Сравнительная оценка эффективности ингибиторов синтеза и абсорбции холестерина у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперхолестеринемией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Звягина, Мария Владимировна

• Звягина, Мария Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Звягина, Мария Владимировна

2" ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиопатогенетические аспекты атеросклероза

1.2 Современные подходы к лечению нарушений липидного 18 обмена

1.3 Фармакологическое вмешательство с целью коррекции 23 нарушений липидного обмена: фокус на персонализированный выбор препарата

1.4 Генетические аспекты нарушений липидного обмена и 24 формирования ишемической болезни сердца

Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 3

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Характеристика медикаментозного вмешательства и 39 дизайна исследования

2.3 Методы обследования

2.4 Характеристика и описание различных методов оценки 42 исследуемых параметров у больных ишемической болезнью сердца

2.4.1 Оценка антропометрических и анамнестических 42 данных

2.4.2 Оценка липидного состава крови

2.4.3 Оценка безопасности проводимой терапии

2.4.4 Оценка толерантности к физической нагрузке и ФК 45 ИБС

2.4.5 Оценка атеросклеротического поражения 45 брахиоцефальных сосудов

2.4.6 Фармакогенетическое тестирование

2.4.7 Оценка качества жизни

2.4.8 Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 5 О

3.1 Характеристика базального профиля липид-транспортной 50 системы у пациентов, включенных в исследование

3.2 Динамика показателей липидного спектра сыворотки 52 крови у больных ИБС с различными типами ГЛП на фоне лечения розувастатином (0-8 недели исследования)

3.3 Динамика показателей липидного спектра сыворотки 58 крови у больных ИБС с различными типами ГЛП на фоне комбинированной терапии (8-48 недель исследования)

3.4 Изменение показателей толщины комплекса интима-медиа 65 у больных ИБС на фоне гиполипидемической терапии

3.5 Взаимосвязь носительства аллелей генов, участвующих в 66 развитии ИБС, и эффективности различных схем гиполипидемической терапии у больных ИБС

3.6 Изучение показателей качества жизни у исследуемых 79 больных с использованием опросника 8Р-36

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОММЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИ - атерогенный индекс

AJIT - аланинаминотрансфераза

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

ACT - аспартатаминотрансфераза

БА2 - белок адаптер

БПЭХ — белок-переносчик эфиров холестерина

ГЛП - гиперлипидемия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А

КИМ - комплекса интима-медиа

ЛП - липопротеид

ЛПЛ - липопротеинлипазы

МФЗ - мультифакториальное заболевание

НЛР - нежелательных лекарственных реакций

ОХС - общего холестерина

СРО - свободнорадикальное окисление

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ФР - фактор риска

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС не ЛВП - холестерин, не связанный с липопротеидами высокой плотности

ЭД - эндотелиальная дисфункция

АСЕ - ген, кодирующий ангиотензин-превращающий фермент СЕТР - ген, кодирующий белок-переносчик эфиров холестерина LPL - ген, кодирующий липопротеинлипазу

N0 - оксида азота

N083 - ген, кодирующий ЫО-синтазу

РР - физическое функционирование

ЯР - ролевое физическое функционирование

ВР - шкала боли

ОН - общее состояние здоровья

УТ - шкала жизнеспособности

8Р - шкала социального функционирования

ЯЕ - ролевое эмоциональное функционирование

МН - психологическое здоровье

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка эффективности ингибиторов синтеза и абсорбции холестерина у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперхолестеринемией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Одной из главных проблем современных систем здравоохранения является растущее бремя хронических заболеваний [36]. Изменение образа жизни, рост факторов риска, а также успехи медицины на поприще сохранения и продления жизни ведут к изменению структуры заболеваемости, с которой имеет дело современное здравоохранение.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в настоящее время лидируют среди причин смертности и инвалидности взрослого населения экономически развитых стран мира и имеют тенденцию к прогрессированию. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) заболевания органов кровообращения вносят неоспоримый вклад в продолжительность жизни, как в западных, так и в восточных государствах [114]. Ежегодно в России от заболеваний органов кровообращения умирает более миллиона человек (примерно 700 человек на 100 тыс. населения) [11]. В 2014г 57% всех смертей пришлось на долю сердечно-сосудистых заболеваний. Причем стандартизованные показатели смертности населения от сердечнососудистых заболеваний превышают таковые в странах Европы в 2-3 раза. Так по оценкам ВОЗ в 2008 году, стандартизованный коэффициент сердечнососудистой смертности в России составил 771,4 среди мужчин и 414,3 человек среди женщин на 100 000 населения [168], в то время как в 2014 году 802,9 и 449,0 человек на 10 000 населения среди мужчин и женщин, соответственно, по данным Федеральной службы государственной статистики [10]. В нашей стране наблюдаются значительные региональные различия в коэффициентах смертности от ССЗ [50]. Так в Курской области стандартизованный коэффициент смертности по причине сердечнососудистых заболеваний на 2014г составил 880,2 человек на 100 000 населения [10, 41]. Основными причинами высокой сердечно-сосудистой смертности являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и

цереброваскулярные заболевания (ЦВБ), удельный вес которых в общей структуре составляет соответственно 49,3 и 35,3% [50 соответственно.

ИБС - одно из наиболее распространенных заболеваний, приводящих к потере трудоспособности, снижению качества жизни, инвалидизации и увеличению смертности пациентов, как во всем мире, так и в России. Главной причиной ИБС является атеросклероз. Атеросклероз — хроническое заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типа, возникающее вследствие нарушения липидного обмена и сопровождающееся отложением холестерина (ХС) и атерогенных фракций липопротеидов в интиме сосудов [12]. Таким образом между уровнем заболеваемости ИБС и концентрацией атерогенных фракций липидного спектра существует отчетливая прямая корреляция, неоднократно подтвержденная в крупных эпидемиологических исследованиях.

Согласно Рекомендациям Американской Ассоциации Сердца 2014 года первой линией фармакотерапии нарушений липидного обмена являются ингибиторы редуктазы З-гидрокси-З-метилглютарил-кофермента А (ГМГ-КоА-редуктазы) - статины [55]. Влияние статинов на общую и сердечнососудистую смертность доказано во многих крупномасштабных клинических испытаниях. Согласно результатам проспективных исследований, таких как 4S, CARE, LIPID, WOSCOPS и др., сердечно-сосудистая смертность при длительном лечении статинами снижается в среднем на 30 %, главным образом за счет уменьшения риска развития инфаркта миокарда и других осложнений ишемической болезни сердца. Наряду с гиполипидемической активностью эти препараты достоверно снижают не только сердечнососудистую, но и общую смертность. Статины используются как для вторичной, так и для первичной профилактики атеросклероза независимо от уровня общего холестерина (ОХС) и липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) [12]. Однако эффективности в равной степени удается достичь не у всех пациентов [11], для таких пациентов рекомендуется использование комбинированной терапии Национальные рекомендации по диагностике и

лечению нарушений липидного обмена 2012г, к примеру, предлагают использовать ингибиторы всасывания холестерина в кишечнике в качестве дополнительного гиполипидемического агента второй линии, если целевой уровень ХС ЛНП на фоне монотерапии статинов достигнуть не удается. Подобная ситуация широко распространена в привычной клинической практике. В связи с этим особую актуальность приобретает поиск индивидуальных критериев выбора препаратов, дозового режима и индивидуальных подходов к медикаментозной коррекции гиперлипидемий (ГЛП).

Однако сегодня основой лечения атерогенных ГЛП у пациентов с ИБС остается эмпирический подход проб и ошибок, что зачастую сопряжено с высокой частотой осложнений, неэффективностью лекарственной терапии, и, следовательно, тратой времени и средств на подбор эффективной схемы лечения. Таким образом, на сегодняшний день не решены вопросы, касающиеся индивидуального подхода к коррекции нарушений липидного обмена в связи с тем, что эндогенный метаболизм применяемых гиполипидемических препаратов находится под жестким генетическим контролем. Это обосновывает необходимость поиска альтернативных методов лечения, основанных на генетических особенностях пациентов.

Внедрение фармакогенетического подхода к оценке индивидуальных особенностей эффективности и безопасности гиполипидемических препаратов позволит определить рациональную лекарственную терапию и существенно сэкономить время подбора эффективной схемы терапии и финансовые затраты пациентов.

Цель исследования:

провести сравнительную оценку эффективности гиполипидемической коррекции нарушений липидного обмена ингибиторами синтеза (розувастатин в дозе 10мг в сутки) и абсорбции (эзетимиб 10мг в сутки) холестерина в составе комплексной терапии у больных ИБС, стабильной

стенокардией напряжения 1-Й ФК в сочетании с первичной изолированной

или сочетанной ГЛП с учетом фармакогенетических принципов.

Задачи исследования:

1. оценить выраженность гиполипидемического эффекта у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-И ФК с изолированной или сочетанной ГЛП чувствительных к монотерапии статинами (розувастатин Юмг/сут) в сравнении с резистентной группой пациентов, переведенных на комбинированную терапию атерогенных ГЛП с использованием розувастатина 10 мг/сут и эзетимиба 10 мг/сут;

2. определить динамику толщины комплекса интима-медиа (КИМ) у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-И ФК в сочетании с первичной изолированной или сочетанной ГЛП, чувствительных к монотерапии статинами в сравнении с резистентной группой, переведенных на комбинированную терапию атерогенных ГЛП с использованием розувастатина 10 мг/сут и эзетимиба 10 мг/сут;

3. исследовать влияние двойного ингибирования (синтеза и абсорбции) холестерина на выраженность гиполипидемического эффекта у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-Й ФК в сочетании с первичной изолированной или сочетанной ГЛП с учетом полиморфизма генов, ответственных за синтез белка, переносчика эфиров холестерина (СЕТР), липопротеинлипазы (ЬРЬ), эндотелиальной N0 — синтазы (N083) и ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ);

4. изучить особенности показателей качества жизни больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-Й ФК в сочетании с первичной изолированной или сочетанной ГЛП с учетом индивидуальной чувствительности к проводимому фармакологическому вмешательству и генотипам на фоне различных схем коррекции нарушений липидного обмена;

5. разработать рекомендации по оптимизации коррекции изолированной и сочетанной ГЛП у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК в условиях моно- и комбинированной терапии с учетом генетических особенностей.

Научная новизна исследования.

В работе Звягиной М.В. впервые проведена оценка эффективности различных схем гиполипидемической терапии в зависимости от индивидуальной чувствительности у кардиологических пациентов к применению статина IV (розувастатин 10 мг/сут) поколения в виде монотерапии или в комбинации с ингибитором всасывания холестерина (эзетимиб 10 мг/сут) в рамках проспективного исследования.

Выявлено, что динамика толщины комплекса интима-медиа у больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией напряжения I-II функционального класса с первичной изолированной или сочетанной гиперхолестеринемией математически не обусловлена достижением целевых значений уровня ХС ЛНП в ходе гиполипидемической коррекции розувастатином 10 мг/сут.

Установлено влияние полиморфизмов генов СЕТР, LPL, NOS3, на эффективность монотерапии розувастатином в дозе 10мг в сутки у больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией напряжения I-II функционального класса с первичной изолированной или сочетанной гиперхолестеринемией.

Практическая значимость.

Включение в состав терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с первичными атерогенными ГЛП эзетимиба 10 мг/сут показано в случае отсутствия достижения целевого уровня ХС ЛНП при использовании монотерапии розувастатином 10 мг/сут, что приводит к

улучшению липидного состава крови у пациентов резистентных к ранее проводимой фармакотерапии.

Больным ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-Й ФК в сочетании с первичной изолированной или сочетанной ГЛП показано определение генотипов по полиморфизмам СЕТРТщХЪ, ЬРЬНт&Ш и N083-786Т> С для персонализированного подхода к назначению розувастатина у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперхолестериемией. Носительство генотипов +49500 и -786СС обусловливает меньшую гиполипидемическую активность розувастатина 10 мг/сут, в связи с чем у таких пациентов возможно увеличение суточной дозы препарата или включение в схему гиполипидемической терапии эзетимиба 10 мг/сут.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. использование двухступенчатого каскада ингибирования холестерина способствует дополнительному достижению отрезных критериев по уровню ХС ЛНП у 30% больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с первичными атерогенными ГЛП, резистентных к ранее проводимой фармакологической коррекции;

2. динамика толщины КИМ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-П ФК с изолированной или сочетанной ГЛП математически не обусловлена достижением целевых значений уровня ХС ЛНП в ходе гиполипидемической коррекции розувастатином 10 мг/сут;

3. носительство генотипа +279АА по полиморфизму СЕТРТщШ определяет эффективность розувастатина 10 мг/сут у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с первичными атерогенными ГЛП, в то время как носительство генотипов +495йО и -786СС по полиморфизмам ЬРШ\пШ\ и N083-786^ С характеризует наличие резистентности к проводимой монотерапии розувастатином 10 мг/сут;

4. носительство D аллеля по полиморфизму АСЕ I/D у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с первичными атерогенными ГЛП ассоциировано с меньшей динамикой показателей качества жизни на фоне как моно- так и бикомпонентной гиполипидемической терапии.

Личный вклад автора.

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования. Проанализированы отечественные и зарубежные источники литературы по теме диссертации, проведен набор пациентов, выработаны схемы лечения, выполнены основные диагностические исследования: исследование липидного спектра крови, ультразвуковое сканирование толщины КИМ1, выделение ДНК и генотипирование по исследуемых полиморфизмам2 Выполнена статистическая обработка3, анализ и трактовка полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации. В материалах статей и тезисов, опубликованных по теме диссертации, в том числе в изданиях, определенных ВАК, личный вклад автора составлял 85-90%.

Внедрение результатов в практику.

Основные положения диссертации внедрены, что подтверждается актами. Полученные результаты используются в учебном процессе кафедр терапевтического профиля ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России, медицинских факультетах ФГБОУ ВПО Орловского государственного и Белгородского государственных университетов Минобрнауки России.

Выражаю благодарность:

' отделению функциональной диагностики ОБУЗ КГБ №1 имени Н.С. Короткова;

2 кафедре биологии, медицинской генетики и экологии ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России и лично к.м.н., доценту кафедры Бушуевой О.Ю. и младшему научному сотруднику НИИ ЭМ КГМУ, ассистенту Быкановой M.A.;

3 д.м.н.. профессору, профессору кафедры биологии, медицинской генетики и экологии Полоникову A.B..

Апробация работы и публикации.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011 г), Международной научно-практической конференции «Современный взгляд на болезни внутренних органов и полиморбидность» (Белгород, 2011), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 45-летию фармацевтического факультета КГМУ (Курск, 2011), Четвертой международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2011), Седьмом Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011 г), XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012г), Российском национальном конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» (Москва, 2012), Международной научно-практической конференции «Здоровье и медицина для всех возрастов» (Курск, 2013г), Восьмом Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013г), XV Международный конгресс МОООФИ «Справедливость, Качество, Экономичность» (Москва, 2013г), конкурсной программе «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» («УМНИК») (Курск, 2013г), областном конкурсе инновационных проектов «Инновация и изобретение года» (Курск, 2013г), .Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти академика М.И. Перельмана «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2014г), 88-я Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Казань, 2014г), Российском национальном конгрессе кардиологов «Инновации и прогресс в кардиологии» (Казань, 2014г), конкурсной программе «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» («УМНИК») (Курск, 2014г), областном конкурсе инновационных проектов «Инновация и изобретение

года» (Курск, 2014г), XXI Российский национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014г).

По теме диссертации опубликовано 32 научные работы, в том числе 2 -в изданиях, определенных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации.

Материалы диссертации изложены на 123 страницах текста компьютерного набора, иллюстрированного 17 таблицами и 23 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, а также списка литературы, представленного 50 отечественнымым и 184 зарубежным источниками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1Этиопатогенетические аспекты атеросклероза

ИБС, обусловленная атеросклеротическим поражением коронарных артерий, занимает лидирующие позиции среди причин летального исхода (до 51%) и инвалидизации в молодом возрасте у пациентов с ССЗ [10, 114]

К настоящему времени сложилось представление об ИБС как о мультифакториальном заболевании, в основе которой лежат средовые факторы [33] и сложные нарушения в биохимических, иммунологических и молекулярно-генетических процессах [69, ИЗ, 156].

Одним из пусковых механизмов развития атеросклероза и ИБС является изменение функциональных свойств эндотелия (эндотелиальная дисфункция). Важная роль в развитии этого процесса принадлежит ренин-ангиотензиновой системе (РАС) [105], а именно стимуляции ангиотензинового рецептора II типа. Ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) — это циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза) [149], ответственный за превращение неактивного ангиотензина I (представляет собой декапептид - последовательность из 10 аминокислот Азр-А^-УаЬТуг-Пе-Шэ-Рго-РЬе-Из-Ьеи) в активный октапептид ангиотензин II (путем гидролиза 2 концевых аминокислот-ЬИБ-Ьеи) [122] и инактивацию брадикинина. АПФ через продукцию ангиотензина II подавляет функциональную активность брадикинина, способствует функциональному дисбалансу эндотелия и развитию атеросклероза [211, 232] в результате стимуляции процессов СРО, воспаления и перикисного моделирования липидов [118, 148].

С одной стороны, в условиях перекисного окисления ХС ЛНП приобретают атерогенные свойства: во-первых, нарушается их связывание с рецепторами печени, в результате активность ГМГ-КоА-редуктазы не подавляется, что ведет к повышенному синтезу ХС [69], во-вторых, подвергшиеся модификации ХС ЛНП интенсивно поглощаются макрофагами

[126], что ведет к их трансформации в «пенистые клетки» с большим количеством липидных вакуолей [57, 92]. Кроме того, модифицированные ХС ЛНП путем нерегулируемого эндоцитоза захватываются гладкомышечными клетками артерий и также превращаются в «пенистые» клетки [232], которые разрушаются и выделяют в интиму накопленные эстерифицированный ХС, неэстерифицированный ХС, кристаллы моногидрата ХС [204], формируется липидная инфильтрация (липидное пятно) артериальной стенки [165], а затем и фиброзные бляшки, которые вызывают сужение сосудов и затрудняют кровоток [186]. Артерии становятся плотными и теряют свойственную им эластичность.

С другой стороны, в условиях СРО происходит перекисная модификация рецепторного аппарата эндотелия [205], угнетение экспрессии 1чЮ-синтетазы [233] и снижение продукции оксида азота (N0), одного из основных медиаторов сосудистого тонуса [1].

Т.к. АПФ и МЭ-синтетаза вносят существенный вклад в развитие атеросклероза [110], практический интерес представляет изучение генов, кодирующих эти белки, и, тем самым, определяющих уровень их функциональной активности [35], а также лекарственный ответ при фармакологической коррекции ГЛП [80].

Не менее важным прогностическим фактором риска развития ИБС является концентрация холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛОНП) [82]. Образующиеся в ответ на поступление свободных жирных кислот ХС ЛОНП [203] имеют ядро, состоящее главным образом из ТГ и, в меньшей степени, эфиров ХС [218]. Нарушение секреции и метаболизма этого класса ЛП, частично, за счет дисфункции липопротеинлипазы (ЛПЛ) [225], приводит к появлению значительного количества крупных частиц ХС ЛОНП] с высоким содержанием ТГ, развитию гипертриглицеридемии, не редко резистентной к фармакологической коррекции, и увеличению сердечно-сосудистого риска [128].

Однако, существует достаточно доказательств того, что высокие уровни ОХС и его атерогенных фракций не являются единственными факторами, определяющими прогноз пациентов. Согласно данным многих исследований низкий уровень ХС ЛВП является самостоятельным предиктором ИБС [60, 221, 225]. Клинические данные указывают, что увеличение концентрации ХС ЛВП на 1 % приводит к снижению риска ИБС на 3-4%. Кардиопротекторный эффект ХС ЛВП определяется активацией печеночных рецепторов X (Ы1Х) [75, 173] и экспрессией АТФ-связывающих кассетных транспортеров (АВСА] и АВСв]) [226], что способствует оттоку ОХС от клеток [152, 199]. В результате уменьшаются запасы ОХС в атеросклеротических бляшках за счет его извлечения из макрофагов и пенистых клеток гладких мышц сосудов [84, 130].

Уровень ХС ЛВП зависит от многих плазменных факторов, одним из которых является белок, переносчик эфиров холестерина (БПЭХ). Функциональная активность БПЭХ заключается в переносе эфиров холестерина от ХС ЛВП к атерогенным ЛП (ХС ЛПП, ХС ЛОНП, ХС ЛНП). В тоже время происходит перенос ТГ в обратном направлении от ХС ЛНП, ХС ЛОНП к ХС ЛВП [124, 215], что ведет к увеличению уровня ХС ЛВП в крови. В функциональном отношении БПЭХ может играть двоякую роль в обмене липидов, проявляя как анти-, так и проатерогенные свойства, что носит генетически детерминированный характер [120].

Таким образом, ХС ЛНП в сыворотке крови хотя и остается главной мишенью для агрессивных гиполипидемических вмешательств и критерием их эффективности [12], полностью не отражает существующие этиопатогенетические механизмы атерогенеза, и как следствие, ИБС. Нарушение базальных уровней, метаболизма и транспорта целого каскада ЛП, вовлеченных в развитие ГЛП [14, 16], а также функциональное состояние сосудистой стенки являются важными факторами развития атеросклероза. Лишь учитывая взаимоотношения и взаимопревращения различных липопротеидов (ЛП), опосредованные плазменными факторами с

генетически обусловленной направленностью участия и степенью активности, возможно приблизиться к проблеме патогенеза атеросклероза и разработке профилактических мероприятий, направленных на борьбу с ним, принимая во внимание индивидуальные особенности каждого пациента.

1.2Современные подходы к лечению нарушений липидного

обмена

Лечение пациента с ГЛП начинается с коррекции факторов риска (ФР) ССЗ, включает в себя немедикаментозные меры профилактики (изменение образа жизни, уровня физической активности [62, 94, 98, 115,], пищевых привычек [93, 139] и назначение лекарственных средств [170], Адекватная тактика врача в вопросе медикаментозной терапии ГЛП зависит от категории риска пациента и уровня ХС ЛНП (рис 1) [12].

Медикаментозные гиполипидемические препараты включают несколько групп: фибраты, никотиновую кислоту и ее производные, со-3 полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот, ингибиторы кишечной абсорбции ХС и ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы или статины [12]. Все они способны нормализовать липидный состав крови, но именно статины являются сегодня «золотым стандартом» гиполипидемической терапии [12, 55].

Статины различают по способу их получения. Ловастатин, правастатин и симвастатин представляют собой продукты микробной жизнедеятельности, флувастатин, аторвастатин и розувастатин - полностью синтетические вещества. Ловастатин и симвастатин - пролекарства, имеющие в своей структуре закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется. Правастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин являются активными веществами [11].

Лечение не требуется.

ленитьоораз

жизни

нг'-Т'фг.-з ■

Назначить гиполипидвмическую терапию

Изменить образ жизни

и назначить гипогипидемическую

терапию

Изменить образ жизни и СРАЗУ назначить ги псг.и пи де ыическу ю терапию

Рисунок 1. Алгоритм лечебных мероприятий у больных с ГЛП в зависимости

от уровня ХС ЛИП и ССР [12].

Препараты этой группы радикально изменили подход к первичной и вторичной профилактике ИБС [31]. В основе механизма действия статинов лежит подавление активности фермента ГМГ-КоА редуктазы, который превращает ацетил коэнзим А в мевалонат и тем самым блокируют первое звено в цепочке синтеза ХС:

Ацетил коэнзим А —> мевалонат —5 пирофосфомевалонат —> изопектилпирофосфат —>3,3 диметилпирофосфат —> геранилпирофосфат —>• фарнезилпирофосфат —> сквален —» ланостерол холестерин [46].

В результате снижения внутриклеточного содержания холестерина, печеночная клетка увеличивает количество мембранных рецепторов к ХС ЛНП на своей поверхности [116, 198]. Joseph L. Goldstein и Michael S. Brown открыли этот путь, благодаря чему были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1985 году [117]. Рецепторы «распознают», связывают и выводят из кровотока атерогенные частицы и, таким образом, снижают концентрацию ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛПП и ХС ЛОНП в крови [11, 194].

Действие статинов по снижению уровня ХС ЛНП является дозозависимым, однако эта зависимость носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛНП на 6% («правило шести», W.C. Roberts, 1997) [11, 197]. Влияние статинов на общую и сердечно-сосудистую смертность доказано во многих крупномасштабных клинических испытаниях. Согласно результатам проспективных исследований сердечнососудистая смертность при длительном лечении статинами снижается в среднем на 30 %, главным образом за счет уменьшения риска развития инфаркта миокарда и других осложнений ИБС. Эти препараты достоверно снижают не только сердечно-сосудистую, но и общую смертность [81, 210]. Прием статинов ведет к регрессу размеров атеросклеротической бляшки [103], в связи с чем данная группа препаратов используется как для вторичной, так и для первичной профилактики [77, 99, 214].

Таким образом, появление ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, совершило переворот в лечении ГЛП. Они стали препаратами, наиболее часто назначаемыми для лечения этого состояния.

Наиболее эффективным статином по снижению уровня ХС ЛНП является розувастатин [17, 34]. По данным многих крупномасштабных исследований 10 мг розувастатина обеспечивают такое же снижение ХС ЛНП, как 30 мг аторвастатина. Завершенное исследование STELLAR (2004) [88] показало высокую гиполипидемическую эффективность всех доз

розувастатина в сравнении с аторвастатином, симвастатином, правастатином. Очевидно, что назначение более эффективных статинов, не требующих в большинстве случаев титрования дозы [4, 19], является в реальной практике оптимальным. Помимо этого, по данным исследования CORONA (2007) [61] розувастатин обладает противовоспалительной эффективностью, проявляя плейотропные свойства, присущие в меньшей степени другим представителям группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы [5, 25, 47]. Подавление процессов СРО и увеличение продукции NO эндотелиальными клетками, за счет активации NO-синтетазы [7, 65], что приводит к замедлению прогрессирования атеросклероза сонных и других артерий по данным ультразвукового исследования [97, 101]. Изучению влияния розувастатина на атеросклероз в коронарных и сонных артериях посвящено четыре специально спланированных исследования, проводимых в течение двух лет (METEOR [77], ORION [99], ASTEROID [102], SATURN [176]), в которых доказана возможность обратного развития толщины КИМ, как маркера атеросклеротического поражения, сонных артерий при терапии розувастатином [81, 101, 214]. В исследовании ASTEROID показано, что назначение розувастатина в дозе 40 мг/сут в течение 2 лет способствовало статистически значимой регрессии атеросклеротических бляшек, за счет повышения уровня ХС ЛВП и уменьшения концентрации ХС ЛНП (в среднем до 1,6 ммоль/л) [102].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Звягина, Мария Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адашева, Т.В. N0 и сердечно-сосудистая патология [Электронный ресурс] / Т.В. Адашева/ММлЮЬООГА.ги: электрон, журн. - 2010. - № 1. - Режим доступа: http://www.angiologia.ru/journal_angiologia/001_2010/.

2. Бабак, О .Я., Хайсам А. Эффективность статинов в зависимости от полиморфизма гена сетр // Стагп сшвроб1тник1 в 1нституту Tepani'i iM. Л.Т. Mano'iНАМИУкраши.-2010.-№ 1.-С. 11-18

3. Быков, А. Т., Дюжикое, А. А., Маляренко, Т. Н. Генетическая информация для персонализации прогноза, профилактики и лечения некоторых социально значимых заболеваний // Медицинский журнал. -2014. - №1. - Режим доступа: http://plib.unibel.by/index.php/medju/article/view/l 113, свободный (дата обращения 24.02.2015).

4. Быстрова Д.А., Багишева Н.В., Гришечкина И.А. Терапия статинами в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Справочник врача общей практики. - 2014. -N 8. - С.30-34.

5. Ваулин, Н.А. Первичная и вторичная профилактика атеросклероза: как выбрать статин? / Н.А. Ваулин // Consilium Medicum.-2012.-T.14,№ 10-С. 26-31.

6. Вершинин, А.А. Клиническое течение ишемической болезни сердца и постинфарктное ремоделирование у больных с различными генотипами гена ангиотензин-превращающего фермента / Вершинин А.А., Мелентьев И.А., Малыгина Н.А. и др // Вестник РГМу. — 2006. —№ 3(50). —С. 9-15.

7. Время разбрасывать камни: расширение показаний к применению статинов / С.Р. Гиляревский, В.А. Орлов, М.В. Голшмид, И.М. Кузьмина //ConsiliumMedicum.-2012.-T. 14, № 1.-С. 18-22.

8. Герасимова, К.В. Организационно-экономические аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение:

автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.02.03 / Герасимова, Ксения Владимировна. - М., 2011. - 17 с.

9. Дедов, И.И. Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы // И.И. Дедов, А.Н. Тюльпаков, В.П. Чехонин, В,П. Баклаушев и др. // Вестник РАМН. - 2012. - 12. - С. 4-12.

10. Демографический ежегодник России. 2013: стат. сб. - М.: Росстат, 2013. -543 с.

11. Дзвониская, В.Н. Влияние индивидуальных особенностей окислительного метаболизма и генетических факторов на эффект гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.03.06 / В.Н. Дзвониская. - Курск, 2011. -22 с.

12. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов (V пересмотр) // Атеросклероз и дислипидемии. — 2012. - № 4. - С. 5-54.

13. Драпкина О. М. К вопросу о безопасности статинов. Обзор данных // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. - 9(2). - С. 143148.

14. Евдокимова, А.Г. Дислипидемия как фактор риска развития сердечнососудистых заболеваний и осложнений / А.Г. Евдокимова /7 ConsiliumMedicum. -2009. - № 10. - С. 93-99.

15. Затейщиков, Д.А. Генетические исследования в кардиологии: прогнозирование риска неблагоприятных исходов и проблема персонализированного лечения / Д.А. Затейщиков, JI.O. Минушкина, О.С. Чумакова и др. // Кремлёвская медицина. Клинический вестник. 2014.- 1.-С. 84-91.

16. Иванченко, И.Д. Нарушения липидного обмена в практике терапевта: учеб. пособие /Д.Н. Иванченко, М.К. Ахвердиева, C.B. Шлык. - Ростов н/Д., 2013. - 86 с.

17. Изучение гиполипидемических свойств розувастатина: клиническое исследование TIGER // Справ, поликлин, врача. - 2013. - № 3. - С. 22-27.

18. Кайданов JI.3. Генетика популяций. М.: "Высшая школа". 1996. -320 с.

19. Каминный А.И. Эффективность и безопасность терапии розувастатином. результаты 8-недельного исследования «от 5 до 40» / Каминный А.И., Шувалова Ю.А., Шишова Т.А., Каминная В.И // Фарматека. - 2014. - N 13. - С.40-46.

20. Кардиоваскулярная профилактика. Российские рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактикаю. - 2011. - № 10(6). - С. 3-64.

21. Клиническая фармакология: учебник / под ред. В.Г. Кукеса. - 4-е изд., перераб. и доп.. -М.: ГЕОТАР-Медиа, 2009. - 1056 с.

22. Коваленко, В. Н. Кучменко, Е. Б., Мхитарян JI. С. Роль одиночных нуклеотидных полиморфизмов и микрорнк в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы (обзор литературы) // "Журнал НАМИ Укра'ши", 2014, т. 20, № 1. — С. 62-73.

23. Корнева, В.А. Клиническое значение генетического полиморфизма геновангиотензин-превращающего фермента и аполипопротеина е Клинико-лабораторный консилиум. - 2010. - № 2-3 (33-34). - С. 51-56.

24. Королева О.С., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к статинам // Кардиология. — 2005. — №5. —С. 60-70.

25. Коррекция антиоксидантного статуса при лечении статинами у больных ишемической болезнью сердца с дислипидемией / Н.Е. Артамошина, O.JL Белая, А.Э. Радзевич [и др.] // Клин, медицина. -2009. - № 11. - С. 25-29.

26. Кофиади, И.А. Геном человека расшифрован, что дальше? / Кофиади И.А., Кадочникова В.В., Донников А.Е. // Вестник «МЕДСИ». 2009. №3. С 33-39.

27. Кох Н.В., Лифшиц Г.И. Значение фармакогенетических исследований для персонализированного под хода фармакотерапии статинами // Бюллетень Восточно-сибирского научного центра. - 2013, *5 (93) 176181.

28. Леонов В.П., Ижевский П.В. Об использовании прикладной статистики при подготовке диссертационных работ по медицинским и биологическим специальностям // Бюлл ВАК РФ. - 1997. - 5. - С. 56— 61.

29. Леонов В.П. Ошибки статистического анализа биомедицинских данных // Международный журнал медицинской практики. — 2007. - 2. — С. 1935.

30. Лутай М.И., Голикова И.П. Возможности комбинированной гиполипидемической терапии // Здоровье Украины [Электронный ресурс]. - 2012. - №2. - С. 62-63. Режим доступа: http://health-ua.com/pics/pdf/ZU_2012_Cardio_2/62-63 .pdf, свободный (дата обращения: 10.02.2015).

31. Мазур, H.A. Практическая кардиология / H.A. Мазур. - М.: Медпрактика-М, 2012-680с.

32. Маль Г.С, Кувшинова Ю.А. Роль персонолизированной медицины в прогнозировании эффекта гиполипидемической терапии у больных ибс // Теоретические и прикладные аспекты современной науки: сборник научных трудов по материалам V Международной научно-практической конференции 30 ноября 2014 г.: в 6 ч. / Под общ. ред. М.Г. Петровой. - Белгород: ИП Петрова М.Г., 2014. — Часть II. — С. 54-56.

33. Маль, Г.С. Факториальный вклад в изменения гиполипидемического эффекта у больных ИБС / Г.С. Маль, М.В. Звягина, И.А. Дородных // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований. -2013.-№5.-С. 131.

34. Маль, Г.С. Эффективность статинов различных поколений у больных ишемической болезнью сердца с атерогенными гиперлипидемиями / Г.С.

Маль, M.B. Звягина // Науч. ведомости БелГУ. Сер. «Медицина. Фармация». - 2012. - № 22 (141), вып. 20. - С. 85-88.

35. Молекулярно-генетические аспекты кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний (обзор) / О.В. Васильева, A.B. Полоников, В.П. Иванов и др. / Клинико-лабораторный консилиум. -2010. - № 2-3 (33-34). - С. 32-39.

36. Оказание помощи при хронических состояниях. Взгляд с позиций системы здравоохранения / под ред. Ellen Nolte, Martin McKee; Всемирная организация здравоохранения, от имени Европейской обсерватории по системам и политики здравоохранения. - [Женева], 2011 -256 с.

37. Олейникова, Г.Л. Ишемическая болезнь сердца: место статинов / Г.Л. Олейникова// РМЖ. -2010. - Т. 18, № 3. -153-156.

38. Опыт внедрения фармакогенетических исследований в университетской клинике / Г.С. Маль [и др.] // Биомедицина. - 2010. - № 3. - С. 65-66.

39. Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине / Пер. с англ. В.П. Леонова. -М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2003. - 144 с.

40. Петров В.И. Безопасность статинов / В. И. Петров, О. Н. Смусева, Ю. В. Соловкина // Вестник ВолгГМУ. - 2012. - 4(44). - С. 9-14.

41. Петрухин, И.С. Актуальные проблемы профилактики сердечнососудистых заболеваний в России / И.С. Петрухин, Е.Ю. Лунина // Верхневолж. мед. журн. - 2012. - Т. 10, вып. 1. - С. 3-9.

42. Пристром A.M. Сравнительная эффективность и безопасность Мертенила (розувастатина) у пациентов с гиперлипидемией / Пристром A.M., Самоходкина C.B., Крейтер М.Л. Гуменюк А .Г// Медицинские новости.-2013.-3.-С. 51 56.

43. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. - М., МедиаСфера, 2002. 312с.

44. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001, - 256 с.

45. Сычев, Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике // Качественная клиническая практика.-2011.-№1.-С. 3-10

46. Ухолкина, Г.Б. Статины — прошлое, настоящее, будущее // Дд1абет i серце. - 2013. -№ 4 (170). - С. 45-50.

47. Федоришина О. Доказательная база розувастатина: международные и отечественные исследования // Врач. - 2013. - N 9. - С.41-45.

48. Чурносов М.И. Молекулярные и генетические механизмы биотрансформации ксенобиотиков / Чурносов М.И., Полякова И.С., Пахомов С.П. и др. // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. — 2011. — № 16(111) / том 15. Режим доступа: http://cyberleninka.ru/article/ri/molekulyarnye-i-geneticheskie-mehanizmy-biotransformatsii-ksenobiotikov, свободный (дата обращения 24.02.2015).

49. Шахтшнейдер Е.В. Полиморфизм гена СЕТР в европеоидной популяции Западной Сибири и группах, контрастных по уровню общего холестерина сыворотки / Шахтшнейдер Е.В. Куликов И.В.Максимов В.Н. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2014. -№3.- С. 343-347.

50. Щербакова, Е. Евразийский демографический барометр: в 2001-2009 годах от 56% до 58%) смертей в СНГ были вызваны болезнями системы кровообращения, от 12 до 13% - злокачественными новообразованиями / Е. Щербакова // Демоскоп Weekly [Электронный ресурс]. - 2011. - № 469/470. - Режим доступа: http://www.demoscope.ru/weekly/ 201 l/0469/barom04.php, свободный (дата обращения 2.07.2014).

51. Abdel-Aziz А. Angiotensin-1 Converting enzyme (ACE) insertion/deletion polymorphism in Egyptian patients with coronary artery disease / Abdel-Aziz

A, Elsaid A, Elmougy R [et al] // International Journal of Biochemistry Research & Review. - 2012. - 2. - P. 106-199.

52. Abe K. Increase in the transcriptional activity of the endothelial nitric oxide synthase gene with fluvastatin: a relation with the -786T>C polymorphism / Abe K, Nakayama M, Yoshimura M [et al.] // Pharmacogenet Genomics. -2005.- 15.-P. 329-336.

53. Abumrad, N.A. Role of the gut in lipid homeostasis / N.A. Abumrad, N.O. Davidson // Physiol. Rev. - 2012. - Vol. 92. - P. 1061-1085.

54. ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk / D.C. Goff [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63, N 25. - P. 2935-2959.

55. ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults / J. Neil [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63, N 25. - P. 2889-2934.

56. Achieving LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high-risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY (MERCURY) II / C.M. Ballantyne [et al.] // AHJ. - 2006. - Vol. 151, N 5. - P. 975.e2-975.e9.

57. Adamson S, Leitinger N. Phenotypic modulation of macrophages in response to plaque lipids // Curr Opin Lipidol. - 2011. - 22. - P. 335-342.

58. Altmann SW. Niemann-Pick CI Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption / Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ, Yao X [et al.] // Science. - 2004. - 303(5661). - P. 1201-4.

59. Anagnostopoulou K. Pharmacogenetic study of cholesteryl ester transfer protein gene and simvastatin treatment in hypercholesterolaemic subjects / Anagnostopoulou K, Kolovou G, Kostakou P, Mihas C [et al.] // Expert Opin. Pharmacother. - 2007. - 8. - P. 2459-2463.

60. Assessing risk of myocardial infarction and stroke: new data from the Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) study / G. Assmann, H. Schulte, P. Cullen, U. Seedorf// Eur. J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 37. - P. 925-932.

61. A statin in the treatment of heart failure? Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure (CORONA): Study design and baseline characteristics / J. Kjekshus [et al.] // Eur. J. Heart Fail. - 2005. - Vol. 7. - P. 1059-1069.

62. A systematic review of the evidence for Canada's Physical Activity Guidelines for Adults / D.E.R. Warburton [et al.] // Int. J. Behav. Nutr. Phys. Act.-2010.-Vol. 7.-P. 39.

63. Aulchenko YS. Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts / Aulchenko YS, Ripatti S, Lindqvist I, Boomsma D. [et al.] // Nat Genet. - 2009. - 41 (1). - P. 47-55.

64. Azza K. Amer. Hindiii Polymorphism of Lipoprotein Lipase Gene and its Contribution to Coronary Artery Disease in Egyptians / Azza K. Amer, Manal S.Z. Moustapha, Mehry S. EL-Sobky [et al.] // Australian Journal of Basic and Applied Sciences. - 2010. - 4(12). - P. 6641-6646.

65. Balakumar, P. Is targeting eNOS a key mechanistic insight of cardiovascular defensive potentials of statins? / Balakumar P., Kathuria S, Taneja G. [et al.] // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2012. - 52. - P. 83- 92.

66. Bilheimer D. W., Stone N. J., Grundy S. M. Metabolic Studies in Familial Hypercholesterolemia. Evidence for a gene-dosage effect in vivo // J Clin Invest. 1979. - 64(2). - P. 524-533

67. Bercovich D. The association of common SNPs and haplotypes in the CETP and MDR1 genes with lipids response to fluvastatin in familial hypercholesterolemia / Bercovich D, Friedlander Y, Korem S [et al.] // Atherosclerosis. - 2006. - 185. - P. 97-107.

68. Bhanushali AA, Das BR: Genetic variants at the APOE, lipoprotein lipase (LpL), cholesteryl ester transfer protein (CETP), and endothelial nitric oxide (eNOS) genes and coronary artery disease (CAD): CETP Taql B2B2 associates with lower risk of CAD in Asian Indians // J Community Genet. -2010.-1 (2).-P. 55-62.

69. Biomechanical factors and macrophages in plaque stability / A. Seneviratne [et al.] 11 Cardiovasc.r Res. - 2013. - Vol. 99. - P. 284-293.

70. Becher UM. Endothelial damage and regeneration: the role of the renin-angiotensin- aldosterone system / Becher UM, Endtmann C, Tiyerili V, Nickenig G [et al.] // Current Hypertension Reports. - 2011. - 13(1). - P. 8692.

71. Bellosta S, Corsini A. Statin drug interactions and related adverse reactions // Expert Opin Drug Saf. -2012.-11(6). - P. 933-946.

72. Boekholdt SM. Cholesteryl ester transfer protein TaqlB variant, high-density lipoprotein cholesterol levels, cardiovascular risk, and efficacy of pravastatin treatment: individual patient meta-analysis of 13,677 subjects / Boekholdt SM, Sacks FM, Jukema JW [et al.] // Circulation. - 2005. - 111(3). - P. 278287.

73. Bousoula E. Pharmacogenetics and Statin Treatment: Reality or Theory? / Bousoula E1, Kolovou V, Perrea D, Kolovou G. // Curr Vase Pharmacol. 2015 Jan 30. [Epub ahead of print]

74. Bray PF. The platelet PI (A2) and angiotensin-converting enzyme (ACE) D allele polymorphisms and the risk of recurrent events after acute myocardial infarction / Bray PF, Cannon CP, Goldschmidt-Clermont P [et al] // Am J Cardiol. - 2001. - 88. - P. 347-352.

75. Breevoort SR, Angdisen J, Schulman IG. Macrophage-independent regulation of reverse cholesterol transport by liver X receptors // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2014. - 34(8). - P. 1650-60.

76. Carlquist JF. The cholesteryl ester transfer protein Taql B gene polymorphism predicts clinical benefit of statin therapy in patients with significant coronary artery disease / Carlquist JF, Muhlestein JB, Home BD [et al.] // Am Heart J. -2003.- 146 (6).-P. 1007-14.

77. Carotid intima-media thickness in low-risk individuals with asymptomatic atherosclerosis: baseline data from the METEOR study / J.R. Crouse 3rd [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. - 2007. - Vol. 23, N 3. - P. 641-648.

78. Casas, J. P. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: A HuGE review / Casas, J. P., Cavalleri, G. L., Bautista, L. E. [et al.] // American Journal of Epidemiology. - 2006. - 164. -P. 921-935.

79. Cattaruzza, M. Shear stress insensitivity of endothelial nitric oxide synthase expression as a genetic risk factor for coronary heart disease / Cattaruzza, M., Guzik, T. J., Slodowski, W. [et al.] // Circulation Research. - 2004. - 95. - P. 841-847.

80. Chan DC, Barrett PH, Watts GF. The metabolic and pharmacologic bases for treating atherogenic dyslipidaemia // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. -2014.-28(3).-P. 369-85.

81. Changes in plaque lipid content after short-term intensive versus standard statin therapy: the YELLOW trial (reduction in yellow plaque by aggressive lipid-lowering therapy) / A.S. Kini [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. -Vol. 62, N 1. - P. 21-29.

82. Cideb, an ER- and lipid droplet-associated protein, mediates VLDL lipidation and maturation by interacting with apolipoprotein B / J. Ye [et al.] // Cell. Metab. - 2009. - Vol. 9. - P. 177-190.

83. Cholesterol and Recurrent Events: a secondary prevention trial for normolipidemic patients. (CARE) // Am J Cardiol. - 1995. - 28; 76(9). - P. 98-106

84. Cholesterol Efflux and Atheroprotection: Advancing the Concept of Reverse Cholesterol Transport / R.S. Rosenson [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 125.-P. 1905-1919.

85. Cholesteryl ester transfer protein: at the heart of action of lipid-modulating therapy with statins, fibrates, niacin, and and cholesteryl ester transfer protein inhibitors / M.J. Chapman [et al. // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 149164.

86. Cohen N. Pharmacogenomics and Personalized Medicine / Nadine// Humana Press, 2010. - 528p.

87. Combination therapy of statin and ezetimibe for the treatment of familial hypercholesterolemia / I. Hamilton-Craig [et al.] // Vase. Health Risk Manag. - 2010. - Vol. 6. -P. 1023-1037.

88. Comparison of the Efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial) / P.H. Jones [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 93. - P. 152-160.

89. Corella D. Common cholesteryl ester transfer protein gene variation related to high-density lipoprotein cholesterol is not associated with decreased coronary heart disease risk after a 10-year follow-up in a Mediterranean cohort: Modulation by alcohol consumption / Corella D, Carrasco P, Amiano P, Arriola L, Chirlaque MD. [et al.] //Atherosclerosis. - 2010. - 211 (2). - P. 531 -538.

90. Crea F, Camici PG, Bairey Merz CN. Coronary microvascular dysfunction: an update // Eur Heart J. - 2014. - 35. - P. 1101-1120.

91. Davis HR. Intestinal sterol transporters and cholesterol absorption inhibition / Davis HR, Jr, Tershakovec AM, Tomassini JE, Musliner T [et al.] // Curr Opin Lipidol. - 2011. - 22. - P.467-478.

92. De Paoli F, Staels B, Chinetti-Gbaguidi G. Macrophage phenotypes and their modulation in atherosclerosis // Circ J. - 2014. - 78(8). - P. 1775-1781.

93. Dietary patterns and their association with cardiovascular risk factors in a population undergoing lifestyle changes: The Strong Heart Study / S. Eilat-Adar [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2013. - Vol. 23. - P. 528-535.

94. Dose response between physical activity and risk of coronary heart disease: a meta-analysis / J. Sattelmair [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol. 124. - P. 789-795.

95. Drayna, D., Lawn, R. M. Multiple RFLPs at the human cholesteryl ester transfer protein (CETP) locus // Nucleic Acids Res. - 1987. - 15 (11). - P. 4698.

96. Dullaart RP, Sluiter WJ. Common variation in the CETP gene and the implications for cardiovascular disease and its treatment: an updated analysis // Pharmacogenomics. - 2008. - 9(6). - P. 747-63

97. Early statin treatment in patients with acute coronary syndrome, demonstration of the beneficial effect on atherosclerotic lesions by serial volumetric intravascular ultrasound analysis during half a year after coronary event: the ESTABLISH Study / S. Okazaki, T. Yokoyama, K. Katsumi Miyauchi [et al.] // Circulation. - 2004. -Vol. 110. -P. 1061-1068.

98. Effect of physical inactivity on major non-communicable diseases worldwide: an analysis of burden of disease and life expectancy / I.-M. Lee [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 380. - P. 219-229.

99. Effect of rosuvastatin therapy on carotid plaque morphology and composition in moderately hypercholesterolemic patients: a high-resolution magnetic resonance imaging trial / H.R. Underhill [et al.] // Am. Heart J. - 2008. - Vol. 155,N3 -P. 584

100. Effect of statins alone versus statins plus ezetimibe on carotid atherosclerosis in type 2 diabetes: the SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) trial / J.L. Fleg [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 52. - P. 2198-2205.

101. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease / S.J. Nicholls [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365, N 22. - P. 20782087.

102. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial / S.E. Nissen [et al.] // JAMA. - 2006. -Vol. 295, N 13.-P. 1556-1565.

103. Eganyan, R.A. Lipid-lowering therapy using statins in primary prevention in the context of evidence-based medicine and economic expediency (a review) / R.A. Eganyan // Preventive Medicine. - 2012. - N 6. - P. 57-60.

104. Ehlers, M. R. W. Molecular cloning of human testicular angiotensin-converting enzyme: the testis isozyme is identical to the C-terminal half of

endothelial angiotensin-converting enzyme / Ehlers, M. R. W., Fox, E. A., Strydom, D. J., Riordan, J. F. [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sei. - 1989. - Vol. 86.-P. 7741-7745.

105. Endothelial function as a functional expression of cardiovascular risk factors / Martin K Reriani, Lilach O Lerman, Amir Lerman/ Biomarkers Med. - 2010. -Vol. 4 (No. 3).-P. 351-360.

106. Extracellular loop C of NPC1L1 is important for binding to ezetimibe / A.B. Weinglass [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei (USA). - 2008. - Vol. 105. - P. 11140-11145.

107. Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2,722 people: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / A. Pandor [et al.] // J. Intern. Med. - 2009. - Vol. 265. - P. 568-580.

108. Fellin R. The history of Autosomal Recessive Hypercholesterolemia (ARH). From clinical observations to gene identification. / Fellin R, Area M, Zuliani G, Calandra S [et al.] // Gene. - 2015. - 555(1). - P. 23-32.

109. Forstermann, U., Sessa, W. C. Nitric oxide synthases: Regulation and function // European Heart Journal. - 2012. - 33. - P. 829-837.

110. From endothelial dysfunction to atherosclerosis / S. Sitia- L. Tomasoni, F. Atzeni [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2010. - Vol. 9. - P. 830-834.

111. Friedewald, W.T. Estimation on the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifuge / W.T. Friedewald, R.I. Levy, D.S. Freidricksen // Clin. Chem. - 1972.-Vol. 18.-P. 499-502.

112. Gazi E. Endothelial function and germ-line ACE I/D, eNOS and PAI-1 gene profiles in patients with coronary slow flow in the Canakkale population: multiple thrombophilic gene profiles in coronary slow flow / Gazi E, Temiz A, Altun B [et al.] // Cardiovasc J Afr. - 2014. - 25(1). - P. 9-14.

113. Genetic Basis of Atherosclerosis: Insights From Mice and Humans / I.M. Stylianou [et al.] // Circ. Res. - 2012. - Vol. 110. - P. 337-355.

114. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control / WHO. -Geneva, Switzerland, 2011. - 164 p.

115. Global recommendations on physical activity for health / WHO. - Geneva, Switzerland, 2010.-65 p.

116. Goldstein, J.L. History of Discovery: The LDL Receptor / J.L. Goldstein, M.S. Brown // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2009. - Vol. 29. - P. 431438.

117. Goldstein J. L. Receptor-Mediated Endocytosis: Concepts Emerging from the LDL Receptor System /. Goldstein J. L, Brown M. S., Anderson R. G. W., Russell D. W. [et al.] // Annual Review of Cell Biology. - 1985. - Vol. 1. - P. 1-39.

118. Gonzalez-Villalobos RA. Rediscovering ACE: novel insights into the many roles of the angiotensin-converting enzyme / Gonzalez-Villalobos RA, Shen XZ, Bernstein EA, Janjulia T [et al] // J Mol Med (Berl). - 2013. - 91. - P. 1143-1154.

119. Gryn SE, Hegele RA. Pharmacogenomics, lipid disorders, and treatment options // Clin Pharmacol Ther. - 2014. - 9 (1). - P. 36-47.

120. HDL from CETP deficient subjects shows enhanced ability to promote cholesterol efflux from macrophages in an apoE- and ABCG1-dependent pathway / F. Matsuura [et al.] // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116. -P. 14351442.

121. Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebocontrolled trial / Heart Protection Study Collaborative Group // The Lancet. - 2002. - Vol. 360. - № 9326. - P. 7-22.

122. Harrison C, Acharya KR. ACE for all - a molecular perspective // J Cell Commun Signal. - 2014. - 8(3). - 195-210.

123.Hermida N, Balligand JL. Low-density lipoprotein-cholesterol-induced endothelial dysfunction and oxidative stress: the role of statins // Antioxid Redox Signal.-2014.-20(8).-P. 1216-37.

124. Hewinga, B. Rationale for cholesteryl ester transfer protein inhibition / B. Hewinga, E.A. Fisher // Curr. Opin. Lipidol. - 2012. - Vol. 23, N 4. - P. 372376.

125. Hofman A. The Rotterdam Study: objectives and design update / Albert Hofman, Monique M. B. Breteler, Cornelia M. van Duijn [et al.] // European Journal of Epidemiology. - 2007, - Vol. 22 (11). - P. 819-829.

126. Hopkins PN. Molecular biology of atherosclerosis // Physiol Rev. - 2013 -93(3). -P.l317-542.

127. Hu M, Tomlinson B. Pharmacogenomics of lipid-lowering therapies // Pharmacogenomics. -2013. - 14(8). - P. 981-995.

128. Increased small low-density lipoprotein particle number: a prominent feature of the metabolic syndrome in the Framingham Heart Study / S. Kathiresan, J.D. Otvos, M.L. Sullivan [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 2029.

129. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) / WOSCOPS Study Group //Circulation. - 1998.-Vol. 97.-P. 1440-1445.

130. Impact of short-term administration of high-density lipoproteins and atorvastatin on atherosclerosis in rabbits / S.J. Nicholls, B. Cutri, S.G. Worthley [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 2416-2421.

131. Infante RE. Purified NPC1 protein: II. Localization of sterol binding to a 240-amino acid soluble luminal loop / Infante RE, Radhakrishnan A, Abi-Mosleh L, Kinch LN [et al.] // J Biol Chem. - 2008. - 283. - P. 1064-1075.

132. Izar MC. Association of lipoprotein lipase D9N polymorphism with myocardial infarction in type 2 diabetes: the genetics, outcomes, and lipids in type 2 diabetes (GOLD) study/ Izar MC, Helfenstein T, Ihara SS, Relvas WG, Santos AO [et al.] //Atherosclerosis. - 2009. - 204(1). - P. 165-170.

133. Javorsky M. Lipoprotein lipase Hindlll polymorphism influences HDL-cholesterol levels in statin-treated patients with coronary artery disease /

Javorsky M, Gasperikovä D, Ukropec J, Sedläkovä B, Riecansky I [et al.] // Wien Klin Wochenschr. - 2007. — 119(15-16). — P. 476-82.

134. Jensen MK. Alcohol consumption, TaqlB polymorphism of cholesteryl ester transfer protein, high-density lipoprotein cholesterol, and risk of coronary heart disease in men and women / Jensen MK, Mukamal KJ, Overvad K, Rimm EB. // Eur Heart J. - 2008. - 29(1). - P. 104-112.

135. Jia, L. Niemann-Pick Cl-Like 1(NPC1L1) protein in intestinal and hepatic cholesterol transport / L. Jia, J.L. Betters, L. Yu // Ann. Rev. Physiol. - 2011. -Vol. 73.-P. 239-259

136. Jochmann N. Female-specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases / Jochmann N., Stangl K., Garbe E. [et al.] // Eur. Heart J.—2005.—Vol. 26.—P. 1585—1595.

137. Julie A. Johnson, Larisa H. Cavallari Pharmacogenetics and Cardiovascular Disease—Implications for Personalized Medicine // Pharmacol Rev. - 2013. -65.-P. 987-1009

138. Kaestner S. Lack of association between the cholesteryl ester transfer protein gene-TaqTB polymorphism and coronary restenosis following percutaneous transluminal coronary angioplasty and stenting: a pilot study / Kaestner S, Patsouras N, Spathas DH, Flordellis CS [et al.] // Angiology/ -2010.-61 (4). -P. 338-343.

139. Kant, A.K. Dietary patterns: biomarkers and chronic disease risk / A.K. Kant // Appl. Physiol. Nutr. Metab. - 2010. - Vol. 35. - P. 199-206.

140. Kastelein, J.J.P. Statin therapy with ezetimibe or niacin in high-risk patients / J.J.P. Kastelein, M.L. Bots // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 21802183.

141. Kathiresan S. Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia / Kathiresan S, Willer CJ, Peloso GM, Demissie S [et al.] // Nat Genet 2009.-41 (l).-P. 56-65.

142. Kelishadi, R. Genetic association with low concentrations of high density lipoprotein-cholesterol in a pediatric population of the Middle Eastand North

Africa: The CASPIAN-I II study / Kelishadi R, Javanmard S.H., Tajadini M.H. [et al.] // Atherosclerosis. - 2014. - 237. - P. 273 - 278.

143. Klos K.L.E. Consistent effects of genes involved in reverse cholesterol transport on plasma lipid and apolipoprotein levels in CARDIA participants / Kathy L.E. Klos, Charles F. Sing, Eric Boerwinkle [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2006. — Vol. 26. — P. 1828—1834.

144. Kim, I. J. Influence of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms ( 786T>C, 4a4b, 894G>T) in Korean patients with coronary artery disease // Kim, I. J., Bae, J., Lim, S. W., Cha, D. H., [et al.] // Thrombosis Research. -2008.- 119.-P. 579-585.

145. Kitsios G, Zintzaras E. ACE (I/D) polymorphism and response to treatment in coronary artery disease: a comprehensive database and meta-analysis involving study quality evaluation // BMC Med Genet. - 2009. - 10. - P. 5056.

146. Kitzmiller JP. Statin pharmacogenomics: pursuing biomarkers for predicting clinical outcomes / Kitzmiller JP, Binkley PF, Pandey SR, Suhy AM. [et al.] // Discov Med. -2013.- 16(86). - P. 45-51.

147. Kolovou G. The role of common variants of the cholesteryl ester transfer protein gene in left main coronary artery disease / Kolovou G, Vasiliadis I, Kolovou V, Karakosta A, [et al.]//Lipids Health Dis. - 2011. - 10. - P. 156.

148. Kondo H. Angiotensin I-Converting Enzyme Gene Polymorphism Enhances the Effect of Hypercholesterolemia on the Risk of Coronary Heart Disease in a General Japanese Population: The Hisayama Study / Kondo H, Ninomiya T, Hata J [et al.] // J Atheroscler Thromb. - 2014. - 21. - P. 12-26

149. Kuba K, Imai Y, Penninger JM. Multiple functions of angiotensin-converting enzyme 2 and its relevance in cardiovascular diseases // Circ J. - 2013. - 77. -P. 301-308.

150. Lahoud R., Brennan D., Cho L. Comparing sf-36 score versus biomarkers to predict mortality in primary cardiac prevention patients // J Am Coll Cardiol. -2014.-63 (12).-P. 23-36.

151. Lekakis J, Abraham P, Balbarini A, et al. Methods for evaluating endothelial function: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Peripheral Circulation // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. -2011.- 18.-P. 775-782.

152. Lewis, G.F. New insights into the regulation of HDL metabolism and reverse cholesterol transport / G.F. Lewis, D.L. Rader // Circ. Res. - 2005. - Vol. 96. -P. 1221-1232.

153. Lind L, Berglund L, Larsson A, Sundstrom J. Endothelial function in resistance and conduit arteries and 5-year risk of cardiovascular disease // Circulation.-2011.- 123.-P. 1545-1551.

154. Lipid treatment assessment project 2: a multinational survey to evaluate the proportion of patients achieving low-density lipoprotein cholesterol goals / D.D. Waters [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 120. - P. 28-34.

155. Low-density lipoprotein particle concentration and size as determined by NMR spectroscopy as predictors of cardiovascular disease in women / G.J. Blake, J.D. Otvos, N. Rifai, P.J. Ridker// Circulation. -2002. - Vol. 106. - P. 1930-1937.

156. Mannarino, E. Molecular biology of atherosclerosis / E. Mannarino, M. Pirro // Clin. Cases. Miner. Bone. Metab. - 2008. - Vol. 5, N 1. - P. 57-62.

157. Marian AJ. Interactions between angiotensin-I converting enzyme insertion/deletion polymorphism and response of plasma lipids and coronary atherosclerosis to treatment with fluvastatin: the Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study / Marian AJ, Safavi F, Ferlic L [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2000. - 35(1). - P. 89-95.

158. Marschang P. Plasma cholesteryl ester transfer protein concentrations predict cardiovascular events in patients with coronary artery disease treated with pravastatin / Marschang P, Sandhofer A, Ritsch A [et al.] //. J Intern Med. -2006.-260(2).-P. 151-9.

159. Marsden, P. A. Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene / Marsden, P. A., Heng, H.

H., Scherer, S. W. [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 1993. - 268. -P. 17478-17488

160. Martinez FA. Aldosterone inhibition and cardiovascular protection: more important than it once appeared // Cardiovascular Drugs and Therapy. - 2010. -24(4).-P. 345-350.

161. Melo M S. Genetic variation in key genes associated with statin therapy in the Azores Islands (Portugal) healthy populationMelo M S, Balanco L, Branco C C and Mota-Vieira L // Ann H um Biol, Early Online: 1-7. DOI: 10.3109/03014460.2014.955056

162. Michael J. Sorich. Review of the Cost Effectiveness of Pharmacogenetic-Guided Treatment of Hypercholesterolaemia / Michael J. Sorich, Michael D. Wiese, Rebekah L. O'Shea, Brita Pekarsky // PharmacoEconomics. — 2013. — Vol. 31, №5.-P. 377-391.

163. Mohrschladt MF. TaqlB polymorphism in CETP gene: the influence on incidence of cardiovascular disease in statin-treated patients with familial hypercholesterolemia / Mohrschladt MF, Van der Sman-de Beer F, Hofman MK [et al.] // Eur J Hum Genet. - 2005. - 13(7). - P. 877-882.

164. Moncada S., Higgs E.A. The discovery of nitric oxide and its role in vascular biology // British Journal of Pharmacology. - 2006. - 147. - P. 193-201.

165. Moore KJ, Tabas I. Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis // Cell.-2011.- 145(3).-P. 341-355.

166. Murray RL, Creatinine, Kaplan A (1984). Clinical Chemistry. The C.V. Mosby Co. St. Louis. Toronto. Princeton, p 1261-1266 and 418.

167. Nagassaki S. eNOS gene T-786C polymorphism modulates atorvastatin-induced increase in blood nitrite / Nagassaki S, Sertorio JT, Metzger IF, Bern AF [et al] // Free Radic Biol Med. - 2006. - 41. - P. 1044-9.

168. Non-high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B in the prediction of coronary heart disease in men / P. Pignoli, E. Tremoli, A. Poli [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 3375-3383.

169. Norata GD, Tibolla G, Catapano AL. Statins and skeletal muscles toxicity: from clinical trials to everyday practice // Pharmacol Res. - 2014. - 88. -P.107-13.

170. Oganov, R.G. Prevention of cardiovascular disease: the development / R.G. Oganov,N.F. Gerasimenko, G.V. Pogosova // Cardiovasc. Ther. Prevention. -

2011.-N3.-P. 5-7.

171.Pacurari M. The Renin-Angiotensin-aldosterone system in vascular inflammation and remodeling / Pacurari M, Kafoury R, Tchounwou PB, Ndebele K // Int J Inflam. - 2014. - 2014:689360.

172. Pamela B. Morris. ATP IV, CVD Risk Assessment, and Dyslipidemia: Update 2012 // https://www.acli.com/Events/Documents/Tue22812%20-20Lipidology%20-%20Pamela%20Morris.pdf

173. Parikh M. Liver X receptor: a cardinal target for atherosclerosis and beyond / Parikh M, Patel K, Soni S [et al.] // J Atheroscler Thromb. - 2014. - 21(6). -P. 519-31.

174. Park SW. Intestinal and Hepatic Niemann-Pick CI-Like 1// Diabetes Metab J. - 2013. - 37(4). - P. 240-248.

175. Patel J. Genetics and personalized medicine—a role in statin therapy? // Patel J, Abd T, Blumenthal RS, Nasir K. [et al.] // Curr Atheroscler Rep. - 2014. -16(1).-P 384.

176. Patel, R. Another telescope for examining statins: the SATURN trial / R. Patel, R.J. Chilton // Clin. Diabetes. - 2012. - Vol. 30, N 3 - P. 115-119.

177. Peluso I. Oxidative Stress in Atherosclerosis Development: The Central Role of LDL and Oxidative Burst / I. Peluso, G. Morabito, L. Urban [et al.] // Endocrine, Metabolic & Immune Disorders-Drug Targets. — 2012. - Vol. 12. -№ 4.-P. 351-360.

178. Phan, B. An P. Ezetimibe therapy: mechanism of action and clinical update / B. An P Phan, T.D. Dayspring, P.P. Toth // Vascr. Health Risk Manag. -

2012.-Vol. 8.-P. 415-427.

179. Pharmacogenetics: from bench to byte- an update of guidelines / Swen JJ, Nijenhuis M, de Boer A [et al.] //. Clin Pharmacol Ther. - 2011. - 89(5). - P. 662-73.

180. Pharmacogenomics. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription: 2010 ESF-UB / Aigrain E, Laurent-Puig P, Molina MA [et al.] // Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. - 2010. - 1. - P. 113-24.

181. Pillois X. TaqlB polymorphism in cholesterol ester transfer protein (CETP) gene predicts future cardiovascular death in patients experiencing an acute coronary syndrome / Pillois X, Thi N. P. D., Reynaud A [et al.] // Clin Chem Lab Med. - 2009. 47(9). - P. 1039-1046.

182. Pirim, D. Lipoprotein lipase gene sequencing and plasma lipid profile / Pirim, D., X. Wang, Z. H. Radwan, V. Niemsiri [et al.] // J. Lipid Res. - 2014. - 55. -P. 85-93.

183. Ponnuswamy, P. eNOS protects from atherosclerosis despite relevant superoxide production by the enzyme in apoE mice / Ponnuswamy, P., Schrottle, A., Ostermeier, E. [et al] // PLoS One. - 2012. - 7(1), e30193.

184. Ponnuswamy P. Oxidative stress and compartment of gene expression determine proatherosclerotic effects of inducible nitric oxide synthase / Ponnuswamy P, Ostermeier E, Schrottle A, Chen J, Huang PL [et al.] // Am J Pathol. - 2009. - 174. - P. 2400-2410.

185. Predazzi IM. Pharmacogenetics in cardiovascular disorders: an update on the principal drugs // Predazzi IM, Mango R, Norata GD, Di Daniele N [et al.] // Am J Cardiovasc Drugs. - 2013. - 13(2). - P. 79-85.

186. Prediction of the localization of high-risk coronary atherosclerotic plaques on the basis of low endothelial shear stress: an intravascular ultrasound and histopathology natural history study / Y.S. Chatzizisis [et al.] // Circulation. -2008.-Vol. 117.-P 993-1002.

187. Rahimi Z. Association between cholesteryl ester transfer protein TaqlB variants and risk of coronary artery disease and diabetes mellitus in the

population of western Iran / Rahimi Z, Nourozi-Rad R, Vaisi-Raygani A, Saidi MR [et al.] // Genet Test Mol Biomarkers. — 2011. — 15(11). — P. 813— 819.

188. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. - 1994. -344.-P. 1383-1389.

189. Ramesh, S., Antiphospholipid antibodies promote leukocyte-endothelial cell adhesion and thrombosis in mice by antagonizing eNOS via P2GPI and apoER2. / Ramesh, S., Morrell, C. N., Tarango, C., [et al.] // Journal of Clinical Investigation. -2011. - 121. - P. 120-131.

190. Rebhi, L. Six lipoprotein lipase gene polymorphisms, lipid profile and coronary stenosis in a Tunisian population / Rebhi L, Kchok K, Omezzine A [et al] / Molecular Biology. - 2012. - 39. - P. 9893-9901.

191. Regieli JJ. CETP genotype predicts increased mortality in statin-treated men with proven cardiovascular disease: an adverse pharmacogenetic interaction / Regieli JJ, Jukema JW, Grobbee DE [et al.] // Eur Heart J. - 2008. - 29 (22). -P. 2792-9 (REGRESS)

192. Reiner Z. Resistance and intolerance to statins // Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014 0ct;24(10): 1057-66.

193. Relationship between lipid levels and clinical outcomes in the Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Trial: to what extent is the reduction in coronary events with pravastatin explained by on-study lipid levels? / LIPID Study Investigators // Circulation. - 2000. - 2105 (10).-P. 1162-1190.

194. Ridker PM. LDL cholesterol: controversies and future therapeutic directions // Lancet. - 2014. - 384(9943). - P. 607-17.

195. Rigat B, Hubert C, Corvol P, Soubrier F: PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidylcarboxypeptidase 1) // Nucleic Acids Res. - 1992. -20.-P. 1433

196. Roberts, R., Stewart, A. F. R. Genes and coronary artery disease. Where are we? // Journal of the American College of Cardiology. - 2012. - 60. - P. 1715-1721.

197. Roberts W. C. The rule of 5 and the rule of 7 in lipid lowering by statin drugs / American Journal of Cardiology. - 1997. - Vol. 80 (1). - P. 106-107.

198. Rodrigues AC. Efflux and uptake transporters as determinants of statin response // Expert Opin Drug Metab Toxicol. - 2010. - 6. - P. 621-632.

199. Rothblat, G.H. High-density lipoprotein heterogeneity and function in reverse cholesterol transport. / G.H. Rothblat, M.C. Phillips // Curr. Opin. Lipidol. -2010. - Vol. 21, N 3. - P. 229-238.

200. Sagoo GS. Seven lipoprotein lipase gene polymorphisms, lipid fractions, and coronary disease: a HuGE association review and meta-analysis / Sagoo GS, Tatt I, Salanti G, Butterworth AS, [et al.] // Am J Epidemiol. - 2008. - 168. -P. 1233-1246.

201. Sakhteh M. Polymorphism and synergism of angiotensin-converting enzyme (ACE) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) genes in coronary artery disease / Sakhteh M, Poopak B, Amirizadeh N [et al.] // Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System. - 2014. - 12. - P. 2-8

202. Salimi, S. Association of plasma nitric oxide concentration and endothelial nitric oxide synthase T 786C gene polymorphism in coronary artery disease / Salimi, S., Naghavi, A., Firoozrai, M., Zand, H [et al] // Pathophysiology. -2012.- 19.-P. 157-162.

203. Sundaram, M. Recent progress in understanding protein and lipid factors affecting hepatic VLDL assembly and secretion / M. Sundaram, Z. Yao // Nutr. Metab. (Lond). - 2010. - Vol. 7. - P. 35.

204. Schulz C, Massberg S. Atherosclerosis—multiple pathways to lesional macrophages // Sci Transí Med. -2014.-6 (239). - P. 239ps2.

205. Simionescu M. Cellular dysfunction in inflammatory-related vascular disorders' review series. The inflammatory process: a new dimension of a 19 century old story // J Cell Mol Med. - 2009. - 13. - P. 4291-4292.

206. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia / J.J.P. Kastelein [et al.] //New. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358.-P. 1431-1443.

207. Sirtori CR. Clinical response to statins: mechanism(s) of variable activity and adverse effects / Sirtori CR, Mombelli G, Triolo M, Laaksonen R. // Ann Med. - 2012. - 44(5). - P. 419-432.

208. Sorich M. J. Review of the Cost Effectiveness of Pharmacogenetic-Guided Treatment of Hypercholesterolaemia / Michael J. Sorich, Michael D. Wiese, Rebekah L. O'Shea • Brita Pekarsky // PharmacoEconomics. - 2013. — 31. -P.:377-391.

209. Souza-Costa DC. Antiinflammatory effects of atorvastatin: modulation by the T-786C polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase gene / Souza-Costa DC, Sandrim VC, Lopes LF, Gerlach RF [et al.] // Atherosclerosis. -2007.- 193.-P. 438-44.

210. Statins for the primary prevention of cardiovascular events in women with elevated C-reactive protein or dyslipidemia: results from the justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin High-sensitivity (JUPITER) and meta-analysis of women from primary prevention trials / S. Mora [et al.] // Circulation. — 2010. - Vol. 121. -P. 1069-1077.

211.Steyers, III C. M., Miller, F. J. Jr. Endothelial Dysfunction in Chronic Inflammatory Diseases//Int J Mol Sei.-2014.- 15(7).-P. 11324-11349.

212. Tangurek, B. The relationship between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (T 786C) and coronary artery disease in the Turkish population / Tangurek, B., Ozer, N., Sayar, N., Terzi [et al.] // Heart and Vessels. - 2006. -21.-P. 285-290.

213. The cholesterol 1 absorption inhibitor ezetimibe acts by blocking the sterol-induced internalization of NPC1L1 / L. Ge [et al.] // Cell. Metab. - 2008. -Vol. 7.-P. 508-519.

214. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials / B. Mihaylova [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 380. - P. 581-590.

215. The role of plasma lipid transfer proteins in lipoprotein metabolism and atherogenesis / D. Masson [et al.] // J. Lipid. Res. - 2009. - Vol. 50. - P. 201206.

216. The sequence of the human genome/ Venter JC, Adams MD, Myers EW [et al.]// Science. - 2001. - 291(5507). - P. 1304-1351.

217. The VYtorin on Carotid intima-media thickness and overall arterial rigidity (VYCTOR) study / A. Meaney [et al.] // J. Clin. Pharmacol. - 2009. - Vol. 49.-P. 838-847.

218. Tiwari, S. Intracellular Trafficking and Secretion of VLDL / S. Tiwari, S.A. Siddiqi // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2012. - Vol. 32. - P. 10791086.

219. Tomkin, G.H. The Chylomicron: Relationship to Atherosclerosis / G.H. Tomkin, D. Owens // Int. J. Vase. Med. [Electronic resource]. - 2012. - Vol. 2012. - URL: http://dx.doi.org/10.1155/2012/784536. http://www.hindawi.com/journals/ijvm/2012/784536/.

220. Toth, P.P. A Commentary on the implications of the ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) Trial: Should ezetimibe move to the 'Back of the Line' as a therapy for dyslipidemia? / P.P. Toth, K.C. Maki // J. Clin. Lipidol. - 2008. -Vol. 2.-P. 313-317.

221. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies / N. Sarwar, J. Danesh, G. Eiriksdottir [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 450-458

222. Turner RM, Pirmohamed M. Cardiovascular pharmacogenomics: expectations and practical benefits // Clin Pharmacol Ther. 2014 Mar;95(3):281-93.

223. Vanichakarn P, Hwa J, Stitham J. Cardiovascular pharmacogenetics of antihypertensive and lipid- lowering therapies / Vanichakarn P, Hwa J, Stitham J // Curr Mol Med. 2014; 14(7):849-79.

224. Vecoli C. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphisms in Cardiovascular Disease // Vitamins & Hormones. - 2014. - Vol. 96. - P. 387406.

225. Wang, H. Lipoprotein lipase: from gene to obesity / H. Wang, R.H. Eckel // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 297. - P. E271-E288.

226. Wang L J. Molecular characterization of the NPC1L1 variants identified from cholesterol low absorbers / Wang LJ, Wang J, Li N, Ge L [et al.] // J Biol Chem. -2011.- 286. - P. 7397-7408.

227. Wang S, Smith JD. ABCA1 and nascent HDL biogenesis // Biofactors. — 2014.-40(6).-P. 547-554.

228. Weeke P, Roden DM. Applied pharmacogenomics in cardiovascular medicine // Annu Rev Med. 2014;65: 81 -94.

229. Weseler AR, Bast A. Oxidative stress and vascular function: implications for pharmacologic treatments // Curr Hypertens Rep. - 2010. - 12. — P. 154-161.

230. Wu, Z. Association of cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene polymorphism, high-density lipoprotein cholesterol and risk of coronary artery disease: a meta-analysis using a Mendelian randomization approach / Z. Wu, Y. Lou, X. Qiu, Y. Liu [et al.] // BMC Medical Genetics. -2014.-15. -P. 118-135.

231. Yan Q. Pharmacogenomics in Drug Discovery and Development // Humana Press, 2010.-504p.

232. Yu XH.' Foam cells in atherosclerosis / Yu XH, Fu YC, Zhang DW, Yin K [et al] //Clin Chim Acta. - 2013. - 23(424). - P. 245-252.

233. Zhong J. Prevention of angiotensin Il-mediated renal oxidative stress, inflammation, and fibrosis by angiotensin-converting enzyme 2 / Guo D, Chen CB [et al.] // Hypertension. - 2011. - 57(2). - P. 314-322.

If ¿4 J

234. Zhou J. ox-LDL downregulates eNOS activity via LOX-1-mediated endoplasmic reticulum stress / Zhou J, Abid MD, Xiong Y, Chen Q [et al] // Int J Mol Med. - 2013. - 32(6). - P. 1442-50.