Сравнительная эффективность и переносимость нитратов и бета-адреноблокатора с вазодилатирующим эффектом у пациентов со стабильной стенокардией напряжения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Егоров, Вадим Анатольевич

• Егоров, Вадим Анатольевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Егоров, Вадим Анатольевич

Оглавление

Оглавление

Список сокращений и условных обозначений

Введение

Актуальность темы

Цель исследования

Задачи исследования:

Научная новизна

Практическая значимость

Глава 1. Обзор литературы

ИБС -ведущая причина смерти

Стенокардия напряжения - наиболее типичное проявление хронически протекающей ИБС

Стратегия лечения хронической ИБС

Антиангинальная терапия при ИБС

Нитраты

Бета-адреноблокаторы

Совместное использование различных антиангинальных препаратов

Заключение по обзору литературы

Глава 2. Материал и методы

Описание исследования

Клиническая характеристика больных

Методы исследования

Протокол исследования

Индивидуальный анализ

Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты исследования

I часть исследования

II часть исследования

III часть исследования

Глава 4.0бсуждение

Методические особенности проведенного исследования

Базовые критерииоценки влиявшие на выбор оптимального нитрата

Выбор оптимального нитрата для сравнения с ß-АБ

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

Список сокращений и условных обозначений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АКШ - аортокоронарное шунтирование

Р-АБ - р-адреноблокаторы

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИД - изосорбида динитрат

ИМИ - изосорбида-5-мононитрат

КАГ - коронароангиография

ЛФ - лекарственная форма

ЛЖ - левый желудочек

НТГ - нитроглицерин

ПДФН - проба дозированной физической нагрузкой

ПЭ - побочный эффект

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СтН - стенокардия напряжения

ФДИ - фармакодинамическое исследование

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

4KB - чрескожное коронарное вмешательство

ЭКГ - электрокардиограмма

ACIP - Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot Study

COURAGE - Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation

NO - оксид азота

STICH - Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure

Ti - продолжительность ПДФН до возникновения приступа СтН (сек)

Tst - продолжительность ПДФН до появления депрессии сегмента ST=i,o мм (сек)

Т2 - продолжительность ПДФН до развития приступа СтН средней интенсивности (сек)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная эффективность и переносимость нитратов и бета-адреноблокатора с вазодилатирующим эффектом у пациентов со стабильной стенокардией напряжения»

Введение

Актуальность темы. Основной целью лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией напряжения (СтН) является улучшение прогноза жизни за счет предотвращения инфаркта миокарда (ИМ) и смерти, а так же сведение к минимуму или полное устранение симптомов заболевания [85,109]. Получившие широкое распространение во всем мире методы реваскуляризации миокарда - операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) и чрескожного коронарного вмешательства (4KB) - согласно результатам исследований COURAGE и STICH в целом не имеют преимуществ перед современной медикаментозной терапией по влиянию на прогноз жизни больных со СтН [14, 8о].

Больные с хронически протекающей ИБС, не имеющей осложнений в виде перенесенного ИМ, составляют значительную долю от всех больных ИБС [112]. Выделяют три основных группы антиангинальных препаратов, использующиеся для предупреждения приступов СтН у больных ИБС: ß-адреноблокаторы (ß-АБ), пролонгированные антагонисты кальция и нитраты [71]. Выбор данных препаратов во многом определяется как тяжестью СтН, так и наличием сопутствующих заболеваний. В реальной клинической практике кардиологи наиболее часто используют сочетание ß-АБ и нитратов: по данными исследования Euro Heart Survey, ß-АБ и нитраты применялись в 67 % и 61 % случаев соответственно [21]. Многие авторы склонны объяснять широкое применение нитратов их доказанной высокой эффективностью относительно уменьшения симптомов заболевания [22, 91], при этом антиангинальная эффективность нитратов при СтН сопоставима с эффективностью других антиангинальных препаратов: ß-АБ и антагонистов кальция [юо].

Наличие на фармацевтическом рынке большого количества препаратов из класса нитратов, различающихся между собой по химической структуре, лекарственной форме, продолжительности действия, создает немало трудностей при назначении терапии конкретному больному, поскольку действие разовых доз нитратов не всегда позволяет предсказать эффект длительного лечения [102]. Другая проблема при терапии нитратами связана с типичным побочным эффектом - головной болыо. Возникновение головной боли в большинстве случаев служит причиной отмены или снижения эффективной дозы нитратов [101].

Вопрос о связи между развитием привыкания к клиническому действию нитратов и выраженностью головной боли недостаточно изучен. В литературе встречаются указания на то, что четкого параллелизма в развитии привыкания к этому ПЭ нитратов и антиангинальному действию, как правило, нет: обычно головная боль проходит, а терапевтическое действие сохраняется. Однако специальных исследований, посвященных этой проблеме, не проводилось.

Открытым остается вопрос - какие из применяемых нитратов в большей степени вызывают головную боль и к каким лекарственным формам в большей степени развивается привыкание.

Относительно недавно появились р-АБ, обладающие не только собственно (З-блокирующими свойствами, но и вазодилатирующим эффектом. Данные Р-АБ способны модулировать синтез N0 эндотелием сосудов и вызывать эндотелийзависимую вазодилатацию, механизм действия которой имеет определенное сходство с таковой у нитратов [59]. Представляет интерес сравнить эффективность Р-АБ с вазодилатирующим действием и нитратов, а также оценить,

характерны ли для него такое же нежелательное действие как возникновение головной боли и развитие привыкания.

Цель исследования. У больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения сравнить эффективность и переносимость (3-АБ с вазодилатирующим действием и нитратов, назначаемых длительно в виде лекарственных форм пролонгированного и умеренно пролонгированного действия.

Задачи исследования:

1. Сравнить эффективность и переносимость различных препаратов из группы нитратов:

А)сравнить между собой лекарственные формы нитратов разной продолжительности действия;

Б)сравнить между собой препарата ИД и ИМИ пролонгированного действия;

2. С помощью объективного метода - повторных проб с дозированной физической нагрузкой (ПДФН) на тредмиле оценить эффективность и переносимость лекарственных форм ИД и ИМИ разной продолжительности действия и выбрать наиболее оптимальный;

3. Оценить эффективность и переносимость ИМИ пролонгированного действия и р-АБ с вазодилатирующим действием при длительной терапии;

4. Изучить взаимосвязь антиангинального эффекта с динамикой эпизодов и интенсивности головной боли при приеме изучаемых антиангинальных препаратов.

Научная новизна. У пациентов со СтН впервые проведено сравнительное исследование антиангинальной эффективности и переносимости различных нитратов (ИД и ИМН), назначаемых в ЛФ пролонгированного и умеренно пролонгированного действия, как при

однократном, так и длительном приеме, с одновременной количественной оценкой частоты, интенсивности и продолжительности эпизодов головной боли, оцениваемой по специальным опросникам и шкалам. Впервые проведено сравнение терапевтической эффективности и переносимости пролонгированной ЛФ препарата из группы нитратов и Р-АБ с вазодилатирующим эффектом.

Практическая значимость. Показано, что при назначении нитратов пролонгированного действия, как ИД, так и ИМН, головная боль возникает реже и интенсивность её значительно меньше, чем при назначении ЛФ ИД умеренно пролонгированного действия, а регулярный прием препаратов ИД или ИМН пролонгированного действия 1 раз в сутки в течение 1 месяца не вызывает развития привыкания, оцененного с помощью ПДФН.

Современные ЛФ нитратов пролонгированного действия нередко вызывают головную боль, но она является обратимой и, как правило, не требует прекращения лечения. Снижение частоты и интенсивности головной боли, возникающей на фоне приема ИМН и ИД пролонгированного действия, не сопровождается повышением частоты приступов СтН.

Продемонстрировано, что р-АБ с вазодилатирующим действием, назначаемый в рекомендованной дозе, обладает антиангинальным эффектом, сопоставимым с таковым при применении нитратов пролонгированного действия. р-АБ значительно реже вызывал головную боль, поэтому может рассматриваться как альтернатива терапии нитратами, особенно при их плохой переносимости.

Глава 1. Обзор литературы

ИБС - ведущая причина смерти

ИБС является самой частой причиной смерти практически в любой развитой стране. Так, в США от ИБС ежегодно умирает около 500000 человек. В России эта проблема стоит еще острее, так как смертность от ИБС в нашей стране значительно выше [40, но].

Благодаря широкому внедрению программ первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), направленных на снижение риска сердечнососудистых осложнений (ССО), а также использованию лекарственных препаратов, улучшающих прогноз заболевания, со второй половины XX столетия в большинстве развитых странах Запада отмечается значительное снижение смертности от ССЗ. Так в США, смертность от ишемической болезни сердца (ИБС), включая внезапную смерть, с 1950-1969 по 1990-1999 гг. снизилась на 59% [31, 33, 76]. Финляндия, которая в 1960-х годах имела один из самых высоких показателей смертности от ИБС в Европе, применив опыт Северо-Карельского профилактического проекта к населению всей страны, добилась снижения смертности от ИБС на 75% [51]. Вместе с тем следует отметить, что в последние десятилетия наметилась тенденция к увеличению сердечно-сосудистой заболеваемости, Не1с1епге1с11 Р. и соавт. (2011) показали, что по сравнению с 2010 г., распространенность ИБС в США увеличится к 2030 г на 16,6%. Ожидаемое увеличение распространенности ССЗ объясняется наблюдаемым ростом ожирения и диабета, а также увеличением доли пожилого населения, отягощенного сердечно-сосудистой патологией, но сохраняющего свои жизни за счет успехов современных методов диагностики и лечения [44].

В силу ряда причин, в современной России активное внедрение мероприятий направленных на снижение сердечно-сосудистой

смертности стало реально возможным лишь в последнее десятилетие. Так с 2003 г- Д° 2012 г. смертность от ИБС в нашей стране снизилась на и,1%. При этом ИБС, по-прежнему, остается ведущей причиной сердечно-сосудистой смерти и, несмотря на наметившуюся тенденцию, смертность от ИБС в России превышает аналогичный показатель в США в з раза [40]. Так в 2012 г. в России было зарегистрировано 393,1 смертей на юоооо населения, тогда как в США этот показатель составил 116,1 на юоооо [юб]. В то же время абсолютное число больных ИБС значимо возросло, если в 2000 г. в России больных ИБС было зарегистрировано 5 437 ооо, в том числе с впервые установленным диагнозом - 472 ооо, то 2010 г. уже 7 374 ооо и 707 ооо, соответственно, имели диагноз ИБС. Очевидно, что наряду с увеличением общего числа больных ИБС регистрируется увеличение числа больных с впервые установленным диагнозом [107].

Стенокардия напряжения — наиболее типичное проявление хронически протекающей ИБС

Хорошо известно, что ИБС может протекать по-разному [54, 65,

92]. По данным эпидемиологических исследований и, в первую очередь, Фремингемского исследования СтН является первым проявлением ИБС у мужчин в 40,7% случаев, у женщин - в 56,5% случаев. С острого инфаркта миокарда болезнь начинается у 52,2% мужчин и у 36,1% женщин. Оставшиеся случаи приходятся на внезапную и не внезапную коронарную смерть, а также на острую коронарную недостаточность [20]. Таким образом, у значительной части больных ИБС сразу переходит в хроническое течение.

Наиболее типичным проявлением хронической ИБС является стабильная СтН. Данный синдром был описан более 200 лет тому назад английским врачом У. Геберденом [6, у]. Именно стенокардия в первую очередь влияет на самочувствие больных ИБС, так как влияет на их качество жизни, в основном за счет снижения переносимости

физической нагрузки. Наличие стенокардии устанавливается чисто клинически [3, 20,46].

Отрицательная прогностическая роль преходящей ишемии миокарда, выявленной с помощью пробы с физической нагрузкой или суточного ЭКГ-мониторирования, была установлена в ряде крупных международных исследований. Так, в исследовании ACIP (Acymptomatic Cardiac Ischemia Pilot Study) было продемонстрировано, что смертность больных ИБС находилась в прямой зависимости от того, была ли выявлена преходящая ишемия миокарда при пробе с физической нагрузкой и от того, сколько эпизодов преходящей ишемии миокарда было выявлено у них при суточном ЭКГ-мониторировании [19].

Подробный и грамотно построенный расспрос больного врачом позволяет уточнить условия, при которых возникают болевые ощущения и дифференцировать приступ стенокардии от других болей в области грудной клетки (кардиалгий) [84].

Стратегия лечения хронической ИБС

Основными целями лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией являются улучшение прогноза жизни за счет предотвращения инфаркта миокарда и смерти, а так же сведение к минимуму или полное устранение симптомов заболевания [85, 101, 109]. Получившие широкое распространение во всем мире методы реваскуляризации миокарда -операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) и чрескожное коронарное вмешательство (4KB) - до недавнего времени считались одними из самых эффективных методов лечения ИБС, повсеместное применение которых ограничивалось лишь относительно высокой стоимостью вмешательств. Однако, по данным исследования ACIP, у 43% больных после реваскуляризации миокарда в течение первого года вновь появляются признаки преходящей ишемии миокарда [23].

Недавно опубликованные результаты исследований COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) и STICH (Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure) однозначно указывают на то, что операции ЧКВ и АКШ в целом не имеют преимуществ перед современной медикаментозной терапией по влиянию на прогноз жизни больных со стабильной стенокардией [14, 8о].

По недавно опубликованным данным Российской части всемирного исследования больных стабильной ИБС CLARIFY (The prospective observational LongitudinAl Registry oF patients with stable coronary artery disease), российские больные моложе (59,2 лет против 64,5 лет; p<o,oooi), характеризуются более высокой распространенностью факторов риска и коморбидностыо, по данным анамнеза чаще переносят инфаркт миокарда (78,3% против 58,4%; p<o,oooi), им в 2,5 раза реже проводятся процедуры ЧКВ [112]. В 2010 г. доля ЧКВ выполненных больным острым коронарным синдромом в наших специализированных стационарах, где имеется возможность инвазивного вмешательства, составляла только 35% [105, 113] против 6о,8% по обобщенным данным регистра CLARIFY. Особенно существенные различия получены при сравнении встречаемости стенокардии среди российских больных ИБС (75,4% против 18,1%; p<o,oooi), а больных со стабильной стенокардией II и III функционального класса (ФК) по классификации Канадской ассоциации кардиологов выявлено соответственно в 4,7 и 6,9 раза больше, чем в других странах. Очевидно, что при адекватной частоте назначения современных лекарственных средств, основной особенностью клинического течения ИБС в пашей стране является чрезвычайно высокая часта симптомов стенокардии [112]. Следовательно, российские специалисты достаточно квалифицированы, применяют в повседневной практике

отечественные и международные клинические рекомендации по лечению ИБС и назначают правильное лечение, однако симптомы заболевания сохраняются, либо по причине несоблюдения больными схем назначенного лечения, либо назначаемые врачами препараты и их дозы не оптимальны [ш]. Данные представленные Карповым Ю.А. и Деевым А.Д. также указывают на недостаточный уровень достижения терапевтических доз [89]. Вышесказанное указывает на острую необходимость совершенствования методов медикаментозной терапии стабильной ИБС, основного средства снятия симптомов заболевания, что является важным компонентом уменьшения не только фатальных осложнений, но и повышения качества жизни больных ИБС [11, 32, 62].

Антиангинальная терапия при ИБС

Согласно современным международным рекомендациям, терапия антиангинальными препаратами является необходимым компонентом терапии больных хронически протекающей ИБС [36, 71].

Антиангинальные препараты, т.е. препараты, предупреждающие появление приступов стенокардии за счет предупреждения ишемии миокарда, значительно улучшают самочувствие больных и повышают переносимость ими физической нагрузки [87, 88, 95].

Эффект антиангинальных препаратов достаточно легко объективизировать в клинике. Для этого достаточно провести пробу с дозированной физической нагрузкой (на тредмиле или велоэргометре) на фоне их применения и сравнить ее результаты с контрольной пробой - до приема препаратов. Если препарат эффективен, то после его приема наблюдают увеличение продолжительности нагрузки до возникновения приступа стенокардии и увеличение продолжительности нагрузки до появления электрокардиографических признаков ишемии миокарда - депрессии сегмента ЭТ горизонтального типа глубиной в 1 мм [104].

Значимость терапии антиангинальными препаратами значительно возрастает в тех случаях, когда невозможно выполнить АКШ или ЧКВ. Эти процедуры значительно уменьшают выраженность ишемии миокарда или даже полностью избавляют пациента от нее, снимая нередко потребность в приеме антиангинальных препаратов. Если же названные процедуры реваскуляризации миокарда выполнить невозможно, то антиангинальные препараты становятся единственным средством предупреждения приступов стенокардии и улучшения качества жизни больного [83].

Для предупреждения приступов стенокардии у больных ИБС, используются так называемые антиангинальные или антиишемические препараты. Согласно современным рекомендациям, выделяют три основных группы антиангинальных препаратов, к которым относятся: (3-АБ, пролонгированные АК и нитраты [71].

Все перечисленные группы препаратов обладают различной антиангинальной эффективностью, что было показано в рамках программы КИАП, выполненной ещё в 1988 [юо]. По результатам скрининга наиболее эффективного антиангинального препарата при разовом приеме, самыми эффективными оказались: нитраты у 27% больных; АК у 19 % больных; В-АБ у 11% больных [90]. Высокая эффективность нитратов относительно уменьшения симптомов заболевания, также подтверждена в ряде работ западных авторов [22].

Нитраты

Органические нитраты первая группа синтетических препаратов, нашедших применение в кардиологии. Их история началась в первой половине XIX века, ещё до открытия Д.И. Менделеевым в 1869 году периодического закона, когда в 1844 году, французский химик Антуан Балард (Antoine Jérôme Balard) синтезировал амилнитрит, а в 1846 году итальянский профессор химии из Туринской Высшей

технической школы Асканио Собреро синтезировал нитроглицерин (НТГ). Следует отметить, что первое упоминание частого, как позже выяснилось, побочного эффекта - головной боли, возникающей после приема нитратов, было сделано самим А. Собреро в статье о своём открытии [4].

В 1867 году Томас Лодер Брентон (T.Lauder Brunton), сообщил, что вдыхание паров амилнитрита снимает боль при стенокардии. Однако с годами выяснилось, что действие амилнитрита более короткое, чем у НТГ, а побочные эффекты в виде головной боли - сильнее; обнаружилось и много других побочных эффектов. Подводя итог нескольких лет исследований, английский врач W.Murrel в 1879 г., с той же целью предложил применять спиртовой раствор НГ, в дозировке обеспечивавшей лучшее соотношение эффективности и безопасности [55].

В 1925 г. L.Vaquez предложил применять НТГ в виде желатиновых капсул, которые с 1939 г. стали использовать не только для купирования, но и для профилактики ангинозных приступов. В конце 40-х годов был синтезирован ИД, и с начала бо-х годов он с успехом применяется для лечения и профилактики стенокардии. В 1981 г. было доказано наличие собственной фармакологической активности ИМН, после чего получила развитие идея использования его как самостоятельного препарата [6].

Общая характеристика нитратов

Нитраты - эндотелий-независимые вазодилататоры, применение которых способствует снижению потребности миокарда в кислороде и улучшению его перфузии. За счет расширения периферических венозных сосудов и депонирования в них крови, уменьшается приток к сердцу и происходит снижение преднагрузки, что приводит к уменьшению объема левого желудочка (ЛЖ) и снижению АД [5, 48]. Это, в конечном счете, и обуславливает уменьшение потребности

миокарда в кислороде. Кроме того нитраты расширяют крупные эпикардиальные коронарные артерии и коллатеральные сосуды [48]. Снижение давления в аорте, которое возникает на фоне приема нитратов, может быть также вызвано увеличением растяжимости крупных артерий. Показано, что применение нитратов при стабильной стенокардии может сопровождаться антитромботическим и антиагрегантным действием [52]. В фармакологическом действии различных видов нитратов принципиальных различий нет.

Из нитратов в практике наиболее часто используются НТГ, ИДН и ИМИ, они сильно различаются по биодоступности при приеме внутрь. НТГ и ИД назначаемые внутрь, из-за особенностей всасывания в желудочно-кишечном тракте, а также вследствие значительно выраженного у них «эффекта первого прохождения через печень» обладают нестабильной биодоступностыо. ИМН, который является метаболитом ИД, полностью попадает в системный кровоток, т.е. обладает почти юо%-ной биодоступностыо, так как после приема внутрь не подвергается трансформации в печени и [63]. Также, они сильно различаются по фармакодинамике, так период полужизни НТГ в плазме составляет от 1 до 4 минут, для ИД — около 40 минут (6;7), для ИМН - порядка 4 часов [42].

Классификация нитратов

По химической структуре нитраты можно разделить на три группы:

1. препараты НТГ (глицерил тринитрат)

2. препараты ИД

3. препарата ИМН

Все нитраты легко проникают через все слизистые оболочки, а также через кожу, поэтому фармацевтическая промышленность производит их в многочисленных лекарственных формах. Эти лекарственные формы можно подразделить на следующие:

1. Всасывающиеся через слизистую оболочку рта. К ним относятся таблетки НТГ для приема под язык, так называемые буккальные (т.е. предназначенные для аппликации на слизистую оболочку щеки или десны) лекарственные формы НТГ, аэрозоли НТГ и ИД, а также таблетки ИД для разжевывания (в России не зарегистрированы).

2. Для приема внутрь. Это различные таблетки и капсулы ИД, ИМН, НТГ. Таблетки могут быть обычными либо специальными, сделанными таким образом, чтобы продлить действие препарата.

3. Для накожного применения. Специальные наклейки (пластыри) НТГ для аппликации на кожу (в настоящее время в РФ не зарегистрированы). Такие пластыри рассчитаны на действие в течение 24 часов.

4. Для внутривенного введения. Ампулы с раствором НТГ и ИД.

При всём многообразии действующих веществ, лекарственных

форм и способов введения, наиболее важной является классификация нитратов по продолжительности действия:

1. Препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч). К ним относятся, прежде всего, таблетки НТГ для приема под язык, различные аэрозоли НТГ и ИД.

2. Препараты умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч). К ним относятся обычные таблетки ИД (например, отечественный препарат Нитросорбид), обычные таблетки ИМН, а также таблетки НТГ с замедленным высвобождением для приема внутрь. К этим препаратам относятся также и так называемые буккальные лекарственные формы нитратов.

3. Препараты значительно пролонгированного действия: специальные таблетки или капсулы ИД (Кардикет, Изокет) и ИМН (Эфокс-лонг, Оликард ретард, Пектрол, Моночинкве-ретард).

Действие таких таблеток и капсул может продолжаться от 6 до 16 ч, а пластырей - до 24 ч.

Механизм действия нитратов

Нитраты, в первую очередь, являются венодилататорами, т.е. препаратами, расширяющими периферические венозные сосуды. Однако вазодилатирующим действием обладают не сами нитраты, а продукты их метаболизма. Конечным продуктом превращения нитратов в организме является N0, образующаяся в клетках эндотелия сосудов. N0 стимулирует фермент - растворимую гуанилатциклазу, которая вызывает увеличение уровня гуанозин-3-5-циклического монофосфата в гладкомышечных клетках сосуда и оказывает релаксирующее действие.

N0 идентична так называемому эндогенному релаксирующему фактору эндотелиального происхождения (9). Открытие этого фактора показало клиническую значимость ЫО-содержащих лекарств (в первую очередь нитратов). Стало ясно, что вазодилатирующие эффекты нитратов не зависят от целостности эндотелия. Поэтому эти препараты могут рассматриваться в качестве фармакологических заместителей эндогенного релаксирующего фактора у больных с эндотелиальной дисфункцией.

Основные показания к назначению нитратов

Нитраты назначают как антиангинальные препараты при всех

формах стенокардии: стабильной стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии, нестабильной стенокардии. Принимая во внимание, что в настоящий момент нет убедительных данных положительного влияния терапии нитратами на прогноз жизни, наличие выраженного антиангинального и антиишемического действия позволяет с успехом использовать эти препараты для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной стенокардией напряжения. При их приеме значимо

17

улучшается качество жизни, значительно увеличивается переносимость физической нагрузки больными, урежается количество приступов стенокардии.

Принимая во внимание, что антиангинальная эффективность нитратов при стабильной стенокардии напряжения сопоставима с эффективностью других групп антиангинальных препаратов (АК, рАБ), следует отметить, что клиническая эффективность нитратов в значительной степени зависит от того, какой именно препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения.

Нитраты до сих пор применяют при лечении острого инфаркта миокарда (в основном в виде внутривенных лекарственных форм), однако никаких доказательств того, что они способны повлиять на частоту его осложнений или уменьшить его размеры, не существует [9, 72].

Нитраты назначают для купирования приступов СтН при хронической сердечной недостаточности, а также при острой сердечной недостаточности - приступах сердечной астмы и отеке легких [56, 73].

Клиническое применение и принципы терапии нитратами

Основная задача врача при назначении терапии нитратами -обеспечить максимальный терапевтический эффект препарата, избежав при этом развития толерантности к нему и появления нежелательных явлений, таких как синдром отмены.

Подход к терапии нитратами должен быть дифференцированным, в зависимости от особенностей течения болезни у конкретного больного, тяжести ИБС, стабильности ее течения.

Больным с нестабильным течением стенокардии нитраты назначают только непрерывно (в течение суток). При этом, по мнению

отдельных авторов, при лечении нестабильной стенокардии в начале терапии необходимо использование более высоких доз нитратов по сравнению со стандартными [ю]. Вероятность развития толерантности к нитратам зависит от дозы и обычно развивается при длительном применении в течение более 24 часов. Необходимо помнить, что внезапное прекращение введения НТГ сопровождается усилением ишемических изменений на ЭКГ, поэтому снижение дозы нитратов вводимых в/в при нестабильной стенокардии должно быть постепенным [28].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Егоров, Вадим Анатольевич, 2014 год

Список использованной литературы

1. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial // Lancet.- 1999-- V. 353 - N. 9146.- P. 9-13.

2. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet.-1999.-V. 353-- N. 9169.- P. 2001-2007.

3. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group // Lancet.- 1995.- V. 345.- N. 8951.- P. 669-685.

4. A., S. Sur plusieurs composés détonants produits avec l'acide nitrique et le sucre, la dextrine, la lactine, la mannite et la glycerine. // Comptes Rendus Hebdomadaires des Séances L'Académie des Sciences.- 1847.- V. 24.- N. P. 247-248.

5. Abrams, J. Nitroglycerin and long-acting nitrates in clinical practice // Am J Med - 1983.- V. 74.- N. 6B.- P. 85-94.

6. Abshagen, U., Sporl-Radun, S. First data on effects and pharmacokinetics of isosorbide-5-mononitrate in normal man // European journal of clinical pharmacology.- 1981.- V. 19.- N. 6.- P. 423-429.

7. Abshagen, U., Sporl-Radun, S., Betzien, G., et al. [Pharmacokinetics, effect and tolerance of isosorbide dinitrate and isosorbide-5-mononitrate in healthy persons] // Die Medizinische Welt.- 1981.- V. 32.- N. 14A.- P. 508-516.

8. Acar, J., Kulas, A., Escudier, B. Long-term clinical and hemodynamic results of molsidomine treatment in patients with refractory heart failure // American heart journal.- 1985.- V. 109.- N. 3 Pt 2.- P. 685-687.

9. American College of Emergency, P., Society for Cardiovascular, A., Interventions, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Journal of the American College of Cardiology. -2013.- V. 61.- N. 4.- P. 078-140.

10. Anderson, J.L., Adams, C.D., Antman, E.M., et al. 2012 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Journal of the American College of Cardiology.- 2013.- V. 61.- N. 23.- P. ei79-347.

11. Aspelund, T., Gudnason, V., Magnusdottir, B.T., et al. Analysing the large decline in coronary heart disease mortality in the Icelandic population aged 25-74 between the years 1981 and 2006 // PLoS One.- 2010.- V. 5.-N. 11- P. ei3957.

12. Bangalore, S., Steg, G., Deedwania, P., et al. beta-Blocker use and clinical outcomes in stable outpatients with and without coronary artery disease // JAMA: the journal of the American Mcdical Association.- 2012.- V. 308.-N. 13 - P. 1340-1349.

13. Bassan, M.M., Weiler-Ravell, D., Shalev, O. Comparison of the antianginal effectiveness of nifedipine, verapamil, and isosorbide dinitrate in patients receiving propranolol: a double-blind study // Circulation.- 1983.- V. 68.-

N. 3.- P. 568-575.

14. Boden, W.E., O'Rourke, R.A., Teo, K.K., et al. The corrected values for duration and frequency of angina at baseline in the clinical outcomes utilizing revascularization and aggressive drug evaluation trial // The American journal of cardiology.- 2007.-V. 100.- N. 10.- P. 1604.

15. Broeders, M.A., Doevendans, P.A., Bekkers, B.C., et al. Nebivolol: a third-generation beta-blocker that augments vascular nitric oxide release: endothelial beta(2)-adrenergic receptor-mediated nitric oxide production // Circulation.- 2000.- V. 102.- N. 6.- P. 677-684.

16. Chatterjee, K., Parmley, W.W., Ganz, W., et al. Hemodynamic and metabolic responses to vasodilator therapy in acute myocardial infarction // Circulation.- 1973.- V. 48.- N. 6.- P. 1183-1193.

17. Cheymol, G., Woestenborghs, R., Snoeck, E., et al. Pharmacokinetic study and cardiovascular monitoring of nebivolol in normal and obese subjects // European journal of clinical pharmacology.- 1997.- V. 51.- N. 6.- P. 493-498.

18. Collinson, J., Fiather, M.D., Fox, K.A., et al. Clinical outcomes, risk stratification and practice patterns of unstable angina and myocardial infarction without ST elevation: Prospective Registry of Acute Ischaemic Syndromes in the UK (PRAIS-UK) // European heart journal.- 2000.- V. 21.- N. 17.- P. 1450-1457.

19. Conti, C.R., Bourassa, M.G., Chaitman, B.R., et al. Asymptomatic cardiac ischemia pilot (ACIP) // Transactions of the American Clinical and Climatological Association.- 1995.- V. 106.- N. P. 77-83; discussion 8374.

20. D'Agostino, R.B., Russell, M.W., Huse, D.M., et al. Primary and subsequent coronary risk appraisal: new results from the Framingham study // American heart journal.- 2000.- V. 139.- N. 2 Pt 1.- P. 272-281.

21. Daly, C.A., Clemens, F., Sendon, J.L., et al. The clinical characteristics and investigations planned in patients with stable angina presenting to cardiologists in Europe: from the Euro Heart Survey of Stable Angina // European heart journal.- 2005.- V. 26.- N. 10.- P. 996-1010.

22. Darius, H. Role of nitrates for the therapy of coronary artery disease patients in the years beyond 2000 // Journal of cardiovascular pharmacology.- 1999.- V. 34 Suppl 2.- N. P. S15-20; discussion S29-31.

23. Davies, R.F., Goldberg, A.D., Forman, S., et al. Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) study two-year follow-up: outcomes of patients

randomized to initial strategies of medical therapy versus revascularization // Circulation.- 1997.- V. 95 - N. 8.- P. 2037-2043.

24. de Vries, R.J., van den Heuvel, A.F., Lok, D.J., et al. Nifedipine gastrointestinal therapeutic system versus atenolol in stable angina pectoris. The Netherlands Working Group on Cardiovascular Research (WCN) // International journal of cardiology.- 1996.- V. 57.- N. 2.- P. 143-150.

25. Dessy, C., Saliez, J., Ghisdal, P., et al. Endothelial beta3-adrenoreceptors mediate nitric oxide-dependent vasorelaxation of coronary microvessels in response to the third-generation beta-blocker nebivolol // Circulation.-2005.- V. 112.- N. 8.- P. 1198-1205.

26. Diaz, A., Bourassa, M.G., Guertin, M.C., et al. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease // European heart journal.- 2005.- V. 26.- N. 10.- P. 967-974.

27. Falciani, M., Rinaldi, B., D'Agostino, B., et al. Effects of nebivolol on human platelet aggregation // Journal of cardiovascular pharmacology.-2001.- V. 38.- N. 6.- P. 922-929.

28. Figueras, J., Lidon, R., Cortadellas, J. Rebound myocardial ischaemia following abrupt interruption of intravenous nitroglycerin infusion in patients with unstable angina at rest // European heart journal.- 1991.- V. 12.- N. 3.- P. 405-411.

29. Flather, M.D., Shibata, M.C., Coats, A.J., et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // European heart journal.- 2005.- V. 26.- N. 3 - P. 215-225.

30. Foale, 11.A. Atenolol versus the fixed combination of atenolol and nifedipine in stable angina pectoris // European heart journal.- 1993.- V. 14.- N. 10.- P. 1369-1374.

31. Ford, E.S., Ajani, U.A., Croft, J.B., et al. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000 // The New England journal of medicine.- 2007.- V. 356.- N. 23.- P. 2388-2398.

32. Ford, E.S., Capewell, S. Proportion of the decline in cardiovascular mortality disease due to prevention versus treatment: public health versus clinical care // Annu Rev Public Health.- 2011.- V. 32.- N. P. 5-22.

33. Fox, C.S., Evans, J.C., Larson, M.G., et al. Temporal trends in coronary heart disease mortality and sudden cardiac death from 1950 to 1999: the Framingham Heart Study// Circulation.- 2004.- V. 110.- N. 5 - P. 522527.

34. Fox, K., Ford, I., Steg, P.G., et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial // Lancet.- 2008.- V. 372.- N. 9641.- P. 817-821.

35. Fox, K.M., Mulcahy, D., Findlay, I., et al. The Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of atenolol, nifedipine SR and their

combination on the exercise test and the total ischaemic burden in 608 patients with stable angina. The TIBET Study Group // European heart journal.- 1996.- V. 17.- N. 1.- P. 96-103.

36. Fraker, T.D., Jr., Fihn, S.D., Chronic Stable Angina Writing, C., et al. 2007 chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Group to develop the focused update of the 2002 guidelines for the management of patients with chronic stable angina // Journal of the American College of Cardiology.- 2007.- V. 50.- N. 23.-P. 2264-2274.

37. Fung, H.L. Clinical pharmacology of organic nitrates // The American journal of cardiology.- 1993.- V. 72.- N. 8.- P. 9C-13C; discussion 14C-15C.

38. Galderisi, M., D'Errico, A. Beta-blockers and coronary flow reserve: the importance of a vasodilatory action // Drugs.- 2008.- V. 68.- N. 5.- P. 579-590.

39. Gao, Y.S., Nagao, T., Bond, R.A., et al. Nebivolol induces endothelium-dependent relaxations of canine coronary arteries // Journal of cardiovascular pharmacology.- 1991.- V. 17.- N. 6.- P. 964-969.

40. Go, A.S., Mozaffarian, D., Roger, V.L., et al. Heart disease and stroke statistics—2014 update: a report from the american heart association // Circulation.- 2014.- V. 129.- N. 3.- P. e28-e292.

41. Go, A.S., Yang, J., Gurwitz, J.H., et al. Comparative effectiveness of different beta-adrenergic antagonists on mortality among adults with heart failure in clinical practice // Archives of internal medicine.- 2008.- V. 168.- N. 22.- P. 2415-2421.

42. Goodman, L.S., Gilman, A., Brunton, L.L., et al., Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, 11th ed., McGraw-Hill, New York, 2006.

43. Hebert, D., Lam, J.Y. Nitroglycerin rebound associated with vascular, rather than platelet, hypersensitivity // Journal of the American College of Cardiology.- 2000.- V. 36.- N. 7.- P. 2311-2316.

44. Heidenreich, P.A., Trogdon, J.G., Khavjou, O.A., et al. Forecasting the future of cardiovascular disease in the United States: a policy statement from the American Heart Association // Circulation.- 2011.- V. 123.- N. 8.- P. 933-94445. Hjalmarson, A., Goldstein, S., Fagerberg, B., et al. Effects of controlled-

release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group // JAMA: the journal of the American Medical Association.-2000.- V. 283.- N. 10.- P. 1295-1302.

46. Jariwalla, A.G., Anderson, E.G. Production of ischaemic cardiac pain by nifedipine // British medical journal.- 1978.- V. 1.- N. 6121.- P. 11811182.

47. Kalinowski, L., Dobrucki, L.W., Szczepanska-Konkel, M., et al. Third-generation beta-blockers stimulate nitric oxide release from endothelial cells through ATP efflux: a novel mechanism for antihypertensive action // Circulation.- 2003.- V. 107.- N. 21.- P. 2747-2752.

48. Kaski, J.C., Plaza, L.R., Meran, D.O., et al. Improved coronary supply: prevailing mechanism of action of nitrates in chronic stable angina // American heart journal.- 1985.- V. 110.- N. 1 Pt 2.- P. 238-245.

49. Kawanishi, D.T., Reid, C.L., Morrison, E.C., et al. Response of angina and ischemia to long-term treatment in patients with chronic stable angina: a double-blind randomized individualized dosing trial of nifedipine, propranolol and their combination // Journal of the American College of Cardiology.- 1992.- V. 19.- N. 2.- P. 409-417.

50. Kolloch, R., Legier, U.F., Champion, A., et al. Impact of resting heart rate on outcomes in hypertensive patients with coronary artery disease: findings from the INternational VErapamil-SR/trandolapril STudy (INVEST) // European heart journal.- 2008.- V. 29.- N. 10.- P. 1327133451. Laatikainen, T., Critchley, J., Vartiainen, E., et al. Explaining the decline in

coronary heart disease mortality in Finland between 1982 and 1997 // Am J Epidemiol.- 2005.- V. 162.- N. 8.- P. 764-773.

52. Lacoste, L.L., Theroux, P., Lidon, R.M., et al. Antithrombotic properties of transdermal nitroglycerin in stable angina pectoris // The American journal of cardiology.- 1994.- V. 73.- N. 15.- P. 1058-1062.

53. Ladage, D., Brixius, K., Hoyer, H., et al. Mechanisms underlying nebivolol-induced endothelial nitric oxide synthase activation in human umbilical vein endothelial cells // Clinical and experimental pharmacology & physiology.- 2006.- V. 33.- N. 8.- P. 720-724.

54. Levi, F., Lucchini, F., Negri, E., et al. Trends in mortality from cardiovascular and cerebrovascular diseases in Europe and other areas of the world // Heart.- 2002.- V. 88.- N. 2.- P. 119-124.

55. May, L.A., Withering, W., Withering, on the foxglove and other classics in pharmacology, Distributed by Dabor Science Publications, Oceanside, NY,

1977.

56. McMurray, J.J., Adamopoulos, S., Anker, S.D., et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC // European heart journal.- 2012.- V. 33.- N. 14.- P. 1787-1847.

57. Members, T.F., Montalescot, G., Sechtem, U., et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: The Task Force on the

management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // European heart journal.- 2013.- V. 34.- N. 38.- P. 29493003.

58. Meyer, T.E., Adnams, C., Commerford, P. Comparison of the efficacy of atenolol and its combination with slow-release nifedipine in chronic stable angina // Cardiovascular drugs and therapy / sponsored by the International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy.- 1993.- V. 7.-N. 6 - P. 909-913.

59. Munzel, T., Gori, T. Nebivolol: the somewhat-different beta-adrenergic receptor blocker // Journal of the American College of Cardiology. -2009 - V. 54.- N. 16.- P. 1491-1499.

60. Nodari, S., Metra, M., Dei Cas, L. Beta-blocker treatment of patients with diastolic heart failure and arterial hypertension. A prospective, randomized, comparison of the long-term effects of atenolol vs. nebivolol // European journal of heart failure.- 2003.- V. 5.- N. 5.- P. 621-627.

61. Packer, M., Bristow, M.R., Cohn, J.N., et al. The effect of Carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group // The New England journal of medicine.- 1996.- V. 334.- N. 21.- P. 1349-1355.

62. Palmieri, L., Bennett, K., Giampaoli, S., et al. Explaining the decrease in coronary heart disease mortality in Italy between 1980 and 2000 // Am J Public Health.- 2010- V. 100.- N. 4.- P. 684-692.

63. Parker, J.D., Parker, J.O. Nitrate therapy for stable angina pectoris // The New England journal of medicine.- 1998.- V. 338.- N. 8.- P. 520-531.

64. Poole-Wilson, P.A., Swedberg, K., Cleland, J.G., et al. Comparison of Carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial // Lancet.- 2003.- V. 362.- N. 9377.- P. 7-13.

65. Reeves, T.J., Oberman, A., Jones, W.B., et al. Natural history of angina pectoris //The American journal of cardiology.- 1974.- V. 33.- N. 3.- P. 423-430.

66. Rehnqvist, N., Hjemdahl, P., Billing, E., et al. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS) // European heart journal.- 1996.- V. 17.- N. 1- P. 76-81.

67. Rezakovic, D.e.E., Alpert, J.S., Nitrate therapy & nitrate tolerance : current concepts and controversies, Karger, Basel; New York, 1993.

68. Ruf, G., Trenk, D., Jahnchen, E., et al. Determination of the anti-ischemic activity of nebivolol in comparison with atenolol // International journal of cardiology.- 1994.- V. 43.- N. 3.- P. 279-285.

69. Steffensen, R., Grande, P., Pedersen, F., et al. Effects of atenolol and diltiazem on exercise tolerance and ambulatory ischaemia // International journal of cardiology.- 1993.- V. 40.- N. 2.- P. 143-153.

70. Sussex, B.A., Campbell, N.R., Raju, M.K., et al. The antianginal efficacy of isosorbide dinitrate therapy is maintained during diuretic treatment // Clinical pharmacology and therapeutics.- 1994.- V. 56.- N. 2.- P. 229234.

71. Task Force, M., Montalescot, G., Sechtem, U., et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // European heart journal.- 2013.- V. 34.- N. 38.- P. 29493003.

72. Task Force on the management of, S.T.s.e.a.m.i.o.t.E.S.o.C., Steg, P.G., James, S.K., et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // European heart journal.- 2012.- V. 33.- N. 20.- P. 2569-2619.

73. Taylor, J. The 2012 ESC Guidelines on Heart Failure // European heart journal.- 2012.- V. 33.- N. 14.- P. 1703-1704.

74. Taylor, T., Chasseaud, L.F., Doyle, E., et al. Pharmacokinetics of isosorbide dinitrate after intravenous infusion in human subjects // Biopharmaceutics & drug disposition.- 1980.- V. 1.- N. 3.- P. 149-156.

75. Thadani, U., Rodgers, T. Side effects of using nitrates to treat angina // Expert opinion on drug safety.- 2006.- V. 5.- N. 5.- P. 667-674.

76. Tu, J.V., Nardi, L., Fang, J., et al. National trends in rates of death and hospital admissions related to acute myocardial infarction, heart failure and stroke, 1994-2004 // CMAJ.- 2009.- V. 180.- N. 13.- P. E118-125.

77. Van Bortel, L.M., van Baak, M.A. Exercise tolerance with nebivolol and atenolol // Cardiovascular drugs and therapy / sponsored by the International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy.- 1992.- V. 6.-N. 3 - P. 239-247.

78. van de Ven, L.L., Vermeulen, A., Tans, J.G., et al. Which drug to choose for stable angina pectoris: a comparative study between bisoprolol and nitrates // International journal of cardiology.- 1995.- V. 47.- N. 3.- P. 217-223.

79. Vandeplassche, G., Lu, H.R., Wouters, L., et al. Normothermic ischemic cardiac arrest in the isolated working rabbit heart: effects of dl-nebivolol and atenolol // Basic research in cardiology.- 1991.- V. 86.- N. 1.- P. 2131.

80. Velazquez, E.J., Lee, K.L., O'Connor, C.M., et al. The rationale and design of the Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure (STICH) trial // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery.- 2007.— V. 134.- N. 6.- P. 1540-1547.

81. Wallace, W.A., Wellington, K.L., Chess, M.A., et al. Comparison of nifedipine gastrointestinal therapeutic system and atenolol on antianginal efficacies and exercise hemodynamic responses in stable angina pectoris // The American journal of cardiology.- 1994.- V. 73.- N. 1.- P. 23-28.

82. Yusuf, S., Wittes, J., Friedman, L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. II. Unstable angina, heart failure, primary prevention with aspirin, and risk factor modification // JAMA: the journal of the American Medical Association.- 1988.- V. 260.- N. 15.- P. 22592263.

83. Аронов Д.М., Лупанов В.И. Роль нитратов н комплексном лечении стенокардии в эпоху «агрессивной» терапии коронарного атеросклероза. // Кардиоваскулярная эерапия и профилактика.-2005 - V. 4 - N. 5- Р. 71-78.

84. Бехбудова Д.А., Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В., et al. Диспансеризация больных ишемической болезнью сердца // Советская медицина.-1986- V. 1.- N. Р. 57-62.

85. ВНОК., Р. Диагностика и лечение стабильной стенокардии // 2008.-V. N. Р.

86. Гаврилов Ю.В., Сулимов В.А., Маколкин В.И. Небиволол в лечении стабильной стенокардии напряжения // РФК- 2007.- V. 2.- N. Р. 111587. Гасилин B.C., Аникин В.В., Лупанов В.П., et al. Сравнительная оценка

результатов велоэргометрии и коронарографии у больных стенокардии в зависимости реакции сегмента ST на ЭКГ во время физической нагрузки. // Кардиология.- 1981.- V. 1.- N. Р. 11-15.

88. Гиляревский С.Р. Современные алгоритмы лечения стабильной стенокардии // Сердце: журнал для практикующих врачей.- 2005.- V. 4.- N. 1.- Р. 12-16.

89. Карпов Ю.А., Деев А.Д. Программа АЛЬТЕРНАТИВА — исследование антиангинальной активности и переносимости кораксана (ивабрадина) и оценка качества жизни пациентов со стабильной стенокардией: результаты эпидемиологического этапа. // Кардиология.- 2008.- V. 5.- N. Р. 30-35.

90. Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В., Марцевич С.Ю., et al. Методические подходы к оценке эффективности антиангинальных препаратов у больных со стенокардией с помощью парных велоэргометрических нагрузок // Кардиология.- 1985.- V. ю.- N. Р. 35-40.

91. Лупанов В.П. Применение нитратов у больных хронической ишемической болезнью сердца // Трудный пациент.- 2011.- V. 7.- N. Р.18-24.

92. Лупанов В.П., Чотгаев Х.Х., Евстифеева С.Е., et al. Клиническое течение заболевания и прогноз у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией, обусловленной стенозирующим коронарным атеросклерозом (данные 20-летнего наблюдения) // 2002 Тер. арх.- V. 9.- N. Р. 13-20.

93. Маколкин В.И. Небиволол - представитель нового поколения Ь-адреноблокатров. // Кардиология.- 2000.- V. 12.- N. Р. 69-71.

94- Маколкин В.И., Сулимов В.А., Гаврилов Ю.В. и др. Оценна

эффективности и безопасности применения Ь-адреноблокатора третьего поколения небиволола у больных стабильной стенокардией напряжения // Кардиология - 2002.- V. 2.- N. Р. 24-27.

95. Марцевич С.Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стратегия диагностики и лечения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2002.- V. 1.- N. Р. 76-83.

96. Марцевич С.Ю. Современные взгляды на терапию нитратами больных ишемической болезнью сердца. // Сердце: журнал для практикующих врачей.- 2003.- V. 2.- N. Р. 88.

97. Марцевич С.Ю., Метелица В.И., Н.П., К. Синдром отмены нитратов // Тер. архив,- 1992.- V. 12.- N. Р. 73-76.

98. Марцевич С.Ю., Метелица В.И., Сластникова И.Д. и др. Новый антиангинальный препарат изосорбид-5-мононитрат // Кардиология.- 1999.- V. ю.- N. Р. 44_4б.

99. Марцевич С.Ю., Семенова Ю.Э., Алимова Е.В. и др. Выбор терапии нитратами у больных со стенокардией напряжения: сравнительное исследование обычных таблеток изосорбид динитрата и препарата изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия. // Кардиология.- 2005.- V. 45(11).- N. Р. 42-45.

юо. Метелица В. И., Пиотровский B.C., Марцевич С. Ю., et al. Кооперативное исследование по длительному применению антнангинальных препаратов (методические вопросы). // Кардиология,- 1985.- V. 9.- N. Р. 67-71.

101. Метелица В.И., Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств., 2 ed., БИНОМ, СПб, 2002.

102. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Козырева М.П., et al. Клиническая значимость толерантности и рефрактерности к нитратам и различные способы их предупреждения // Кардиология.- 1995.- V. 4.- N. Р. 7172.

103. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Кокурина Е.В., et al. Проблема толерантности к нитратам и пути ее решения у больных стенокардией напряжения. // Тер. архив.- 1993.- V. 9.- N. Р. 34~40-

104. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Сластникова И.Д. Новые подходы к фармакодинамическим исследованиям антнангинальных лекарств // Фармакол. и токсикол.- 1986.- V. 5.- N. Р. 56-59105. Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А., Гриднев В.И., et al. Организация

медицинской помощи больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в региональных сосудистых центрах и первичных сосудистых отделениях в 2009—2012 гг. (по данным регистра ОКС) // Терапевтический архив.- 2013.- V. 12.- N. Р. 4-8.

юб. России, М., Медико-демографические показатели Российской Федерации в 2011 году., Москва, 2013.

107. Росстат, Общая заболеваемость взрослого населения России в 2011 году, Статистические материалы,части III, IV., Москва, 2012.

108. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикин С.Ю. Толерантность к нитратам: механизм развития, клиническое значение и возможные способы преодоления. // Кардиология.- 1998.- V. 9.- N. Р. 84-91.

109. Чазов Е.И. Проблема лечения больных ишемической болезнью сердца // Терапевтический архив - 2000.- V. 9.- N. Р. 5-9.

но. Шальнова С.А., Деев А.Д. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований) // Тер арх.- 2011.- V. 1.- N. Р. 712.

in. Шальиова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г., et al. Частота пульса и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования. // Кардиология.- 2005.- V. 45.- N. 10.- Р. 45-50.

112. Шальнова С.А., Оганов Р.Г., Стэг Ф.Г., et al. Ишемическая болезнь сердца. Современная реальность по данным всемирного регистра CLARIFY. // Кардиология - 2013 - V. 53.- N. 8.- Р. 28-33.

113. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST в практике российских стационаров: сравнительные данные регистров РЕКОРД-2 и РЕКОРД // Кардиология - 2012.- V. ю.- N. Р. 9-16.