Современная тактика системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в комплексном лечении больных с метастатическим поражением костей. тема диссертации и автореферата по ВАК 14.00.14, доктор медицинских наук Рыжков, Алексей Дмитриевич

Диссертация и автореферат на тему «Современная тактика системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в комплексном лечении больных с метастатическим поражением костей.». disserCat — научная электронная библиотека.
Автореферат
Диссертация
Артикул: 381764
Год: 
2009
Автор научной работы: 
Рыжков, Алексей Дмитриевич
Ученая cтепень: 
доктор медицинских наук
Место защиты диссертации: 
Москва
Код cпециальности ВАК: 
14.00.14
Специальность: 
Онкология
Количество cтраниц: 
182

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Рыжков, Алексей Дмитриевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛА В А I. Обзор литературы

1.1 .Анатомия и физиология кости

1.2. Костные метастазы. Механизм развития

1.3. Лучевая диагностика

1.4. Клиническая картина костных метастазов

1.4.1. Болевой синдром. Механизмы развития

1.4.2. Болевой синдром. Классификация

1.5. Оценка боли

1.6. Специфическое противоопухолевое лечение костных метастазов

1.7. Симптоматическое лечение болевого синдрома при метастазах в кости

1.8. Системная терапия радионуклидами

1.8.1. Физика радионуклидной терапии

1.8.2. Радионуклидная терапия с помощью различных радиофармпрепаратов

1.8.2.1. Клиническое применение хлорида стронция

1.8.2.2. Применение различных радиофармпрепаратов для терапии костных метастазов

Введение диссертации (часть автореферата) На тему "Современная тактика системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в комплексном лечении больных с метастатическим поражением костей."

Одно из ведущих мест среди причин смертности людей моложе 65 лет занимают злокачественные новообразования, характеризующиеся высокой частотой развития костных метастазов. Так, из 1000 патологоанатомических исследований, выполненных у пациентов, умерших от злокачественных образований, в 25-30% случаев выявляются костные метастазы. Рак предстательной железы и молочных желез имеют особенную предрасположенность к развитию метастазов в кости [26]. К примеру, рак молочной железы в структуре заболеваемости злокачественными опухолями у женщин занимает первое место. За последние 15 лет отмечено двукратное увеличение уровня заболеваемости и имеется тенденция к дальнейшему повышению этого показателя [1]. Метастазы в кости встречаются достаточно часто и при таких злокачественных опухолях как рак легкого, почки, желудка и других нозологических формах [20,35,36,90]. Определено, что у 30%-70% пациентов с первично установленным диагнозом рака уже имеется данная патология, которая способствует развитию болевого синдрома - наиболее часто встречаемого и трудно поддающегося лечению. Болевой синдром, нарастающий по мере прогрессирования процесса, резко снижает качество жизни, способствует развитию тревоги, депрессии и приводит к стойкой инвалидизации. [21,35,108,205]. В предотвращении боли ведущую роль играет медикаментозная терапия. Однако применение анальгетиков не обеспечивает стопроцентный результат. Кроме того, существуют побочные эффекты, ограничения по длительности применения и индивидуальная чувствительность или невосприимчивость к препаратам.

Развитие специфической противоопухолевой лекарственной терапии (прежде всего при раке молочной железы, гормоночувствительной форме рака предстательной железы) позволило добиться успехов в плане продолжительности жизни [9, 103], однако при некоторых опухолях (рак почки, гормонорезистентная форма рака предстательной железы) успехи не столь значимы. Кроме того, проводимая терапия не всегда сопровождается значительным улучшением общего состояния больного. Дистанционная лучевая терапия безусловно является мощным оружием в борьбе с костными метастазами, однако ее применение ограничено при множественном поражении.

Проблема борьбы с метастазами в кости и их клиническими проявлениями заставляет искать дополнительные возможности для лечения. В последние десятилетия в медицинскую практику внедрены методы системной радионуклидной терапии (РНТ) метастазов в кости с использованием различных радионуклидов. Результаты их применения дают основание считать перспективным развитие в ядерной медицине направления по лечению костных метастатических поражений с помощью системной радионуклидной терапии.

Цель исследования Целью настоящего исследования является повышение клинической эффективности лечения пациентов с костными метастазами на основе совершенствования тактики применения системной радиотерапии хлоридом стронция-89.

Задачи исследования

1. Оценить анальгезирующую эффективность радионуклидной терапии хлоридом стронция-89 при метастатическом поражении скелета у больных с метастазами в кости рака молочной железы, предстательной железы и злокачественных опухолей других локализаций, как при применении хлорида стронция-89 в монорежиме, так и в сочетании с основным противоопухолевым лечением.

2. Проанализировать анальгезирующую эффективность системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при остеопластических, остеолитических и смешанных метастазах в кости.

3. Провести сравнительный анализ эффективности системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при различном количестве метастазов в кости скелета.

4. Изучить зависимость анальгезирующей эффективности системной радиотерапии хлоридом стронция-89 от данных остеосцинтиграфии.

5. Изучить возможности системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в достижении репарации при лечении больных с костными метастазами.

6. Определить условия максимально эффективного клинического применения системной радиотерапии хлоридом стронция-89.

7. Оценить изменение качественных и количественных характеристик остеосцинтиграфической картины в процессе мониторинга при радиотерапии хлоридом стронция-89 и других видах лечения метастазов в кости.

8. Оценить информативность определения уровня остеокальцина с помощью радиоиммуноферментного метода в мониторинге костных метастазов на фоне терапии хлоридом стронция-89.

9. Определить степень гематологической токсичности при радионуклидной терапии хлоридом стронция-89.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале разработаны оптимальные подходы к применению хлорида стронция-89 для лечения болевого синдрома при метастазах в кости различных злокачественных опухолей, основанные на оценке остеосцинтиграфической картины и учете диагноза и исходного симптомокомплекса. Оценена перспективность радиотерапии хлоридом стронция-89 в сочетании с другими видами противоопухолевого лечения.

Определена противоопухолевая активность системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при костных метастазах злокачественных опухолей различных локализаций.

Впервые определены закономерности изменений остеосцинтиграфической картины при метастатическом поражении костей в зависимости от проведённого лечения, что дало возможность повысить диагностическую ценность остеосцинтиграфии.

Впервые установлена информативность РИА-метода определения уровня остеокальцина в сыворотке крови при мониторинге больных с костными метастазами рака предстательной и молочной железы при лечении хлоридом стронция-89.

Впервые предложена методика дозиметрического контроля системной радиотерапии хлоридом стронция-89 по регистрации тормозного излучения.

Практическая значимость

Разработаны для практического применения в онкологических учреждениях показания лечения болевого синдрома при костных метастазах с помощью хлорида стронция-89, предложены рекомендации по повышению клинической эффективности системной радионуклидной терапии.

Установленная радионуклидная семиотика костных метастазов повышает диагностическую значимость остеосцинтиграфии в оценке динамики лечения костных метастазов.

Показана целесообразность определения сывороточного остеокальцина в диагностике и оценке эффективности лечения у больных с костными метастазами.

Предложена новая методика расчета очаговых доз при системной радиотерапии хлоридом стронция-89.

ВНЕДРЕНИЕ

Метод системной радиотерапии отечественным препаратом стронцием-89 хлоридом генерализованного метастатического поражения скелета с выраженным болевым синдромом у пациентов с опухолями различных локализации по совместной разработке ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии Росздрава и ГУ Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

Заключение диссертации по теме "Онкология", Рыжков, Алексей Дмитриевич

ВЫВОДЫ:

1. Системная радиотерапия (РНТ) хлоридом стронция-89 является эффективным методом лечения болевого синдрома при метастазах в кости различных злокачественных опухолей. Анальгезирующая эффективность при применении хлорида стронция-89 в монорежиме составила при метастазах в кости рака предстательной железы 76% (с учетом повторного лечения - 83,3%), рака молочной железы - 79% (83,6%), злокачественных опухолей других локализаций — 60% (68,75%).

2. Анальгезирующий эффект системной радиотерапии в сочетании с основным противоопухолевым лечением выше, чем при применении хлорида стронция-89 в монорежиме, и достигает при однокурсовом лечении при раке предстательной железы — до 92%, раке молочной железы - до 80%, опухолях других локализаций — до 72,73%.

3. Анальгезирующий эффект системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при метастазах в кости РПЖ при выраженном болевом синдроме (балльная оценка «4» и «3») отмечен у 67.6% больных (длительность эффекта - от 1,5 до 3-х месяцев), при умеренном и слабом болевом синдроме (балльная оценка «2» и «1») - у 87% больных (длительность эффекта не менее 3-х месяцев). При РМЖ анальгезирующий эффект зафиксирован соответственно у 72.9% (длительность эффекта -2-3 месяца) и у 78.4% (длительность эффекта - от 2,5 до 5-ти месяцев). При костных метастазах опухолей других локализаций - у 48.9% (длительность эффекта - от 1,5 до 2.5-х месяцев) и 75.8% (длительность эффекта - от 2-х до 3-х месяцев).

4. Клинический ответ при РПЖ при наличии менее 10-ти очагов составил 90%, при количестве более 10 очагов — 73.3%. При РМЖ клинический ответ отмечен соответственно у 87.18 % и 76.92% больных, при опухолях различных локализаций - у 65.79% и 54.76% больных.

5. При РПЖ более высокий анальгезирующий эффект отмечен при остеопластических и смешанных метастазах — снижение суммарной балльной оценки на 0.97 и 1.00 балла соответственно. При остеолитическом варианте - зафиксировано снижение суммарной балльной оценки на 0.5 балла. При раке молочной железы отмечено снижение суммарной балльной оценки: при остеопластических метастазах — на 1.12 балла, при смешанных метастазах — на 1.17 балла, при остеолитических метастазах — на 0.98 балла. При костных метастазах опухолей различных локализаций снижение суммарной балльной оценки отмечено: при остеопластических метастазах - на 0.61 балла, при смешанных метастазах — на 0.92 балла, при остеолитических метастазах — на 0.91 балла.

6. Интенсивность и характер накопления 99тТс-технефора в очагах поражения при остеосцинтиграфии помогают спланировать ожидаемый клинический эффект от системной радиотерапии. Более благоприятным в прогностическом плане при метастазах всех без исключения злокачественных опухолей является накопление 99шТс-технефора в пределах 150-250% на очаг и равномерное его распределение.

7. Применение хлорида стронция-89 в монорежиме приводит по данным рентгенографии к репарации и стабилизации при раке предстательной железы в - 32% случаев, раке молочной железы - 50,9%, опухолях других локализаций - 17,1%). При сочетании хлорида стронция-89 с другими видами лечения репарация+стабилизация отмечается при РПЖ у 40% больных, при РМЖ - у 68.6% больных, при метастазах опухолей других локализаций — у 42.4% больных.

8. Успех современной тактики РНТ основан на её применении на максимально раннем этапе возникновения болевого синдрома, многокурсовом лечении и сочетании с основным противоопухолевым лечением.

9. Сцинтиграфическая оценка динамики при метастазах в кости строится на основе учёта варианта поражения костей, а также вида предшествующего лечения. Репарация в зоне остеолиза может сопровождаться симптомом «вспышки» при химиотерапии и лечении бисфосфонатами (при смешанных метастазах до 12.5% случаев, при остеолитических метастазах — до 56.25% случаев).

10. Определение уровня остеокальцина в сыворотке крови целесообразно как дополнительный способ контроля состояния костного метаболизма при метастатическом поражении костей. Достоверным критерием положительной или отрицательной динамики является порог изменений уровня ОК в 40%.

11. Разработанная методика регистрации тормозного излучения с помощью стандартного радиометра-дозиметра МКС-1117 А обеспечивает

89 возможность контроля очаговых доз облучения бета-частицами Бг-стронция.

12. Динамика содержания лейкоцитов и тромбоцитов в крови при РНТ (лекоцитарная и тромбоцитарная миелосупрессия III степени - не выше 7%, III степени отмечается не более чем у 0.5 - 1.0 % больных) указывает на умеренную радиотоксичность отечественного радиофармпрепарата хлорида стронция-89.

13. В ходе исследования было выявлено, что пациенты, ответившие на РНТ стронцием-89, прожили дольше, чем больные, у которых РНТ оказалась неэффективной. При РПЖ продолжительность жизни составила соответственно 14.09 и 5.17 месяца, при РМЖ 18.05 и 9.17 месяца, при опухолях различных локализаций - 11.29 и 5.35 месяца.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты системной радиотерапии в лечении больных с метастазами в кости

Системная радиотерапия хлоридом стронция-89 болевого синдрома при метастазах является эффективным анальгезирующим агентом (клинический эффект составляет до 76%). При этом снижается потребление анальгетиков, повышается качество жизни. Применение системной радиотерапии в сочетании с другими методами противоопухолевого лечения повышает эффективность обезболивания до 92%. Анальгезирующая эффективность зависит от интенсивности болевого синдрома. Чем интенсивнее боли, тем анальгезирующий эффект слабее.

Интенсивность болевого синдрома при костных метастазах РПЖ связана с характером метастатического поражения. Анальгезирующая эффективность системной радиотерапии более высока при остеопластических метастазах. С увеличением остеолитического компонента частота и выраженность анальгезирующего эффекта снижается. При остеолитических метастазах болевой синдром наиболее интенсивен и хуже купируется. При остеолитических метастазах системная радиотерапия хлоридом стронция-89 малоэффективна.

Остеосцинтиграфия является значимым ориентиром в прогнозировании эффективности системной радиотерапии больных с костными метастазами РПЖ. Обработка данных качественной и количественной оценки сцинтиграмм

99гпг-р позволила заключить, что с увеличением интенсивности включения Тс-технефора в очагах поражения при ОСГ анальгезирующая эффективность системной радиотерапии снижается. Объяснение этому факту может заключаться в том, что чем выше степень аккумуляции РФП, находящаяся в прямой зависимости от интенсивности патологического костного метаболизма, тем более агрессивным является течение метастатического процесса. Имеет значение и характер распределения 99шТс-технефора в очагах: равномерность накопления определяет повышение анальгезирующей эффективности хлорида стронция-89 при костных метастазах. Ожидаемая анальгезирующая эффективность системной радиотерапии в пределах 90-100% имеет место при пластическом варианте поражения с накоплением 99тТс-технефора в очагах на уровне до 250% и равномерным его распределением.

Проведенные исследования показали, что системная радиотерапия обладает противоопухолевым эффектом. Доказанная регрессия метастазов при применении хлорида стронция-89 в монорежиме (без дополнительного противоопухолевого лечения) достигается в 9.3% случаев после однократного лечения и в 21.3% случаев при многократной терапии при метастазах в кости РПЖ. При сочетании системной радиотерапии с другими видами противоопухолевого лечения положительные результаты существенно выше -до 32%, причем, основной массив наблюдений составили больные с гормонорезистентной формой.

Системная радиотерапия способствует увеличению продолжительности жизни. Индикатором вероятной жизненной пролонгации жизни является наличие клинического эффекта лечения. Чем ниже изначальная интенсивность болевого синдрома, тем больше продолжительность жизни пациентов. Таким образом, интенсивность боли имеет прогностическое значение. Определяемый при ОСГ уровень накопления 99шТс-технефора в очагах может служить ориентировочным критерием ожидаемой эффективности лечения.

Суммарная анальгезирующая эффективность системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в лечении болевого синдрома (полный+частичный эффект) при метастазах в кости рака молочной железы составляет до 79%, сопровождающаяся значительным повышением качества жизни и во многих случаях отменой применяемых анальгетиков. Установлена зависимость эффективности обезболивания от изначальной интенсивности болевого синдрома. Применение системной радиотерапии в монорежиме позволяет добиться клинического эффекта в 72.2% случаев при сильных болях и в 78.4% случаев при умеренных и слабых болях. В сочетании с другими методами противоопухолевого лечения эти показатели составляют соответственно 73.2% и 82.8%.

Анальгезирующая эффективность системной радиотерапии наиболее высока при смешанных метастазах. При остеопластических и остеолитических метастазах результаты лечения болевого синдрома несколько ниже, чем при смешанных метастазах.

ОСГ является значимым ориентиром в прогнозировании эффективности системной радиотерапии. Более высокие клинические результаты получены при накоплении 99тТс-технефора при ОСГ в пределах 150-250% и при его равномерном распределении в очагах. Объяснить это можно тем, что метастазы, определяющие такой уровень накопления 99шТс-технефора — наиболее уравновешенные по балансу остеопластического и остеолитического компонента. С одной стороны не так выражена интенсивность патологического костного метаболима, отражающая агрессивность метастатического процесса и реализующаяся в усилении фиксации РФП. С другой стороны нет явной превалированности остеолиза, препятствующего включению индикатора в очагах.

Анальгезирующая эффективность системной радиотерапии зависит от количества очагов поражения, с увеличением числа метастазов эффект снижается.

Противоопухолевый эффект при метастазах рака молочной железы в кости выше, чем при раке предстательной железы как при применении хлорида стронция-89 в монорежиме, так и в сочетанном режиме. Доказанная регрессия метастазов при применении хлорида стронция-89 в монорежиме составляет до 16.4% случаев. При сочетании системной радиотерапии с другими видами противоопухолевого лечения положительные результаты еще выше и составляют 40%. Многократное проведение системной радиотерапии позволяет повысить эти показатели до 29.4% (монорежим) и 46% (сочетанный режим). Прогрессировать при этом сокращается с 49.1%) до 47.1%) (монорежим) и 33.5%) до 20.7%) (сочетанный режим).

Проведение системной радиотерапии увеличивает продолжительность жизни. Более низкая изначальная интенсивность болевого синдрома определяет увеличение продолжительности жизни пациентов. Выявляемый при остеосцинтиграфии уровень включения 99тТс-технефора служит косвенным фактором прогноза продолжительности жизни.

Анальгезирующая эффективность системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при метастазах в кости опухолей различных локализаций (опухоли легкого, почки и др.) составила 60%. Наличие внекостного компонента метастазов является неблагоприятным фактором при лечении хлоридам стронция-89 - частичное купирование болей отмечается только в 173 случаев.

Установлена зависимость анальгезирующего эффекта при системной радиотерапии от интенсивности болевого синдрома. Наиболее высокий анальгезирующий эффект оказывается при умеренном и слабо выраженном болевом синдроме (75.76%>). Купирование боли при применении хлорида стронция-89 в монорежиме достигается только при умеренном и слабом болевом синдроме (73.3%)), при сильной и очень сильной боли системная радиотерапия малоэффективна (37.5%). Применение системной радиотерапии в сочетании с другими методами противоопухолевого лечения позволяет добиться полного или частичного анальгезирующего эффекта при умеренной или слабой боли в 77.78%) случаев, и даже при сильном болевом синдроме клинический эффект достигается в 66.61% случаев.

Прослеживается зависимость снижения анальгезирующей эффективности радиотерапии хлоридом стронция-89 от количества очагов поражения (понижение эффекта с увеличением числа очагов).

Интенсивность болевого синдрома зависит от варианта метастатического поражения и более выражена при остеопластических и смешанных метастазах. Обезболивающая эффективность системной радиотерапии существенно ниже при остеопластическом варианте поражения, чем при остеолитических и смешанных метастазах.

ОСГ может служить ориентиром в прогнозировании анальгезирующей эффективности системной радиотерапии с учетом установленного рентгенологически варианта поражения. При остеопластическом варианте результаты обезболивания тем лучше, чем ниже интенсивность включения 99тТс-технефора в очаги поражения при ОСГ. При смешанном и остеолитическом вариантах эффективность обезболивания выше при интенсивности накопления РФП в пределах 150-250%, чем при накоплении > 150% и < 250%. Характер распределения РФП в очагах значения не имеет.

Противоопухолевый эффект при метастазах в кости существенно ниже, чем при раке предстательной или молочной железы как при применении хлорида стронция-89 в монорежиме, так и при сочетании его с другими видами лечения. Системная радиотерапия при применении в монорежиме практически не оказывает противоопухолевого воздействия при костных метастазах данной группы опухолей - доказанная репарация при применении хлорида стронция-89 отмечена в исключительных случаях (4.3%). При сочетании системной радиотерапии с другими видами противоопухолевого лечения частота репарации увеличивается (18.2%). Многократное проведение системной радиотерапии в сочетании с другими видами лечения позволяет повысить эти показатели до 31.25%. Процент прогрессирования при этом сокращается с 72.5% до 37.5% случаев.

Проведение системной радиотерапии увеличивает продолжительность жизни, хотя более или менее значимое увеличение продолжительности жизни отмечается при умеренном и слабо выраженном болевом синдроме.

Накопление 99тТс-технефора в очагах при ОСГ в пределах 150-250% является относительно благоприятным прогностическим фактором в плане продолжительности жизни таких больных.

Суммируя вышесказанное можно констатировать: во-первых, установлено, что успех анальгезирующей эффективности системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при лечении болевого синдрома, обусловленного метастазами в кости злокачественных опухолей, зависит от изначальной интенсивности болевого синдрома. Это определяет необходимость более раннего назначения системной радиотерапии при появлении боли, вызванной метастатическим поражением костей.

В свою очередь, выраженность болевого синдрома зависит от варианта метастазов. Как известно, несмотря на условность видового разделения метастазов, различные опухоли имеют склонность к преимущественному развитию какого-то одного варианта поражения. Эта биологическая особенность первичных опухолей предопределяет и изменение степени интенсивности боли по мере эволюции метастазов. Так, при раке предстательной железы большинство выявляемых метастатических узлов в костях носит остеопластический характер. По мере прогрессии усиливается остеолитический компонент, обусловливающий нарастание интенсивности болевого синдрома. Соответственно анальгезирующий эффект системной радиотерапии пропорционально снижается. Это становится понятным, если принять как ведущий, механизм возникновения болей в результате химической стимуляции рецепторов биологически активными пептидами, высвобождающимися в большей степени при остеолизе.

Напротив, при раке молочной железы по мере нарастания остеопластического компонента возрастает интенсивность боли и снижается анальгезирующая эффективность системной радиотерапии. При РМЖ чаще встречаются смешанные метастазы в кости. Прохождение фазы преобладающего остеолиза в данном случае, по-видимому, является более благоприятным фактором течения метастатического процесса, так как эффект противоболевого лечения выше, чем при остеопластическом или остеолитическом вариантах.

При метастазах в кости злокачественных опухолей различных локализаций (рак почки, легкого и др.) анальгезирующий эффект от применения хлорида стронция-89 выше при остеолитических и смешанных метастазах, чем при остеопластических.

Установлена закономерность эффективности радиотерапии хлоридом стронция-89 и аккумуляции 99шТс-технефора в очагах метастатического поражения при остеосцинтиграфии. На практике специалисты и ранее опирались на данные сцинтиграфических исследований костной системы, предполагая сходное включение диагностического и лечебного РФП в местах локализации метастазов, однако, этот посыл носил, скорее, умозрительный характер, так как механизм накопления фосфатных соединений, меченых 99тТс-технефором, и 89-8г-хлорида в костной ткани не идентичен. Настоящее

99тт исследование продемонстрировало, что интенсивность накопления Тс-технеция отражает, во-первых, агрессивность течения метастатического процесса в костях, а, во-вторых, может служить прогностическим ориентиром анальгезирующей эффективности системной радиотерапии. Результаты исследования показывают, что вне зависимости от нозологической формы первичной опухоли, чем выше уровень аккумуляции 99тТс-технефора в очагах метастатического поражения, выявляемых при остеосцинтиграфии, тем ниже анальгезирующий эффект при системной радиотерапии. Относительное повышение (более 250%) и понижение (менее 150%) уровня накопления РФП в очагах и снижает анальгезирующую эффективность хлорида стронция-89. В ряде случаев имеет значение характер распределения индикатора в пределах визуализируемых на сцинтиграммах очагов гиперфиксации РФП. Более равномерное распределение РФП способствует повышению эффективности хлорида стронция-89.

Степень обезболивания при системной радиотерапии метастазов в кости зависит от количества метастатических очагов в костях.

Стронций-89, как лечебный агент, обладает противоопухолевым эффектом при метастазах в кости. В литературе неоднократно встречались сведения о достигнутой в процессе системной радиотерапии регрессии метастазов, однако, частота противоопухолевого эффекта никогда не приводилась, да и эффект от проводимого параллельно лечения (химиотерапия, гормонотерапия, бисфосфонаты) не учитывался или данные об этом в работах опускались. В настоящем исследовании продемонстрирован и доказан противоопухолевый эффект монорежимной системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при метастазах в кости различных опухолей. Более высокие результаты получены при применении хлорида стронция-89 в лечении метастазов рака молочной железы. Несколько ниже противоопухолевый эффект при метастазах рака предстательной железы. При метастазах в кости опухолей других локализаций регрессия метастатических узлов в костях достигается редко, и всегда - после неоднократного введения хлорида стронция-89.

Впервые удалось показать значение системной радиотерапии в продлении жизни больных с метастазами в кости. Увеличение сроков жизни таких пациентов происходило даже при очевидной прогрессии метастатического процесса, но чётко зависело от анальгезирующей эффективности радиотерапевтического лечения. Это позволяет сделать вывод о том, что боль является самостоятельным фактором, кардинально влияющим на сокращение сроков жизни больных. Ликвидация болевого фактора способна не только улучшить состояние больного, но и продлить ему жизнь. Прогностическое значение имеет и интенсивность болей. Чем ниже изначальная оценка боли, тем больше вероятная жизненная пролонгация.

Многократное проведение курсов системной радиотерапии хлоридом стронция-89 даёт более стойкий и длительный обезболивающий эффект и способствует продлению жизни больных с метастазами в кости.

Вышесказанное обусловливает на современном этапе следующую тактику применения системной радиотерапии хлоридом стронция-89:

1. системная радиотерапия должна применяться на возможно более ранних сроках развития болевого синдрома,

2. при планировании системной радиотерапии обязателен учет интенсивности болевого синдрома, вариант метастатического поражения костей, количество метастазов, интенсивность накопления диагностических препаратов, меченых 99шТс, при остеосцинтиграфии,

3. проведение системной радиотерапии желательно на фоне основного противоопухолевого лечения, т.к. хлорид стронция-89 обладает умеренной гематологической токсичностью,

4. многократность курсов радиотерапии не только улучшает качество жизни, но способствует репарации в очагах метастатического поражения костной ткани,

5. применение системной радиотерапии хлоридом стронция-89 желательно в сочетанном режиме на фоне проводимого противоопухолевого лечения.

Остеосцинтиграфия в диагностике и мониторинге метастатического поражения костей

Одним из самых востребованных in-vivo-исследований в онкологической практике является остеосцинтиграфия. Несмотря на длительный период применения остеосцинтиграфии в онкологии, до сих пор остаются скрытые возможности в радионуклидной диагностике очагового поражения скелета. Конечно, существуют объективные трудности интерпретации очаговых изменений в костях, заключающиеся в схожести интенсивности и характера аккумуляции остеотропных фосфатных радиофармпрепаратов при совершенно разных по своему происхождению патологических состояниях костной ткани.

Однако есть определённый резерв и в повышении качества экспертной оценки сцинтиграфических исследований. Во-первых, совершенствование технической части, оборудования предоставляет возможность выявления дополнительных нюансов распределения индикатора в очагах, а во-вторых, знание существа процессов метаболизма в метастатических депозитах в костях и их физиологической и патофизиологической подоплёки даёт возможность адекватно оценить происходящие изменения накопления РФП на сцинтиграфической картине. Важным обстоятельством является и рентгенологический контроль динамики процесса. Только сопоставление радионуклидной и рентгенологической картины даёт наиболее полную информацию о динамике метастатического процесса в костях. К сожалению, структурная разобщённость радиологов и рентгенологов зачастую не позволяет держать тесный контакт между родственными службами, и вся тяжесть принятия решения по результатам заключений падает на лечащего врача. Это требует повышенной квалификации клинициста, знания тонкостей диагностической работы лучевых диагностов. Поэтому, повышение уровня радиологических заключений, их информативности является дополнительным фактором совершенствования лучевой диагностики костных метастазов и оценки эффективности их лечения.

Как показало настоящее исследование, различным вариантам метастатического поражения свойственна своя сцинтиграфическая семиотика. Так, более равномерное и интенсивное включение РФП в очагах превалирует при остеопластическом варианте. Классически остеолитический очаг выглядит в виде ореола гиперфиксации индикатора с одновременным относительным снижением включения РФП в центральных отделах, иногда приобретая кольцеобразное изображение на сцинтиграмме. Смешанные метастазы чаще визуализируются в виде бесформенных очагов патологического накопления РФП с выраженной неравномерностью его распределения в пределах одного очага. Хотя эти признаки не безусловны, тем не менее, определённая зависимость перечисленных признаков при различных вариантах метастазов в кости однозначно прослеживается.

Интенсивность накопления индикатора также может дать дополнительную информацию диагносту. Результаты исследования показали, что наиболее высокий уровень включения РФП в очагах отмечался при остеопластических метастазах, при выраженном патологическом и реактивном костеобразовании. С нарастанием остеолиза уровень накопления РФП чаще снижается, так как уменьшается количество субстрата для включения меченых фосфатных соединений.

Знание этих особенностей позволяет более корректно оценивать динамику метастатического поражения в процессе противоопухолевого лечения, при котором репаративные изменения в очагах имеют различное отображение на сцинтиграммах. При использовании методов лечения, прямо или опосредованно способствующих восстановлению костной ткани, на сцинтиграммах при остеолитическом поражении отмечается усиление включения индикатора вследствие появления дополнительной мишени в виде репаративной костной ткани, обусловливая так называемый симптом «вспышки». При остеопластическом поражении регрессия метастазов сопровождается снижением уровня гиперфиксации в очагах, так как, в первую очередь, снижается интенсивность реактивных метаболических процессов в месте поражения костной ткани.

Таким образом, врачу-радиологу при анализе сцинтиграфической картины костной системы необходимо не только внимательно искать очаговую патологию, но и учитывать характер накопления РФП в обнаруженных очагах. При последующем динамическом наблюдении для адекватной оценки картины важно учитывать вариант поражения, а также проведенное лечение. Учет и сопоставление этих данных позволит избежать многих традиционных ошибок.

Исследование уровней сывороточного остеокалъцина в мониторинге метастазов в кости рака предстательной и молочной железы

Полученные в исследовании результаты исследования сывороточного ОК не коррелируют с данными исследования Tarie M., в котором уровни ОК повышались через месяц после терапии при наступлении частичной ремиссии. Проведенное наблюдение показало, что у большинства пациентов при наступлении частичной ремиссии уровни ОК снижаются. При наличии метастазов и прогрессировании заболевания уровни ОК у большей части пациентов повышаются и эти данные согласуются с данными исследования Arai Y. Снижение уровней ОК в 70,59% случаев при наступлении частичной ремиссии после проведенного лечения и повышение уровней ОК у 65,63% пациентов при прогрессировании заболевания позволяет сделать предположение, что этот показатель отражает эффект проведенного лечения у больных РМЖ и РПЖ.

По результатам исследования установлено, что при метастазах рака предстательной и молочной железы репаративные процессы сопровождались снижением уровня сывороточного ОК по сравнению с первоначальным уровнем у 100% и 80% больных соответственно. Прогрессирование сопровождалось ростом уровня ОК у 75% и 100% больных соответственно. Значимым изменением уровня ОК, при котором можно адекватно оценивать динамику, является порог в 40%.

Полученные результаты позволяют сформулировать следующие положения:

1. Изменение уровней ОК является отражением изменений костного патологического метаболизма при метастазах в кости на проводимое лечение хлоридом стронция-89;

2. Снижение ОК на 40% и более, свидетельствует о положительном эффекте проводимого лечения и регрессе костных метастазов;

3. Повышение уровня ОК на 40% и выше свидетельствует об отсутствии терапевтического эффекта и прогрессировании заболевания, а также сделать вывод о том, что исследование уровней ОК не имеет самостоятельного значения, но может быть дополнительным способом оценки изменений костного метаболизма.

Оценка радиотоксичности системной радиотерапии хлоридом стронция-89

Из 400 больных снижение уровней лейкоцитов или тромбоцитов отмечено у 276 (69%), а до уровня миелосупресии — у 224 (56%). Эти показатели выше, чем приводимые в литературе, но отличие не носит характер кардинального. Надо учесть, что 94 пациента из 224-х (42%) одномоментно или непосредственно до системной радиотерапии получали химио- или лучевое лечение. Снижение же лейкоцитов и тромбоцитов в сыворотке крови, не выходящее за пределы нормы обычно не учитывается.

Таким образом, полученные результаты, в целом, соответствуют данным других исследований, и позволяют сделать вывод об умеренной радиотоксичности хлорида стронция-89.

Всё вышесказанное очевидно определяет пересмотр места системной радионуклидной терапии в лечении пациентов с метастазами в кости. Соотношение достигаемого положительного эффекта и побочных осложнений свидетельствует явно в пользу более широкого и более раннего применения радиофармпрепаратов для лечения больных с болевым синдромом, обусловленным костными метастазами.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Рыжков, Алексей Дмитриевич, 2009 год

1. Аксель Е.М. Состояние онкологической помощи в России и странах СНГ. // Вестник РОНЦ им Н.Н. Блохина, 2006, т. 17, №3 (прил. 1), 11 44.

2. Алиев М.Д., Болотина Л.В., Тепляков В.В. и др. Применение зометы в лечении метастатического поражения скелета (клинический опыт)// Современная онкология, 2004, т.6, № 3, репринт 2005, стр.5 — 7.

3. Барышева Е.В. Лучевая оценка анатомических и функциональных параметров опухолевых поражений костей и мягких тканей. Дисс.канд.мед.наук. Томск, 2000.

4. Беспалов Г.С. Закономерности метастазирования опухолей в костях. «Медицина». Ленинградское отделение 1971. с.88.

5. Брюзгин В.В. «Паллиативная помощь и противоболевая терапия в онкологии». В кн. «Энциклопедия Клинической онкологии», Глава 21, Москва.- ООО «РЛС-2004», 2004, с. 987-995.

6. Брюзгин В. В. Хронический болевой синдром у онкологических больных (организационно-методические аспекты): Дис. Докт. мед. наук. 1993. 267 с.

7. Варламов Е.В. Ранняя топическая и дифференциальная диагностика гематогенного остеомиелита у детей. Автореф. Дисс.канд.мед.наук. М. - 1983.с. 16.

8. Васильев А.Ю., Щербаков С.Д., Краснова Э.В. и др. Опыт лечения костных метастазов хлоридом стронция-89. //Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2003, Том 48, №4, с.66-69.

9. Возный Э.К, Добровольская Н.Ю., Хмелевский Е.В. Лучевое и лукарственное лечение метастазов в кости рака молочной железы // В сб.: Возможности современной лучевой диагностики в медицине. —М. — 1995. — С. 240-241.

10. Вышинская Г.В. Возможности лечения больных с метастазами в кости в кн.: Пособие по онкологии для медицинских сестер. Под ред. Проф. В.А. Горбуновой. Москва, 2000г., с. 105-109.

11. Габуния Р.И., Кузьмин В.П., Фатеева М.Н. Применение радиоактивных нуклидов в клинических исследованиях //М. — Атомиздат. — 1979. — с. 264.

12. Гарин А.М., Хлебнов A.B. Справочник практической химиотерапии опухолей. Москва, 1995, 309с.

13. Глейзер Ю.А. Давоян Э.А. Радиоизотопная диагностика опухолей скелета. //Мед.радиология. 1971. - № 1. - с 79-85.

14. Давоян Э.А. Экпериментальное обоснование применения 85-Sr и 87-Sr при травматических поврежедениях скелета.//Автореферат дисс. Канд.мед. наук. — М. 1971,

15. Заркевич Н.Ф., Мечев Д.С. Применение 85-Sr для диагностики опухолей костей.// Мед. Радиология. 1970ю - № 2. - с. 24-29.

16. Зубовский Г.А. Гаммасцинтиграфия.// М. Медицина. — 1978. - с 256,

17. Зубовский Г.А., Павлов В.Г. Скеннирование внутренних органов.//М. — Медицина. 1973.

18. Исакова М.Е. Проблема боли в онкологии. // Русский Медицинский Журнал, 2000., том 8, №17

19. Исакова М. Е., Павлова 3. В., Лактионов JI. П. Лечение болевого синдрома у онкологических больных. М.: Медицина, 1994.280 с.

20. Карякин О.Б. Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы. Результаты протокольного исследования TAX 327// Онкоурология, 2006, № 1, с. 63 65

21. Кац Д.С., Мае K.P., Гроскин С.А. Секреты рентгенологии (перевод с англ. Под ред. Докт.мед.наук И.И.Семёнова)// М.,«Издательство БИНОМ», С-Пб., «Издательство ДИАЛЕКТ», 2003. с.366-368.

22. Клиническая рентгено-радиология (под ред. Г.А. Зедгенидзе в 5-ти томах. -т.4. Радионуклидная диагностика. М. - Медицина. - 1985. - с. 365.

23. Кныш И.Т., Киндзельский Л.П., Лысюк O.A. и др. Материалы по изучению эффективности радиоизотопной диагностики опухолей костей.// М. — 1973. -вып.4. с 42-47.

24. Кондратьева А.П. Современные подходы к лечению метастазов в кости. // Современная онкология. М.: Медиа медика, 2000. С. 123 125.

25. Корсунский В.Н., Фадеев Н.П., Тарасов Н.Ф. и др. Радиофармацевтические препараты в диагностике злокачественных новообразований.// Сб. тез.докл. Всесоюзн.симпозиума «Радиоизотопная диагностика опухолей». Л. — 1982. — с 38-40.)

26. Корытова Л.И., Сухов В.Ю., Шутко А.Н. и др. Применение «Метастрона» в лечении больных с костными метастазами. (Пособие для врачей), Санкт-Петербург, 1997.

27. Краснова Э.В. Возможности стронция-89 хлорида в комплексной терапии костных метастазов // Автореф. Диссерт. на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Обнинск, 2006, 23 с.

28. Кузнецова Л.Б. Радиоизотопное исследование в диагностике первичных поражений костей.// В кн.: «Опухоли опорно-двигательного аппарата». М. -1973.-вып. 4.-е. 50-55.

29. Лишманов Ю.Б. Чернов В.И. Радионуклидная диагностика для практических врачей. Томск, STT, 2004. 394 с.

30. Матвеев Б. П., Карякин О.Б., Матвеев В. Б. и др. Зомета в лечении больных распространенным раком предстательной железы (Результаты Российского многоцентрового исследования)// Современная онкология, 2004, т.6, № 3, репринт 2005, стр.5 7.

31. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) Москва, 2006, 122 с.

32. Минченко Б.К., Марченкова JLA. // Биохимические маркеры метаболизма костной ткани. // Лабораторная медицина, 2000 г, №3, С. 45-59.

33. Модников О.П., Родионов В.В., Деньгина Н.В., и др. Системная лучевая терапия костных метастазов. // Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2002, т. 47, №3, с. 38 44.

34. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы. Изд. «Грифон», С-Пб., 1997г, с. 254.

35. Моисеенко В.М., Блинов H.H. Метастатическое поражение костей при солидных опухолях и возможности использования клодроната (бонефос) в клинической онкологии. Вопросы онкологии, 1996, 42, №2, с. 17 — 30.

36. Наркевич Б .Я. Физико-технические основы радионуклидной диагностики: современные достижения и перспективы развития. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1999. № , с. 5-17.

37. Наумов Г. Рентгенологическая диагностика метастазов, Киев, «ЗДОРОВЬЯ», 1991.

38. Нестеренко В.М., Новиков Г.А., Борисов В.И. Причины развития, типы и клинические проявления костных метастазов. // Паллиативная медицина и реабилитация, 1998, №6, с.38-41.

39. Ока М. Радиоизотопные исследования в оценке суставной активности (под ред. В.А. Насоновой, В. Лайне). — М. Медицина. 1983. - с.312

40. Радионуклидная диагностика (под ред. Ф.М. Лясса)//М. — Медицина. 1983. -С.304.

41. Рейнберг С.А. Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов. Медгиз-1955-Москва. С. 572-579.

42. Сиваченко Т.П., Мечев Д.С. Радионуклидная диагностика заболеваний костной системы. М. - 1986. - с. 146.

43. Смирнов Ю.Н. Диагностические возможности остеосцинтиграфии.//Мед.радиология. 1986. - № 3. - с.53-54.

44. Тимохина О.В. Клиническая оценка радиойодлечения в комплексной терапии больных дифференцированным раком щитовидной железы с метастазами в кости. Дис. канд. мед. наук., Обнинск, 2003, 125 е.

45. Ткачева Г.А., Кирсанов А.Г., Буренин И.С. Кальцитонин и паратгормон в сыворотке крови у онкологических больных. // Вопросы онкологии, 1982 г, №7, С. 49-55.

46. Хрипта Ф.П., Лысюк О.А. Радиоизотопная диагностика опухолей костей с помощью 67-Ga и 85-Sr.// Мед.радиология. 1972. - № 11.-е 59-65.

47. Шаповальянц И.М. Роль радионуклидного метода с использованием 99тТс-пирофосфата в диагностике опухолей яичников.//Дисс. Докт.мед.наук. — М. — 1986. с.147.

48. Ширяев С.В. «Ядерная медицина в онкологии». В кн. «Энциклопедия Клинической онкологии», Глава 5.2,Москва. ООО «РЛС-2004», 2004, с. 117125.

49. Ackery D., Yardley J. Radionuclide-targeted for the management of metastatic bone pain. SEMIN-ONCOL, 1993, 20/3 SUPPL. 2, p. 27-31.

50. Arai Y., Takeuchi H., Oishi K., Yoshida O. Osteocalcin: is it a useful marker of bone metastasis and response to treatment in advanced prostate cancer? // Prostate, 1992, 20, №3, P. 169-177.

51. Arguello F, Baggs RB, Frantz CN. A murine model of experimental metastasis to bone and bone marrow. //Cancer Res. 1988; 48: 6876-6881.

52. Auclerc G. "General treatment of metastatic prostatic cancer". Annales d'urologie 2000 Feb, 34(1), P: 39-48.

53. Balogh Z., Nagy P., Gal M. Comparative analysis of the results of Y-90-EDTMP and Sm-153-EDTMP treatment of painful bone metastases (Multicentric trial). // Eur. J. Nucl. Med. & Molec. Imag., Vol. 33. Suppl. 2 Sept. 2006, P. 159

54. Baner G., Wendberg B. External cjunting of 47-Cf fnd 85-Sr in studies of localised skeletal lesions in man.//J.Bone fnd Joint surg. 1959. - Vol. 4113. - N 5. -P.558-580

55. Bares R. Skeletal scintigraphy in breast cancer management. Q.J. Nucl. Med., 1998, Vol. 42, N1, P. 43-48.

56. Bataille R, Delmas P.D., Sany J. Serum bone Gla-protein in multiple myeloma/ Cancer, 1987, 59; 329-34.

57. Baziotis N., Yakoumakis E., Zissimopoulos A. et al. "Stroritium-89 chloride in the treatment of bone metastases from breast cancer". ONCOLOGY SWITZERLAND, 1998, 55|5, p. 377-381.

58. Begg A.C. Cisplatin and radiation: interaction probabilities and therapeutic possibilities. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1990, 19:1183-1188.

59. Beghe F., Luzzani M. A new schedule for clodronate treatment in patient with breast cancer and bone metastases // Ann. NY Acad Science. 1993. 698: 367-431.

60. Ben-Josef E., Porter A.T. Radioisotopes in the treatment of bone metastases, Annals of Medicine, 1997, 29/1, p. 31-35.

61. Ben-Josef E., Lukas D.R., Vasan S., Porter A.T. Selective accumulation of strontium-89 in metastatic deposits in bone: Radio-histological correlation. Nuclear Medicine Communications, 1995, 16/6, p. 457-463.

62. Ben-Josef E., Maughan R.L., Vasan S., Porter A.T. A direct measurement of strontium-89 activity in bone metastases. Nuclear Medicine Communications, 1995, 16/6, p. 452-456.

63. Ben-Josef E., Filipzack L., Davis L., Porter A.T. Repeated administration of strontium-89 for palliation of painful osseous metastases. American Sosiety of Oncology (ASCO) Conference May, 1997, Denver, CO USA Abstract No 204.

64. Beltran J., Noto A., Chakeres D., Cyristoforidis A. Tumors of the osseous Spine Stating with MR imaging versus CT.//Radiology. 1987. - Vol. 162. - N 2. - P.565-589.

65. Berna L., Carrio I., Alonso C., et al//Bone pain palliation with strontium-89 in breast cancer patients with bone metastases and refractory bone pain//Eur. J. Nucl. Med., 1995, vol. 22/10, N 3, p. 1101 1104.

66. Bialkowski M.M., Wierzbicki J.G., Porter A.T. Modeling of internal dose distributions during 89-Sr treatment of a patient with bone metastases. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals., 1997, 12/5 p. 335-362.

67. Bierman W.A, Cantor R.I., Fellin F.M. et al. An evaluation of the potential cost reductions resulting from the use of clodronate in the treatment of metastatic carcinoma of the breast. Bone, 1991. 12: 37-42

68. Blake G.M., Zivanovic M.A., McEwan A.J., Ackery D.M. Strontium-89 therapy: Strontium kinetics in disseminated carcinoma of the prostate. European Jornal of Nuclear Medicine, 1986, 12/9 (447-454).

69. Blake G.M., Zivanovic M.A., Blaquiere R.M., Fine D.R., McEwan A.J., Ackery D.M. Strontium-89 therapy: Measurement of absorbed dose to skeletal metastases. Jornal of Nuclear Medicine, 1988, 29/4, p. 549-557.

70. Boneu A., Bugat R., Chevreau C., et al. Strontium-89 therapy for painful bone metastases from prostatic origin. A report on 14 patients. Medecine Nucleaire, 1995, 19/2-3, p. 144-147.

71. Bone Scanning in Clinical Practice. Editied by Ignac Fogelman. Springer-Verlag Berlin Hiedilberg 1987.

72. Bos S.D. An overwiew of current clinical experience with strontium-89 (Metastron registered trade mark). PROSTATE, 1994, 24/SUPPL. 5, p. 23-26.

73. Breen S.L., Powe J.E., Porter A.T.//Dose estimation in strontium-89 radiotherapy of metastatic prostatic carcinoma. // J. Nucl. Med., 1992, vol. 33, N 7, p. 1316 -1323.

74. Brown J.P., Delmas P.D., Malaval L. et al. Serum bone Gla-protein a specific marker of bone formation in postmenopausal osteoporosis.Lancet. 1984; i: 1091-3.

75. Calvo M.S. et al . Molecular basis and clinical application of biological marcers of bone turnover. // Endocrinol. Rev., 1996 , v.17, N 4, P. 333-368.

76. Campbell W., Greenberg D. Proc. Natl. Acad. Sci. US. 1940. - Vol.26. - P. 176183.

77. Catalano M., De Rimini M. L., Muto P. Bone metastasis from solid tumors: 153 Samarium Radiotherapy. // Eur. J. Nucl. Med. & Molec. Imag., Vol. 33. Suppl. 2 Sept. 2006, P.335.

78. Catton C.N., Gospodarowicz M.K. Palliative radiotherapy in prostate cancer. Seminars inUrologic Oncology, 1997, 15/1, p. 65-72.1 77

79. Chakraborty S, Das T, Unni PR et al. Lu labelled polyaminopshonates as potential agents for bone pain palliation. //Nuc. Med. Communications, 2002, 23, P. 67-74.

80. Chammas S., Esche B.A., Reid R., et al. Strontium-89 for palliation of bone metastases from carcinoma of breast. Clin. Invest. Med., 15(4Suppl.): A134, p. 1992, (Poster Abstract).

81. Chan Y., Chan K., Lam W., Metreveli C. Comparison of whole body MRI and radioisotope bone scintigram for skeletal metastases detection//Chin. Med.J. -1997.-Vol.110.-N6, P. 485-489.

82. Charhon S.A., Delmas P.D., Malaval L. et al. Serum bone Gla-protein in renal osteodistrophy comparison with bone histomorphometry. J.Clin. Endocrinol metabol. 1986;63(4): 892-7.

83. Cheng K.T., Spicer K.M., Gordon L. The use taxol to enhance therapeutic effect of strontium-89. Jornal of Nuclear Medicine, 1997, 38(5 SUPPL.) p. 195 P. Society of Nuclear Medicine 44th Meeting, San Antonio, Texas, USA.

84. Chigira M, Watanabi J. et al. Pain and internal hypertension in bone lesions. Acta Orth Scand 55: 375-377, 1984.

85. Cipriani C., Atzei G., Argiro G., et al. Gamma camera imaging of osseous maetastatic lesions by strontium-89 bremsstrahlung. European Jornal of Nuclear Medicine, 1997, 24/11, p. 1256-1361.

86. Coleman R. E. Skeletal complications of malignancy. Cancer. 1997. № 80. P. 1588-1594.|

87. Coleman RE, Smith P, Rubens RD. Clinical course and prognostic factors following bone recurrence from breast cancer. //Br. J. Cancer 1998; 77:336-340.

88. Colemnn RE, Rubens RD. The clinical course of bone metastases from breast cancer. //Br. J. Cancer 1987; 55: 61-66.

89. Coleman R.E. Monitoring of bone metastases European //Journal of Cancer Volume 34 Number 2 1998 252-260

90. Coleman R.E., Paterson A.H., Conte P.F., et al. Advances in the management of metastatic bone disease. The Breast 3: 181- 185, 1994.

91. Coleman R.E., Purohit O.P., Vinholes J.J., Zekri J. High dose pamidronate: clinical and biochemical effects in metastatic bone disease // Cancer. — 1997. — V. 80 (Suppl.8). P. 1686-1690.

92. Correns H.J., Ritschard J., Zwahlen A. et al. Strontium-89 in analgesic treatment for bone metastases. SCHWEIZ. Med. Wochenschr., 1980, 11/31-32, p. 1154-1159.

93. Crawford E.D., Kozlowski J.M., Debruyne F.M.J., et al. The use of strontium-89 for palliation of pain from bone metastases associated with hormone-refractory prostate cancer. UROLOGY, 1994, 44/4, p. 481-485.

94. Dafermou A, Colamussi P, Giganti M et al. A multicentre observational study of radionuclide therapy in patients with painful bone metastases of prostate cancer. // Eur. J. Nucl. Med. 2001, 28, P. 788-798.

95. Davis G., Cook N.D., Pither R.J. "Biologic mechanisms of strontium-89 chloride incorporation into type I collagen during bone mineralization". Journal of Nuclear Medicine, 2000, 41|1, p. 183-188.

96. Dearnaley D.P., Bayly R. J., A-Hern R.P., et al. Palliation of bone metastases in prostate cancer. Hemibody irradiation or strontium 89? Clinical Oncology 4(2): 101107, 1992.

97. Delmas P.D., Christiansen C., Mann K.G., Price P.A. Bone Gla-protein (osteocalcin) assay standardization report. J. Bone Min. Res. 1990;5(1): 5-11.

98. De Luca L., Marsilio P., Rosa Bian A. Et al. La scintigrafia ossea in pazienti mastectjmizzate sottoposte o no a chemioterapia.//Minerva Mtd. — 1983/ Vol.74. - N 41/-P. 2459-2464.

99. DeVita V.T., Jr Hellman S., Rosenberg S.A., eds. // Cancer: Principles and Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 6th ed. 2001: 925-983.

100. Dickie G.J., Macfarlane D. Strontium and samarium therapy for bone metastases prostate carcinoma//Australas Radiol. 1999. - Vol. 43. - N 4. - P. 476-479.

101. Eary J.F., Collins C., Stabin M., et al. Samarium- 153-EDTMP biodistribution and dosimetry estimation.// J. Nucl. Med., 1993, 34, P. 1031-1036.

102. Edwards G.K., Santoro J., Taylor A Jr. Use of bone scintigraphy to select patients with multiple myeloma for treatment with strontium-89. Journal of Nuclear Medicine, 1994, 35/12, p. 1992-1993.

103. Enrique O., Zhongyun P., Parma E.P., et al. Efficacy and toxicity of Sm-153-EDTMP in the palliative treatment of painful bone metastases. // World J Nucl Med, 2002, vol 1, № 1, P. 21-27

104. Eriksen E.F., Kassem M. The cellular basis of bone remodeling. Triangle 31: 4557, 1992

105. Ernst D.S., McDonald R.N., Paterson A.H., Jtnsen J., Bruera E.A. A doubleblind, cross-over trial of IV clodronate in metastatic bone pain. J Pain Symp Man 7:4-11, 1992.

106. Fettich J., Padhy A., Nair N., et al. Comparative clinical efficacy and safety of 32P and 89Sr in the palliative treatment of metastatic Bone Pain: results of an IAEA coordinated research project. // World J Nucl Med, 2003, vol 2, № 3, P. 226-231.

107. Friedland J. "Local and systemic radiation of palliation of metastatic disease". Urologic Clinics of North America {UROL-CLIN-NORTH-AM}, 1999, 26|2, p. 391402.

108. Fogelman I.,Carr D.H. Comparison for bone scanning and radiology in metabolic bone. J. Nucl. Med., 1979, vol. 20, N 5, p.602.

109. Fossa S.D., Paus E., Lochoff M., et al. Strontium-89 in bone metastases from hormone resistant prostate cancer: Palliation effect and biochemical changes. BR-J-CANCER, 1992, 66/1, p. 177-180.

110. Fuster D., Herranz S., Vidal-Sicart S. et al. "Usefulness of strontium-89 for bone pain palliation in metastatic breast cancer". Nuclear Medicine Communications, 2000, 21, p. 623-626.

111. Gandsman E.J., McCullough R.W. Dynamic Bone Imaging in the Differential Diagnosis of Skeletal Lesions.//Nucl.Med. and Biol. 1990. - Vol. 17. N 6. - p. 533541.

112. Greenfield G.B., Arrington J. Imaging of bone tumors. Philadelphia, LippincottRaven, 1995.

113. Goethuys H., Baert L., VanPoppel H., et al. Treatment of metastatic carcinoma of the prostate. American Journal of Clinical Oncology: Cancer Clinical Trials, 1997, 20/1 p. 40-45.

114. Guerrieri P., Modoni S., Parisi S., et al. Bone formation markers and pain palliation in bone metastases treated with strontium-89. AM-J-CLIN-ONCOL-CANCER-CLIN-TRIALS, 1994, 17/1, p. 77-79.

115. Han S.H., Zonnenberg B.A, de Klerk J.M.H., et al. 186-Re-etidronate in breast cancer patients with metastatic bone pain. // J.Nucl Med. 1999:40:639-642.

116. Haesner M., Buchali K., Pink V., Lips H. Efficacy of strontium-89-therapy in 200 patients with skeletal metastases from prostatic carcinoma. NUKLEARMEDIZIN, 1992, 31/2, p. 48-52.

117. Hansen D.V., Holmes E.R., Catton G., et al. Strontium-89 therapy for painful osseous metastatic prostate and breast cancer. American Family Physician, 1993, 47/8, p. 1795-1800.

118. Hansmann HJ., Wunsch C., Schneider B. et al. Radiologic diagnosis of bone metastases// Orthopäde. 1998. - Vol. 27. -N 4. -P. 224-230.

119. Helms C.A. Fundamentals of Skeletal Radiology, 2nd ed. Philadelphia, W.B. Saunders, 1996.

120. T. Hiraga, S. Tanaka, M. Ikegame, M. Koizumi, H. Iguchi, T. Nakajima and H. Ozawa Morphology of bone metastasis. //European Journal of Cancer Volume 34 Number 2 1998 230-240

121. Hladick W., Saha G., Study K. Essentiales of nucleur medicine science.//Baltimore-London-Los Ageles-Sydney. 1987. -p.439

122. Höh C.K., Seltzer M.A., Franklin J et al. Positron emission tomography in urological oncology. J. Urol. 1998, Vol. 159, N 2, P. 347-356.

123. Holick M.F., Krane S.M., Potts J.T. Calcium, phophorus and bone metabolism: calcium-regulating hormones. In: Harrison,s Principles of internal medicine. 12th ed. Ed. J. Wison et al., 1991, 1888-1902

124. Holmes C., Hathner R., Vogler J. Osteoid osteoma: radionuclide diagnosis.//Radiology. 1984. - Vol. 151.-n 3. -P. 779.

125. Johnson D.E., Haynie T.P. Phosphorus-32 for untreatable pain in carcinoma of prostate. Analysis and androgen primary, parathormone, rebound and combination therapy. // J. Urol.,1977, 9, P. 137-139.

126. Kalkner K.M., Westlin J.E., Strand P. Strontium-89 in the management of painful skeletal metastases. Anticancer research, 2000, 20/2 B, p. 1109-1114.

127. Kan M.K. Palliation of bone pain in the patients with metastatic cancer using strontium-89 (Metastron). Cancer Nursing, 1995, 18/4, p. 286-291.

128. Kanis J.A., 0,Rourke N., McCloskey E. Consecuences of neoplasma induced resorption and the use clodronate (Rewiew). Int. J. Oncol. 5: 713-731, 1994

129. Kaplan E: Historical development of P-32 in bony therapy, in Spencer RP (ed): Therapy in Nuclear Medicine. Philadelphia, PA, Saunders, 1978, 237-249

130. Kasalicky J., Krajska V. "The effect of repeated Strontium-89 chloride therapy on bone pain palliation in patients with skeletal cancer metastases." European Journal of Nuclear Medicine, 1998, 25|10, p.1362-1367.

131. Knop J., Nontz R. Biokinetik osteotroper radiopharmeke be: metabolischen Osteopathien-Vergleich von 47-Ca und 99m-Tc-metilenphosphonat (MDP)//Nuklearmedizin. 1983.- Vol.22. -N 5. - P. 226-231.

132. Kostenuik PJ, Singh G, Suyama KL, Orr FW. Stimulation of bone resorption results in a selective increase in growth rate of spontaneously metastatic Walker 256 cancer cells in bone.//Clin Exp Metastasis 1992; 10: 411-418.

133. Kricun M.E. Imaging of bone tumors. Philadelphia, W.B. Saunders, 1993. Moser R. P. Jr (ed). Imaging of bone and soft tissue tumors. Radiol.Clin.North Am., 31:237-247, 1993.

134. Kurebayaslii J. Sonoo H. Parathyroid hormone-related protein secretion is inhibited by oestradiol and stimulated by KPL-3C human breast cancer cells. British journal of cancer 75/12 (1819-1825) 1997.

135. Kurebayaslii J. Kurosumi M. A new human breast cancer cell line, KPL-3C, secretes parathyroid hormone-related protein and prodused tumours assotiated with microcalcifications in nude mice. British journal of cancer 74/2 (200-207) 1996.

136. Laing A. H., Ackeiy D. M., Bayly R. J. et al. Strontium-89 chloride for pain palliation in prostatic skeletal malignancy//Br. J. Radiol. 1991. Vol. 64. P. 816-822.

137. Lezzoni JC, Bruns ME, Frierson HF, et al. Coexpression of parathyroid hormone—related protein and its receptor in breast carcinoma: a potential autocrine effector system. //Mod. Pathol. 1998; 11 (3): 265-270.

138. Lewington V.J. Cancer therapy using bone-seeking isotopes. Phys. Med. Biol. 1996. Vol. 41, N.10, P. 2027-2042.

139. Lewington V.J., McEwan A.J., Ackery D.M., et al. A prospective, randomised double-blind crossover study to examine the efficacy of strontium-89 in pain palliation with advanced prostate cancer metastatic to bone. EUR.J.CANCER, 1991, 27/8, p. 954-958.

140. Lee A.G. et al. Management of osteocalcin. // Ann. Clin. Biochem., 2000, v. 37, P. 432-446.

141. Li S, Liu J, Zhang H, Tian M, et al. Rhenium-188 HEDP to treat painful bone metastases. // Clin. Nucl. Med. 2001:26:919-926.

142. Liepe K, Kranke WG, Kropp J, et al. Comparison of rhenium-188, rhenium-186-HEDP and strontium-89 in palliation of painful hone metastases in German. // Nuklearmedizin. 2000, 39, 146-151.

143. Lochter A, Bissell MJ. Involvement of extracellular matrix constituents in breast cancer. //Sem in Cancer Biol 1995; 6: 165-173.

144. Manetou A., Limouris G.S. Prediction of tumor absorbed dose by Tc-99m-MDP scintigraphy prior to treatment with strontium-89. Anticancer Research, 1997, 17/3 B, p. 1845-1847.

145. McEwan A.J.B. Unsealed source therapy of painful bone metastases: An update. Seminars in Nuclear Medicine, 1997, 27/2, p. 165-182.

146. McEwan A.J.B., Amyotte G.A., McGowan D.G., et al. A retrospective analysis of the cost effectiveness of treatment with Metastron in patients with prostate cancer metastatic to bone. European Urology, 1994, 26/SUPPL. 1, p. 26-31.

147. McEwan A.J.B. Palliative therapy with bone seeking radiopharmaceutical. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals., 1998, 13/6 p. 413-426.

148. Manishen W.J., Sivananthan K, Orr F.W. Resorbing bone stimulates tumor cell growth. A role for the host microenvironment in bone metastasis. //Am J Pathol 1986; 123: 39-45

149. Mason M. D., Glaholm J., Dearnaley D.P. The use of bisphosphonates in prostatic cancer. Clin. Oncol 6: 77-78, 1994.

150. Mertens W.C., Stitt L., Porter A.T. Strontium-89 therapy and relief of pain in patients with prostatic carcinoma metastatic to bone: A dose response relationship. // Am. J. Clin. Oncol., 1993, 16, № 3, P. 238-242.

151. Mundy G.R. Mechanisms of bone metastasis // Cancer. 1997. - V. 80(Suppl.8). - P.1546-1556.

152. McCullough R.W., Gandsman E.J. Pathophysiologic Interpretation of Time Activity Curves in Dinamic Bone Imaging.//Clin.Nucl.med. 1988. — Vol. 13. - N 7.-P. 513-523.

153. Narita H., Uchiyama M., Ooshita T. et al. Imaging of strontium-89 uptake with bremsstrahlung using Nal scintillation camera/ KAKUIGAKU, 1996, 33/11 (12071212).

154. Nielsen O.S., Bentzen S.M., Sandberg E. et al. Randomized trial of single dose versus fractionated palliative radiotherapy of bone metastases. Radiother. Oncol., 1998, 47, p. 233-240.

155. Nightengale B., Brune M., Bizzard S.P., et al. Strontium (Sr-89) chloride for treating pain from metastatic bone disease. American Journal of Helth-System Pharmacy, 1995, 52/20, p. 2189-2195.

156. Oh S.J., Won K.S., Moon D.H. et al. Preparation and biological evaluation of1.QQ I f

157. Re-ethylenediamine-N,N,N ,N -tetrakis (methylenephosphonic acid) as a potential agent for bone pain palliation. //Nucl. Med. Communications, 2002, 23, P. 75-81.

158. Orr FW, Milar-Book W, Singh G. Chemotactic activity of boneand platelet TGFp for bone metastasizing rat Walker carcinosarcoma cells. //Invasion Metastasis 1990; 10: 241-252 (1990).

159. Orr FW, Sanchez-Sweatman OH, Kostenuik P, Singh G.Tumor-bone interactions in skeletal metastasis. //Clin Ortop RelRes 1995; 312:19-33.

160. Orr FW, Varani J, Gondek MD, Ward PA, Mundy GR.

161. Chemotactic responses of tumor cells to products of resorbing bone.// Science 1979; 203: 176-179.

162. Papatheofanis F.J., Windisch P.A., Matuszewski K.A. Systemic radionuclide therapy for metastatic carcinoma with strontium-89. Journal of Pharmacy pracnice, 1997, 10/5 p. 352-360.

163. Papatheofanis F.J. Quantitation of biochemical markers of bone resorption following strontium-89-chloride therapy for metastatic prostatic carcinoma. Jornal of Nuclear Medicine, 1997, Aug, VOL: 38(8), p. 1175-1179.

164. Paterson A et al Double-blind controlled trial of oral Clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J. Clin. Oncol 93 Jan; 11(1): 59-65.

165. Pecher C. Biological investigations with radioactive calcium and strontium./ZProcc.Soc.Exp.Biol.Med. 1941. - Vol. 46. - P.86

166. Plosker G.L., Goa K.L. Clodronate/ A rewiew of its pharmacological properties and efficacy in resorption bone disease. Drug 47: 945 982, 1994

167. Pons F., Herranz R., Garsia A., et al. Strontium-89 for palliation from bone metastases in patients with prostate and breast cancer. European Jornal of Nuclear Medicine, 1997, 24/10, p. 1210-1214.

168. Porter A.T., Vaishampayan N. Strontium-89 in metastatic prostate cancer. UROLOGY, 1994, 44/6, p. 75-80.

169. Rasmusson B., Vejborg I., Jensen A.B. et al. Irradiation of bone metastases in breast cancer patients: a randomized study with 1 year follow-up. Radiother. Oncol., 1995,34, p. 179-184.

170. Resnick D. Diagnosis of Bone and Joint Disorders. 3rd ed. Philadelphia, W.B. Saunders, 1995.

171. Robinson R.G., Blake G.M., Preston D. F. //Strontium-89.-Treatment results and kinetics in patients with painful metastatic prostate and breast cancer in bone//J. Nucl. Med. Biol., 1989, vol. 29, N 2, p. 271-281.

172. Robinson R.G., Spicer J.A., Preston D. F. Treatment of metastatic bone pain with strontium-89.// J. Nucl. Med. Biol., 1987, 14/3, (219-222).

173. Robinson R.G., Preston D. F., Baxter K.G. et al. Clinical experience with strontium-89 in with prostatic and breast cancer patients. Seminars in Oncology, 1993, 20/3, p. 44-48.

174. Robinson R.G. Strontium-89 Precursor targeted therapy for pain relief of blastic metastatic disease. CANCER, 1993, 72/11 SUPPL., p. 3433-3435.

175. Robinson R.G., Preston D. F. Schiefelben M., Baxter K.G. Strontium-89 therapy for the palliation of pain due to osseous metastases. Journal of the American Vedical Assotiation, 1995, 274/5, p. 420-424.

176. Rogers C.L., Speiser B.I., Ram P.C. et al. Efficacy and toxicity of intravenous strontium-89 for symptomatic osseous metastases. Journal of Brachytherapy International, 1998, 14/2, p. 133-142.

177. Rosenthall L., Hawkins D. Radionuclide joint imaging in diagnosis of synovial disease.//Semin.Arthritis and Rheumatism. 1977. Vol. 7. -N 1. - P. 49-61.

178. Rosenthall L., Raye M. Observation on the mechanism of 99m-tc-labeled phosphate complex uptake in metabolic bone disease//Semin.Nucl.Med. — 1976. — Vol. 6.-p. 55-68.

179. Rubens R.D. Bone metastases—the clinical problem. //European Journal of Cancer Volume 34 Number 2 1998 210-214

180. Rubens R. D., Fogelman I. Bone matastases: diagnosis and treatment // Springer Verlag. London, 1991. 248 p.

181. San-Martin-Ciges E., Tajahuerce-Romera M., Rodilla-Calvelo F., et al. Strontium-89 chloride: A radiopharmaceutical for the treatment of prostate carcinoma osteal metastases. Farmacia Clinica, 1995, 12/5, p. 318-323.

182. Sardanelli F., Melani E., Sabattini R., et al. The role of T2*-weighted gradientecho magnetic resonanse sequences in the study of suspecntd dorsal-lumbosacral vertebral metastases//Radiol.Med.-1997.-Vol. 94, N 4, P/ 296-301.

183. Sciuto R., Festa A., Tofani A., et al. Platinum compounds as radiosensitizers in strontium-89 metabolic radiotherapy. Clinica Therapeutica, 1998, 149/1, p. 43-47.

184. Sciuto R., Maini C.L., Tjfani A., et al. Radiosensitization with low-dose carboplatin snhances pain palliation in radioisotope therapy with strontium-89. Nuclear Medicine Communications, 1996, 17/9, p. 799-804.

185. Semenov N.,Stepanova E.Expression of PTHR in breast cancer patients with bone metastases. //Journal of Bone Mineral Metabolism, Japan, 2001, Volume 19 p.157-159

186. Sevilla A., Salgado L., Fonseca A.T., et al. Is early Sr-89-Therapy useful in prostate cancer patient with bone metastasis? // World. J Nucl Med, 2002, vol 1, Suppl 2, P. 276.

187. Shimozuma K., Sonoo H., Fukunaga M., Ichihara K., Aoyama T., Tanaka K. Biochemical markers of bone turnover in breast cancer patients with bone metastases: a preliminary report. // Jpn. J. Clin. Oncol., 1999, V. 29, №1, P. 16-22.

188. Schraml F.V., Parr L.F., Ghurani S., Silverman E.D. Autopsy of cadaver containing strontium-89 chloride. Jornal of Nuclear Medicine, 1997, 38/3, p. 380382.

189. Silberstein E.B, Elgazzar A.H, Kapilivsky A. Phosphorus-32 radiopharmaceuticals for the treatment of painful osseous metastases. // Seminars in Nuclear Medicine, 1992, 22, № 1, P. 17-27.

190. Silberstein E.B., Buscombe J.R., Mc. Ewans A., Taylor A. T. Society of nuclear medicine procedure guideline for palliative treatment of painful bone metastases. Society of nuclear medicine procedure guidelines manual. 2003, P. 145 153.

191. Soften E.M., Greenberg A., Baumann J., Corn B.W. The role of Strontium-89 systemic radiotherapy in the management of osseous metastases from prostate cancer. Techniques in Urology, 1997, 3/2, p. 76-80.

192. Srivastava S.C., Atkins H.L., Krishnamurthy G.T. et al. Treatment of metastatic bone pain with tin-117m stannic diethylenetriamine pentaacetic acid: a phase I/II clinical study. // Clin. Cancer Res., 1998, 4, p. 61-68.

193. Subramanian G. Mc Afee J., O'Mara R. et al. 99m-Tc imaging.//J.Nucl.Med. -1971/-Vol.12.-p. 399-400.

194. Shreve P.D., Grossman H.B., Gross M.D., Wahl R.L. Metastatic prostate cancer: initial findings of PET with 2-deoxy-2-F-18.fluoro-D-glucose. Radiology, 1996, Vol. 199, N3, P. 751-756.

195. Tenvall J., Darte L., Lundgren R., El-Hassan A.M. Palliation of multiple bone metastases from prostatic carcinoma with strontium-89. ACTA-ONCOL, 1988, 27/4, p. 365-369.

196. Trail Z.C., Talbot D., Golding S Gleeson F.V. Magnetic resonance imaging versus radionuclide scintigraphy in screening for bone metastases//Clin.Radiol. -1999.-Vol. 54. N 7. - P.448-451

197. Tu S.M., Delpassand E.S., Jones D., et al. Strontium-89 combined with doxorubicin in the treatment of patients with androgen-independent prostate cancer. Urologic Oncology, 1997, 2/6, p. 191-197.

198. Turner J.H. Treatment of painful skeletal metastases. // Alasbimn Journal, Special Issue: 8-th World Congress of Nuclear Medicine, nl7, sept. 2002.

199. Turner S.L. Strontium-89 for painful bone metastases in prostate cancer. Modern Medicine of Australia, 1997, 40/3, p. 151-154+157.

200. Uppelschoten J.M., Wanders S.L., de Jong J.M.A. Single-dose radiotherapy (6 Gy): palliation in painful bone metastases. Radiother. Oncol., 1995, 36, p. 198-202.

201. Vanek J., Cook S., Bukowski R. Hepatic uptake of Tc-99m-labeled Diphosphonate in amiloidosis: Case Report.//J.Nucl.Med. 1977. - Vol. 18. - N 11. -p.1086-1088.

202. Veall N. 40 years of development in radioisotope imaging.//Phys.Med and Biol. 1984. - Vol.29. -N 2. - P. 163

203. Vishne T.H., Ron I.G. Strontium-89 analgesia for rare thymic carcinoid tumor with bone metastases. American Journal of Clinical Oncology: Cancer Clinical Trials, 1998, 21/6 p. 602-604.

204. Vivante H.A., Bidolegui C., Croci A.H., et al. Evaluation of strontium-89 therapy for cancer pain from bone metastases. Prensa Medica Argentina, 1998, 85/5, p. 554-570.

205. Wehbe T., Akerley W., Stein B., et al. Strontium-89, estramustine and vinblastine (SEV) in hormone refractory prostate carcinoma. American Sosiety of Clinical Oncology (ASCO) Conference May, 1997, Denver, CO USA Abstract No 1110.

206. Yoden E., Murakami M., Kuroda Y at al. Clinical results and prognostic factors of radiotherapy for bone metastases from breast cancer. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi, 1999, 59, 1, p. 27-33.

207. Yoneda T, Sasaki A, Mundy GR. Osteolytic bone disease in breast cancer. //Breast Cancer Res Treat 1994; 32: 73-84.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания.
В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.

Автореферат
200 руб.
Диссертация
500 руб.
Артикул: 381764