Состояние перфузии головного мозга и влияние на нее различных классов препаратов у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Горностаев, Всеволод Вячеславович

• Горностаев, Всеволод Вячеславович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Горностаев, Всеволод Вячеславович

Список сокращений стр.

Раздел 1. Введение стр.

Обзор литературы стр.

Раздел 2. Материалы и методы стр.

2.1 Клиническая характеристика обследованных пациентов стр.

Протокол обследования пациентов стр.

2.2 Методы исследования: стр. 52 Раздел 3. Результаты собственных исследований стр.

3.1 Сравнительная оценка состояния ПГМ у пациентов с АГ и в сочетании с МС или

СД типа 2 стр.

3.1.1 Показатели, характеризующие состояние углеводного и липидного обмена, данные СМАД у пациентов с мягкой и умеренной АГ и пациентов с

МС и СД типа 2 стр.

3.1.2 Результаты оценки состояния ПГМ в группе здоровых добровольцев стр.

3.1.3 Результаты оценки состояния ПГМ у больных с мягкой и умеренной АГ без метаболических нарушений и в сочетании с МС или СД типа 2 стр.

3.1.4 Результаты проведения фармакологической нагрузочной пробы с ацетазоламидом стр.

3.2 Результаты изучения влияния снижения массы тела на состояние ПГМ и биохимические показатели у пациентов с МС и мягкой и умеренной АГ стр.

3.2.1 Динамика показателей абдоминального ожирения на фоне терапии орлистатом стр.

3.2.2 Динамика показателей углеводного и липидного обмена на фоне терапии орлистатом стр.

3.2.3 Динамика показателей СМАД на фоне терапии орлистатом стр.

3.2.4 Динамика картины ПГМ на фоне терапии орлистатом стр.

3.3 Результаты изучения влияния антигипертензивной терапии на состояние ПГМ, углеводный, липидный обмен, суточный Профиль АД у пациентов с АГ и МС стр.

3.3.1 Результаты терапии периндоприлом больных МС и АГ стр.

3.3.2 Результаты терапии бисопрололом больных МС и АГ стр.

3.3.3 Результаты терапии небивололом больных МС и АГ стр.

Раздел 4. Обсуждение полученных результатов стр. 131 Выводы стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние перфузии головного мозга и влияние на нее различных классов препаратов у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа»

Головной мозг, как орган-мишень при артериальной гипертонии, поражается наиболее часто. Возрастающая в последнее время заболеваемость и смертность от мозговых инсультов нацеливает ученых на более пристальное изучение причин, приводящих к развитию данной патологии [97]. Поражение головного мозга при артериальной гипертонии начинается с патологических изменений микроциркуляторного русла, приводящих к потере их физиологических свойств, одним из которых является способность к регуляции перфузионного давления в головном мозге в ответ на изменения общего системного артериального давления. Нарушение ауторегуляции мозгового кровотока является наиболее ранним признаком вовлечения микроциркуляторного русла в патогенетический процесс при гипертонической ангиоэнцефалопатии, основной причиной которой, а также и ОНМК у больных АГ, является снижение мозгового кровотока, вследствие хронического повышения АД, и снижение или утрата способности сосудов микроциркуляторного русла глубоких отделов мозга к ауторегуляции мозгового кровотока, то есть поддержанию его адекватного уровня путем развития вазодилатации в ответ на ишемию.У пациентов с АГ и сопутствующим метаболическим синдромом и сахарным диабетом типа 2 в 4-7 раз чаще встречается ОНМК, а дальнейшее течение этого осложнения менее благоприятно. Изменение ответа мозговых артерий на ишемию, выявляемое на ранних стадиях изменения перфузии головного мозга может являться предиктором ОНМК и обнаружение этих нарушений мозгового кровотока, перед тем как мозговые артерии подвергаются уже необратимым изменениям, может повлиять на дальнейшую тактику лечения пациентов с АГ и МС. В настоящее время существует несколько методов изучения перфузии головного мозга. Исследование мозговой перфузии и реактивности сосудов микроциркуляторного русла методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ) с применением фармакологической пробы, вызывающей вазодилатацию, может позволить выявить предикторы ОНМК, такие как снижение или отсутствие вазодилатирующего ответа, так как снижение способности мозговых артерий к расширению выявляется раньше, чем снижение мозгового кровотока, и на фоне лечения восстанавливается раньше, чем уровень мозгового кровотока.Цель исследования: Изучение состояния перфузии головного мозга и реактивности сосудов микроциркуляторного русла методом ОЭКТ у пациентов с мягкой и умеренной АГ в сочетании с различными видами нарушений углеводного обмена (метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа), а так же определение влияния на данные показатели различных групп антигипертензивных препаратов (ингибиторов АПФ, селективных [3- адреноблокаторов). Задачи: 1. Изучить состояние перфузии головного мозга методом ОЭКТ у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией без метаболических нарушений и в сочетании с метаболическим синдромом и сахарным диабетом типа 2 2. Оценить резерв ауторегуляции перфузии головного мозга методом ОЭКТ у больных с метаболическим синдромом и мягкой и умеренной артериальной гипертонией на фоне проведения фармакологической нагрузочной пробы с ацетазоламидом.Определить влияние снижения массы тела при назначении орлистата на состояние перфузии головного мозга, определяемой методом ОЭКТ у пациентов с МС и мягкой и умеренной АГ. 4. Изучить влияние различных групп гипотензивных препаратов (ингибиторов АПФ, селективных рг адреноблокаторов) на состояние перфузии головного мозга, определяемой методом ОЗКТ у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдром. Научная новизна Проведено изучение состояния перфузии головного мозга и резерва ауторегуляции перфузии головного мозга у пациентов с метаболическим синдромом. Выявлено, что у пациентов с метаболическим синдромом снижение перфузии головного мозга сопоставимо по локализации и степени выраженности с пациентами, страдающими сахарным диабетом типа 2. Установлена наиболее характерная локализация изменений перфузии для пациентов с метаболическими нарушениями, которая отличается от пациентов без метаболического синдрома. Показано, что снижение массы тела и, как следствие, улучшение показателей АД и метаболизма углеводов и липидов приводит к улучшению перфузии головного мозга. Выявлено, что применение селективных рЦ-адреноблокаторов не приводит к снижению уровня мозгового кровотока в среднем по группе. Оба исследуемых препарата из группы селективных (З г адреноблокаторов не приводили к достоверному снижению перфузии головного мозга, но у некоторых пациентов применение бисопролола привело к незначительному снижению перфузии в отдельных областях головного мозга. Определено, что оба препарата обладают сходными позитивными эффектами в отношении суточного профиля АД, но применение небиволола, обладающего дополнительной способностью влиять на синтез N0, положительно сказывается на перфузии головного мозга, уровне гликемии и триглицеридов в крови Установлено, что прием периндоприла, наряду с улучшением показателей АД во время суточного мониторирования, состояния углеводного и липидного метаболизма, приводит к улучшению перфузионной картины головного мозга. 10 Практическая значимость На основании проведенного исследования определено, что пациенты с метаболическими нарушениями в большей степени подвержены патологическим изменениям в головном мозге, но своевременно начатое лечение приводит к позитивной динамике в перфузионной картине головного мозга, что позволяет предотвратить дальнейшее развитие патологии головного мозга, связанной с АГ и метаболическими нарушениями. Установлен наиболее позитивно воздействующий на перфузию головного мозга препарат из группы рг адреноблокаторов, а также определено положительное влияние снижения массы тела на кровоснабжение головного мозга. 11 Обзор литературы Понятие о метаболическом синдроме сформировалось в 1988 году, когда G.M. Reaven высказал предположение о взаимосвязи инсулинорезистентности, абдоминального ожирения, нарушений углеводного и липидного обмена и артериальной гипертонии [73]. Согласно его определению метаболический синдром включает в себя следующие понятия: 1. Инсулинорезистентность 2. Нарушение толерантности к глюкозе 3. Гиперинсулинемию 4. Повышение общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов 5. Снижение холестерина липопротеидов высокой плотности 6. Артериальную гипертонию В настоящее время представление о метаболическом синдроме дополнено многими исследователями, выявившими присутствие у пациентов с метаболическим синдромом гиперурикемии, гипертрофии левого желудочка, гиперфибриногенемии, склерокистоза яичников и т.д. В связи с ранним развитием осложнений и смертности у данной категории пациентов, 12 для более ранней диагностики экспертами ВОЗ (1998) определены критерии МС [80]: САД более 160 мм рт ст и ДАД более 90 мм рт ст, общее ожирение с ИМТ более 30 кг/м или признаки абдоминального ожирения с показателем ОТ/ОБ более 0,9 см для мужчин и более 0,85 см для женщин, гипертриглицеридемия более 1,7 ммоль/л отдельно или в сочетании со снижением ХС ЛПВП менее 0,9 ммоль/л для мужчин и менее 1,0 ммоль/л и микроальбуминурия со скоростью экскреции альбумина с мочой более 20 мкг/мин. Нарушение углеводного обмена представлено в этих рекомендациях в виде нарушения толерантности к глюкозе либо СД типа 2. Согласно рекомендациям ВОЗ при наличии СД типа 2 или НТГ достаточно наличия двух из перечисленных симптомов. А при отсутствии признаков нарушения углеводного обмена рекомендуется оценить чувствительность тканей к инсулину. Распространенность МС по данным разных авторов составляет 5-20% [20]. О причине развития МС до настоящего времени нет единого мнения. Возможно, первичны ИР и ГИ, которые запускают сложную цепь метаболических нарушений [74]. Абдоминальное ожирение, как самостоятельное заболевание обмена веществ, также ассоциируется с ГИ и ИР и рассматривается некоторыми авторами 13 [53, 54] как основное звено в патогенезе МС. Пациенты с МС в 60% случаев погибают от кардиоваскулярных расстройств и в 10% случаев от цереброваскулярных осложнений. Частота развития мозговых инсультов у лиц с СД в 4 7 раз выше, чем у лиц без СД [35] Смертность от мозговых инсультов на 100000 населения в России в 1995 году составила 221,6 у мужчин и 347,2 у женщин, а в 2000 году возросла до 254,3 и 370,5 соответственно [112, 97]. По данным Минздрава РФ, в 1998 году смертность от цереброваскулярных заболеваний оказалось на втором месте после ИБС, и составила 21,4%) от показателя общей смертности [111]. Смертность от инсульта, выделяемая внутри класса «Смертность от болезней системы кровообращения» также довольно высока и составляет 37,7% [112]. Причин развития ОНМК несколько. Но подавляющее большинство случаев ОНМК происходит у лиц, страдающих АГ. АГ и АГ в сочетании с атеросклерозом мозговых сосудов диагностируется у 78,2% пациентов, перенесших инсульт, причем мягкой АГ страдали 61,5% пациентов с ишемическим инсультом и 38,7% с геморрагическим [95]. Таким образом, сама 14 АГ, а не степень повышения АД, уже является фактором, способствующим развитию ОНМК. Возможны 2 варианта развития патологии мозговых артерий при артериальной гипертонии: острое развитие нарушений мозгового кровообращения и хроническое проградиентное течение сосудистой энцефалопатии с нередким исходом в деменцию. Изменения мозгового кровотока при АГ Гипертоническая ангиопатия головного мозга это комплекс первичных (острых, повторных) деструктивных, вторичных (репаративных) изменений и адаптивных процессов, развивающихся в сосудистой системе головного мозга при АГ. Сосуды головного мозга при АГ претерпевают ряд изменений: 1) первичные (острые): плазморрагии в стенку сосуда и некротические изменения миоцитов средней оболочки артерий 2) репаративные процессы Плазморрагии в артериях могут проявляться как в виде набухания и гомогенизации субэндотелиального слоя, так и в виде массивных плазморрагии всей стенки сосуда с пропитыванием ее липидами и эритроцитами и формированием фибрино- 15 идного некроза и миллиарных или расслаивающих аневризм. Особое внимание среди острых деструктивных форм патологии сосудов при АГ занимает гипертонический стеноз, возникающий при тяжелых плазморрагиях с набуханием стенки и резким сужением, а иногда и окклюзией сосуда, приводящей к очаговой ишемии или инфаркту мозга. Длительно существующий вазоспазм является причиной некроза миоцитов медии, однако, возможность спазма в артериях головного мозга до сих пор является дискуссионным [98] Репаративные процессы проникновение макрофагов в сосудистую стенку, поглощение ими продуктов распада и образование гиалиноза и рубца также способствуют перекалибровке сосуда или полной его облитерации. Сосуды микроциркуляторного русла (МЦР) подвергаются изменениям, также

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Горностаев, Всеволод Вячеславович

ВЫВОДЫ:

1. Снижение перфузии головного мозга отмечается у больных с АГ как без метаболических нарушений, так и при наличии МС и СД типа 2, преимущественно в затылочно-теменных, теменных и височных отделах головного мозга.

2. У больных с АГ и МС и/или СД типа 2 снижение перфузии головного мозга достоверно более выражено, чем у пациентов в группе с АГ без метаболических нарушений - перфузионные дефекты выявляются также в лобно-теменных и лобно-височно-теменных отделах.

3. Проведение нагрузочной фармакологической пробы с ацетазоламидом у больных с МС позволило выявить отсутствие ауторегуляционной вазодилатации и прироста кровотока в левых и правых затылочно-теменых, левых теменных и лобно-теменных областях коры больших полушарий головного мозга.

4. У пациентов с МС снижение массы тела при 24 недельном приеме орлистата сопровождается достоверным улучшением показателей метаболизма углеводов и липидов крови, инсулинорезистентности, показателей СМАД, что приводит к значительному повышению уровня перфузии головного мозга в целом по группе и в областях коры с исходно сниженным мозговым кровотоком.

5. Антигипертензивная терапия в течение 24 недель с достижением целевых уровней артериального давления и достоверным улучшением показателей углеводного и липидного обмена препаратом из группы ингибиторов АПФ (периндоприлом) и препаратом из группы высокоселективных Pi-адреноблокаторов (небивололом) привела к достоверному повышению уровня перфузии головного мозга в затылочно-теменных, теменных, височных и височно-теменных отделах, однако степень выраженности позитивной динамики при этом уступает таковой при снижении массы тела. Применение бисопролола в целом по группе не вызвало изменений картины перфузии головного мозга, но у ряда пациентов отмечалась тенденция к снижению кровотока в теменных и височно-теменных отделах.

Практические рекомендации:

1. Проведение ОЭКТ для изучения состояния перфузии головного мозга целесообразно в специализированных научно-практических учреждениях у больных с осложненным течением АГ для выявления групп повышенного риска развития цереброваскулярных осложнений и определения тактики лечения этой категории больных

2. Больным с АГ в сочетании с МС и/или СД типа 2 терапия должна быть назначена на ранних этапах выявления этой сочетанной патологии, должна быть комплексной и включать помимо антигипертензивной терапии мероприятия по снижению массы тела.

3. У пациентов с МС и СД типа 2 возможна терапия высокоселективными Pi-адреноблокаторами, при этом явным преимуществом обладает ргадреноблокатор с дополнительным вазодилатирующим действием небиволол.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Горностаев, Всеволод Вячеславович, 2005 год

1. Alexandrov A.V., Black S.E., Ehrlich L.E. et al. Simple visual analysis of brain perfusion on HMPAO SPECT predicts early outcome in acute stroke. Stroke 1996; 27(9):1537-42 \38

2. Alexandrov A.V., Bladin C.F., Ehrlich L.E. et al. Clinical significance of increased uptake of HMPAO on brain SPECT scans in acute stroke. J Neuroimaging 1996; 6(3): 150-5 \39

3. Andersen A.R. 99m-Tc-D,L-Hexamethylene-propilenamine Oxime (99m-Tc HMPAO): basic kinetic studies of a tracer of cerebral blood flow. Cerebro Brain Metab Rev 1989; 1: 288318 \28

4. Baron J.C. Pathophysiology of acute cerebral ischemia: PET studies inhuman. CerebrovascDis 1991; 1:22-31 \54

5. Bertel О Marx В Conen D Effects of antihypertensive treatment on cerebral perfusion. Am J Med 1987; 82-29 \97

6. Bertel O., Marx В., Conen D. Effects of antihypertensive treatment on cerebral perfusion. Am J Med 1987;82:29-39 \60

7. Bossaller C., Auch-Schwelk W., Grafe M. Effects of converting enzyme inhibition on endothelial bradykinin metabolism and endothelial-dependent vascular relaxion. Agets Actions 1992; 38: 171-177. \113

8. Budinger T.F. Revival of clinical nuclear medicine brain imaging. J Nucl Med 1981; 22(12): 1094-7 \24

9. Collins R., Peto R., Rocell E.J. et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2: Short-term reduction inblood pressure; overview of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-38 \59

10. Costa D.C. Single photon emission computed tomography (SPET) with 99m-Tc-HMPAO in research and clinical practice a useful tool. Vase Med Rev 1990; 1: 179-201 \22

11. Costa D.C. The blood-brain barrier. Nuclear medicine in neurological and psychiatric diagnosis. Eds. Murray I.P.C., Ell P.J. Nuclear medicine in clinical diagnosis and treatment. Churchill-Livingstone, 1998. \30

12. Costa D.C., Ell P.J., Cullum I.D. et al. The in vivo distribution of 99m-Tc HMPAO in normal man. Nucl Med Comm 1986; 7: 647-58 \33

13. Costa D.C., Jones B.E., Steiner T.J. et al. Relative Tc-99m HMPAO and Sn-113 microspheres distribution in dog brain. Nuclearmedizin 1986; 25(4):53-4 \32

14. Cutler N.R., Sramek J. J., luna A. et al. Effect of ACE inhibitor ceronapril on cerebral blood flow in hypertensive patients. Ann Pharmacoter 1996;30(6): 578-82 \68

15. DECODE Study Group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Is fasting glucose sufficient to definediabetes? Epidemiological data from 20 European Studies. Diabetologia. 1999;42:654-674. \91

16. Despres J. P. The impact of orlistat on the multifactorial risk profile of abdominally obese patients. Diabetes 1998; 48: 1307. \93

17. Despres J.P., Lamarche В., Mauriege P., et al. Hyperinsu-linemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med 1996;334 (15):952-57 \81

18. Dominguez LJ, Barbagallo M, Jacober SJ et al. Bisoprolol and captopril effects on insulin receptor tyrosine kinase activity in essential hypertension. Am J Hypertens 1997; 10 1349-55\106

19. Drent M., Larsson I., William-Olsson T. et al. Orlistat (Ro 18-0647), a lipase inhibitor, in the treatment of human obesity: a multiple dose study. Int J Obes Relat Metab Disord 1995; 19(4): 221-226. \94

20. Duncan R., Patterson J., Hadley D.M. et al. CT, MR and SPECT imaging in temporal lobe epilepsy. J Neurol Neuro-surg Psych 1990;53:11-5 \44

21. Ell P.J., Jarritt P.N., Deacon J.N. et al. Emission computed tomography a new imaging technique. Lancet 1978; 11:608-10Y23

22. Feldmann M., Voth E., Dressier D. et al. 99m-Tc HMPAO SPECT and X-Ray CT in acute cerebral ischemia. J Neurol 1990; 237:475-9 \36

23. Fogari R et al. (3-blocker effects on plasma lipids in antihypertensive therapy: importance of the duration of treatment and the lipid status before treatment. J Cardivasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): S76\101

24. Frithz G, Weiner L. Effects of bisoprolol on blood pressure, serum lipids and HDL-cholesterol in essential hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1987; 32:77-80 \104

25. Fuijshima M Ibayashi S Fugii К et al Effects of long-term antihypertensive treatment on cerebral thalamic and cerebral blood flow in spontaneously hypertensive rats SHR. Stroke 1986; 17-5 \100

26. Fuijshima M., Ibayashi S., Fugii K. et al Effects of long-term antihypertensive treatment on cerebral thalamic and cerebral blood flow in spontaneously hypertensive rats SHR. Stroke 1986; 17-5 \95

27. Funato H., Watanabe т., Uemura A. Therapeutic effects of calcium antagonists, lacidipine, on stroke-prone spontaneously hypertensive rats with cerebrovascular lesions. Jpn J Pharmacol 1999;80(3): 199-208 \72

28. Gemmel H.G., Sharp P.F., Besson J.A.O. et al. Differential diagnosis in dementia using cerebral blood flow agent 99mTc-HMPAO: a SPECT study. J Comput Assist Tomography 1987;11(3):398-402 \46

29. Gowan R.G., Watson N.E. Special characteristics and potential of single photon emission computed tomography in the brain. Semin Nucl Med 1980; 10(4):335-43 \19

30. Griffith D., James I.M., Newburry P.A. et al. The effects of beta-adrenergic receptor blocking drugs on cerebral blood flow. Br J Clin Pharmacol 1970;7:491-4 Y76

31. Guthrie G.P., Kotchen T.A. Hypertension and the Brain. New York, 1984 \6

32. Haffner S, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med. 1998; 339:229-234 \85

33. Haneda T, Ido A, Fijikane T, et al. Effect of bisoprolol, a Pi-selective p-blocer, on lipid and glucose metabolism and quality of life in elderly patients with essential hypertension. Jpn J Geriat 1998; 35:33-8 \103

34. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; .351:1755-62 \90

35. Hares P James I M Griffith D Effect of acebutolol on cerebral circulation of a man. Br J Clin Pharmacol 1977; 4: 373-375 \99

36. Hares P., James I.M., Griffith D. et al. Effect of acebutolol on cerebral circulation of a man. Br J Clin Pharmacol 1977;4:373-5 Y75

37. Hoffman W.E., Miletich D.J., Albrecht R.F. The influence of antihypertensive therapy on cerebral autoregulation in aged hypertensive rats. Stroke, 1982; 13:701-4. \8

38. Holman B.L., Johnson K.A., Gerada B. et al. The scintigraphic appearance of Alzheimer's disease: a prospectivestudy using 99mTc-HMPAO SPECT. J Nucl Med 1992; 33:181-5 \47

39. Holmes R.A., Chaplin S.B., Royston K.G. et al. Cerebral uptake and retention of 99m-Tc HMPAO. Nuc Med Comm 1985; 6:443-5 \29

40. Janka HU, Zieglcr AG, Disselhoff G, Mehnert H. Influece of bisiprolol on blood glucose, glucosuria and haemoglobin Ai, in non-insulin-dependent diabetics. J Cardivasc Pharmacol 1986; 8(Suppl 11): s 96-9 \ 105

41. Janssens W.J., Geyskens D., Proost F. Comparison of the adrenergic antagonistic effects of Nebivolol, carvedilol, celiprolol and bisoprolol on isolated right atria and trachea of the guinea-pig. Preclinical Research Report. June 1996. \108

42. Johnson K.A., Holman B.L., Mueler S.P. et al. Single photon emission computed tomography in Alzheimer disease. Arch Neurol 1988; 45: 392-6 \20

43. Jorgensen H.S., Sperling В., Nakayama H. et al. manuscript in press 1994 \41

44. Kannel W. В., McGee D. L. Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: The Framingham Study. Diabetes Care 1979;2: 120-6 \9

45. Kawaguchi M., Furuya H., Kurehava К. et al. Effects of nicardipine on cerebral vascular responses to hypocapnia and blood flow distribution in patients with arterial hypertension. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1996; 18(10): 685-92 Y73

46. Kincade-Smith P. Understanding malignant hypertension. AustNZJMed 1981;1 l(l):64-8 V77

47. Klein R. Hyperglycemia and microvascular and macrovascu-lar disease in diabetes. Diabetes Care 1995; 18(2) 258-68. \11

48. Kobayashi S., Yamagouchi S., Okuda K. et al. The effects of enalapril maleate on CBF in chronic cerebral infarction. An-giology 1992; 43(5):378-88 \66

49. Konig M. Brain perfusion CT in acute stroke: current status. Eur J Radiol 2003;45(1):11-22. \37

50. Lapidus L., Bengtsson C., Larsson В et al. Distribution of adipose tissue and risk of cardiovascular disease and death: a 12 year follow up of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden. Br Med J 1984;289:1257-61 \83

51. Larsson В., Svardsudd K., Welin L. et al. Abdominal adipose tissue distribution, obesity and risk of cardiovascular diseaseand death: a 13 year follow-up participants in the study of men born in 1913. BMJ 1984;288:1401-1404. \84

52. Launes J., Nikkinen P., Lindroth L. et al. Brain perfusion defect size in SPECT predicts outcomes in cerebral infarction. Nuc Med Comm 1989; 10:891-900 \43

53. Marshal G., Rioux P., Seratti C. et al. Value of acute-stage positron emission tomography in predicting neurological outcome after ischemic stroke: further assessment (letter). Stroke 1995;26:524-5 N52

54. Matsuda H., Higashi S., Kinuya K. et al. SPECT evaluation of brain perfusion reserve by the acetazolamide test using Tc-99m HMPAO. Clin Nucl Med 1991;16:572-9 N58

55. McAllister J.D., Marasco J.A., Alexander G.H. et al. Correlation of brain scintophos with radiologic and pathologic findings. J Nucl Med 1966; 7(5):387-9 N78

56. Meyer J.S. Rogers R. L. Mortel R. F. Prospective analysis of long-term control of mild hypertension in cerebral blood flow. Stroke 1985; 16: 6: 985-990 N98

57. Meyer J.S., Rogers R.L., Mortel K.F. Prospective analysis of long-term control of mild hypertension in cerebral blood flow. Stroke 1985; 16(6):985-90 N62

58. Moretti J.L., Defer G., Cinotti L. et al. "Luxury perfusion" with 99mTc HMPAO and 1231-IMP SPECT imaging during the subacute phase of stroke. Eur J Nucl Med 1990; 16:17-22 \40

59. Mountz J.M., Modell J.G., Foster N.L. et al. Prognostication of recovery following stroke using the comparison of CT and 99mTc-HMPAO SPECT. J Nucl Med 1990;31:61-6 \42

60. Neinrinckx R.D., Burke J.F., Harrison R.C. et al. The retention mechanism of technetium-99m HMPAO: intracellular reaction with glutathione. J Cereb Blood Flow Metab 1988; 8:S4 \31

61. Nordt Т.К., Sawa H., Fujii S., Sobel B.E. Induction of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) by proinsulin and insulin in vivo. Circulation 1995; 91(3): 764-770. \87

62. Patel R., Ramadan N.M., Levine S.R. et al. Effects of rami-pril and enalapril on CBF in elderly patients with asymo-tomatic carotid artery occlusive disease. J Cardiovasc Pharmacol 1996;28(1): 48-52 \65

63. Phelps M.E. Positron-emission tomography (PET) in clinical brain imaging: principles and application. Eds. J.C. Mazziotta, S. Gilman, Philadelphia: F.A. Company 1992; 71-107\50

64. Phelps M.E., Mazziotta J.C. Positron-emission tomography: human brain function and biochemistry. Science 1985;228:799-809 \53

65. Podreka I., Suess E., Goldenberg G. et al. Initial experience with technetium-99m HMPAO brain SPECT. J Nucl Med 1987; 26(11): 1657-66 \21

66. Ramires-Lassepas N., McClealand R., Snyder B.D. et al. Cervical myelopathy complicated cerebral angiography. Neurology 1977; 27 (9): 834-5 \27

67. Reaven G. M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-607 \79

68. Richard P. Donahue, Trevor J. Orchard. Hyperinsulinemia and resistance: associations with cardiovasculars and disease. Cardiovasc rise factors 1993; 1:12-18. \82

69. Ricotta J.J., Bryan F.A., Bond M.G. et al. Multicenter validation study of real-time (B-mode) ultrasound, arteriography and pathologic examinations. J Vase Surg 1987; 6:512-20 \12

70. Rosen J. S., Belliveau J.W., Chien D. Perfusion imaging by nuclear magnetic resonance. Magn Reson Med 1989; 5:26381 \15

71. Ruitenberg A., Skoog I., Ott A., et al. Blood pressure and risk of dementia: results from the Rotterdam study and the Gothenburg. H-70 Study. Dement. Geriatr. Cegh. Disord. 2001;12(l):33-9 \10

72. Sakamoto Т., Woodcock-Mitchell J., Marutsuka K., Mitchell J.J., Sobel B.E., Fujii S. TNF-alpha and insulin, alone and synergistically, induce plasminogen activator inhibitor-1 expression in adipocytes. Am. J.Physiol 1999; 276(6 Pt 1): C1391-1397 \88

73. Schall G.L., Heffner R.R., Handmaker H. Brain scanning in oligodendrogliomas. A detailed neuropathology-scan correlation of 34 histologicaly verified cases. Radiology 1975; 116(2): 367-72 \25

74. Shimamoto H., Shimamoto Y. Nivaldipine increase cerebral blood flow in elderly hypertensives: comparison with nifedipine. J Hum Hypertens 1995;9(4):271-9 \71

75. Society of Nuclear Medicine. Procedure Guideline Manual, 1999. \57

76. Spreafico G., Gamelli F., Gadola G. et al. Luxury perfusion syndrome in cerebral vascular disease evaluated with 99m-Tc HMPAO. Clin Nucl Med 1987; 12:217-8 \35

77. Stumpe K., Overlack A. Perindopril therapeutic safety study. Am. J. Cardiol. 1993; 71: 32E-37E. \111

78. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L., Salvetti A. The pivotal role of endothelium in hypertension. Medicographia 1999;Issue 59; 21: 22-29. \86

79. Takada Y., Urano T.,Watanabe I., Taminato A., Yoshimi Т., Takada A. Changes in fibrinolitic parameters in male patients with type 2 diabetes mellitus. Thromb.Res. 1993;71:405-415 \89

80. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BW. 1998;317:703-713. \96

81. Van Nueten J.M. et al. In vitro pharmacological profile of R065824, a potent and selective Pi-adrenergic antagonist. JRF Preclinical Research Report R065 834/8. November 1985\107

82. Veniant M., Clozel J.P., Kuhn H. et al. Protective effect of cilazapril on the cerebral circulation. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22(l):30-5 \63

83. Vulpis V, Antonacci A, Prandi P et al. The effects of bi-soprolol and atenolol on glucose metabolism in hypertensivepatients with non-insulin dependent diabetes mellitus. Minerva Med 1991; 82:189-93 \102

84. Walters M.R., Bolster A., Dyker A.G. et al. Effect of perin-dopril on cerebral and renal perfusion in stroke patients with carotid disease. Stroke 2001;32(2):473-8. \67

85. Webster M.W., Makaroun M.S., Sreed D.L. et al. Compromised cerebral blood flow reactivity is a prcdictor of stroke in patients with symptomatic carotid artery occlusive disease. J Vase Surg, 1995; 15(5):19-25 \55

86. Yazici M. Assessment of changes in regional cerebral blood flow in patients with major depression using 99mTc-HMPAO SPECT method. Eur J Nucl Med 1992; 19(12): 1038-43 \48

87. Yonecura Y., Nishizawa S., Mukai T. et al, SPECT with 99m-Tc HMPAO compared with regional cerebral blood flow measured by PET: effects of linearization. J Cereb Blood Flow Metab 1988; 8:82-9 \34

88. Артериальная гипертония и профилактика инсульта: Пособие для врачей / Ощепкова Е.В., Варакин Ю.Я. Ара-бидзе Г.Г. и др.М.: 1999. \4

89. Верещагин Н.В., Борисенко В.В., Власенко В.В. Мозговое кровообращение. Современные методы исследования в клинической неврологии. М.: Интер-Весы 1993 \7

90. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы. Инсульт 2001; 1: 34-40 \2

91. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 1997. \5

92. Гераскина JT.A., Суслина З.А., Фонякин А.В. Церебральная реактивность у больных с ДЭП на фоне артериальной гипертонии и риск церебральных гиперперфузий. Тер арх 2000; 8. \64

93. Гогин Е.Е., Шмырев В.И. Цереброваскулярные осложнения гипертонической болезни: дисциркуляторая энцефалопатия, инсульты. Тер Арх 1997; 4:5-10 \61

94. Денисова Г.А., Ощепкова Е.В., Балахонова Т.В. и соавт. Состояние кровотока в магистральных артериях головы у больных гипертонической болезнью и патологией магистральных артерий головы. Тер арх 2000; 2 Y74

95. Лясс Ф.М. Использование радиоактивных изотопов и ядерных измерений в медицине. Ат омная энергия 1960; 9(3): 239-41 \18

96. Мартынов А.И., Верткин А.Л., Николаева Н.В. Влияние гипотензивной терапии на церебральную гемодинамику. 1-й Конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ, 1997. \69

97. Мартынов А.И., Юрина Н.А., Ромашова М.Ф. и соавт. Антагонисты кальция при сосудисто и патологии головного мозга. Клин Фарм и тер 1999;4:38-41 \56

98. Петелин О.С., Касаткин Ю.Н., Носнкова С.М. Радиоизотопная диагностика заболеваний головного мозга. М.: Медицина, 1980Л26

99. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Носенко Е.М. и соавт. Головной мозг как орган мишень у больных гипетонической болезнью и антигипертензивная терапия. Кардиология 2000; 1: 83-8 \70

100. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Артериальная гипер-тензия. -2001. Том 7.-N 1 (приложение): 1 - 16. \92

101. Рудас М.С., Скворцова Т.Ю., Бродская 3.JI. и соавт. Возможности позитронно- эмиссионной томографии в диагностике неврологических заболеваний. Нейроимму-нология 2003; 1(1): 18-32 \49

102. Сергиенко В.Б. Радионуклидные методы диагностики в кардиологии. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 1986 \17

103. Скворцова Т.Ю., Бродская 3.JI., Рудас М.С. и соавт. Сравнительная оценка радиофармпрепаратов в ПЭТ диагностике опухолей головного мозга. Медицинская визуализация 2001; 1:67-74 \51

104. Смертность населения Российской Федерации. 1998 год (статистические материалы). М.: Минздрав РФ; 1999. т\3

105. Смертность населения Российской Федерации.2000 год (статистические материалы). М.: Минздрав РФ;2001 \1

106. Толпыгина С.Н., Ощепкова Е.В., Варакин Ю.Я. Мозговой кровоток при артериальной гипертонии. Кардиология 2001; 4:71-7 \14