh, Robert S. Langer (США). - 1991.

71. Лившиц, В.А. Микросферы из поли-3-гидроксибутирата для пролонгированного вывобождения лекарственны веществ / В.А. Лившиц, А.П. Бонарцев, А.Л. Иорданский и др. // Высокомолекулярные соединения. - 2009. -Т.51, №7.-С. 1243-1251.

72. Ильина, А.В. Получение наночастиц на основе производных хитозана и перспективы их использования / А.В. Ильина, А.Н. Левов, В.Н. Орлов и др. // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: материалы IX международной конференции. - Москва, 2008. - С. 61-65.

73. Calvo, P. Novel Hydrophilic Chito san-Poly ethylene Oxide Nanoparticles as Protein Carriers / P. Calvo, C. Remunan-Lopez, J.L. Vila-Jato, M.J. Alonso // Journal of Applied Polymer Science. - 1997. - Vol. 63. - P. 125-132.

74. Ильина, A.B. Формирование наночастиц - один из способов модификации хитозана / А.В. Ильина // Рыбпром: технологии и оборудование для переработки водных биоресурсов. — 2010. - № 2. - С. 70-75.

75. Jameela, S.R. Glutaraldehyde cross-linked chitosan microspheres as a long acting biodegradable drug delivery vehicle: studies on the in vitro release of mitoxatrone and in vivo degradation / S.R. Jameela, A. Jayakrishnan // Biomaterials. - 1995.-№16.-P. 769-775.

76. Merkovich, E. Formation and properties of surfactant - polyelectrolyte complexes gel microcapsules for enzyme delivery / E. Merkovich, A. Mironov, N. Kildeeva et al. // Mater. XII Inter.Workshop on bioencapsulation. - Spain, 2004. - P. 363-366.

77. Миронов, A.B. Получение микросфер на основе хитозана / А.В. Миронов, Н.Р. Кильдеева, В.Г. Бабак и др. // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: материалы VIII междунар. конф. - Казань, 2006. - С. 300-302.

78. Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов: материалы II межд. конф. - Москва: МЗ РФ, 1995. - 376 с.

79. Назаренко, Г.И. Рана. Повязка. Больной / Г.И. Назаренко, И.Ю. Сугурова, СП. Глянцев -Москва: Медицина, 2002. - 472 с.

80. Абаев, Ю.К. Раневые инфекции в хирургии / Ю.К. Абаев // Медицинские новости. - 2003. - № 12. - С. 30-37.

81. Даценко, Б.М. Теория и практика местного лечения гнойных ран / Б.М. Даценко. - Киев: Здоровья, 1995. - 383 с.

82. Hansson, С. Interactive dressings - a practical guide to their use in older patients / C. Hansson // Drugs & Aging. - 1997. - Vol. 11, № 4. - P. 271-284.

83. Eich, D. Differetiated local therapy of chronic wounds with modern wound dressings / D. Eich, R. Stadler // Vasa-J. of Vascular Diseases. - 1999. - Vol. 28, № 1. - P. 3-9.

84. Кравков, Н.П. Основы фармакологии / Н.П. Кравков - Москва-Ленинград: Государственное издательство, 1928. - 387 с.

85. Qin, Y.M. Advanced wound dressings / Y.M. Qin // J. of the Textile Institute. - 2001. - Vol. 92, № 1. - P. 127-138.

86. Шаповалов, С.Г. Современные покрытия в комбустиологии / С.Г. Шаповалов // ФАРМиндекс-Практик. - 2005. - № 8. - С. 38-46.

87. Holm, Ch. Effects of occlusive and conventional gauze dressings on incisional healing after abdominal operations / Ch. Holm, J.S. Petersen, F. Gronboek, F. Gottrup // Eur.J.Surg. - 1998. - Vol. 164, № 3. - P. 179-183.

88. Богачев, В.Ю. Местное лечение венозных трофических язв / В.Ю. Богачев, Л.И. Богданец, А.И. Кириенко и др. // Consilium Medicum. - 2001. - Т. 3, № 11.-С. 10-14.

89. Маркова, М.В. Опыт применения новой полимерной пленки «Омидерм» для закрытия травматических перфораций барабанной перепонки у детей / М.В. Маркова // Рос. Оториноларингология. - 2010. - № 2. - С. 177-179.

90. Лекарственные препараты на основе модифицированных полисахаридов: тез. докл. межд. симп. - Минск: НИИ ФХП, 1998. - 100 с.

91. Богомольный, В.Я. Антисептические поливинил спиртовые пленки для закрытия ран и ожогов / В.Я. Богомольный, Е.Л. Бодунова, Г.Е. Афиногенов // Гидрофильные полимеры медицинского назначения: сб. науч. тр. - Ленинград: ОНПО "Пластполимер", 1989. - С. 42-49.

92. Богомольный, В.Я. Антимикробные пленки на основе поливинилового спирта / В.Я. Богомольный, Т.Т. Даурова, Г.Е. Афиногенов // Синтетические полимеры медицинского назначения: тез. докл. VI всесоюз. симп. - Алма-Ата, 1983. - С. 111-113.

93. Hinrichs, W.L.J. Fabrication and characterization of an asymmetric

polyurethane membrane for use as a wound dressing / W.LJ. Hinrichs, E.J.C. Lommen, C.R.H. Wildevuur, J. Feijen // J. of Applied Biomaterials. - 1992. - Vol. 3, № 4.-P. 287-303.

94. Pavlova, M. Biocompatible and biodegradable polyurethane polymers / M. Pavlova, M. Draganova // Biomaterials. -1993. - Vol. 14, № 13. - P. 1024-1029.

95. Matsuda, K. Re-freeze dried bilayer artificial skin / K. Matsuda, S. Suzuki, N. Isshiki, Y. Ikada // Biomaterials. - 1993. - Vol. 14, № 13. - P. 1030-1035.

96. Horch, R.E. Comparison of the effect of a collagen dressing and a polyurethane dressing on the healing of split-thickness skin-graft (Stsg) donor sites / R.E. Horch, G.B. Stark // Scandinavian J. of Plastic and Reconstructive Surgery and Hand Surgery. 1998. - Vol. 32, № 4. - P. 407-413.

97. Tsunoda, M. Preparation of a polyurethane film having high water vapor-permeability and its physicochemical properties / M. Tsunoda, T. Kobayashi // Nippon KagakuKaishi. -1998. -№ 11. - P. 761-766.

98. Grzybowski, J. New cytokine dressings. I. Kinetics of the in vitro RHg-CSF, Rhgm-CSF, and Rhegf release from the dressings / J. Grzybowski, E. Oldak, M. Antosbielska et al. // International J. of Pharmaceutics. - 1999. - Vol. 184, № 2. - P. 173-178.

99. Bense, С A. Plasmin degradation of fibrin coatings on synthetic polymer substrates / С A. Bense, K.A. Woodhouse // J. of Biomedical Materials Research. -1999. - Vol. 46, № 3. - P. 305-314.

100. Tsunoda, M. Preparation of a new wound dressing composed of a polyurethane film which is impregnated silver sulfur diazine, and a nonwoven fabric / M. Tsunoda, H. Sato, K. Yamada, H. Noguchi // Nippon Kagaku Kaishi. - 1998. - № 11.-P. 767-773.

101. Hu, Z.B. Controlled-release from a composite silicone/hydrogel membrane / Z.B. Hu, C.J. Wang, K.D. Nelson, R.C. Eberhart //Asaio J. - 2000. - Vol. 46,№4.-P. 431-434.

102. Медушева, E.O. Особенности иммобилизации лизоцима на

целлюлозном носителе / Е.О. Медушева, Т.Е. Игнатюк, В.В. Рыльцев // Хим. волокна. - 1992. - № 3. - С.38-40.

103. Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов: материалы III межд. конф. - Москва: МЗ РФ, 1998. - 368 с.

104. Пат. 2106154 Перевязочный материал / В.А. Мензул - А 61 L 15/32/; опубл. 10.03.98, Бюл. № 7.

105. Пат. 1080447 Антимикробный пленочный материал / В.Я. Богомольный, Г.Е. Афиногенов, М.В. Соловский и др. - С 08 L 29/04, А 61 К 7/40.; опубл. 20.05.1995, Бюл. № 14.

106. Пат. 1674552 Пленочная антимикробная композиция / В.Д. Паутов, Е.В. Ануфриева, М.Г. Краковяк и др. - С 08 L 29/04, А 61 L 15/22; опубл. 20.05.1996, Бюл. № 14.

107. Пат. 2184571 Препарат пролонгированного антимикробного действия / Островидова Г.У., Показеев Д.Н., Ли Чул-Тэ. - А 61 L 15/44.; опубл. 10.07.2002, Бюл. № 19.

108. Афиногенов, Г.Е. Антимикробные полимеры / Г.Е. Афиногенов, Е.Ф. Панарин. - Санкт-Петербург: Гиппократ, 1993. - 264 с.

109. Piacquadio, D. Alginates - a New dressing alternative / D. Piacquadio, D.B. Nelson // J. of Dermatologic Surgery and Oncology. - 1992. - Vol. 18, № 11. - P. 992-995.

110. Doyle, J.W. Effect of calcium alginate on cellular wound healing processes modeled in vitro / J.W. Doyle, N.P. Roth, R.M. Smith et al. // J. of Biomedical Materials Reseasch. - 1996. - Vol. 32, № 4. . p. 561-568.

111. Suzuki, Y. Evaluation of a novel alginate gel dressing. Cytotoxicity to fibroblasts in vitro and foreign body reaction in pig skin in vivo / Y. Suzuki, Y. Nishimura, M. Tanihara et al. // J.of Biomedical Materials Research. - 1998. - Vol. 39, №2.-P. 317-322.

112. Suzuki, Y. In vivo evaluation of a novel alginate dressing / Y. Suzuki, M.

Tanihara, Y. Nishimura et al. II J. of Biomedical Materials Research. - 1999. - Vol. 48,№4.-P. 522-527.

113. Thomas, A. Alginates from wound dressings activate human macrophages to secrete tumor-necrosis-factor-alpha / A. Thomas, K.G. Harding, K. Moore // Biomaterials. - 2000. - Vol. 21, № 17. - P. 1797-1802.

114. Lansdown, A.B.G. Calcium - a potential central regulator in wound-healing in the skin / A.B.G. Lansdown // Wound Repair and Regeneration. - 2002. -Vol. 10, №5.-P. 271-285.

115. Пат. 2170590 Способ получения альгинатного материала, обладающего ранозаживляющим действием / Б.Ю. Бронштейн, АЛ. Комиссарова, B.C. Якубович. - А 61 L 15/38.; опубл. 20.07.2001.

116. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей: в 2 т. / М.Д. Машковский. — 13-е изд., новое. - Харьков: Торсинг, 1997.

117. Хохлова, В.А. Получение биологически активных волокон на основе карбоксилсодержащих природных полимеров / В.А. Хохлова, Т.Н. Калинина, Е.Л. Илларионова, Т.И. Чуфаровская // Химволокна-2000: тез. докл. межд. конф. по хим. волокнам. - Тверь, 2000.

118. Tereschenko, L.Y. The use of cellulases to improve the sorption properties of cellulosic wound dressings / L.Y. Tereschenko, I.I. Shamolina // J. of the Textile Institute. - 1998. - Vol. 89, № 3. - P. 570-578.

119. Edwards, J.V. Synthesis and activity of NH2-terminal and COOH-Terminal elastase recognition sequences on cotton / J.V. Edwards, S.L. Batiste, E.M. Gibbins, S.C. Goheen // J. of Peptide Research. - 1999. - Vol. 54, № 6. - P. 536-543.

120. Капуцкий, Ф.Н. Лекарственные препараты на основе производных целлюлозы / Ф.Н. Капуцкий, Т.Л. Юркштович. - Минск: Университетское, 1989.-111 с.

121. Новое в области получения антимикробных волокнистых материалов и их использование. - Москва: ЦНИИТЭИлегпром, 1980. - 56 с.

122. Вирник, А.Д. Антимикробные целлюлозные волокнистые

материалы / А.Д. Вирник // Итоги науки и техники. Химия и технология высокомолекулярных соединений. - 1986. - Т. 21. - С. 35-96.

123. Вирник, А.Д. Химия медицинских волокон и тканей: успехи и проблемы / А.Д. Вирник // Журн. Всесоюз. хим. общества им. Д.И.Менделеева. -1985. - Т. 30, № 4. - С. 447-454.

124. Вольф, JI.A. Волокна с особыми свойствами / JI.A. Вольф, JI.B. Емец, Ю.А. Костров. - Москва: Химия, 1980. - 240 с.

125. Thomas, S. Wound management and dressings / S. Thomas. - London: The Pharmaceutical Press, 1990. - 345 p.

126. Николаев, А.Ф. Влагопроницаемость и влагопоглощение хитозановых пленок / А.Ф. Николаев, А.А. Прокопов, Э.С. Шульгина // Журнал прикладной химии. - 1985. - Т. LVIII, № 7. - С. 1676-1679.

127. Чернышенко, А.О. Полимерные материалы на основе хитозана с улучшенными механическими свойствами / А.О. Чернышенко, Т.А. Акопова, Г.К. Семенова // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: материалы VIII междунар. конф. - Казань, 2006. - С. 150-152.

128. Пат. 2458077 Биоразлагаемая пленка на основе пектина и хитозана / О.О. Перфильева; опубл 10.08.2012.

129. Пат. 2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса / И.Н Большаков., Н.С. Горбунов, Н.С. Шамова и др; опубл. 20.06.2005.

130. Парамонов, Б.А. Опыт применения раневых покрытий серии «Фолидерм-гель» (мультицентровое исследование) / Б.А. Парамонов, Л.Г. Карпухина, Д.Ю. Андреев // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: материалы VIII междунар. конф. - Казань, 2006. - С. 236-238.

131. Бузинова, Д.А. Сорбционные и бактерицидные свойства пленок хитозана / Д.А. Бузинова, А.Б. Шиповская // Известия Саратовского университета. - 2008. - Т. 8, № 2. - С. 42-46.

132. Kubota, N. Solid-phase modification of chitosan hydrogel membranes and permeability properties of modified chitosan membranes / N. Kubota, Y. Kikuchi, Y. Mizuhara et al. // J.Appl.Polym.Sci. - 1993. - Vol. 50, № 9. - P. 16651670.

133. Ikeda, H. Physicochemical Properties of Chitosan Film Prepared on a Metal Plate Loaded with Electric Charge / H. Ikeda, S. Yamamura, K. Takayama, T. Nagai // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1996. - Vol. 44, № 7. - P. 13721375.

134. Ikeda, H. Chitosan Film Prepared on a Metal Plate Loaded with Electric Charge / H. Ikeda, K. Uchiyama, K. Takayama, T. Nagai // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1995. - Vol. 43, № 12. - P. 2211-2214.

135. Ikeda, H. Drug Permeation Behavior in Chitosan Film Prepared on the Metal Plate Loaded with Electric Charge / H. Ikeda, K. Takayama, T. Nagai // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1997. - Vol. 45, № 1. - P. 221-223.

136. Папков, С.П. Физико-химические основы переработки растворов полимеров / С.П. Папков. - Москва: Химия, 1971. - 371 с.

137. Чесунов, В.М. Образование пленок из растворов полимеров / В.М. Чесунов. - Москва: Химия, 1970. - 52 с.

138. Агеев, Е.П. Зависимость некоторых структурных и транспортных свойств хитозановых пленок от условий их формований и характеристик полимера / Е.П. Агеев, Г.А. Вихорева, Н.Н. Матушкина // Высокомолекулярные соединения. - 2000. - Т. 42, № 2. - С. 333-339.

139. Samuels, R.J. Solid state characterization of the structure of chitosan films / R.J. Samuels // J.Polym.Sci. Polym.Physics. - 1981. - Vol. 19, № 7. - P. 1081-1105.

140. Titova, E. F. Investigation of the structure formation of chitosan in solutions by transmission electron microscopy / E.F. Titova, E.M. Belavceva, A.I. Gamzazade et al. // Acta Polymerica. - 1976. - Vol. 37, № 2. - P. 121-124.

141. Sutter, M. Recombinant gelatin hydrogels for the sustained release of proteins / M. Sutter, J. Siepmann, W. Hennink, W. Jiskoot // J.Control.Release. — 2007.-Vol. 119.-P. 301-312.

142. Amitai, G. Decontamination of chemical and biological warfare agents with a single multi-functional materials / G. Amitai, H. Murata, J.D. Andersen et al. // Biomaterials. - 2010. - Vol. 31. - P. 4417-4425.

143. Hoare, T.R. Hydrogels in drug delivery: progress and challenges / T.R. Hoare, D.S. Kohane // Polymer. - 2008. - Vol. 49. - P. 1993-2007.

144. Liu, J. Release of theophylline from polymer blend hydrogels / J. Liu, S. Lin, L. Li, E. Liu // Inter.J.Pharm. - 2005. - Vol. 298. - P. 117-125.

145. Badi, N. PEG-based thermogels: applicability in physiological media / N. Badi, J.F. Lutz // J.Control.Release. - 2010. - Vol. 140. - P. 224-229.

146. Shah, S.S. Polyglycolic acid-co-d(-lactic acid): diffusion or degradation controlled drug delivery / S.S. Shah, Y. Cha, C.G. Pitt // J.Control.Release. - 1992. -Vol. 18.-P. 261-270.

147. Заиков, Г.Е. Диффузия электролитов в полимерах / Г.Е. Заиков, A.JI. Иорданский, B.C. Маркин. - Москва: Химия, 1984.-237 с.

148. Малкин, А.Я. Диффузия и вязкость полимеров. Методы измерения / А.Я. Малкин, А. Е. Чалых. - Москва: Химия, 1979. - 304 с.

149. Померанцев, A.JI. Методы нелинейного регрессионного анализа для моделирования кинетики химических и физических процессов: дис. д-ра физ.-мат. наук / A.JI. Померанцев. - Москва, 2003.

150. Crank, J. The Mathematics of Diffusion / J. Crank. - Oxford: Clarendon Press, 1975.-414 p.

151. Siepmann, J. Mathematical modeling of bioerodible, polymeric drug delivery systems / J. Siepmann, A. Gopferich // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. -Vol. 48. - P. 229-247.

152. Conte, U. Swelling-activated drug delivery systems / U. Conte, P. Colombo, A. Gazzaniga, A. La Manna // Biomater. - 1988. - Vol. 9. - P. 489-493.

153. Bourne, D.W. Pharmacokinetics / D.W. Bourne // G.S. Banker, C.T.

♦In

Rhodes Modern pharmaceutics. 4 ed. - New York: Marcel Dekker Inc., 2002. - P. 67-92.

154. Hixon, A.W. Dependence of reaction velocity upon surface and agitation / A.W. Hixon, J.H. Crowell // Ind.Eng.Chem. - 1931. - Vol. 23. - P. 923-931.

155. Shoaib, H.M. Evaluation of drug release kinetics from iburprofen matrix tablets using HPMC / H.M. Shoaib, J. Tazeen, A. Hamid et al. // PakJ.Pharm.Sci. -2006.-Vol. 19, №2.-P. 119-124.

156. Rahman, M.M. Formulation and evaluation of Ranolazine sustained release matrix tablets using Eudragit and HPMC / M.M. Rahman, S. Hasan, M.A. Alam et al. // Int.J.Pharm.Biomed.Res. - 2011. - Vol. 2, № 1. - p. 7-12.

157. Kalam, M.A. Release kinetics of modified pharmaceutical dosage forms: a review / M.A. Kalam, M. Humayun, N. Parvez et al. // Continental J.Pharm.Sci. - 2007. - № 1. P. 30-35.

158. Ofoefule, S.I. Sustained release dosage forms: design and evaluation of oral products / S.I. Ofoefule, A. Chukwu // S.I. Ofoefule Text book of pharmaceutical technology and industrial pharmacy. - Samakin (Nig.) Enterprises, Lagos, 2002. - P. 94120.

159. Costa, P. Modeling and comparison of dissolution profiles / P. Costa, L.M. Sousa Lobo // Eur J.Pharm.Sci. - 2003. - Vol. 13. - P. 123-133.

160. Paul, D.R. Controlled release polymeric formulations / D.R. Paul, F.W.Haris // ACS Symposium Series. - Washington DC: American Chemical Society, 1991.-P. 26-31.

161. Katzhendler, I. Modeling of drug release from erodible tablets / I. Katzhendler, A. Hofina, A. Goldberger, M. Frieman // J.Pharm.Sci. - 1997. Vol. 86, № l.-P. 110-115.

162. Higuchi, T. Mechanism of sustained action medication theoretical analysis of rate of release of solid drugs dispersed in solid matrices / T. Higuchi // J.Pharm.Sci. -1963.-Vol. 52.-P. 1145-1149.

163. Desia, S.J. Investigation of factors influencing releasr of solid drugs dispersed in inert matrices / S.J. Desia, A.P. Simonelli, W.I. Higuchi // J.Pharm.Sci. -1965. - Vol. 54. - P. 1459-1464.

164. Siepmann, S. Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) / S. Siepmann, N.A. Peppas // Adv.Drug Delivery Rev. -2001. - Vol. 48. - P. 139-157.

165. Korsmeyer, R.W. Mechanisms of solute release from porous hydrophilic polymers / R.W. Korsmeyer, R. Gurny, E. Doelker // Int.J.Pharm. - 1983. - Vol. 15. - P. 25-35.

166. Ritger, P.L. A simple equation for description of solute release. I. Fickian and Non-Fickian release from non-swellable devices in the form of slabs, spheres, cylinders or discs / P.L. Ritger, N.A. Peppas // J.Control.Release. - 1987. - Vol. 5. - P. 23-26.

167. Ritger, P.L. A simple equation for description of solute release. II. Fickian and anomalous release from swellable devices / P.L. Ritger, N.A. Peppas // J.Control.Release. - 1987. - Vol. 5. - P. 37-42.

168. Sperling, L.H. Introduction to physical polymer science / L.H. Sperling. -New Jersey, 2006. - 880 p.

169. Иорданский, A.JI. Диффузия электролитов в полимерах / A.JI. Иорданский, A.JI. Штерензон, Ю.Б. Моисеев, Г.Е. Заиков // Успехи химии. - 1979. - Т. XLVIII, № 8. - С. 1460-1491.

170. Crank, I. Diffusion in polymers /1. Crank, G.S. Park. - London-New York: Acad.Press, 1968. - 452 p.

171. Auriault ,J.-L. Modelling of pollutant migration in porous media with interfacial transfer: local equilibrium/ non-equilibrium / J.-L. Auriault, J. Lewandowska // Mechanics of cohesive-frictional materials. - 1997. - № 2. - P. 205-221.

172. Чалых, A.E. Сорбция и диффузия паров воды полиакриловой кислотой и гидратные числа карбоксильной группы / А.Е. Чалых, А.А. Борисевич, Т.Ф. Петрова, А.П. Белокурова // Химия и химическая технология. - 2009. - Т. 52, № 12. - С. 41-44.

173. Ишанходжаева, М.М. Диффузия в системах с твердой фазой: учебно-методическое пособие / М.М. Ишанходжаева. - Санкт-Петербург, 2012. — 35 с.

174. Ukhatskaya, E.Y. Evaluation of a cationic calix[4]arene: Solubilization and self-aggregation ability / E.V. Ukhatskaya, S.V. Kurkov, S.E. Matthews et al. // Int. J. Pharm. - 2010. - Vol. 402, № 1-2. - P. 10-19.

175. Zouvelekis, D. The Self-Association of the Drug Acemetacin and its Intermolecular Interactions and Stability with P-Cyclodextrin in Aqueous Solution. An NMR and HPLC Study / D. Zouvelekis, K. Yannakopoulou, I.M. Mavridis, E. Antoniadou-Vyza // Carbohyd.Res. - 2002. - Vol. 337, № 15. - P. 1387-1395.

176. Zeng, J. Constrained crystallization and depletion in the polymer medium for transdermal drug delivery system: PHD thesis / J. Zeng. - USA, 2004. - 118 p.

177. Косенко, Р.Ю. Контролируемое высвобождение антисептика из мембран на основе поли(З-гидроксибутирата): сочетание диффузного и кинетического механизмов / Р.Ю. Косенко, A.JI. Иорданский, B.C. Маркин и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41, № 12. - С. 30-33.

178. Жулькина, A.JI. Морфология и транспортные характеристики биоразлагаемых полимерных композиций на основе поли(З-оксибутирата) и полиамида 54С / A.JI. Жулькина, E.JI. Иванцова, А.Г. Филатова и др. // Кристаллография. -2009. - Т. 54, № 3. - С. 497-500.

179. Пулялина, А.Ю. Исследование и сорбционных и транспортных свойств мембран, содержащих полианилин / А.Ю. Пулялина, Г.А. Полоцкая, JI.M. Калюжная и др. // Высокомолекулярные соединения. — 2010. - Т. 52, № 8. - С. 1466-1473.

180. Павлюченко, В.Н. Полимерные гели для иммобилизации лекарственных веществ, обладающих эффектом памяти / В.Н. Павлюченко, С.С. Иванчев, О.Н. Приманченко и др. // Высокомолекулярные соединения. - 2011. - Т. 53, №4.-С. 560-573.

181. Yu Chen A sustained release of model drug from a novel polyacrylic acid-polyaluminium chloride superabsorbent / Yu Chen, Yu Liang, Nan Chen et al. // Iranian Polymer J. - 2010. - Vol. 19, № 7. . p. 531-540.

182. Singh, В. Preliminary evaluation of molecular imprinting of 5- fluorouracil within hydrogels for use as drug delivery systems / B. Singh, N. Chauhan // Acta Biomater. - 2008. - Vol. 4, № 5. - P. 1244-1254.

183. Gong, K. Controlled release of chlorhexidine diacetate from a porous methacrylate system: supercritical fluid assisted foaming and impregnation / K. Gong, M. Braden, M.P. Patel et al. // J.Pharm.Sci. - 2007. - № 8. - P. 2048-2056.

184. Михайлов, M.M. Влагопроницаемость органических диэлектриков / M.M. Михайлов. - Москва-Ленинград: Госэнергоиздат, 1960. - 163 с.

185. Yasuda, Н. Salt rejection by polymer membranes in reverse osmosis. I. Nonionic polymers / H. Yasuda, C.E. Lamaze // J.Polym.Sci. - 1971. - № 9. - P. 15371551.

186. Lonsdale, H.K. Transport properties of cellulose acetate osmotic membranes / H.K. Lonsdale, F. Merten, R.L. Riley // J.Appl.Polym.Sci. - 1965. - № 9. -P. 1341-1362.

187. Barrer, R. M. Sorption and Diffusion in Ethyl Cellulose (Part IV), Water in Ethyl Cellulose / R. M. Barrer, J. A. Barrie // J. Polym. Sci.- 1958. - Vol. 28. - P. 377386.

188. Ferry, I.D. Ultrafilter membranes and ultrafitration / I.D. Ferry // Chem.Rev. - 1936. - Vol. 18, №3. - P. 373-455.

189. Fatt, I. A modified diffusion time - LAG / I. Fatt // J.Phys.Chem.Wash. -1962. - Vol. 66, № 4. - P.760-762.

190. Brody, H. Overdyeing and Diffusion of Acid Dyes in Nylon / H. Brody // Textile ResJ. - 1965. - № 35. - P. 844-850.

191. Marshall, J. Factors affecting the Mobilities of Anions in Nylon / J. Marshall, J.A. Medley // Nature. - 1966. - № 210. - P. 729.

192. Marshall, J. Interaction of simple acids with nylon. Part 2: Diffusion of simple acids / J. Marshall // J.Polym.Sci. - 1968. - № 7. - P. 1913-1923.

193. Бекман, И.Н. Лекции [Электронный ресурс] / И.Н. Бекман. — Режим доступа: http://profbeckman.narod.ru/Lecture.htm.

194. Иорданский, A.Jl. Диффузия электролитов в полимерах / А.Л. Иорданский, А.Л. Штерензон, Ю.Б. Моисеев, Г.Е. Заиков // Успехи химии. - 1979. - Т. XLVIII, № 8. - С. 1460-1491.

195. Petropoulos, J.H. Permeability of plastic films and coats by gases, vapors, liqids / J.H. Petropoulos, P.P. Rousis. - N.Y., 1974. - P. 219-223.

196. Alfrey, T. Diffusion in glassy polymers / T. Alfrey, R.F. Gurnee, W.G. Lloyd // J.Polym.Sci. - 1966. - № 12. - P. 513-521.

197. V Всесоюзное совещание по полимерным оптическим материалам: тез. докл. - Ленинград, 1991. - С. 17-19.

198. Баранов, В.Г. Концентрационная зависимость вязкости растворов спирального полипептида / В.Г. Баранов, С.Я. Френкель, С.А. Агранова и др. // Высокомолекулярные соединения. - 1987. - Т. 29. - С. 745-748.

199. Папков, С.В. Взаимодействие целлюлозы и целлюлозных материалов с водой / С.В. Папков, Э.З. Файнберг. — Москва: Химия, 1976. - 230 с.

200. Pollak, М.Е. Water structure: unstable aggregations of stable clusters: Letters to the Editor / M.E. Pollak // J.Macromol.Sci. - 1971. - № 5. - P. 809-814.

201. Hall, P.J. The relation between coal macromolecular structure and solvent diffusion mechanisms / P.J. Hall, K.M. Thomas, H. Marsh // Fuel. - 1992. - Vol. 71, № 11.-P. 1271-1275.

202. Чалых, A.E. Диффузия в полимерных системах / А.Е. Чалых. -Москва: Химия, 1987. - 312 с.

203. Смотрина, Т.В. Состояник воды и релаксационные процессы в хитозановых пленках / Т.В. Смотрина // Бутлеровские сообщения. - 2012. - Т . 29, №2.-С. 98-101.