Толщина эпикардиального жира, уровень циркулирующих в плазме крови адипоцитокинов и поражение сердца и сосудов у больных абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Листопад, Ольга Викторовна

• Листопад, Ольга Викторовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Листопад, Ольга Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология ожирения

1.2 Патогенетическая роль ожирения в возникновении сердечно-сосудистых заболеваний

1.2.1. Адипоцитокины и их значение в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний

1.2.2. Поражение органов-мишеней при ожирении

1.3 Эпикардиальный жир

1.3.1. Патофизиологические особенности

эпикардиального жира

1.3.2. Толщина эпикардиального жира

и жесткость сосудистой стенки

1.4 Адипоцитокины и сосудистая стенка

ГЛАВА 2. ТОЛЩИНА ЭПИКАРДИАЛЬНОГО ЖИРА И ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

2.1. Толщина эпикардиального жира у пациентов

с абдоминальным ожирением, метаболическим синдромом и у практически здоровых людей

2.2. Толщина эпикардиального жира у больных абдоминальным ожирением с различным числом компонентов метаболического синдрома

2.3. Толщина эпикардиального жира,

структурные и функциональные параметры сердца у больных

абдоминальным ожирением и у пациентов с метаболическим

синдромом

2.4. Толщина эпикардиального жира и показатели,

характеризующие ремоделирование сосудистой стенки, у пациентов с абдоминальным ожирением, метаболическим синдромом и у практически здоровых

людей

2.5 Толщина эпикардиального жира и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа

ГЛАВА 3. ПОКАЗАТЕЛИ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕ ЖЕСТКОСТЬ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ, У ПАЦИЕНТОВ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

3.1. Показатели, характеризующие жесткость сосудистой стенки, у больных абдоминальным ожирением и у пациентов

с нормальной окружностью талии

3.2. Показатели, характеризующие жесткость сосудистой стенки,

у больных абдоминальным ожирением без метаболических нарушений, у пациентов с метаболическим синдромом и у практически здоровых людей

3.3. Тендерные особенности показателей, характеризующих жесткость сосудистой стенки, у больных абдоминальным ожирением, у пациентов с метаболическим синдромом

и у практически здоровых людей

3.4. Жесткость сосудистой стенки и толщина эпикардиального

жира

ГЛАВА 4. АДИПОЦИТОКИНЫ, ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ СЕРДЦА И СОСУДОВ У ПАЦИЕНТОВ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ

И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

4.1. Толщина эпикардиального жира и уровень циркулирующих в крови адипоцитокинов и провоспалительных факторов

у пациентов с абдоминальным ожирением, метаболическим синдромом и у практически здоровых людей

4.2. Уровень адипоцитокинов и провоспалительных факторов в крови и показатели, характеризующие поражение сердца и сосудов

у больных абдоминальным ожирением, у пациентов

с метаболическим синдромом и у практически здоровых

людей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Толщина эпикардиального жира, уровень циркулирующих в плазме крови адипоцитокинов и поражение сердца и сосудов у больных абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания лидируют среди причин инвалидизации населения и смертности, а ожирение является независимым фактором риска патологии сердца и сосудов [19,124,133]. Распространенность сердечнососудистых заболеваний и ожирения приобрела характер пандемии, что делает эту проблему социально значимой. Эпидемиологические исследования показали, что распространенность ожирения в США составляет более 30% населения страны [151]. В России по данным различных исследований около 50% населения имеют избыточный вес [2,18].

Одним из механизмов, определяющих развитие сердечно-сосудистых осложнений при ожирении, является ремоделирование сердечно-сосудистой системы, развивающееся на субклинической стадии заболевания. Доказано, что ожирение приводит к развитию гипертрофии левого желудочка [12,45], увеличению размеров левого желудочка и левого предсердия [56,73], нарушению диастолической функции левого желудочка [77]. При морбидном ожирении нарушается систолическая функция левого желудочка, что приводит к развитию сердечной недостаточности [56, 136]. Поэтому раннее выявление факторов риска сердечно-сосудистой патологии и поиск новых предикторов возникновения сердечно-сосудистых заболеваний с целью своевременной диагностики начальной, субклинической стадии заболевания представляют собой актуальную проблему кардиологии.

Сосуды являются одной из главных мишеней, которая поражается при различных заболеваниях. Артериальная жесткость - это параметр, позволяющий неинвазивным способом оценить структурно-функциональное ремоделирование сосудистой стенки. В рекомендациях Европейского общества гипертензии (ESH) и Европейского кардиологического общества (ESC) по артериальной гипертензии 2013 года определение показателей, характеризующих жесткость сосудистой

стенки, рекомендовано с целью выявления субклинического поражения органов-мишеней, а также факторов, влияющих на прогноз у пациентов с артериальной гипертензией [91].

Многочисленные исследования посвящены изучению жесткости сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа [34,111,172]. Доказано, что жесткость сосудистой стенки является независимым предиктором сердечно-сосудистой и общей смертности [31,186].

"Золотым стандартом" при определении жесткости артериальной стенки в течение продолжительного времени считалась каротидно-феморальная скорость распространения пульсовой волны (PWV), вычисляемая как отношение расстояния между точками максимальной пульсации на сонной и бедренной артерии к времени прохождения пульсовой волны между этими точками. Большинство исследований артериальной жесткости основано на измерении именно этого параметра. Однако при использовании данного показателя сосудистой жесткости у больных с ожирением выявлен ряд лимитирующих факторов, искажающих величину PWV [93].

В настоящее время предложен новый метод измерения жесткости сосудистой стенки с помощью сердечно-лодыжечного сосудистого индекса (CAVI). Указанный индекс артериальной жесткости не зависит от внутреннего растягивающего давления на сосудистую стенку и позволяет оценить истинную жесткость артериальной стенки, обусловленную ее морфологическими изменениями, исключая влияние уровня артериального давления и сосудистого тонуса [70]. Однако изменение сердечно-лодыжечного сосудистого индекса при различных заболеваниях изучено недостаточно.

Данные, полученные в результате изучения показателей жесткости сосудистой стенки у больных ожирением и метаболическим синдромом, противоречивы. В некоторых работах выявлено увеличение артериальной жесткости у больных абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом [92]. Согласно данным других авторов жесткость сосудистой стенки у здоровых

людей и у пациентов с метаболическим синдромом не различается [84]. В ряде исследований выявлено отсутствие связи между артериальной жесткостью и индексом массы тела [114]; в других исследованиях установлено, что показатели жесткости артериальной стенки у больных ожирением ниже, чем у людей без ожирения [59]. Противоречивость имеющихся данных подтверждает тот факт, что изучение сосудистой жесткости у пациентов с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом является актуальной проблемой.

В последние годы большое внимание уделяется изучению жировой ткани с целью поиска новых биомаркеров развития сердечно-сосудистых заболеваний. Установлено, что висцеральный жир имеет большее прогностическое значение в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний и метаболического синдрома в сравнении с подкожным жиром [50,134]. Исходя из этого, изучение висцеральной жировой ткани в настоящее время является актуальным. Некоторые исследователи отмечают потенциальную значимость анатомической близости висцеральной жировой ткани и органа-мишени, в частности, эпикардиального жира и сердца. Проведенные патологоанатомические исследования показали, что эпикардиальный жир покрывает до 80% поверхности сердца и составляет около 20% от его массы. При этом эпикардиальный жир локализуется преимущественно в области атриовентрикулярных и межжелудочковых борозд, а также над правым желудочком [154]. Проведенные в последнее время исследования позволяют полагать, что эпикардиальный жир может влиять на структурные и функциональные параметры сердца, а также на коронарные артерии. Установлено, что это влияние реализуется с помощью эндокринного и паракринного механизмов и может быть как физиологическим, так и патологическим. Эпикардиальный жир предохраняет коронарные артерии от торсионного воздействия пульсовой волны, обеспечивает миокард жирными кислотами в качестве локального источника энергии. В то же время результаты проведенных исследований показали, что толщина эпикардиального жира коррелирует с размерами и массой миокарда левого желудочка, размерами предсердий, а также может влиять на систолическую и диастолическую функции

левого желудочка [106,164]. Однако механизмы этого влияния остаются недостаточно изученными. В настоящее время существуют только единичные исследования по изучению связи толщины эпикардиального жира и параметров жесткости сосудистой стенки, что обусловливает актуальность изучения данной проблемы.

Известно, что жировая ткань является активным эндокринным и паракринным органом, секретирующим множество медиаторов, называемых адипоцитокинами [132]. Не вызывает сомнений актуальность изучения влияния адипоцитокинов на ремоделирование сердца и сосудов. В последнее время проведен ряд исследований, в которых изучалось влияние адипонектина, лептина, резистина на структурные и функциональные параметры сердца, а также их взаимосвязь с показателями, характеризующими жесткость сосудистой стенки. Наиболее изученным является адипонектин. В настоящее время доказаны его кардиопротективные свойства. В частности, адипонектин предупреждает развитие фиброза миокарда, уменьшает ишемическое повреждение миокарда и систолическую дисфункцию левого желудочка [116,166]. Установлено, что у пациентов с повышенными показателями жесткости сосудистой стенки (показатели PWV, CAVI) уровень адипонектина в плазме крови снижен [22,44,140,173]. Результаты исследований по изучению свойств лептина и резистина противоречивы. Некоторые исследователи отмечают наличие у лептина профиброгенных свойств [128], в то время как другие авторы выявили положительное влияние этого адипоцитокина на структурные параметры сердца [161]. Проведенные исследования продемонстрировали наличие положительной корреляционной связи между уровнем циркулирующего лептина и скоростью распространения пульсовой волны [76,113, 126], в то время как связь этого адипоцитокина с сердечно-лодыжечным сосудистым индексом не изучена. В ряде исследований установлено, что резистин является предиктором повышенной сосудистой жесткости [115].

Одним из недостаточно исследованных адипоцитокинов является апелин. Установлено, что ген рецептора апелина представлен во многих тканях и органах

человека, в частности, в головном мозге, эндотелии и гладких мышцах кровеносных сосудов, селезенке, предстательной железе, яичниках, что обусловливает многообразие эффектов апелина. Более высокий уровень экспрессии мРНК данного гена зарегистрирован в легких и сердце [135]. Апелин стимулирует поглощение глюкозы клетками жировой ткани и миокарда [42,117], препятствует развитию процессов оксидативного стресса и апоптоза в кардиомиоцитах, а также повышает их сократительную способность [36,39]. В ряде исследований выявлена взаимосвязь между апелином и маркерами воспалительного процесса [40,63,146]. Проведенные исследования продемонстрировали наличие у апелина кардиопротективных свойств. При изучении влияния апелина на сосудистый тонус была доказана способность этого адипоцитокина вызывать как вазодилатацию, так и вазоконстрикцию, что объясняется различными способами взаимодействия апелина с рецептором: вазодилатация является эндотелий-зависимой, а вазоконстрикция обусловлена связыванием с рецепторами гладких мышц сосудов [158]. Было показано, что уровень циркулирующего апелина у больных со стабильной стенокардией и хронической сердечной недостаточностью снижен [130,147]. В экспериментальных исследованиях выявлено уменьшение реперфузионного повреждения миокарда при внутривенной инфузии апелина [118], а также улучшение сократительной способности миокарда [72,177]. В настоящее время отсутствуют данные об уровне апелина в крови больных абдоминальным ожирением с наличием и отсутствием метаболических нарушений. Связь апелина с ремоделированием сердца и сосудов у пациентов с абдоминальным ожирением и метаболическим сердечно-сосудистым синдромом также остается неизученной.

Цель исследования. Определить роль толщины эпикардиального жира и уровней адипоцитокинов плазмы крови в формировании поражения сердца и сосудов у пациентов с абдоминальным ожирением и метаболическим сердечнососудистым синдромом.

Задачи исследования:

1. Изучить структурно-функциональные параметры сердца, в том числе толщину эпикардиального жира, у больных абдоминальным ожирением, у пациентов с метаболическим синдромом и у практически здоровых людей и сопоставить толщину эпикардиальной жировой ткани у обследованных с наличием и отсутствием структурно-функциональных изменений параметров сердца.

2. Определить жесткость сосудистой стенки и толщину комплекса интима-медиа сонных артерий у больных абдоминальным ожирением, у пациентов с метаболическим синдромом и у практически здоровых людей, а также сопоставить толщину эпикардиального жира у обследованных с нормальной и повышенной жесткостью артерий, с различной толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий.

3. Определить прогностическое значение увеличения толщины эпикардиального жира для развития артериальной гипертензии, сахарного диабета 2 типа и субклинического поражения сердца и сосудов.

4. Оценить уровни апелина, адипонектина, лептина, фактора некроза опухолей-а, интерлейкина-6, С-реактивного белка у больных абдоминальным ожирением, у пациентов с метаболическим синдромом и у практически здоровых людей с различной толщиной эпикардиального жира и сопоставить значения этих показателей у обследованных с наличием и отсутствием субклинического поражения сердца и сосудов.

Методология и методы исследования

Обследовано 222 человека в возрасте от 25 до 57 лет, подписавших добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследуемую группу составили 156 пациентов с абдоминальным ожирением (АО). Группу сравнения составили 66 человек с нормальной окружностью талии без сердечно-сосудистых заболеваний.

Критерии включения больных в исследование:

1. Наличие абдоминального ожирения.

2. Возраст от 25 до 60 лет.

3. Подписанное информированное согласие.

Критерии не включения в исследование:

1. Ишемическая болезнь сердца.

2. Атеросклероз любой локализации, подтвержденный ультразвуковым или ангиографическим методом.

3. Кардиомиопатии.

4. Фибрилляция предсердий.

5. Хроническая сердечная недостаточность.

6. Острое нарушение мозгового кровообращения.

7. Тромбоэмболия легочной артерии.

8. Бронхиальная астма.

9. Хроническая обструктивная болезнь легких.

10. Сахарный диабет.

11. Аутоиммунные заболевания.

12. Онкологические заболевания.

13. Хроническая почечная недостаточность.

14. Воспалительные заболевания любой локализации в фазе обострения.

15. Вирусные гепатиты.

16. ВИЧ-инфекция.

Пациенты были обследованы амбулаторно. Оценены антропометрические показатели: рост и вес, окружность талии и бедер. Наличие абдоминального ожирения (АО) определяли в соответствии с критериями Международной Федерации Диабета (IDF, 2005) при окружности талии (ОТ) 94 см и более у мужчин и окружности талии 80 см и более у женщин. У пациентов с АО проводилось обследование для диагностики метаболического синдрома (МС).

Наличие метаболического синдрома определяли в соответствии с критериями Международной Федерации Диабета (IDF, 2005) с учетом наличия абдоминального ожирения, уровня глюкозы плазмы крови, показателей артериального давления, уровней холестерина липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП) и триглицеридов (ТГ).

Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле Кетле: масса тела/рост

2 2 (кг/м ). При этом за нормальную массу тела принимали ИМТ 18,5 - 24,9 кг/м ,

ИМТ 25,0 - 29,9 кг/м расценивали как избыточную массу тела, а за ожирение

принимали показатель ИМТ > 30 кг/м .

Толщину кожно-жировой складки определяли в трех точках с помощью электронного цифрового калипера в соответствии с рекомендациями A.S Jackson и M.L.Pollock [119]: у мужчин - в области живота, на груди и на передней поверхности бедра, у женщин - в области живота, на задней поверхности плеча и на передней поверхности бедра. Жировая масса тела (ЖМТ) рассчитана на основании формулы J. Brozek [75]: для мужчин:

ЖМТ (%) = {4.57/ [1.10938 - 0.0008267(сумма величин кожно-жировых складок в трех точках) + 0.0000016 (сумма величин кожно-жировых складок в трех точках) -0.0002574 (возраст)] -4.142)100 для женщин:

ЖМТ (%) = {4.57/ [1.0994921 - 0.0009929 (сумма величин кожно-жировых складок в трех точках) + 0.0000023 (сумма величин кожно-жировых складок в трех точках)2 - 0.0001392 (возраст)] -4.142)100

Измерение уровня систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления проводилось по методу Н.С. Короткова в положении больного сидя с соблюдением правил измерения АД [11].

Всем больным проводилось стандартное биохимическое исследование крови. Забор крови для биохимического исследования проводился утром, после 14-часового ночного голодания и 15-минутного отдыха в положении сидя. Все биохимические параметры определяли на автоматическом биохимическом

анализаторе (COBAS INTEGRA 400/700/ 800) стандартными наборами фирмы Roche (Германия). Выполняли количественное определение глюкозы в плазме венозной крови. С-реактивный белок (СРВ) определяли высокочувствительным иммунотурбидиметрическим методом. Производили количественное определение интерлейкина-6 в плазме венозной крови методом ИФА. Показатели липидного спектра сыворотки крови (общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНП)) определяли энзиматическим колориметрическим методом. В плазме венозной крови методом ИФА определяли концентрацию адипоцитокинов: апелина с использованием набора реактивов Enzyme Immunoassay Kit for Apelin-12 (Phoenix Pharmaceuticals, США); адипонектина с использованием набора реактивов «DRG Adiponectin (human) ELISA (EIA - 4177)» (DRG Diagnostics, Германия); лептина с использованием набора реактивов «Leptin ELISA» (DRG Diagnostics, Германия); фактора некроза опухолей альфа (ФНО-а) с использованием набора реактивов «DRG TNF-alpha (human) (EIA - 0976)» (DRG Diagnostics, Германия).

Для оценки жесткости сосудистой стенки измеряли каротидно-феморальную скорость распространения пульсовой волны (PWV) и сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (CAVI) методом объемной сфигмографии с использованием сфигмометра VaSera VS-1500N (Fukuda Denshi Co., Ltd). Каротидно-феморальная скорость распространения пульсовой волны (PWV) представляет собой отношение расстояния между точками максимальной пульсации на сонной и бедренной артерии к времени прохождения пульсовой волны между этими точками. Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (CAVI) основан на определении индекса жесткости р. Этот коэффициент характеризует взаимосвязь между сдавлением и растяжением сосудистой стенки и вычисляется с помощью уравнения Брамвелла-Хилла, которое учитывает изменение артериального давления и диаметра сосуда и выражено экспоненциальной функцией. Индекс жесткости (3 определяется по формуле In (PS / PD) / (AD / Dmin), где PS — систолическое АД, PD — диастолическое АД, AD - разность

наибольшего и наименьшего диаметров сосуда, Dmin - наименьший диаметр сосуда.

Всем пациентам проводили стандартное трансторакальное эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) в 20-режиме, в М-режиме, а также допплеровское исследование с использованием импульсного, постоянно-волнового, цветного и тканевого режимов допплерографии (аппарат GE Vivid 7 Dimension). При проведении ЭхоКГ исследования оценивали структурные показатели камер сердца (размеры и объемы обоих предсердий, конечный диастолический размер обоих желудочков, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ)).

Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) вычислялась на основании показателей его длины и толщины по короткой оси из парастернального доступа по формуле R.Devereux и N.Reicheck:

ММЛЖ = 1,04 {(ТМЖП+ТЗС ЛЖ+КДР JDK)3 - (КДР ЛЖ)3} - 13,6

где 1,04 - коэффициент плотности сердечной мышцы, ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки, ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка, КДРЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывался как отношение массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тела. Площадь поверхности тела определяли по номограмме с учетом роста и веса.

Критерием гипертрофии миокарда левого желудочка являлся показатель

2 2 ИММЛЖ более 95 г/м у женщин и более 115 г/м у мужчин [156].

Глобальная сократимость миокарда оценивалась на основании фракции выброса левого желудочка, рассчитанной по методу Simpson [17].

Диастолическая функция левого желудочка оценивалась несколькими методами:

1. Импульсное допплеровское исследование На основании измерения скорости потока крови через митральный клапан в период наполнения левого желудочка определялись следующие показатели:

соотношение E/A - отношение скорости раннего диастолического наполнения левого желудочка (Е) к скорости трансмитрального кровотока в систолу предсердий (А)

Deceleration time (DT) — время замедления потока раннего диастолического заполнения ЛЖ

IVRT - время изоволюмического расслабления левого желудочка

2. Тканевое допплеровское исследование При проведении тканевого допплеровского исследования измеряли раннюю диастолическую скорость движения митрального кольца (е') и вычисляли отношение Е/е', отражающее давление наполнения левого желудочка.

Толщину эпикардиального жира (ТЭЖ), который визуализируется как эхонегативное пространство между внешней стенкой миокарда правого желудочка и висцеральным листком перикарда, измеряли в 20-режиме в продольной парастернальной позиции перпендикулярно передней стенке правого желудочка в трех сердечных циклах в конце систолы.

Всем обследуемым проводили дуплексное сканирование сонных артерий с измерением толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий (КИМ ОСА) и оценкой атеросклеротического поражения сонных артерий на ультразвуковом аппарате GE Vivid 7 Dimension. Исследование выполнялось по стандартной методике в В-режиме с анализом скоростных параметров кровотока и цветовым допплеровским картированием.

Проведено проспективное исследование - через два года все пациенты были обследованы повторно с целью выявления вновь появившихся сердечнососудистых заболеваний, их осложнений и сахарного диабета 2 типа.

Полученные в процессе исследования данные обрабатывались с использованием программного обеспечения SPSS Statistics (версия 17.0). Определение типа распределения при анализе данных производилось с помощью одновыборочного критерия Колмогорова-Смирнова. Характеристики выборок представлены в виде средней ± ошибка средней при нормальном распределении и в виде медианы с указанием 25% - 75% межквартильного интервала при

отклонении от нормального распределения. При сравнении количественных данных при нормальном распределении использовался ^критерий Стьюдента и модуль АМОУА, при отклонении от нормального распределения применялся непараметрический критерий Манна-Уитни. При проведении корреляционного анализа при нормальном распределении применялась корреляция Пирсона, при отклонении от нормального распределения корреляционный анализ проводился с использованием непараметрической корреляции Спирмена. Для определения пороговых значений количественных показателей, увеличивающих потенциальный риск поражения органов-мишеней, использовался метод построения классификационных деревьев. Для описания относительного риска поражения органов-мишеней рассчитывали отношение шансов ((Ж). Как отсутствие ассоциации рассматривали (Ж - 1, как положительную ассоциацию -(Ж > 1 и СЖ < 1- как отрицательную ассоциацию показателя с развитием структурно-функциональных изменений органов-мишеней. Доверительный интервал (ДИ) - представляет собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находится ожидаемое значение (Ж. Доверительные интервалы для частотных показателей рассчитывались с использованием точного метода Фишера. Критерием статистической значимости полученных результатов считали величину р<0,05.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Толщина эпикардиальной жировой ткани, наряду с окружностью талии, характеризует выраженность висцерального ожирения. Толщина эпикардиального жира взаимосвязана с уровнем циркулирующих в крови адипоцитокинов и маркеров хронического субклинического воспаления независимо от наличия абдоминального ожирения. У пациентов с метаболическим синдромом толщина эпикардиального жира связана с показателями, характеризующими ремоделирование артерий и сердца (толщина комплекса интима-медиа сонных артерий, каротидно-феморальная скорость распространения пульсовой волны, индекс массы миокарда левого желудочка, размеры и объемы предсердий).

2. Для развития сердечно-сосудистой патологии толщина эпикардиальной жировой ткани имеет самостоятельное прогностическое значение - увеличение этого показателя является не только маркером субклинического поражения сердца и сосудов, но и значительно повышает риск развития артериальной гипертензии, а также сахарного диабета 2 типа.

3. Ремоделирование сердца (гипертрофия левого желудочка, дилатация обоих предсердий) и диастолическая дисфункция обоих желудочков ассоциированы с гиперлептинемией и высоким уровнем С-реактивного белка в крови независимо от наличия абдоминального ожирения. Ремоделирование сонных артерий ассоциировано с повышенной концентрацией апелина и высоким уровнем С-реактивного белка в крови независимо от наличия абдоминального ожирения.

Научная новизна работы

В работе впервые проведена оценка толщины эпикардиального жира у пациентов с ожирением, диагностированным с помощью различных критериев. Впервые установлено, что толщина эпикардиального жира зависит преимущественно от окружности талии, что подтверждает роль эпикардиальной жировой ткани в качестве маркера висцерального ожирения.

Впервые определены пороговые значения толщины эпикардиальной жировой ткани, ассоциированные с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа, имеющие самостоятельное значение независимо от наличия абдоминального ожирения. Толщина эпикардиального жира более 3,19 мм увеличивает риск развития артериальной гипертензии в 14,3 раза, а значение этого показателя более 4,85 мм повышает риск развития сахарного диабета 2 типа в 31,7 раза.

Впервые установлено, что увеличение толщины эпикардиального жира является маркером субклинического поражения сердца и сосудов: толщина эпикардиального жира более 4,56 мм повышает риск развития диастолической дисфункции правого желудочка у пациентов с метаболическим синдромом в 2,5

раза, а толщина эпикардиального жира, превышающая 5,99 мм, увеличивает риск формирования повышенной артериальной жесткости в 7,5 раза независимо от наличия абдоминального ожирения.

Получены новые данные о взаимосвязи адипоцитокинов и маркеров хронического воспаления с толщиной эпикардиального жира и показателями, характеризующими ремоделирование сердца и сосудов, независимо от наличия или отсутствия абдоминального ожирения: уровень лептина и С-реактивного белка в крови выше при больших значениях толщины эпикардиального жира, индекса массы миокарда левого желудочка, объемов предсердий и при наличии диастолической дисфункции желудочков.

Впервые доказано, что концентрация апелина в плазме крови у больных абдоминальным ожирением выше, чем у здоровых; уровень апелина в крови выше при наличии субклинических признаков ремоделирования сонных артерий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Листопад, Ольга Викторовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аничков, Д.А. Гипертрофия левого желудочка у женщин с метаболическим синдромом: взаимосвязь с показателями суточного мониторирования артериального давления и уровнем инсулинемии / Д.А. Аничков, H.A. Шостак // Кардиология. - 2004. - № 6. - С. 49-50.

2. Абдоминальное ожирение: клинико-социальные аспекты проблемы /

B.Б. Гриневич [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2012. - № 2. - С. 28-32.

3. Ассоциированная с ожирением патология: частота, характер и некоторые механизмы формирования / Е.И. Панова [и др.] // Соврем, технол. мед. - 2013. -С. 108-115.

4. Бояринова, М.А. Адипокины и кардиометаболический синдром / М.А. Бояринова, О.П. Ротарь, А.О. Конради // Артериальная гипертензия. -2014. - Т. 20, №5. - С. 422-432.

5. Жировая ткань как эндокринный орган / И.И. Дедов [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2006. - №1. - С. 6-13.

6. Значение лептина в формировании метаболического синдрома / Е.А. Чубенко [и др.] // Проблемы женского здоровья. - 2010. - Т. 5, №1. -

C. 45-56.

7. Метаболический сердечно-сосудистый синдром / Е.И. Красильникова [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2010. - С. 15-25.

8. Преображенский, Д.В. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение / Д.В. Преображенский, A.B. Маревич, Н.Е. Романова // Русский кардиологический журнал. - 2000. - №3. - С. 79-86.

9. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности / В.А. Алмазов [и др.] // Терапевтический архив. — 1999.-№10.-С. 18-22.

10. Роль галектина 3 и эпикардиального жира в развитии фибрилляции предсердий у пациентов при метаболическом синдроме / В.А. Ионин [и др.] // Ученые записки СПбГМУ имени акад. И.П. Павлова. - 2015. - Т. 22, №1. -С. 43-46.

11. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010.

12.Руденко, Т.Е. Ожирение как фактор сосудистого ремоделирования / Т.Е. Руденко, И.М. Кутырина // Клиническая нефрология. - 2010. - №3. -С. 62-67.

13.Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий как ранний маркер атеросклероза у пациентов с абдоминальным ожирением / О.Д. Беляева [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14, №1. - С. 71-76.

14. Уровень адипонектина, показатели липидного и углеводного обменов у пациентов с абдоминальным ожирением / О.Д. Беляева [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, №3. - С. 309-313.

15. Уровень общего и высокомолекулярного адипонектина у женщин с абдоминальным ожирением и артериальной гипертензией / О.Д. Беляева [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2014. - Т. 20, №5. - С. 442-449.

16. Чазова, И.Е. Метаболический синдром / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - №3. - С. 32-38.

17. Шиллер, Н. Клиническая эхокардиография, второе издание / Н. Шиллер, М.А. Осипов - М., Практика, 2005. - 344с.

18. Эффекты бариатрических операций на уровень гормонов, регулирующих массу тела. В чем основа успеха? / А.Ю. Бабенко [и др.] // Ожирение и метаболизм. -2014. - № 4. - С. 3-11.

19. Abdominal obesity arid the risk of all-cause, cardiovascular, and cancer mortality: sixteen years of follow-up in US women / C. Zhang [et al.] // Circulation. - 2008. -Vol. 117 (13).-P. 1658-1667.

20. Acute Cardiovascular Effects of Apelin in Humans. Potential Role in Patients with Chronic Heart Failure / A.G. Japp [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 121. -P. 1818-1827.

21. Adiponectin and Cardiovascular Disease: Response to Therapeutic Interventions / S.H. Han [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2007. -Vol.49, Issue 5.-P. 531-538.

22. Adiponectin and progression of arterial stiffness in hypertensive patients / J.C. Youn [et al.] // Int J Cardiol. - 2013. - Vol. 163 (3). - P. 316-319.

23. Adiponectin Deficiency, Diastolic Dysfunction and Diastolic Heart Failure / F. Sam [et al.] // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151:1. - P. 322-331.

24. Adiponectin expression in human epicardial adipose tissue in vivo is lower in patients with coronary artery disease / G. Iacobellis [et al.] // Cytokine. - 2005. -Vol. 29.-P. 251-255.

25. Adiponectin-induced endothelial nitric oxide synthase activation and nitric oxide production are mediated by APPL1 in endothelial cells / K.K. Cheng [et al.] // Diabetes. - 2007. - Vol. 56. -P. 1387-1394.

26. Adiponectin regulates albuminuria and podocyte function in mice / K. Sharma [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2008. - Vol. 118, No. 5. - P. 1645-1656.

27. Adipocyte-derived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor-BB-binding protein and regulates growth factor-induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell / Y. Arita [et al.] // Circulation. -2002. - Vol. 105. - P. 2893-2898.

28. Adipocytokines in relation to cardiovascular disease / J. Van de Voorde [et al.] // Metabolism.-2013.-Vol. 62, Issue 11.-P. 1513-1521.

29. A human gene that shows identity with the gene encoding the angiotensin receptor is located on chromosome 11 / B. F. O'Dowd [et al.] // Gene. - 1993. - Vol. 136 (1-2). -P. 355-360.

30.Alfadda, A.A. Circulating adipokines in healthy versus unhealthy overweight and obese subjects / A.A. Alfadda // Int. J. Endocrinol. - 2014. - Vol. 2014. - P. 170434. doi:10.1155/2014/170434.

31. Ambulatory arterial stiffness index as a predictor of cardiovascular mortality in the Dublin Outcome Study / E. Dolan [et al.] // Hypertension. - 2006. - Vol. 47, № 3. -P. 365-370.

32. Anderson, J.L. Atrial dimensions in health and left ventricular disease using cardiovascular magnetic resonance / J.L. Anderson, B.D. Home, D.J.Pennell // J Cardiovasc Magn Reson. - 2005. - Vol. 7. - P. 671-675.

33. A new approach to macroangiopathy in diabetic patients using Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI) / I. Tatsuno [et al.] // CAVI Now&Future. - 2014. - Vol. 3. -P. 20-25.

34. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study / P. Boutouyrie [et al.] // Hypertension. -2002.-Vol. 39.-P. 10-15.

35.Apelin, a newly identified adipokine up-regulated by insulin and obesity / J. Boucher [et al.] // Endocrinology - 2005. - Vol. 146 (4). - P. 1764-1771.

36.Apelin decreases the SR Ca2+ content but enhances the amplitude of [Ca2+]i transient and contractions during twitches in isolated rat cardiac myocytes / C. Wang [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2008. - Vol. 294 (6). -P. 2540-2546.

37.Apelin is necessary for the maintenance of insulin sensitivity / P. Yue [et al.] // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2010. - Vol. 298. - P. 59-67.

38.Apelin prevents cardiac fibroblast activation and collagen production through inhibition of sphingosine kinase 1 / D. Pchejetski [et al.] // Eur Heart J. - 2012. -Vol. 33 (18).-P. 2360-2369.

39.Apelin protects against oxidative stress and apoptosis in neonatal rat cardiac myocytes / O. Kunduzova [et al.] // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. -2008. - Vol. 44, Issue 4. - P. 783-783.

40.Apelin serum level in Egyptian patients with chronic hepatitis C / H.O. El-Mesallamy [et al.] // Mediators Inflamm. - 2011. - A 703031.

41. Apelin serum levels are not associated with early atherosclerosis or fat distribution in young subjects with increased risk for type 2 diabetes / K. Rittig [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes - 2011. - Vol. 119 (6). - P. 358-361.

42. Apelin stimulates glucose uptake but not lipolysis in human adipose tissue ex vivo / C. Attané [et al.] // J. Mol. Endocrinol. - 2011. - Vol. 46 (1). - P. 21-28.

43.Apelin, the potentially therapeutic adipocytokine, protects against myocardial ischemia-reperfusion injury / J.C. Simpkin [et al.] // Yellon Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2007. - Vol. 42, Issue 6, Supplement. - P. S208-S208.

44. Arterial stiffness is inversely related to plasma adiponectin levels in young normotensive patients with type 1 diabetes / A. Tsiakou [et al.] // Diabetes Care. -2013.-Vol. 36.-P. 734-736.

45. Ashrafian, H. Heart remodelling and obesity: the complexities and variation of cardiac geometry / H. Ashrafian, T. Athanasiou, C. le Roux // Heart. - 2011. - Vol. 97.-P. 171-172.

46. Association between epicardial adipose tissue volumes on 3-dimensional reconstructed CT images and recurrence of atrial fibrillation after catheter ablation / K. Nagashima [et al.] // Cire J. - 2011. - Vol. 75. - P. 2559-2565.

47. Association between plasma visfatin and vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus / K. Takebayashi [et al.] // Metabolism. - 2007. - Vol. 56.-P. 451-458.

48. Association of epicardial fat, hypertension, subclinical coronary artery disease, and metabolic syndrome with left ventricular diastolic dysfunction / J.L. Cavalcante [et al.] // American Journal of Cardiology. - 2012. - Vol. 110 (12). - P. 1793-1798.

49. Association of Obesity and Central Fat Distribution with Carotid Artery Wall Thickening / M. De Michele [et al.] // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - P. 2923-2928.

50. Association of pericardial fat, intrathoracic fat and visceral abdominal fat with cardiovascular disease burden: the Framingham Heart Study / A.A. Mahabadi [et al.] // European Heart Journal. - 2009. - Vol. 30. - P. 850-856.

51. Association of plasma resistin levels with coronary heart disease in women / T. Pischon [et al.]//Obes Res.-2005.-Vol. 13.-P. 1764-1771.

52. Association of plasma visfatin levels with inflammation, atherosclerosis and acute coronary syndromes (ACS) in humans / S.W. Liu [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). -2009. - Vol. 71 (2). - P. 202-207.

53. Association of subclinical right ventricular dysfunction with obesity / C. Y. Wong [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2006. - Vol. 47, No. 3. -P. 611-616.

54. Association of systemic inflammation with epicardial fat and coronary artery calcification / S. Gauss [et al.] // Inflamm Res. - 2015. - Vol. 64 (5). - P. 313-319.

55. Aurigemma, G.P. Cardiac Remodeling in Obesity / G.P. Aurigemma, G. de Simone, T.P. Fitzgibbons // Circulation. Cardiovascular Imaging. - 2013. - Vol. 6. -P. 142-152.

56.Barzizza, F. Obesity and the heart / F. Barzizza // Minerva Gastroenterol Dietol. -2001. - Vol. 47 (4). - P. 229-234.

57.Beltowsky, J. Leptin and atherosclerosis / J. Beltowsky // Atherosclerosis. - 2006. -Vol. 189, Issue l.-P. 47-60.

58. Beltowski, J. Role of leptin in blood pressure regulation and arterial hypertension / J. Beltowsky // J Hypertens. - 2006. - Vol. 24 (5). - P. 789-801.

59. Body fat is associated with reduced aortic stiffness until middle age / B. Corden [et al.] // Hypertension. - 2013. - Vol. 61 (6). - P. 1322-1327.

60. Cardio-ankle vascular index is a predictor of cardiovascular events / K. Yoshiaki [et al.] // Artery Research. - 2011. - Vol. 5. - P. 91-96.

61. Cardio-ankle vascular index is independently associated with the severity of coronary atherosclerosis and left ventricular function in patients with ischemic heart disease / T. Miyoshi [et al.] // J Atheroscler Thromb. - 2010. - Vol. 17. -P. 249-258.

62. Cardiovascular Disease Risk of Abdominal Obesity vs. Metabolic Abnormalities / R.P. Wildman [et al.] // Obesity. - 2011. - Vol. 19, Issue 4. - P. 853-860.

63.Chemerin and apelin are positively correlated with inflammation in obese type 2 diabetic patients / S. Yu [et al.] // Chin. Med. J. -2012. - Vol. 125 (19). -P. 3440-3444.

64.Chemerin is associated with markers of inflammation and components of the metabolic syndrome but does not predict coronary atherosclerosis / M. Lehrke [et al.] // Eur J Endocrinol. - 2009. - Vol. 161. - P. 339-344.

65. Choi, J. Obesity and C-reactive protein in various populations: a systematic review and meta-analysis / J. Choi, L. Joseph, L. Pilote // Obesity Reviews. - 2013. -Vol. 14, Issue 3.-P. 232-244.

66. Circulating chemerin level is independently correlated with arterial stiffness / H.J. Yoo [et al.] //J Atheroscler Thromb. - 2012. - Vol. 19 (1). - P. 59-66.

67. Clinical correlates and reference intervals for pulmonary artery systolic pressure among echocardiographically normal subjects / B.M. McQuillan [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 104, No. 23. - P. 2797-2802.

68. Comparison of abdominal adiposity and overall obesity in predicting risk of type 2 diabetes among men / Y. Wang [et al.] // Am J Clin Nutr. - 2005. - Vol. 81 (3). -P. 555-563.

69. Comparison of left and right atrial volume by echocardiography versus cardiac magnetic resonance imaging using the area-length method / M. Whitlock [et al.] // Am J Cardiol. - 2012. - Vol. 106. - P. 1345-1350.

70. Contradictory effects of (3)- and a]-adrenergic receptor blockers on cardio-ankle vascular stiffness index (CAVI) - the independency of CAVI from blood pressure / K. Shirai [et al.] // J Atheroscler Thromb. - 2011. - Vol. 18. - P. 49-55.

71.Coviello, J.S. Obesity and Heart Failure / J.S. Coviello, K.V. Nystrom // Journal of Cardiovascular Nursing. - 2003. - Vol. 18, Issue 5. - P. 360-368.

72. Dai, T. Apelin increases contractility in failing cardiac muscle / T. Dai, G. Ramirez-Correa, W.D. Gao // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 553 (1-3). -P. 222-228.

73. Dale Abel, E. Cardiac Remodeling in Obesity / E. Dale Abel, S. Litwin, G. Sweeney //Physiological Reviews. - 2008. - Vol. 88, No. 2. - P. 389-419.

74.Dela Cruz, C.S. Role of obesity in cardiomyopathy and pulmonary hypertension / C.S. Dela Cruz, R.A. Matthay // Clinics in Chest Medicine. - 2009. - Vol. 30, No. 3. -P. 509-523.

75. Densitometric analysis of body composition: Revision of some quantitative assumptions / J. Brozek [et al.] // Ann. NY Acad. Sci. - 1963. - Vol. 110. -P. 113-140.

76. Deregulation of adipokines related to target organ damage on resistant hypertension / A.R. Sabbatini [et al.] // Journal of Human Hypertension. - 2014. - Vol. 28. -P. 388-392.

77. De Simone, G. Morbid Obesity and Left Ventricular Geometry / G. De Simone // Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - P. 7-9.

78.Despres, J.P. Abdominal obesity and metabolic syndrome / J.P. Despres, I. Lemieux // Nature. - 2006. - Vol. 444. - P. 881-887.

79. Differential impacts of adiponectin on low-grade albuminuria between obese and nonobese persons without diabetes / Y. Yano [et al.] // Journal of Clinical Hypertension. - 2007. - Vol. 9, No. 10. - P. 775-782.

80. Disruption of PPARgamma/beta-catenin-mediated regulation of apelin impairs BMP-induced mouse and human pulmonary arterial EC survival / T.P. Alastalo [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. - 2011. - Vol. 121, No. 9. -P. 3735-3746.

81. Disruption of the apelin-APJ system worsens hypoxia-induced pulmonary hypertension / S.M. Chandra [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2011. - Vol. 31, No. 4. - P. 814-820.

82.Echocardiographic epicardial adipose tissue is related to anthropometric and clinical parameters of metabolic syndrome: a new indicator of cardiovascular risk / G. Iacobellis [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 5163-5168.

83.Echocardiography epicardial fat thickness and coronaiy artery disease / J.W. Jeong [et al.] // Cire J. - 2007. - Vol. 71. - P. 536-539.

84. Effects of metabolic syndrome on cardio-ankle vascular index in middle-aged and elderly Chinese / H. Liu [et al.] // Metab Syndr Relat Disord. - 2011. - Vol. 9 (2). -P. 105-110.

85. Enhanced inflammation in epicardial fat in patients with coronary artery disease / Y. Hirata [et al.] // Int Heart J. - 2011. - Vol. 52 (3). - P. 139-142.

86. Epicardial fat, cardiac dimensions, and low-grade inflammation in young adult monozygotic twins discordant for obesity / M. Graner [et al.] // Am J Cardiol. -2012.-Vol. 109 (9).-P. 1295-1302.

87. Epicardial fat from echocardiography: a new method for visceral adipose tissue prediction / G. Iacobellis [et al.] // Obes Res. - 2003. - Vol. 11. - P. 304-310.

88. Epicardial fat rather than abdominal visceral fat is associated with left ventricular diastolic dysfunction / N. Toh [et al.] // JACC (Journal of the American College of Cardiology).-2013.-Vol. 61, Issue 10.-P. 1081-1081.

89. Epicardial fat reflects arterial stiffness: assessment using 256-slice multidetector coronary computed tomography and cardio-ankle vascular index / H. Park [et al.] // Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. - 2012. - Vol. 19, No. 6. - P. 570-576.

90. Epicardial fat thickness and coronary artery disease correlate independently of obesity / G. Iacobellis [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2011. - Vol. 146. - P. 452-454.

91.2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // Journal of Hypertension. - 2013. - Vol. 31. - P. 1281-1357.

92. Evaluation of the cardio-ankle vascular index, a new indicator of arterial stiffness independent of blood pressure, in obesity and metabolic syndrome / N. Satoh [et al.]//Hypertens. Res.-2008. - Vol. 31 (10).-P. 1921-1930.

93.Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications / S. Laurent [et al.] // European Heart Journal. - 2006. - Vol. 27. -P. 2588-2605.

94. Expression of adrenomedullin in human epicardial adipose tissue: role of coronary status / A. Silaghi [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 293. -P. 1443-1450.

95. Ford, E.S. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey / E.S. Ford , W.H. Giles , W.H. Dietz // JAMA. - 2002. - Vol. 287. - P. 356-359.

96. Galassi, A. Metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease: a meta-analisis / A. Galassi, K. Reynolds, J. He // Am J Med. - 2006. - Vol. 119. - P. 812-819.

97. Healthy percentage body fat ranges: an approach for developing guidelines based on body mass index / D. Gallagher [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - V. 72. -P. 694-701.

98. Higaki, J. Clinical usefulness of CAVI for monitoring hypertension / J. Higaki, T. Okura // CAVI Now&Future. - 2013. - Vol. 2. - P. 4-8.

99. High plasma resistin level is associated with enhanced highly sensitive C-reactive protein and leukocytes / A. Kunnari [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2006. -Vol. 91.-P. 2755-2760.

100. Hirose, H. Serum high-molecular-weght adiponectin as a marker for the evaluation and care of subjects with metabolic syndrome and related disorders / H. Hirose // J. Atheroscl. Thromb.-2010.-Vol. 17, №12.-P. 1201-1211.

101. Hou, N. Leptin and cardiovascular diseases / N. Hou, J.D. Luo // Clin Exp Pharmacol Physiol.-2011.-Vol. 38 (12).-P. 905-913.

102. Human epicardial adipose tissue induces fibrosis of the atrial myocardium through the secretion of adipo-fibrokines / N. Venteclef [et al.] // Eur Heart J. - 2013. -doi: 10.1093/eurheartj/eht099 [Epub ahead of print].

103. Human epicardial adipose tissue is a source of inflammatory mediators / T. Mazurek [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 108 (20). - P. 2460-2466.

104. Hutley, L. Fat as an endocrine organ: relationship to the metabolic syndrome / L. Hutley, J.B. Prins // Am. J. Med. Sci. - 2005. - Vol. 330, №6. -P. 280-289.

105. Iacobellis, G. Cardiovascular disease and obesity / G. Iacobellis, A.M. Sharma // Obesity: Science to Practice. - 2009. - P. 287-320.

106. Iacobellis, G. Echocardiographic epicardial fat: a review of research and clinical applications / G. Iacobellis, H.J. Willens // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2009. -Vol. 23.-P. 1311-1319.

107. Iacobellis, G. Epicardial adipose tissue: emerging physiological, pathophysiological and clinical features / G. Iacobellis, A.C. Bianco // Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2011. - Vol. 22, Issue 11. - P. 450-457.

108. Impact of obesity in intima media thickness of carotid arteries / V.T. Kotsis [et al.] // Obesity. - 2006. - Vol. 14 (10).-P. 1708-1715.

109. Impact of serum omentin-1 levels on cardiac prognosis in patients with heart failure / T. Narumi [et al.] // Cardiovascular Diabetology. - 2014. - Vol. 13:84. doi:10.1186/1475-2840-13-84.

110. Impact of weight reduction on pericardial adipose tissue and cardiac structure in patients with atrial fibrillation / H.S. Abed [et al.] // Am Heart J. - 2015. -Vol. 169.-P. 655-662.e2.

111. Increased central artery stiffness in impaired glucose metabolism and type 2 diabetes: the Hoorn Study / M.T. Schram [et al.] // Hypertension. - 2004. -Vol. 43.-P. 176-181.

112. Increased epicardial fat thickness is associated with low grade systemic inflammation in metabolic syndrome / D. Tok [et al.] // International Journal of Cardiology.-2013.-Vol. 163, Issue 3. - Supp.l. - P. S8.

113. Independent and additive effects of cytokine patterns and the metabolic syndrome on arterial aging in the SardiNIA Study / A. Scuteria [et al.] // Atherosclerosis. -2011. - Vol. 215. - P. 459-464.

114. Indices of vascular stiffness and wave reflection in relation to body mass index or body fat in healthy subjects / A. Wykretowicz [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2007. - Vol. 34 (10). - P. 1005-1009.

115. Influence of Leptin, Adiponectin, and Resistin on the Association Between Abdominal Adiposity and Arterial Stiffness / B.G. Windham [et al.] // American Journal of Hypertension. - 2010. - Vol. 23, No. 5. - P. 501-507.

116. Invited review article adipocytokines and obesity-linked disorders / N. Ouchi [et al.] // Nagoya J. Med. Sei. - 2012. - Vol. 74. - P. 19-30.

117. In vivo, ex vivo, and in vitro studies on apelin's effect on myocardial glucose uptake / S. Xu [et al.] // Peptides. - 2012. - Vol. 37 (2). - P. 320-326.

118. In vivo reduction of reperfusion injury to the heart with apelin-12 peptide in rats / O.I. Pisarenko [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2011. - Vol. 152 (1). - P. 79-82.

119. Jackson, A.S. Practical assessment of body composition / A.S. Jackson, M.L. Pollock // Phys. Sportsmed. - 1985. - Vol. 113. - P. 76-90.

120. Karelis, A.D. Metabolically healthy but obese individuals / A.D. Karelis // Lancet. - 2008. - Vol. 372, № 9646. -P. 1281-1283.

121. Kim, B.J. Echocardiographic epicardial fat thickness is associated with arterial stiffness / B.J. Kim, B.S. Kim, J.H. Kang // Int J Cardiol. - 2013. - Vol. 167 (5). -P. 2234-2238.

122. Kleinz, M.J. Emerging roles of apelin in biology and medicine / M.J. Kleinz, A.P. Davenport // Pharmacology & Therapeutics. - 2005. - Vol. 107. -P. 198-211.

123. Kleinz, M.J. Immunocytochemical localization of the endogenous vasoactive peptide apelin to human vascular and endocardial endothelial cells / M.J. Kleinz, A.P. Davenport // Regulatory Peptides. - 2004. - Vol. 118, No. 3. - P. 119-125.

124. Lamon-Fava, S. Impact of Body Mass Index on Coronary Heart Disease Risk Factors in Men and Women. The Framingham Offspring Study / S. Lamon-Fava, P. Wilson, E. Schaefer // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. -1996.-Vol. 16.-P. 1509-1515.

125. Lee, S.E. Human resistin in cardiovascular disease / S.E. Lee, H.S. Kim // J Smooth Muscle Res. - 2012. - Vol. 48 (1). - P. 27-35.

126. Leptin and endothelial function in the elderly: The Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) study / M. Gonzalez [et al.] // Atherosclerosis. - 2013. - Vol. 228. - P. 485-490.

127. Leptin induces oxidative stress in human endothelial cells / A. Bouloumie [et al.] // FASEB J. - 1999. - Vol. 13.-P. 1231-1238.

128. Leptin's regulation of obesity-induced cardiac extracellular matrix remodeling / S. Zibadi [et al.] // Cardiovasc Toxicol. - 2011. - Vol. 11 (4). - P. 325-333.

129. Liu, R. Omentin-1 is associated with carotid atherosclerosis in patients with metabolic syndrome / R. Liu, X. Wang, P. Bu // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2011. - Vol. 93, Issue 1. - P. 21-25.

130. Li, Z. Reduced apelin levels in stable angina / Z. Li, Y. Bai, J. Hu // Intern. Med. -2008.-Vol. 47 (22).-P. 1951-1955.

131. Malavazos, A. Relation of echocardiographic epicardial fat thickness and myocardial fat / A. Malavazos // Am. J. Cardiol. -2010. - Vol. 105. -P. 1831-1835.

132. Mattu, H.S. Role of adipokines in cardiovascular disease / H.S. Mattu, H.S. Randeva // J. of Endocrinology. - 2013. - Vol. 216. - P. 17-36.

133. Measures of adiposity and cardiovascular disease risk factors, New York City Health and Nutrition Examination Survey, 2004 / R.C. Gwynn [et al.] // Prev Chronic Dis. - 2011. - Vol. 8 (3). - A56.

134. Mohsen, M. Subcutaneous and visceral adipose tissue: structural and functional differences / M. Mohsen // Obesity reviews. - 2010. - Vol. 11. - P. 11-18.

135. Molecular and functional characteristics of APJ. Tissue distribution of mRNA and interaction with the endogenous ligand apelin / M. Hosoya [et al.] // J Biol Chem. -2000. - Vol. 275 (28). - P. 21061-21067.

136. Obesity and the risk of heart failure / J.M. Baena-Diez [et al.] // Clin. Cardiol. -2010. - Vol. 33 (12). - P. 760-764.

137. Obesity and the risk of heart failure / S. Kenchaian [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2002. - Vol. 347, No. 5. - P. 305-313.

138. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27000 participants from 52 countries: a case-control study / S. Yusuf [et al.] // Lancet. - 2005. - Vol. 366. -P. 1640-1649.

139. Obesity prevalence from a European perspective: a systematic review / A. Berghofer [et al.] // BMC Public Health. - 2008. - Vol. 8. - P. 200. doi: 10.1186/1471 -245 8-8-200

140. Ohashi, N. The impact of visceral adipose tissue and high-molecular weight adiponectin on cardio-ankle vascular index in asymptomatic Japanese subjects / N. Ohashi, C. Ito, R. Fujikawa // Metabolism. - 2009. - Vol. 58 (7). -P. 1023-1029.

141. Omentin, a novel adipocytokine inhibits TNF-induced vascular inflammation in human endothelial cells / H. Yamawaki [et al.] // Biochemical and biophys ical research communications. - 2011. - Vol. 408:2. - P. 339-343.

142. Overview of Epidemiology and Contribution of Obesity to Cardiovascular Disease / M. Bastien [et al.] // Progress in Cardiovascular Diseases. - 2014. - Vol. 56, Issue 4.-P. 369-381.

143. Palaniappan, L. Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III / L. Palaniappan, M. Carnethon, S. Formanh // Am.J.Hypertens. - 2003. -Vol. 16, №11.-P. 952-958.

144. Pataky, Z. Open questions about metabolically normal obesity / Z. Pataky, E. Bobbioni-Harsch, A. Golay // International Journal of Obesity. - 2010. -Vol. 34.-P. S18-S23.

145. Plasma apelin levels, blood pressure and cardiovascular risk factors in a coastal Chinese population / P. Zhu [et al.] // Ann Med. - 2013. - Vol. 45 (7). -P. 494-498.

146. Plasma apelin levels in subjects with nonalcoholic fatty liver disease / C. Ercin [et al.] // Metabolism. - 2010. - Vol. 59, Issue 7. - P. 977-981.

147. Plasma concentrations of the novel peptide apelin are decreased in patients with chronic heart failure / K.S. Chong [et al.] // Eur. J. Heart Fail. - 2006. -Vol. 8 (4).-P. 355-360.

148. Plasma resistin levels correlate with determinants of the metabolic syndrome / G.D. Norata [et al.] // Eur J Endocrinol. - 2007. - Vol. 156. - P. 279-284.

149. Plasma visfatin levels in young male patients with uncomplicated and newly diagnosed hypertension / T. Dogru [et al.] // Journal of Human Hypertension. -2007.-Vol. 21.-P. 173-175.

150. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in the San Antonio Heart and Framingham Offspring Studies / J.B. Meigs [et al.] // Diabetes. - 2003. - Vol. 52.-P. 2160-2167.

151. Prevalence of Childhood and Adult Obesity in the United States, 2011-2012 / C.L. Ogden [et al.] // JAMA. - 2014. - Vol. 311 (8). - P. 806-814. doi:10.1001/iama.2014.732.

152. Prevalence of general and abdominal obesity in the adult population of Spain, 2008-2010: the ENRICA study / J.L. Gutierrez-Fisac [et al.] // Obesity Reviews. -2012. - Vol. 13, Issue 4. - P. 388-392.

153. Quantitative analysis of quantity and distribution of epicardial adipose tissue surrounding the left atrium in patients with atrial fibrillation and effect of recurrence after ablation / H. Tsao [et al.] // Am J Cardiol. - 2011. - Vol. 107. -P. 1498-1503.

154. Rabkin, S.W. Epicardial fat: properties, function and relationship to obesity / S.W. Rabkin // Obes Rev. - 2007. - Vol. 8 (3). - P. 253-261.

155. Recommendations for Chamber Quantification: A Report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, Developed in Conjunction with the European Association of Echocardiography, a Branch of the European Society of Cardiology / R.M. Lang [et al.] // J Am Soc Echocardiogr. - 2005. - Vol. 18. -P. 1440-1463.

156. Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging / R.M. Lang [et al.] // J Am Soc Echocardiogr. - 2015. - Vol. 28. - P. 1-39.

157. Reed, D. Abdominal obesity and carotid artery wall thickness. The Los Angeles Atherosclerosis Study / D. Reed, K.M. Dwyer, J.H. Dwyer // International Journal of Obesity. -2003. -Vol. 27.-P. 1546-1551.

158. Regulatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensin-type 1 receptor in blood pressure in vivo / J. Ishida [et al.] // J Biol Chem. - 2004.

- Vol. 279 (25). - P. 26274-26279.

159. Relation between epicardial adipose tissue and left ventricular mass / G. Iacobellis [et al.] // Am J Cardiol. - 2004. - Vol. 94. - P. 1084-1087.

160. Relation of body fat distribution to metabolic complications of obesity / A.H. Kissebah [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1982. - Vol. 54. -P.254-260.

161. Relation of Serum Leptin with Cardiac Mass and Left Atrial Dimension in Individuals >70 Years of Age / W. Lieb [et al.] // American Journal of Cardiology.

- 2009. - Vol. 104, Issue 4. - P. 602-605.

162. Relation of vascular stiffness with epicardial and pericardial adipose tissues, and coronary atherosclerosis / T. Choi [et al.] // Atherosclerosis. - 2013. - Vol. 229, Issue l.-P. 118-123.

163. Relationship between C-reactive protein and arterial stiffness in an asymptomatic population / D.A. Duprez [et al.] // J Hum Hypertens. - 2005. - Vol. 19 (7). -P. 515-519.

164. Relationship of epicardial adipose tissue with atrial dimensions and diastolic function in morbidly obese subjects / G. Iacobellis [et al.] // Int J Cardiol. - 2007. -Vol. 115.-P. 272-273.

165. Relation of microalbuminuria to adiponectin and augmented C-reactive protein levels in men with essential hypertension / C. Tsioufis [et al.] // American Journal of Cardiology. -2005. -Vol. 96, No. 7. - P. 946-951.

166. Relations of Circulating Resistin and Adiponectin and Cardiac structure and Function: the Framingham Offspring study / D. McManus [et al.] // Obesity. -

2012.-Vol. 20 (9).-P. 1882-1886.

167. Reproducibility of echocardiographic measurements of epicardial fat thickness / D. Saura [et al.] // Int J Cardiol. - 2010. - Vol. 141. - P. 311-313.

168. Resistin, acute coronary syndrome and prognosis results from the AtheroGene study / E. Lubos [et al.] // Atherosclerosis. - 2007. - Vol. 193. - P. 121-128.

169. Resistin and adiponectin levels in subjects with coronary artery disease and type 2 diabetes / S. Yaturu [et al.] // Cytokine. -2006. - Vol. 34. - P. 219-223.

170. Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans / M.P. Reilly [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 932-939.

171. Role of epicardial fat in atrial fibrillation pathophysiology and clinical implications /A. Maan [et al.] // The Journal of Innovations in Cardiac Rhythm Management. -

2013.-Vol. 4.-P. 1077-1082.

172. Safar, M.E. Current perspectives on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases / M.E. Safar, B.I. Levy, H. Struijker-Boudier // Circulation. - 2003. - Vol. 107 - P. 2864-2869.

173. Serum adiponectin is associated with arterial stiffness among local residents aged 45 or over in Korea: hallym aging study: pp. 12.457 / K. Hong [et al.] // Journal of Hypertension.-2010.-Vol. 28.-P. 187-188.

174. Serum resistin is associated with high risk in patients with congestive heart failure - a novel link between metabolic signals and heart failure / Y. Takeishi [et al.] // Cire. J. - 2007. - Vol. 71. - P. 460-464.

175. Shibata, R. Adiponectin and cardiovascular disease / R. Shibata, N. Ouchi, T. Murohara // Circulation. -2009. - Vol. 73 (4). - P. 608-614.

176. Tamar, R. Adiponectin in Cardiovascular Inflammation and Obesity / R. Tamar, F. Sam // International Journal of Inflammation. - 2011. - Vol. 2011. - Article ID 376909. - 8 pages, http://dx.doi.org/10.4061/2011/376909.

177. The endogenous peptide apelin potently improves cardiac contractility and reduces cardiac loading in vivo / E.A. Ashley [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2005. -Vol. 65 (l).-P. 73-82.

178. The estimation of concentration of apelin, insulin, fasting glucose and anthropometric factors in young hypertensive patients: pp. 12.455 / A. Strazynska [et al.] // Journal of Hypertension. - 2010. - Vol. 28. - P. el87. doi: 10.1097/01 .hjh.0000378780.94745.78.

179. The impact of epicardial fat volume on coronary plaque vulnerability: insight from optical coherence tomography analysis / T. Ito [et al.] // Eur Heart J Cardiovasc Imaging.-2012.-Vol. 13 (5).-P. 408-415.

180. The novel adipocytokine visfatin exerts direct cardioprotective effects / S.Y. Lim [et al.] // J Cell Mol Med. - 2008. - Vol. 12 (4). - P. 1395-1403.

181. This, L. Hypertension, left ventricular hypertrophy and sudden death / L. This, D. Beevers, G. Lip // Curr. Cardiol. Rep. - 2002. - Vol. 4, № 6. - P. 449-457.

182. Threshold values of high-risk echocardiographic epicardial fat thickness / G. Iacobellis [et al.] // Obesity. - 2008. - Vol. 16. - P. 887-892.

183. Visceral adiposity and arterial stiffness: echocardiographic epicardial fat thickness reflects, better than waist circumference, carotid arterial stiffness in a large

Bit

population of hypertensives / F. Natale [et al.J // Eur J Echocardiogr. - 2009. -Vol. 10 (4).-P. 549-555.

184. Visceral and subcutaneous adipose tissue volumes are cross-sectionally related to markers of inflammation and oxidative stress: the Framingham Heart Study / K.M. Pou [et ah] // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - P. 1234-1241.

185.Visfatin causes endothelium-dependent relaxation in isolated blood vessels / H. Yamawaki [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2009. - Vol. 383. -P. 503-508.

186. Vlachopoulos, C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis / C. Vlachopoulos, K. Aznaouridis, C. Stefanadis // J Am Coll Cardiol. - 2010. - Vol. 55 (13). -P. 1318-1327.

187. Waist circumference and abdominal sagittal diameter: best simple anthropometric indices of abdominal visceral adipose tissue accumulation and related cardiovascular risk in men and women / M.C. Pouliot [et al.] // Am J Cardiol. -1994. - Vol. 73. - P. 460-468.

188. Waist circumference and cardiometabolic risk: a consensus statement from Shaping America's Health: Association for Weight Management and Obesity Prevention; NAASO, The Obesity Society; the American Society for Nutrition; and the American Diabetes Association / S. Klein [et al.] // Am J Clin Nutr. -2007. - Vol. 85, No. 5. - P. 1197-1202.

189. Wimalawansa, S.J. Visceral adiposity and cardiometabolic risks: epidemic of abdominal obesity in North America / S.J. Wimalawansa // Research and Reports in Endocrine Disorders. - 2013. - Vol. 3. - P. 17-30.

190. Xita, N. Adiponectin in diabetes mellitus / N. Xita, A. Tsatsoulis // Curr Med Chem. - 2012. -Vol. 19 (32). - P. 5451-5458.