Стереонаправленная электрохимически активируемая функционализация аминокислот в координационной сфере хиральных комплексов Ni(II) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Левицкий Олег Александрович

• Левицкий Олег Александрович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Левицкий Олег Александрович

2.1.1. Комплексы железа

2.1.2. Комплексы меди

2.1.3. Комплексы кобальта

2.1.4. Комплексы никеля

2.2. Асимметрический электросинтез

2.2.1. Стереоконтроль в электрохимических реакциях

2.2.1.1. Стерические и полярные факторы

2.2.1.2. Конформационная и конфигурационная стабильность

2.2.1.3. Термодинамический и кинетический контроль

2.2.2. Методы наведения хиральности в электрохимических реакциях

2.2.2.1. Хиральные адсорбенты

2.2.2.3. Хиральный фоновый электролит

2.2.2.4. Электрокаталитические реакции в присутствии хиральных катализаторов

2.2.2.5. Применение хирально-модифицированных электродов

2.2.2.6. Внутримолекулярное наведение хиральности

2.2.2.7. Ферментативный электросинтез

2.2.3. Электрохимическое кинетическое расщепление рацемических смесей

3. СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ В КООРДИНАЦИОННОЙ СФЕРЕ Ni(II) (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

3.1 Вольтамперометрическое и DFT исследование GlyNi, (S)-AlaNi, A-AlaNi комплексов Ni(II)

3.2 Окислительная и восстановительная димеризация комплексов

3.3 Электросинтез нуклеофильного эквивалента глицина и его последующие one-pot реакции как метод стереоселективной функционализации аминокислот

3.3.1 Окислительная димеризация GlyNi-H

3.3.2 Взаимодействие электрогенерированного карбаниона GlyNi-H с серией акцепторов Михаэля

1.1-дизамещёные акцепторы Михаэля

1.2-дизамещённые акцепторы Михаэля

3.3.3 Многостадийные one-pot превращения

3.3.4 Последовательное one-pot взаимодействие электрохимически генерированного GlyNi-H с [60]-фуллереном и дополнительными электрофильными агентами

3.3.5 Электрохимическое тиоалкилирование аминокислот

3.4 Электрохимическое а-гидроксиалкилирование глицина

3.5 Влияние абсолютной конфигурации аминокислотных стереоцентров на электрохимические свойства гомологического ряда хиральных биядерных комплексов Ni(II) комплексов (Электрохимический способ распознавания (S,R)- и (S,S)- диастереомерных биядерных комплексов Ni(II))

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1 Приборы и методы

4.2 Растворители и реагенты

4.3 Аргон

4.4 Синтезы с использованием окислительной и восстановительной активации

4.4.1 Синтез димеров GlyNi и (S)-AlaNi со связью Ar-Ar' (соединения 1 и 2)

4.4.2 Синтез комплексов оснований Шиффа (S)-BPB с (S,S)- и (S,R)-диаминоадипиновыми кислотами (соединения 3)

4.5 Синтезы с испосльзованием электрогенерированного карбаниона GlyNi-H

4.5.1 Синтез комплексов оснований Шиффа (S)-BPB с (S,S)- и (S,R)-диаминоянтарными кислотами (соединения 4)

4.5.2 Синтез комплексов оснований Шиффа (S)-BPB с (S,S)- и (S,R)-диаминоглутаровыми кислотами (соединения 5)

4.5.3 Синтез комплексов оснований Шиффа (S)-BPB с (S,S)- и (S,R)-2-амино-4-циановалериановыми кислотами (соединения 6)

4.5.4 Синтез комплексов оснований Шиффа (S)-BPB с (S,S)- и (S,R)-2-амино-5-оксо-3,5-дифенилвалериановыми кислотами (соединения 7)

4.5.5 Синтез комплекса основания Шиффа (S)-BPB с (S,R)-2-амино-4-нитро-3-фенилмасляной кислотой (соединение 8)

4.5.6 Синтез нитронового эфира 9 и комплекса основания Шиффа (S)-BPB с (S,R)-2-амино-4-гидроксиимино-3-фенилмасляной кислотой (соединение 10)

4.5.7 Синтез комплексов оснований Шиффа (S)-BPB c (S, f,tC)- и (S, f,tA)-a-фуллерензамещёнными аминокислотами (соединения 11 и 12)

4.5.8 Синтез комплексов оснований Шиффа (S)-BPB c (S)-

бензилсульфанилглицином и (S')-этилсульфанилглицином (соединения 13 и 14)

4.5.9 Синтез димеров комплексов оснований Шиффа (S)-BPB c (S)-этилсульфанилглицином со связью Ar-Ar' (соединение 15)

4.5.10 Синтез диастереомерных комплексов оснований Шиффа (S)-BPB с 2-амино-3-метилсульфанил-3-фенилпропионовой кислотой (соединения 16)

4.6 Электросинтез комплексов ß-гидрокси-а-аминокислот

4.6.1 Синтез комплексов оснований Шиффа (S)-BPB c (2R)-серином, (.2R, 3S)- и (2S, 3R)-треонином, (2R, 3S)- и (2S, 3R)-этилсерином ((2R)-17, (2R,28S)-18, (2S, 28R)-18 и (2R,28S)-19 и (2S,28R)-19). (общаяметодика)

4.6.2 Синтез комплексов оснований Шиффа (S)-BPB c (R, S)-изобутилсерином

4.6.3 Синтез комплексов оснований Шиффа (S)-BPB c ^)-серином (соединение (S)-17)

5. ВЫВОДЫ

6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стереонаправленная электрохимически активируемая функционализация аминокислот в координационной сфере хиральных комплексов Ni(II)»

1. ВВЕДЕНИЕ

Использование электрохимического переноса электрона позволяет существенно расширить возможности синтетической органической химии. Электрон можно рассматривать как достаточно дешевый, экологичный и доступный реагент, реакционную способность которого можно менять в широких пределах путем изменения движущей силы процесса - установки нужного значения потенциала. Существуют различные способы электрохимического воздействия на систему. Среди наиболее важных и широко используемых можно назвать прямой и медиаторный электросинтез, электрохимический контроль над реакционной способностью (редокс-активные центры меняют свое электронное состояние и, следовательно, свойства под воздействием прикладываемого потенциала) и электрокатализ.

Электрохимическая реакция протекает на границе раздела фаз электрод-раствор и ее стереоконтроль определяется множеством факторов, причем вклад каждого далеко не всегда очевиден. Одной из стадий электрохимического процесса является адсорбция на электроде и, как правило, молекула адсорбируется наименее стерически нагруженной стороной, если этому не противоречат полярные эффекты. Если адсорбция на электроде достаточно сильная и в последующую химическую реакцию вступает адсорбированная молекула, то электрод играет роль «объемного заместителя», который определяет стереохимический результат реакции. Конформационные или конфигурационные изменения могут происходить и на стадии переноса электрона, например, при превращении плоского радикала в тетраэдрический анион и т.п. и определяться устойчивостью интермедиатов и оптимизацией переходного состояния [1].

Перечисленные выше особенности электрохимических процессов приводят к двум важным следствиям. Во-первых, стереохимический результат реакции обычно бывает трудно предсказать заранее, поскольку слишком много факторов играют свою роль, а, во-вторых, влияние различных факторов может быть противоположным, в результате чего многие электрохимические реакции обладают низкой стереоселективностью.

Среди основных способов наведения хиральности в электрохимических реакциях следует перечислить модификацию поверхности электрода хиральными покрытиями, а также использование хиральных растворителей или хиральных солей в качестве фонового электролита [1]. Однако степень наведения в большинстве случаев оказывается невысока.

С этой точки зрения весьма перспективным может оказаться сочетание широких возможностей электрохимической активации реагента и способов стереоконтроля гомогенных химических реакций в растворе. Этот подход может быть реализован,

например, в том случае, когда реакция протекает в координационной сфере металлокомплекса с хиральным лигандным окружением. Активация с помощью электрохимического переноса электрона (окислительная или восстановительная) позволяет направленно повышать реакционную способность комплекса по отношению к различным типам химических превращений, а наличие хирального центра в непосредственной близости от места функционализации может обеспечить её строго определенную стереонаправленность.

Химические превращения, протекающие в координационной сфере хиральных металлокомплексов, известны (см. раздел 2.1) и эффективно используются в стереоселективном синтезе. Однако до настоящего времени в литературе не было примеров направленной электрохимической активации устойчивых хиральных комплексов для осуществления последующих гомогенных стерео-контролируемых химических реакций в их координационной сфере. Целью настоящего диссертационного исследования является разработка новых подходов к стереонаправленому электрохимическому синтезу энантиомерно чистых функционализированных производных аминокислот в составе координационной сферы хиральных Шиффовых комплексов №(П). Его актуальность обусловлена, с одной стороны, высокой востребованностью энантиомерно чистых биологически активных соединений для медицинских, фармацевтических, материаловедческих и многих других приложений. С другой стороны, новый комплексный подход, предложенный в рамках диссертационного исследования и сочетающий широкие возможности электрохимической активации реагента и все преимущества эффективного стереоконтроля гомогенных химических реакций в растворе, обладает достаточной общностью. Он может быть применен не только для стереоселективной функционализации аминокислот, но и для направленной электрохимической модификации других классов органических соединений в лигандной сфере иона металла.

Объектом исследования выбраны аминокислоты (глицин, аланин и дегидроаланин), включенные в виде основания Шиффа в хиральную координационную сферу иона №(П), содержащую ^)-2^(№-бензилпролил)аминобензофенон ((S)-BPB). Эти комплексы были впервые синтезированы в 1980-х годах проф.Ю.Н.Белоконем и много раз использовались в стереоселективном синтезе. Однако их электрохимические свойства до сих пор изучены не были. Проведенные нами исследования показали, что они редокс-активны как в анодной, так и в катодной области, что открывает возможность проведения их направленной функционализации, активированной переносом электрона, и существенно расширяет возможности стереоселективного синтеза.

Работа включает рассмотрение различных типов превращений, протекающих при окислительной или восстановительной активации исходных комплексов, а также при их in situ взаимодействии с электрохимически генерированными реагентами. Выбор способа активации для осуществления направленного стереоселективного превращения проводился на основе анализа вольтамперных кривых и данных квантово-химических расчетов, что позволило установить энергии граничных орбиталей и места локализации электронных изменений при редокс-переходах. Проведенные препаративные синтезы подтвердили правильность сделанных выводов.

В рамках диссертационной работы проведено исследование широкого круга электрохимически активируемых стереоселективных превращений. В их числе: окислительная и восстановительная димеризация исходных комплексов, электросинтез нуклеофильного эквивалента глицина и его последующие one-pot реакции с электрофилами как метод функционализации аминокислот в координационной сфере Ni(II), электрохимическое а-гидроксиалкилирование глицина (с использованием спиртов в качестве исходных реагентов) и другие превращения.

Указанные реакции позволили получить гомологические ряды (S,S) и (S,R)-биядерных комплексов Ni(II), а также модифицировать аминокислотный фрагмент в составе лигандного окружения комплексов. Поскольку полученные комплексы Ni(II) легко разрушаются при действии HCl в метаноле, с полной регенерацией вспомогательного хирального фрагмента, рассматриваемые превращения являются удобным препаративным методом синтеза оптически активных прекурсоров аминокислот, которые представляют большой практический интерес.

В заключительной части работы рассмотрена реакция одноэлектронного переноса между анионом глицинового комплекса и С60, позволяющая вводить фуллереновое ядро в а-положение глицинового комплекса. Фуллерен-содержащие аминокислоты представляют особый интерес, поскольку они сочетают в себе уникальную геометрическую форму фуллерена, его фотофизические и мембранотропные свойства с биоактивными свойствами аминокислоты. Данный класс соединений широко используется для транспорта лекарственных средств и генных цепочек в клетку, для создания

фуллеропептидомиметиков, антиоксидантов, а также для множества других приложений.

В рамках диссертационной работы впервые удалось синтезировать, выделить в виде двух индивидуальных (f,tA) и (f,tC) стереоизомеров и полностью охарактеризовать 1,4 -аддукты [60]фуллерена, обладающие внутренней хиральностью (т.е. хиральной п-системой). Все синтезированные ранее 1.4-аддукты, обладающие этим свойством, были получены только в виде рацематов.

Большое внимание в работе уделяется исследованию механизмов указанных электрохимических превращений. Для этого используется широкий набор электрохимических, спектральных и квантово-химических методов.

Синтезированные в работе гомологические ряды новых SS- и Ж-диастереомерных биядерных комплексов Ni(II), содержащих в координационной сфере аминокислотные фрагменты, связанные по а-углеродным атомам линкерами различной протяженности (LNi-Gly-(CH2)n-Gly-NiL , n=0,1,2) представляют большой интерес не только как удобные прекурсоры соответствующих оптически активных диаминодикарбоновых кислот, но и как уникальные объекты для систематического фундаментального исследования влияния абсолютной конфигурации стереоцентров на локализацию граничных орбиталей комплексов и их редокс-свойства. Спектральное, электрохимическое и квантово-химическое исследование строения и свойств полученных гомологических рядов позволило обнаружить интересное явление альтернирования мест локализации граничных орбиталей и редокс-переходов (на S- или на R- фрагменте диастеромера) в ряду (SR)-диастереомеров с изменением числа метиленовых фрагментов в линкере, связывающем S-и R-части биядерного комплекса. Это явление послужило основой нового электрохимического подхода к определению абсолютной конфигурации хиральных аминокислотных центров в составе координационной сферы Ni(II), предложенного в рамках диссертационной работы.

Проведенный значительный объем экспериментальных исследований показал эффективность предложенного электрохимического подхода к стереоселективному синтезу и выявил его существенные преимущества по сравнению с традиционными подходами:

-сочетание активации на электроде с асимметрическим наведением в ходе гомогенной реакции приводят к хорошим значениям стереоселективности;

-возможность направленной активации различных участков молекулы позволяет синтезировать ранее недоступные соединения;

- точный инструментальный контроль концентрации активных частиц позволяет in situ осуществлять последовательные one-pot превращения.

Работа построена традиционно и состоит из введения, обзора литературы, посвящённого анализу известных ранее стереоконтролируемых электрохимических превращений, а также рассмотрению реакций, протекающих в хиральной координационной сфере иона метала, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы.

2. АСИММЕТРИЧЕСКИЙ ЭЛЕКТРОСИНТЕЗ И СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ С УЧАСТИЕМ ХИРАЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ МЕТАЛЛОВ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Асимметрический синтез в последние годы приобретает все большее значение, поскольку конфигурация хиральных центров определяет свойства лекарственных препаратов, а также многих современных материалов. Наиболее заманчивой является перспектива осуществления абсолютного асимметрического синтеза - избирательного образования только одного из энантиомеров без влияния на реакционную смесь физических воздействий, приводящих к нарушению зеркальной симметрии, или же без введения в систему вспомогательных оптически чистых хиральных веществ. Такое явление может наблюдаться в случае энантиоселективных автокаталитических превращений, первым и на сегодняшний день наиболее удачным примером которых, является реакция Соаи [2]. Однако, эта, несомненно, очень интересная и перспективная область в настоящее время находится на самом раннем этапе своего развития.

Альтернативным подходом, который не раз вызывал острые дискуссии, является нарушение зеркальной симметрии в ходе реакции путём наложения внешних физических воздействий на реакционную смесь, таких как электромагнитные поля, вращение, облучение поляризованным светом [3]. В подобных экспериментах иногда возникала небольшая энантиоселективность, однако результаты часто оказывались невоспроизводимыми. В настоящее время продолжают появляться новые свидетельства спонтанного нарушения зеркальной симметрии в химических системах под влиянием хиральных физических воздействий (см. напр.,[4]), но ни одного процесса с «физическим» асимметрическим наведением, имеющего хотя бы потенциальное препаративное значение, до сих пор создано не было.

Таким образом, в настоящее время пока не существует эффективных методов абсолютного асимметрического синтеза. В то же время, исследования в области классического асимметрического синтеза с использованием вспомогательных хиральных веществ интенсивно развиваются. Явление преимущественного образования в химической реакции одного стереоизомера как следствие влияния хиральности субстрата, реагента, катализатора или среды называется асимметрическим наведением [5]. Первая часть настоящего обзора посвящёна применению металлокомплексов в качестве хиральных субстратов, реагентов и катализаторов в асимметрическом синтезе. Целью этого раздела является выявление основных структурных факторов металлокомплексов, способствующих увеличению стереоселективности реакции. Во второй части обзора

проведён анализ методов асимметрического наведения в электрохимических превращениях органических субстратов.

2.1. Стереоселективный синтез с участием хиральных комплексов металлов.

В последние несколько десятилетий металлокомплексный катализ стал одним из важнейших инструментов органического синтеза [6]. Были открыты многочисленные реакции, катализируемые комплексами металлов. Многие из них могут быть проведены в асимметрическом варианте, если вместо ахирального катализатора использовать аналогичный хирально-модифицированный комплекс [7]. Наиболее простым способом хиральной модификации катализаторов является введение хиральных заместителей в лиганд. Имеется множество работ, в которых в качестве каталитических систем применялись смеси солей металлов с хиральными лигандами, а каталитически активный комплекс образовывался in situ в реакционной смеси. Поскольку в настоящем обзоре основное внимание будет уделено связи между строением комплекса металла и стереоселективностью катализируемой им реакции, будут рассмотрены только работы, в которых металлокомплексный катализатор был выделен и структурно охарактеризован. Удобнее построить изложение, классифицируя комплексы по типу металла, т.к. это позволит проследить общие структурные особенности. Большая часть работ по асимметрическому катализу комплексами металлов была выполнена с использованием комплексов благородных металлов, таких как родий, палладий, рутений и иридий. Однако, ограниченная доступность этих металлов, их высокая стоимость и значительная токсичность их соединений побуждают искать альтернативные каталитические системы. Поэтому в последнее время много внимания уделяется применению соединений металлов первого переходного ряда, в особенности железа и меди [8]. В последующих разделах будут рассмотрены стереоселективные превращения, катализируемые комплексами железа, кобальта, никеля и меди - поздними переходными металлами, являющимися дешёвыми аналогами платиновых металлов. Кроме каталитических превращений, будут рассмотрены также избранные примеры стереоселективных реакций, в которых хиральные металлокомплексы выполняют роль межфазных катализаторов или субстратов, важные с синтетической точки зрения и наглядно иллюстрирующие некоторые взаимосвязи структуры хирального комплекса и селективности реакции.

2.1.1. Комплексы железа

Среди

многообразия

ЫНР

2 =

РИ

-СОгМе

являются структурными аналогами

порфириновые комплексы, которые

простетических групп цитохромов

синтезированных к настоящему моменту комплексов железа особое место занимают

Рис. 1 Порфирины железа с хиральными Pедокс-феPментов, встречающихся во всех

переноса кислорода, таких как эпоксидирование, гидроксилирование и др. К основным достоинствам таких систем относятся жёсткость макроциклического ядра, возможность введения различных периферических заместителей с различным пространственным строением и высокая устойчивость катализатора в окислительных процессах. В последние два десятилетия было синтезировано множество сложных структур железопорфиринового типа [9]. Остановимся на некоторых показательных примерах.

Известно весьма ограниченное количество способов хиральной модификации порфиринов железа. В большинстве случаев хиральные заместители вводятся к периферическим атомам макроциклической системы посредством амидной связи. Простейшие системы такого типа приведены на рис. 1. Эти катализаторы были протестированы в реакции асимметрического эпоксидирования алкенов йодозобензолом [10]. Стереоселективность реакции оказалась невысокой (9 -51% ее), однако в более поздних работах удалось добиться лучших результатов путём модификации структуры этого типа.

заместителями амидного типа периферических атомах углерода

при живых клетках [8]. Они катализируют широкий круг стереоселективных реакций

я

о о

7: К = СОСН(СН2РИ)МНСО^Ви 8 К = СОСН(СНгРИ}МН2

п НМ

V0

6- Р = СНгРИ, Аг = р-СеН„ М " РеС1

Рис. 2 Конформационно жесткий (слева) и нежёсткий (справа) хиральные порфирины железа

Рис. 3 Порфирин железа с хиральными бинафтильными

заместителями

Было высказано предположение, что конфигурация образующегося эпоксида задаётся на стадии переноса атома кислорода от атома железа на алкен. Следовательно, жёсткая фиксация хирального фрагмента непосредственно над и под атомом железа должна привести к увеличению селективности эпоксидирования. Для проверки этого предположения были синтезированы два комплекса, имеющие одинаковое число однотипных хиральных остатков (Ь-фенилаланин), введённых в одни и те же положения порфиринового макроцикла. Различие состояло в том, что в одном комплексе хиральные остатки попарно соединили над и под плоскостью цикла, тем самым зафиксировав их пространственное расположение (рис. 2). Этот комплекс показал существенно лучшие результаты по сравнению с «нежёстким» аналогом (50% ее уб. 12-21% ее) [11]. Более высокая энантиоселективность комплекса с жёсткой структурой связана с тесным пространственным сближением атома железа и вспомогательного хирального остатка аминокислоты.

Большое влияние на энантиоселективность эпоксидирования оказывает природа вспомогательного хирального заместителя. Так, комплексы на основе бинафтильной системы (рис. 3) показали высокую степень асимметрического наведения (81-97% ее) [12]. Примечательна высокая стабильность этого катализатора в условиях реакции: энантиомерный избыток оставался на уровне 80% даже после 16000 оборотов катализатора.

Несмотря на все перечисленные выше преимущества порфириновой системы, непростой синтез и низкие выходы порфириновых комплексов побуждают разрабатывать альтернативные каталитические системы на основе железа. Так, недавно в работе [13] для асимметрического эпоксидирования алкенов был предложен комплекс железа с ациклическим тридентатным хиральным лигандом, структурно напоминающий

а б

Рис. 4. А. Реакция асимметрического эпоксидирования алкенов, катализируемая комплексом железа с хиральным тридентатным лигандом;

б. Предполагаемая структура интермедиата реакции эпоксидирования.

порфириновые системы (рис. 4а). Предполагаемым интермедиатом реакции эпоксидирования, как и в случае порфиринов железа, служит оксо-комплекс Бе^ (рис. 4б). Данный катализатор показал высокую эффективность (загрузки катализатора около 1 мол. %, выходы эпоксида до 97%, малое время проведения реакции). Кроме того, синтетически доступны обе энантиомерные формы катализатора, что делает возможным синтез любого из энантиомерных эпоксидов.

Как упоминалось выше, одной из ключевых особенностей хиральных лигандов, обеспечивающих высокую стереоселективность каталитических реакций, является их конформационная жёсткость. Как правило, уменьшение относительной структурной подвижности комплекса, её фиксация в одной или небольшом числе конформаций приводит к увеличению селективности катализатора. Приведём несколько примеров, иллюстрирующих способы уменьшения конформационной гибкости металлокомплексных катализаторов.

В работе [14] исследована реакция / \ каталитического цис-гидроксилирования

^ 'С^ алкенов перекисью водорода в присутствии

/ 1 I комплексов железа с хиральными

(^Ы Л

Ц^Й У^у тетрадентатными лигандами на основе

диаминоциклогексана и бипирролидина (рис.

5). Оказалось, что при переходе от

Рис. 5. Хиральные катализаторы реакции комплексов 6-Ме2-ВРМСК к 6-Ме2-ВРВР гидроксилирования алкенов

доля основного энантиомера продукта реакции значительно возрастает. Авторы связывают это с большей жёсткостью 6-Ме2-ВРВР-лиганда, фиксирующего цмс-а-топологию комплекса.

Для достижения максимально эффективного асимметрического наведения важно обеспечить преимущественный подход катализатора с определённой стороны прохирального центра реагента. В связи с этим важна как жёсткость структуры катализатора (поскольку в разных конформациях предпочтительная ориентация реагента и катализатора часто оказывается различной), так и значительные пространственные

-ВРМСЫ Эг-ВРМСМ)1г

"{6-МегВРВР)]г

1

о нс^ь

/

.-о

= асго1е1п

В¥л

/ J

Р Р(СеРй)2

РИ

Рис. 6. Хиральные катализаторы реакции [4+2]-циклоприсоединения

Ь = асго1е1п

препятствия на пути образования минорного стереоизомера. Это достигается введением объёмных заместителей, пространственная ориентация которых строго контролируется стереоконфигурацией молекулы, в непосредственной близости от имеющегося в лиганде элемента хиральности,. Так, например, был предложен [15] эффективный катализатор [4+2]-циклоприсоединения, содержащий объёмные пентафторфенильные группы, расположенные в непосредственной близости от двух асимметрических атомов хирального 1,2-диола (рис. 6). Энантиоселективность присоединения а-замещённых акролеинов к разнообразным диенам оказалась высокой (84 - 100% ee), за счет эффективного экранирования Re-стороны алкена пентафторфенильной группой при сближении с координированным акролеином.

Большой успех достигнут в асимметрическом перекрёстном гидрировании (asymmetric transfer hydrogénation, ATH). Разработаны катализаторы, представляющие собой комплексы Fe(II) с лигандами PNNP-типа, содержащими остаток хирального 1,2-диамина [16] (рис. 7). Все комплексы тестировались в реакции гидрирования кетонов, источником водорода служил изопропанол (схема 1).

Схема 1:

Исследовано влияние объёма заместителя в хиральном фрагменте 1,2-диамина [16]. Оказалось, что замена остатка 1,2-диаминоциклогексана на 1,2-дифенилэтилендиамин (рис. 7 а. и б., соотв.) приводит к увеличению энантиомерного избытка (Б)-1-фенилэтанола с 60% до 80%. Лучшее асимметрическое наведение в последнем случае объясняется большими пространственными препятствиями, создаваемыми фенильной группой в сравнении с метиленовой, при подходе катализатора к молекуле ацетофенона с ^'-стороны (что приводит к образованию минорного Я-энантиомера).

В более поздних работах [ 17] было показано, что перекрёстное гидрирование можно вести и в отсутствие основания, если использовать заранее депротонированный нейтральный комплекс железа (рис. 8а.). Изучение механизма реакции показало, что на

Рис. 7. Хиральные катализаторы асимметрического перекрёстного гидрирования

первом этапе происходит активация комплекса, в ходе которой одна из имино-групп восстанавливается гидрид-ионом. Оказалось, что если одну из имино-групп предварительно восстановить до амино-группы (рис. 8б.), реакция протекает без индукционного периода, и активность катализатора выше, чем лучших катализаторов на основе рутения и осмия и сопоставима с активностью фермента алкогольдегидрогеназы [18]. Стереоселективность реакции с участием частично восстановленного катализатора очень высока: во многих случаях энантиомерный избыток основного энантиомера достигает 100%.

а. б.

Рис. 8. Наиболее селективные катализаторы асимметрического перекрёстного гидрирования

2.1.2. Комплексы меди

Медь является широко распространённым в природе металлом и она находит применение в асимметрическом катализе. Среди комплексов двухзарядных ионов металлов первого переходного ряда комплексы меди проявляют максимальную устойчивость и, в то же время, высокую скорость обмена лигандов [19]. Поскольку эффективный хиральный катализатор не должен отщеплять хиральный лиганд в ходе реакции, однако должен быть способен быстро координировать субстрат и декоординировать продукт, перечисленные выше свойства комплексов меди (II) делают их очень перспективными в катализе. Комплексные соединения меди могут выполнять роль кислот Льюиса и оснований Бренстеда, активировать нуклеофилы (участвовать в переметаллировании), служить редокс-медиаторами и быть переносчиками карбенов и нитренов [20].

Катионные комплексы меди с бисоксазолином (box) [19,21,22] часто используются в асимметрическом катализе. Два асимметрических атома углерода, которые расположены близко к катионному металлоцентру, создают хиральное окружение вокруг координирующегося субстрата, значительно отличающееся для двух прохиральных сторон. Этому же способствует трициклическая структура комплекса, жёстко

Ме Ме | 2+

Р1ГХТ°-

< т т>

У"-.

/ Си ь

2Х-

Ме3С 0/ \0 СМе3

„^ЛЛо

V-/

Цгпшо пр и с о е дине ние и присоединение по Михаэлю

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Левицкий Олег Александрович, 2016 год

ч г -

Ф 9 (а «в в 2

ь 9

f ■ »« ••

•

• • л

60

70

80

90

100

-110

120

130

140

150

160

170

§г, м.д.

5.4 5.0 4.6 4.2 3.8 5Н, м.д.

Рис. 54. Фрагмент HMBC-спектра основного изомера продукта 12

В спектре минорного изомера сигнал а-атома водорода аминокислотного фрагмента смещён в слабое поле по сравнению с сигналом того же атома основного изомера и находится при 5.74 м.д.. Как и для основного изомера, в спектре имеются сигналы двух спиновых систем типа АВ диастереотопных метиленовых протонов бензильных групп. Однако, наложение сигналов протонов этих групп друг на друга потребовало дополнительных доказательств отнесения их к диастереотопным метиленовым группам. Их отнесение было выполнено на основании двумерных спектров НБОС и НМВС. В спектре НБОС дублет при 4.57 м.д. (I = 12.5 Гц) имеет корреляционный пик с сигналом

13 1

С при 64.58 м.д., с этим же сигналом коррелирует сигнал в спектре ЯМР Н при

3.54 м.д.. Таким образом, сигналы при 4.57 м.д. и 3.54 м.д. образуют одну метиленовую группу (первая система АВ). Аналогично, дублет при

4.31 м.д. (21 = 12.8 Гц)

имеет в

13

спектре НБОС корреляцию с сигналом С при 49.86 м.д., и с этим же сигналом даёт корреляционный пик сигнал при 3.55 м.д. в спектре

ЯМР 1Н. Значит,

сигналы при 4.31 и

3.55 м.д. соответствуют диастереотопным протонам метиленовой группы (вторая система АВ). В спектре НМВС дублет при 4.31 м.д. одного из протонов второй системы АВ имеет корреляции с шестью сигналами ядер углерода: одним, принадлежащим Бр3-гибридному атому углерода фуллерена (60.29 м.д., не имеет корреляций в спектре НБОС), двумя другими, относящимися к четвертичному (135.24 м.д.) и двум орто-атомам углерода фенильной группы (131.16 м.д.) и тремя Брп-гибридными атомами углерода фуллеренового каркаса (149.25, 152.30, 156.46 м.д.). Это означает, что бензильная группа, к которой принадлежат протоны второй системы АВ, связана непосредственно с фуллереновым фрагментом. Вторая бензильная группа принадлежит, соответственно, бензилпролиновому фрагменту.

В спектре КОЕБУ минорного изомера наблюдается корреляция между а-протоном метиленовой группы и сигналом одного из протонов второй системы АВ, что говорит об их близком пространственном расположении. Эти данные подтверждают вывод, сделанный на основании электронной спектроскопии, о том, что выделенные соединения являются 1,4-бисаддуктами фуллерена - более отдалённое расположение аддендов на фуллереновой сфере исключается на основании данных КОЕБУ, а 1,2-аддукты - на основании электронных спектров поглощения. Кроме того, на основании НМВС-спектра основного изомера 12 (см. выше), можно утверждать, что ближайшие к двум аддендам Брп-гибридные атомы углерода различны, что также исключает возможность 1,2-расположения аддендов на фуллереновой сфере.

Для выявления наиболее вероятных мест алкилирования промежуточно образующегося в реакции анионного аддукта карбаниона 01у№.н с фуллереном был

проведён квантово-химический расчёт локализации и энергии орбиталей этого

соединения. Оказалось, что наибольший вклад в ВЗМО (рис. 55) вносит р-орбиталь

фуллеренового атома углерода бывшей двойной [6,6] связи, однако он располагается

непосредственно под атомом никеля и пространственно экранирован фрагментом

комплекса. Практически равный вклад вносит каждая из р-орбиталей двух атомов

углерода в положении 4 двух шестиугольных граней, содержащих введённый адденд. Эти

атомы углерода стерически вполне доступны для атаки электрофила. Вклад р-орбиталей

более удалённых атомов углерода в ВЗМО меньше и, поэтому, наиболее вероятной

следует считать атаку по четвёртому положению шестиугольной грани.

Таким образом, с учётом данных

электронной спектроскопии, ЯМР и квантово-

химических расчётов можно утверждать, что

полученные соединения не являются

структурными изомерами (в частности,

региоизомерными бисаддуктами) и представляют

собой 1,4-бисаддукты. Следовательно, они

являются стереоизомерами.

Теоретически, присоединение двух

различных ахиральных аддендов к положениям 1

и 4 шестиугольной грани фуллерена должно

приводить к образованию смеси двух

энантиомеров: ^А и ^С (рис. 56, [144]). Если по

меньшей мере один адденд содержит элементы Рис. 55. ВЗМО анионного аддукта

С1у№_н с фуллереном хиральности, то образующиеся ^А- и ^С-1,4-

бисаддукты будут диастереомерами по отношению друг к другу. Также в ходе реакции присоединения 01у№_н к фуллерену происходит образование нового стереоцентра при а-атоме углерода и принципиально возможно образование диастереомеров, отличающихся конфигурацией этого атома. Однако, как уже упоминалось в настоящей работе, диастереомеры с (Я)-конфигурацией а-атома углерода термодинамически существенно менее стабильны и их образование количестве, сопоставимом с количеством основного (Б)-изомера, в ходе обратимой реакции крайне маловероятно. Учитывая минимальные структурные различия между ^А-и ^С-1,4-бисаддуктами, сложно представить себе образование только одного из них с высокой стереоселективностью и следует ожидать наличия в послереакционной смеси ^А-и ^С-диастереомеров. Тот факт, что выделено только два диастереомера с очень близкими

f,t

A

f,t

C

Рис. 56. Фрагмент структуры стереоизомерных бисаддуктов [60]-фуллерена (заместитель X старше Y по номенклатуре Кана-Ингольда-Прелога).

оптическими свойствами и временами удерживания указывает на то, что реакция полностью селективна по а-атому углерода и выделенные комплексы 12 представляют собой £Ч)- и ^^-диастереомеры.

Для проверки этого предположения были зарегистрированы КД-спектры диастереомерных комплексов 12 (рис. 57). На спектрах обоих изомеров в области 400450 нм наблюдается отрицательный эффект Коттона, который свидетельствует о том, что оба они имеют ^-конфигурацию а-атома углерода [146], как и ожидалось на основании доводов об относительной термодинамической стабильности промежуточных диастереомерных анионных аддуктов.

main isomer f,tC-calculated

250 300 350 400 450 500

Я, nm

а.

Äs, l-mol

350 400

Я, nm

б.

minor isomer f,tA-calculated

Рис. 57. Жирная кривая: Спектры КД основного (а.) и минорного (б.) изомеров 12. Тонкая кривая:

рассчитанные спектры КД для ^ (а.) и ^ (б.) аддуктов.

. it/

Определение конфигурации основного и минорного диастереомеров 12 было

1 13

проведено на основании сравнения экспериментальных спектров ЯМР H и C с рассчитанными методом GIAO (PBE/L1) для и ' C-диастереомеров. Наиболее

чувствительными к конфигурации должны быть сигналы диастереотопных метиленовых групп бензильного фрагмента, связанного с фуллереновым ядром, а также а-протонов, поскольку именно эти атомы наиболее пространственно сближены с фуллереновым

40 -

20-

20 -

0-

0 -

250

300

450

00

каркасом и испытывают влияние магнитной анизотропии различных его фрагментов (С-С связей и циклов).

Как уже отмечалось, сигнал а-протона смещён в более сильное поле в спектре основного изомера по сравнению с минорным изомером (5.53 м.д. для основного изомера и 5.74 м.д. для минорного). Были рассчитаны значения химических сдвигов для двух конформаций комплексов f,tA-12 и f,tC-12 (конформации отличаются поворотом вокруг одинарных связей, соединяющих адденды и фуллереновую сферу). Сравнение усреднённых (с учётом равновесных концентраций двух конформеров) химических сдвигов показало, что химический сдвиг а-протона диастереомера f,tC-12 меньше химического сдвига того же протона в ^А-диастереомере (рассчитанные значения 5.23 м.д. для f,tC-12 и 5.53 м.д. для f,tA-12).

Экспериментально определённая разность химических сдвигов сигналов диастереотопных протонов СН2-фрагмента бензильной группы, связанной с фуллереновой сферой, для основного изомера существенно меньше, чем для минорного (0.25 м.д. для основного изомера и 0.76 м.д. для минорного). Рассчитанное значение этой разности оказалось меньше для ^С-диастереомера (Д5 = 0.74 м.д. для f,tC-12 и 0.89 м.д. для f,tA-12).

Из сравнений рассчитанных и экспериментальных ЯМР-спектров следует, что основному диастереомеру следует приписать ^С-конфигурацию, а минорному - f,tA. Этот вывод был подтверждён также сравнением экспериментальных КД-спектров двух диастереомерных комплексов 12 с расчётными (рис. 57). Расчёт электронных спектров поглощения и спектров кругового дихроизма для комплексов 12 проводился методом TDDFT с негибридным функционалом PBE и базисом cc-pVDZ в TDA-приближении с применением сольватационной модели COSMO.

Для С-12 и , A-12 расчёт проводился для двух конформаций молекулы, различающихся поворотом аддендов вокруг связей с фуллереновым фрагментом. Полученные значения энергий возбуждения корректировались (уменьшались в 1.18 раза) для достижения лучшего соответствия между экспериментально измеренными и рассчитанными длинами волн при максимумах поглощения (рис. 58). Коэффициент экстинкции рассчитывался из значений силы осциллятора по формуле [147]:

е(у)-коэффициент экстинкции, л/моль • см

Д-половина ширины линии на высоте, равной от высоты пика, см V}-частота перехода, см 1 ^-сила осциллятора

1

Полуширина линии А подбиралась из соображений наилучшего совпадения экспериментального и расчётного спектров. ЭСП двух конформеров усреднялись с учётом их равновесных концентраций.

0

300

400

500

600

700

800

X, пт

Рис. 58 Экспериментальный (чёрная кривая) и расчётный (красная кривая) спектр поглощения комплекса (£'С)-12

Спектры кругового дихроизма также рассчитывались для трёх конформеров с последующим усреднением с учётом больцмановского распределения. Величина молярного кругового дихроизма Ае рассчитывалась из значений вращательной силы по формуле [147]:

-1

V}-частота перехода, см 1

Rj-вращательная сила, cgs

Полуширина линии А была ранее определена из сопоставления расчётного и экспериментального спектров поглощения.

Из приведённого на рис. 57 сравнения видно, что рассчитанный КД-спектр основного изомера качественно соответствует рассчитанному КД-спектру ^С-диастереомера, а экспериментальный спектр минорного изомера - спектру, рассчитанному для ^А-диастереомера. Положение минимумов и максимумов на рассчитанных и экспериментальных кривых хорошо соответствуют друг другу.

Таким образом, на основании совместного анализа расчётных данных и данных ЯМР- и КД-спектроскопии, можно приписать основному диастереомеру комплексов 12 ^С-конфигурацию, а минорному - ^А-конфигурацию.

-—--> vjRje ( Д 1

2.296 • 10-397Л-Д ^ } }

Да^)-круговой дихроизм, л/моль • см

Д-половина ширины линии на высоте, равной 1/е от высоты пика, см

1

Исследование электронного строения полученных бисаддуктов 12 представляет собой отдельную интересную задачу, поскольку эти молекулы состоят из двух частей, каждая из которых в отдельности является электроактивной. Поэтому стоит вопрос о распределении электронной плотности в полученном соединении и о возможности переноса заряда между двумя его электроактивными фрагментами. Интересно также изучить устойчивость их окисленных и восстановленных форм по отношению к диссоциации связи между фрагментом 01у№ и фуллереновым каркасом.

Чтобы найти ответы на данные вопросы, было проведено подробное вольтамперометрическое исследование комплекса ^С-12. На вольтамперограмме этого соединения (рис. 59) в анодной области потенциалов присутствуют два необратимых пика окисления. Потенциал первого пика окисления (табл. 4) достаточно близок к потенциалу окисления исходного комплекса 01у№, измеренному в том же растворителе (о-ДХБ). Это означает, что ВЗМО данного комплекса локализована преимущественно на никель-содержащем фрагменте. Небольшой анодный сдвиг потенциала окисления ^С-12 по сравнению с 01у№ является следствием акцепторности фуллеренового заместителя.

При развёртке потенциала в катодную область наблюдается обратимый одноэлектронный процесс восстановления (I) комплекса ^С-12 (Е1/2 = -0.417 В, отношение токов прямого и обратного пиков близко к 1). Небольшой катодный сдвиг потенциала восстановления по сравнению с С60 (наряду с анодным сдвигом потенциала окисления по сравнению с 01у№) указывает на наличие в молекуле ^С-12 переноса заряда между двумя фрагментами: фуллереновый остаток стягивает электронную плотность с никель-содержащего фрагмента.

Изменение направления развёртки потенциала после второго пика восстановления (Ер = -0.82 В) приводит к практически полному исчезновению пика реокисления при -0.38 В (соответствующего процессу I). В то же время наблюдается пик реокисления при -0.812 В, соответствующий второму процессу восстановления, и два новых анодных пика при +0.028 В и +0.191 В (процессы IV и V, соответственно). Более тщательный анализ вольтамперограммы в полудифференциальном виде (рис. 60) позволил выявить, что второй пик восстановления является суперпозицией двух близко расположенных пиков. Первый из них соответствует необратимому процессу восстановления (II), а наблюдающийся пик реокисления при -0.812 В отвечает второму процессу (III), протекающему при более катодных потенциалах. Пик на полудифференциальной

E, mV vi. Ag/AgCl, KCl(- ) Рис. 59. ЦВА соединения ftC-12 (о-ДХБ, 0.15 M BU4NBF4, Pt, 100 мВ/с)

Таблица 4.

Потенциалы редокс-переходов комплекса f,tC-12 и родственных соединений

Соединение Восстановление, (E, В)

cc /c,a ¿1/2 FP2 /FP2 cc /c,a ¿1/2

C60 -0.39* -0.75*

GlyNi -1.410/-1.327 -1.372 - -

f,tC-12 -0.449/-0.380 -0.417 -0.820/- -

Окисление, (E, В)

f,tC-12(-H) +0.178 -

GlyNi_H -0.234 -

GlyNi +1.452 -

f,tC-12 +1.539 +1.83

*лит. данные [148]

вольтамперограмме, отвечающий процессу III, уменьшается с увеличением скорости развёртки потенциала. Это позволяет предположить, что в процессе восстановления III расходуются частицы, образующиеся в ходе химической стадии предшествующего ему процесса II. Наблюдаемый вид вольтамперограммы можно объяснить в рамках схемы 37 (для ясности на схеме соединение f,tC-12 обозначено как BnC60GlyNi.

5 -|

4-

3-

£ 2-

-

^сл 1 -

1Л о 0-

X сч -1 -

-2 -

-3-

-4 -

-5-

—I—1—I—1—I—1—I—1—I—1—I—

-1200 -1000 -800 -600 -400 -200

—I-1-1-1-1—

200 400 600

E, mV vs. Ag/AgCl, KCl

(sat.)

Рис. 60. Полудифференциальные формы ЦВА соединения С-12 (о-ДХБ, 0.15 М Ви4КВР4, Р1), зарегистрированные при различных скоростях развёртки потенциала: 100 мВ/с ( чёрная кривая), 300 мВ/с (красная кривая), 500 мВ/с (синяя кривая).

Схема 37:

BnC60GlyNi.H-

+e

-e" V

BnC60GlyNi_H

GlyNi

BnC60GlyNi

BnC60GlyNi

II

©

BnC

BnC

BnC

-e" IV ©

III

©

+e I T -e

1/2 BnC60C60Bn

-e

Образующийся при первом одноэлектронном восстановлении анион-радикал устойчив (во всяком случае, в масштабе времени ЦВА). Перенос второго электрона (процесс II) сопровождается разрывом связи между фуллереновым фрагентом и остатоком комплекса GlyNi, что приводит к образованию двух анионных частиц:

карбанион GlyNi_H и анион бензилированного фуллерена БпСбо . Анион БпСбо далее

2_

восстанавливается (процесс III, E1/2 = -0.856 В) до дианиона БпС60 . Согласно

литературным данным [149], восстановление БпС60 протекает обратимо при потенциале

-0.99 В (измерено в бензонитриле, vs. Ag/AgCl, KCl), что достаточно хорошо совпадает с

полученным в настоящей работе значением потенциала редокс-перехода III.

Образующийся в ходе восстановления II карбанион GlyNi-H способен депротонировать

97

комплекс ' С-12, поскольку последний обладает большей СН-кислотностью вследствие наличия при а-атоме углерода акцепторного фуллеренового заместителя. Два пика окисления IV и V соответствуют процессам окисления БпСбо (Ep = +0.028 В, лит. -0.048 В [149], окисление сопровождается димеризацией) и депротонированного комплекса ^С-

12 (Ep = +0.191 В). Потенциал окисления депротонированного комплекса ^С-12 смещён в анодную область по сравнению с потенциалом окисления 01у№_н в о-ДХБ (-0.234 В), вследствие акцепторного действия фуллеренового заместителя, затрудняющего процесс окисления.

Таким образом, в результате вольтамперометрического исследования было установлено, что в молекуле ^С-12 имеет место перенос заряда с никель-содержащего фрагмента на фуллереновый остаток; что одноэлектронно восстановленная форма ^С-12 устойчива, а связь между фуллереновым ядром и аминокислотой в ^С-12 рвётся только после переноса второго электрона. Этот эксперименальный факт особенно важен в контексте возможного практического использования полученных комплексов.

Следует также подчеркнуть, что нам впервые удалось выделить в индивидуальном виде и охарактеризовать широким набором методов ^Л- и ^С-диастереомерные 1,4-аддукты фуллерена, обладающие хиральной п-системой. Все полученные ранее соединения этого типа были выделены только в виде смеси стереоизомеров.

3.3.5 Электрохимическое тиоалкилирование аминокислот

Интересными электрофильными реагентами являются алкилтиоцианаты. Реакция алкилтиоцианатов с нуклеофилами может протекать по трём реакционным центрам: по алкильному углероду, по атому серы и по цианидному атому углерода [150]. В настоящей работе было изучено взаимодействие бензил- и этилтиоцианатов с электрохимически депротонированным комплексом 01у№ в ацетонитриле. В течение 5-10 мин после добавления тиоцианата к раствору электрохимически генерированного карбаниона 01у№_ н окраска раствора менялась с почти чёрной до оранжево-красной. Последующее хроматографическое разделение смеси позволило выделить единственную фракцию продукта 13 (в реакции с БиБСК) и 14 (для Е1БСК) (схема 38). В масс-спектре высокого разрешения комплекса 13 наблюдается пики М+Н+ (620.1510) и М+Ш+ (642.1337), что подтверждает состав этого соединения.

Строение полученных продуктов было установлено при анализе спектров ЯМР 1Н и

13 1

С. Метиновый протон а-аминокислотного остатка в спектре ЯМР 1Н соединения 13 проявляется в виде синглета при 4.31 м.д. (4.37 м.д. для соединения 14). Отсутствие

Схема 38: сн^

РЫЫ=ЫРЬ, Е = -1.4 V

МеСЫ

П*

„л/у

N N ® И

CH2Ph

Я-БСЫ

-СЫ-

п'

к о^ ^О

£

Ph

\ / ^

N1 / \

N N

.И

Ph

Ph

13: Я = СН2РЬ 14: Я = СН2СН3

расщепления говорит об отсутствии протонов на расстоянии трёх связей и ближе, а сдвиг в слабое поле по сравнению с метиновым протоном комплекса (3.85 м.д.)

говорит о наличии электроотрицательного заместителя у а-атома углерода. Кроме того, в спектре соединения 13 присутствуют сигналы двух спиновых систем типа АВ, относящихся к метиленовым группам двух бензильных фрагментов.

В спектре ЯМР 1Н соединения 14 присутствует триплет 0.97 м.д. с интегральной интенсивностью, соответствующей трём протонам. Он обусловлен присутствием этильной группы. В спектре НМВС этот сигнал имеет корреляционный пик с сигналом

13

ядра С соседней метиленовой группы (26.56 м.д.). Положение сигналов диастереотопных протонов этой СН2-группы было определено из спектра НБОС: этим протонам соответствует неразрешённый мультиплет при 2.69 - 2.86 м.д. В спектре НМВС наблюдается корреляция между сигналом ядра углерода метиленовой группы этила (26.56 м.д.) и а-протоном аминокислотного остатка, что подтверждает наличие этилсульфанильной группы при а-атоме углерода.

Наряду с сигналами основного изомера в спектрах ЯМР соединений 13 и 14 наблюдаются сигналы примесных комплексов. Положение и форма сигналов примесных соединений близки к сигналам основных продуктов, из чего можно заключить, что примесь в обоих случаях представляет собой второй диастереомер из двух, образование которых можно было бы ожидать в реакции. Соотношение интенсивностей сигналов основного и побочного продуктов составляет 11 : 1 реакции с бензилтиоцианатом, и 10 : 1 для этилтиоцианата. Дополнительная хроматографическая очистка (более мелкое фракционирование) позволила выделить диастереомерно чистые продукты 13 и 14.

Строение и конфигурация стереоцентров соединения 14 были определены методом рентгеноструктурного анализа (рис. 61). Оказалось, что а-атом углерода аминокислотного фрагмента имеет в этом комплексе (Б)-конфигурацию. Преимущественное образование (Б)-диастереомера в данном случае обусловлено кинетическими факторами, поскольку в

Рис. 61. Данные РСА соединения 14. Термические эллипсоиды показаны на уровне 30%-ной вероятности.

реакционной смеси отсутствует избыток основания, который был бы способен катализировать реакцию эпимеризации. Можно предположить, что переходное состояние реакции образования (Я)-диастереомера дестабилизировано отталкиванием объёмного серусодержащего фрагмента и бензильной группы остатка (Б)-бензилпролина.

Введённая в молекулу комплекса 01у№ алкилсульфанильная группа является потенциально редокс-активной. С целью установления возможности её электрохимической активации в составе комплекса 14 были изучены электрохимические свойства этого соединения.

10 |А

-2000 -1500 -1000 -500 0 500 1000 1500 Е, шУ уз. АВ/АБС!, КС1(8 )

Рис. 62. ЦВА соединения 14 (МеСК, 0.05 М Би4КБР4, Р1, 100 мВ/с)

На вольтамперограмме комплекса 14 (рис. 62) в катодной области наблюдается необратимый пик восстановления при потенциале -1.63 В, а при обратном сканировании потенциалов возникает пик окисления -0.38 В. При этом же потенциале наблюдался пик окисления карбаниона GlyNi-H (см. раздел 3.3), что указывает на расщепление связи С-Б после переноса электрона (схема 39).

Схема 39:

СЫ7РЬ

г\ N1

СЫРЬ

+ 2е-

П'

ыу

РЬ

РЬ

В анодной области потенциалов наблюдается необратимый пик окисления при потенциале 1.38 В. Это значение очень близко к потенциалам окисления комплексов GlyNi и (S)-AlaNi, что может свидетельствовать о сходственной локализации ВЗМО в комплексе GlyNi и 14. При циклировании в диапазоне потенциалов от 0.7 В до 1.7 В уже на втором цикле появляется новая обратимая редокс-пара (1.19 В / 1.15 В), в то время как пик окисления при 1.38 В уменьшается от цикла к циклу. В разделе 3.2 было показано, что окисление GlyNi сопровождается образованием димера 1, который способен обратимо окисляться (Е1/2 = 1.18 В). Таким образом, появляющийся при циклировании на вольтамперограмме комплекса 14 обратимый редокс-переход может соответствовать димерному продукту со связью между орто-фениленовыми фрагментами (схема 40).

Схема 40:

£

СЫРЬ

(

8

>

8

V О. ^О

ч / V

N1 / \

N N

II Ы

РЬ

Ы РЬ

+ 2е

- 2Н+

РЬЫ2С

РЬ Ы»^-^

N О Ч /

^_/^Ч .-»СЫ2РЬ

4-N N4

15

8

Ы

О

О

2

о

Ы

Этот вывод был доказан препаративным потенциостатическим окислением комплекса 14. В спектре ЯМР 1Н продукта окисления 15 в слабом поле наблюдается характеристическая трёхспиновая система АМХ (д, 7.99 м.д.,. I = 9.0 Гц; дд, 6.87 м.д., 31 = 9.0 Гц, 41 = 2.4 Гц; д, 6.39 м.д., 41 = 2.4 Гц), свидетельствующая об образовании связи

между двумя орто-фениленовыми фрагментами. В сильном поле мультиплетность и положение сигналов близки наблюдающимся в спектре комплекса 14.

Таким образом, окисление комплекса 14 не затрагивает алкилсульфанильный фрагмент и протекает, в целом, аналогично окислению комплекса GlyNi.

Была проведена попытка химической функционализации серусодержащего фрагмента. Для этого комплекс 13 обрабатывали йодистым метилом в водно-ацетонитрильном растворе гидроксида натрия. В результате образовалось три новых комплекса в соотношении ~ 2 : 1 : 3. В масс-спектре ESI-HRMS любого из трёх полученных комплексов наблюдается сигнал иона с m/z = 634.166(3) с характерным изотопным распределением. Он отвечает иону M+H+ состава C35H34N3NiO3S. Фрагментация этого иона приводит к образованию двух осколочных ионов: один в результате потери фрагментов COOH и SCH3, а другой в результате отщепления группы CPhSCH3 (схема 41).

Схема 41:

CHPh

СУ о .

N N ® H

Ph

- HCPhSCH,

CHPh

nf

/V0

H^ Ni

üK / N

+ H

- • COOH

- • SCH,

ГЛ1

5"-

CH Ph

N +

Ni / \

'N N'

Ph

m/z = 497.1249 m/z = 634.1669 m/z = 542.1737

Строение комплексов было подтверждено спектроскопией ЯМР. В спектре ЯМР 1H этих соединений наблюдается характерный набор сигналов. В сильном поле наблюдается синглет с интегральной интенсивностью, соответствующей трём протонам. В районе 3.7 -4.5 м.д. наблюдаются сигналы двухспиновой системы AB с константой 4J = 3.8 - 4.0 Гц. Эту систему образуют протоны двух соседних CH-групп аминокислотного фрагмента. Это означает, что во всех трёх комплексах присутствует фрагмент -CH(Ph)SCH3, т.е. они являются стереоизомерными (схема 42). Схема 42:

CH2Ph

N о. .о Ч / Ni

/ N /

N N '

'Г

Ph

S

Ph

CHI, NaOH MeCN / HO'

£

CHPh

v O. ^O

Ni / \

N N'

I

16 (выделено 3 диастереомера)

+

1 13

Отнесение всех сигналов в спектрах ЯМР 'И и C было выполнено для основного изомера комплекса 16 при помощи двумерных спектров HSQC, HMBC и COSY. Остановимся подробнее только на доказательстве строения боковой цепи аминокислотного фрагмента комплекса. Сигнал метильных протонов (H-35) группы SCH3 наблюдается в спектре ЯМР 'H при 1.58 м.д., а сигнал ядра углерода C-35 в спектре ЯМР

13

C, согласно спектру HSQC, - при 15.85 м.д.. В спектре HMBC имеется корреляция между сигналами C-35 и дублетом при 3.81 м.д. ( J = 3.76 м.д.), отвечающему протону H-28 CH-группы. Сигнал атома углерода этой группы, согласно спектру HSQC, имеет химический сдвиг 54.97 м.д. и имеет в спектре HMBC корреляции с дублетом при 4.46 м.д. ( J = 3.76 м.д.), соответствующим протону H-2, а также с сигналами протонов метильной группы H-35 и орто-протонов H-30,34 фенильного заместителся (5 7.41 -7.45 м.д.). Таким образом, полученное соединение 16 действительно является комплексом замещённого цистеина.

Рис. 63. Пространственное строение, нумерация атомов и некоторые корреляции в спектре КОЕБУ основного изомера комплекса 16.

Конфигурация стереоцентров аминокислотного фрагмента основного диастереомера комплекса 16 была установлена методом двумерной ЯМР-спектроскопии КОЕБУ (рис. 63). В спектре наблюдаются корреляционные пики между сигналами протонов Н-35 метильной группы и протонами метиленовых групп пролинового фрагмента (Н-12, Н-13 и Н-14). Это означает, что заместитель СНРИБСНз при а-атоме углерода расположен с той же стороны плоскости координации никеля, что и три метиленовые группы остатка пролина. Соответственно, а-атом углерода (С-2) имеет (Б)-конфигурацию. Кроме того, наблюдаются корреляционные пики протона Н-28 и орто-протоном Н-23 фенильной группы, что указывает на (Б)-конфигурацию асимметрического атома углерода С-28. Таким образом, по данным ЯМР-спектроскопии, основной диастереомер комплекса 16 имеет (8,Б)-конфигурацию двух стереоцентров аминокислотного фрагмента.

Механизм происходящей перегруппировки можно представить следующим образом (схема 43).

После алкилирования и депротонирования исходного комплекса с алкилсульфенильным заместителем протекает анионная [1,2]-сигматропная перегруппировка. Согласованный термически активируемый механизм для такого процесса запрещён, поэтому, скорее всего, реакция идёт через гомолиз одной из связей С-Б и рекомбинацию образующихся радикалов в клетке растворителя. Свободнорадикальный механизм является причиной невысокой стереоселективности обнаруженного превращения.

3.4 Электрохимическое а-гидроксиалкилирование глицина

Кроме электрогенерированных оснований, в электрохимически активируемых реакциях могут участвовать и другие электрогенерируемые интермедиаты: радикальные частицы, сильные нуклеофилы и электрофилы и пр. В настоящей диссертационной работе разработан метод окислительного электрохимического сочетания комплекса 01у№ с первичными спиртами, основанный на электрохимической генерации активных реагентов из спиртов. Оказалось, что если проводить электролиз раствора 01у№ в метаноле в присутствии гидроксида калия в качестве фонового электролита, происходит присоединение гидроксиметильной группы к а-положению остатка глицина. Замена метанола на другие первичные спирты (этанол, н-пропанол, 3-метилбутанол) показала общность предложенного подхода (схема 44):

Схема 43:

Схема 44:

Электролиз проводится в ячейке с неразделённым электродным пространством в гальваностатическом режиме, т.е. достаточно прост в экспериментальном исполнении. Суммарный выход диастереомерных продуктов для первых трёх членов гомологического ряда спиртов составляет 95 - 97%.

Структура ранее описанных продуктов реакции (для сериновых и треониновых комплексов) была установлена путём сравнения их спектров ЯМР 1И с литературными

1 13

данными [146]. Отнесение сигналов в спектрах ЯМР H и C было выполнено на основе анализа двумерных корреляционных спектров COSY и HMQC.

Абсолютная конфигурация

аминокислотного фрагмента двух полученных диастереомерных комплексов была доказана путём сравнения их спектров NOESY. В спектре диастереомера, содержащего остаток (Я)-серина, наблюдается корреляционный пик между сигналами одного протона метиленовой группы серинового фрагмента и сигналом ароматического орто-протона бензильной группы (рис. 64). В спектре NOESY комплекса ^)-серина корреляции между протонами серинового фрагмента и бензильной группой выявлено не было. Эти наблюдения доказывают, что группа CH2OH в комплексе (Я)-серина расположена с той же стороны относительно плоскости координации никеля, что и бензильная группа пролинового фрагмента, а в комплексе (S)-серина - с противоположной стороны, что в свою очередь говорит о правильности выводов относительно абсолютной конфигурации аминокислотного фрагмента.

В реакции с этанолом образуются комплексы, содержащие остаток треонина и имеющие два новых стереоцентра. Теоретически возможно образование четырёх диастереомерных продуктов. Однако в реакционной смеси было обнаружено и выделено только два изомерных комплекса, которые оказались (2R, 28S), и (2S, 28R)-

105

20

14

2 ^O :O H

Рис. 64. Связь корреляции в NOESY-спектре и стереохимической конфигурации комплекса (R)-17

20

диастереомерами (на основании сравнения их спектров ЯМР 1Н с литературными данными [146]).

Пространственное строение комплекса (2Я, 288)-18 доказано методом двумерной спектроскопии ЯМР с эффектом Оверхаузера (КОБЗУ). В спектре присутствуют корреляционные пики между сигналами метильной группы и орто-протонами бензильной группы, а также между сигналами метильной группы и метиленового протона и бензильного фрагмента (рис. 65). Из этого

Рис. 65. Связь корреляции в NOESY- следует что гидрокси-этильный заместитель спектре и стереохимической конфигурации

комплекса (R)-18

при а-аминокислотном атоме углерода и бензильная группа находятся по одну сторону относительно плоскости координации никеля. Это является следствием ^)-конфигурации а-атома углерода треонина.

Был получен и ранее неописанный комплекс Р-этилсерина 19 в результате электролиза комплекса GlyNi в пропанольном растворе гидроксида калия. Было выделено два диастереомерных (по данным спектроскопии ЯМР) продукта, соотношение которых зависело от времени выдерживания послереакционной смеси после окончания электролиза (см. табл. 6). Продукты были разделены хроматографически и их строение

1 13

доказано методом спектроскопии ЯМР 1H, 13C и двумерной спектроскопии ЯМР COSY, HSQC и HMBC.

В спектре ЯМР 1H первой фракции наблюдается триплет (5 1.06 м.д.), соответствующий трём протонам метильной группы (H-30, рис. 66). Согласно спектру

13 «-» „

HSQC, сигнал С метильной группы (С-30) имеет химический сдвиг 10.90 м.д.. Сигнал протонов метильной группы имеет в спектре COSY корреляцию с сигналами двух диастереотопных протонов соседней метиленовой группы 29 (мултиплеты 1.50-1.62 м.д. и 2.54-2.64 м.д.). То, что указанные сигналы относятся к протоном одной метиленовой группы, подтверждается спектром HSQC: оба сигнала имеют корреляционный пик с одним и тем же сигналом углерода (С-29) при 26.19 м.д.. Протоны метильной и метиленовой группы этилсеринового фрагмента имеют корреляционный пик с сигналом углерода метиновой группы 28. Сигнал протона этой группы, согласно спектру HSQC, представляет собой мультиплет при 3.41-3.50 м.д.. Интегральная интенсивность этого мультиплета отвечает двум протонам. Однако, в спектре HSQC он даёт только один

корреляционный пик, знак которого соответствует нечётному количеству соседних протонов. Это означает, что второй протон, отвечающий этому мультеплету, напрямую не связан с углеродом и относится к гидроксильной группе. Протон H-28 имеет в спектре COSY корреляционный пик с дублетом при 4.06 м.д., обусловленным а-протоном аминокислотного фрагмента (H-2).

Стереохимическая конфигурация двух новых асимметрических атомов углерода (С-2 и C-28) может быть определена из спектра NOESY. Протоны метиленовой группы 29 имеют в этом спектре корреляции с ароматическими орто-протонами (H-17,21) и метиленовой группой (H-15) бензильного фрагмента, что указывает на расположение гидрокси-пропильного заместителя и бензильной группы по одну сторону от плоскости координации никеля. Следовательно, а-атом углерода аминокислотного фрагмента первой фракции комплекса 19 имеет ^)-конфигурацию. В спектре NOESY также наблюдается интенсивный корреляционный пик мультиплета (5 3.41-3.50 м.д.), представляющего собой наложение сигналов H-28 и протона гидроксильной группы, с орто-протонами H-23 и H-27 фенильной группы. Учитывая, что протоны метиленовой группы 29 не дают корреляционных пиков в спектре NOESY с H-23 и H-27, но в то же время пространственно сближены с бензильной группой, для каждой из возможных стереоконфигураций атома C-28 можно рассмотреть по одной конформации, соответствующей наблюдаемым корреляциям в спектре NOESY (рис. 66). В случае (R)-конфигурации стереоцентра C-28 (рис. 66 а.) метиновый протон H-28 оказывается сближен с фенильной группой и именно его взаимодействие с протонами фенильной группы обуславливает наличие в спектре NOESY корреляции между H-23,27 и мультиплетом при 3.41-3.50 м.д.. В случае ^-конфигурации стереоцентра C-28 данная корреляция обусловлена взаимодействием гидроксильного протона с протонами фенильной группы (рис. 66 б.). Следует также отметить, что протон гидроксильной группы в комплексе 19 значительно дезэкранирован (например, в изопропаноле протон гидроксильной группы имеет химический сдвиг 2.16 м.д., что на 1.3 м.д. меньше, чем в комплексе 19). Такое смещение не может быть обусловлено расположением гидроксильной группы над плоскостью фенильного кольца (как на рис. 66 б в случае (S)-конфигурации), поскольку тогда наблюдалось бы экранирование данного протона. В то же время, дезэкранирование можно объяснить расположением протона гидроксильной группы вблизи карбонильной группы, в узловой плоскости её ^-системы, что достигается для ^)-конфигурации атома C-28 (рис. 66 а). Расположение гидроксильного протона в узловой плоскости л-системы карбонильной группы, вероятно, обусловлено его

взаимодействием с неподелённой парой электронов карбонильного кислорода, которая

107

также лежит в данной плоскости. Наличие такой внутримолекулярной водородной связи весьма выгодно, поскольку при этом замыкается ненапряжённый шестичленный цикл О-С1-С2-С26-0-Н, образование которого не требует искажения валентных углов. В конформации а на рис. 66 протон Н-28 оказывается расположен над плоскостью фенильного кольца, что должно приводить к его экранированию. Это действительно наблюдается: химический сдвиг Н-28 смещён на ~0.6 м.д. в сильное поле по сравнению с протоном СН-группы изопропанола. Таким образом, анализ корреляций в спектре КОЕБУ, а также экранирования/дезэкранирования за счёт эффекта магнитной анизотропии соседних групп позволяет надежно приписать первой фракции комплекса 19 конфигурацию (2Я, 28Б).

19 18

\/

N1

\/

N1

20

С] О

И^г^О]

30 21

ИС И И

17 16

С] 2 О

О ОИ

И

26

22

И

И

25

23 О

8 2 1^О Р>

24

]*И

О

а.

б.

в.

Рис. 66. а. и б. - проекции Ньюмена для конформаций комплексов (2И, 28Б)-19 и (2Б, 28Я)-19, соответственно, отвечающих наблюдаемой корреляции Н-27 - Н-17 в спектре КОЕБУ. в. Некоторые корреляции в спектре КОЕБУ и пространственное строение комплекса (2И, 26Б)-19

1 13 „

В спектрах ЯМР 1Н и С второй фракции комплекса 19 также наблюдается группа сигналов, отвечающая гидроксипропильной группе. Протоны метильной группы 30

1 3

проявляются в спектре ЯМР 1Н в виде триплета (1.13 м.д., I = 7.2 Гц). В спектре СОБУ он даёт два корреляционных пика с мультиплетами при 1.80-1.92 и 3.08-3.19 м.д., которые, согласно спектру НБОС, относятся к протонам одной метиленовой группы 29 (оба сигнала

13

имеют корреляцию с сигналом С при 26.60 м.д.). Оба мультиплета имеют корреляционный пик в спектре СОБУ с мультиплетом (5 3.35-3.39 м.д.), соответствующим протону метиновой группы 28. То, что мультиплет при 3.35-3.39 м.д. действительно