Цитокины семейства фактора некроза опухоли как факторы течения рассеянного склероза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Палащенко Анна Сергеевна

• Палащенко Анна Сергеевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Палащенко Анна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы. Цитокины семейства фактора некроза опухоли в патогенезе рассеянного склероза

1.1. Медико-социальная значимость рассеянного склероза

1.2. «Цитокиновый шторм» в иммунопатогенезе рассеянного склероза

1.3. Патологические и протективные эффекты фактора некроза опухоли-альфа при рассеянном склерозе

1.3.1. TNF-a и рецепторы TNF-a в центральной нервной системе

1.3.2. TNF-a и рецепторы TNF-a у больных рассеянным склерозом

1.3.3. Эффекты TNF-a-TNFR при экспериментальном аутоиммунном энцефалите в клетках центральной нервной системы in vitro

1.3.4. Гипотезы об участии TNF-a-TNFR

в патогенезе рассеянного склероза

1.3.5. Ассоциация полиморфизмов генов фактора некроза опухоли-альфа

с риском и особенностями течения рассеянного склероза

1.3.6. Причины неудач терапии рассеянного склероза анти-ТОТ-а-препаратами в свете современных представлений

о механизмах действия TNF-a

1.4. В-клетки и эффекты фактора активации B-клеток

при рассеянном склерозе

1.4.1. В-клетки в патогенезе рассеянного склероза

1.4.2. BAFF и рецепторы BAFF как регуляторы В-клеток

1.4.3. Гипотезы об участии BAFF в патогенезе рассеянного склероза

и уровень BAFF у больных рассеянным склерозом

1.4.5. Ассоциация полиморфизмов генов BAFF с риском и особенностями течения рассеянного склероза

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Организация и участники исследований

2.1.1. Группа пациентов для исследования ассоциации генетических полиморфизмов с особенностями течения рассеянного склероза

2.1.2. Группа пациентов для исследования связи уровня цитокинов ТОТ-а и sTNFR1 в спинномозговой жидкости и сыворотке крови с особенностями течения рассеянного склероза

2.2. Методы генотипирования

2.3. Методы исследования уровня цитокинов в спинномозговой жидкости и сыворотке крови

2.4. Методы статистического анализа

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3. Связь уровня Т№-а и бТКРК^Р1А в ликворе и плазме крови

с частотой обострений и скоростью прогрессирования рассеянного

склероза

Глава 4. Анализ ассоциаций полиморфизмов генов TNF-a и TNFRSF1A с частотой обострения, скоростью прогрессирования рассеянного склероза

и уровнем TNF-a и sTNFRl в спинномозговой жидкости и крови

Глава 5. Связь уровня BAFF в спинномозговой жидкости и сыворотке крови с частотой обострений и скоростью прогрессирования рассеянного

склероза

Глава 6. Ассоциации полиморфизмов гена BAFF (rs1224141, rs9514827) с частотой обострения, скоростью прогрессирования рассеянного склероза и уровнем BAFF в спинномозговой жидкости и крови

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитокины семейства фактора некроза опухоли как факторы течения рассеянного склероза»

Актуальность темы исследования

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое мультифакторное заболевание, при котором иммуновоспалительные и нейродегенеративные процессы в центральной нервной системе неизбежно ведут к инвалидизации пациентов, нередко в молодом, трудоспособном возрасте [1, 11]. В последние десятилетия повсеместно отмечается увеличение распространенности РС с расширением диапазона возраста дебюта и этнической принадлежности [26].

Для РС характерна межиндивидуальная вариативность клинических типов течения, различающихся частотой обострений заболевания и темпами прогрессирования неврологических [1]. Установление причин этой вариативности, выявление вовлеченных в патогенез РС молекул-модификаторов и прогностических биомаркеров течения заболевания, включая генетические, актуально для разработки принципов рациональной фармакотерапии широко используемыми препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), и определения новых потенциальных терапевтических мишеней при РС [53, 133].

Регуляторами иммунного ответа, вовлеченными в патогенез РС на всех этапах его развития, являются цитокины семейства фактора некроза опухоли [53]. Одним из цитокинов этого семейства, наиболее мощно влияющих на запуск иммунного воспаления, прогрессирование демиелинизации и апоптоз олигоденроцитов при РС, является фактор некроза опухоли-альфа (tumor necrosis factor-alpha, TNF-a). Предполагается, что патогенетические влияния TNF-a реализуются, главным образом, через взаимодействие этого цитокина с мембранным рецептором TNFR1 (кодируется геном TNFRSF1A), который экспрессируется практически на всех клетках центральной нервной системы [66]. Растворимая форма этого рецептора (sTNFRl) образуется в результате шеддинга

— «сбрасывания» с поверхности клеток внеклеточного фрагмента мембраносвязанной формы рецепторов — и модулирует эффекты TNF-a [68].

Относительно недавно идентифицирован другой цитокин семейства фактора некроза опухоли - фактор активации B-клеток (B-cell activating factor, BAFF). Предполагается, что, как мощный ко-стимулятор В-клеток, BAFF способствует дифференцировке, пролиферации и выживаемости B-клеток, участвующих в иммунопатологических процессах при РС [30].

Степень разработанности темы исследования

Опубликованы противоречивые данные о взаимосвязи между клинической манифестацией РС и накоплением TNF-a, sTNFRl в плазме крови, спинномозговой жидкости (СМЖ). По данным одних исследователей, уровень этих молекул коррелирует с тяжестью и типом течения заболевания [76], другими авторами эти закономерности не выявлены [109]. Данные о связи генов TNF-a, TNFRSF1A с особенностями течения РС малочисленны, неоднородны по изученным однонуклеотидным полиморфизмам и популяциям больных РС [l7, 150].

Результаты нескольких, разнообразных по дизайну исследований связи течения РС с модуляциями уровня BAFF не позволяют сделать однозначного заключения. В отдельных работах показано, что повышенный уровень BAFF в СМЖ имеет место во время рецидива РС [94] и коррелирует с тяжестью заболевания [31]. Более поздние исследования не выявили повышенной концентрации этого цитокина в биологических жидкостях больных РС [30, 45, 108, 139]. Нами не найдено публикаций, касающихся ассоциации гена BAFF с течением РС.

С учетом вовлеченности TNF-a, TNFR1 и BAFF в патогенез РС актуально изучение связи уровней этих цитокинов и полиморфизмов кодирующих их генов с особенностями течения РС.

Объект исследования: 100 пациентов с ремиттирующим типом течения рассеянного склероза.

Предмет исследования: рассеянный склероз, фактор некроза опухоли-альфа, рецептор фактора некроза опухоли-альфа, фактор активации B-клеток, ген

TNF-a, ген TNFRSF1A, ген BAFF.

Гипотеза: предполагается, что риск частых обострений и быстрого прогрессирования неврологических расстройств при рассеянном склерозе связан с уровнями цитокинов TNF-a, sTNFR1, BAFF в сыворотке крови и/или спинномозговой жидкости и полиморфизмами кодирующих их генов.

Цель исследования: выявить прогностически значимые в отношении течения рассеянного склероза особенности уровней цитокинов семейства фактора некроза опухоли и полиморфизмы кодирующих их генов.

Задачи исследования

1. Оценить связь уровней TNF-a и sTNFR1 в спинномозговой жидкости и сыворотке крови с частотой обострений и скоростью прогрессирования рассеянного склероза.

2. Исследовать ассоциацию полиморфизмов генов TNF-a (rs1800629, 361525), TNFRSF1A (rs4149584) с частотой обострений, скоростью прогрессирования рассеянного склероза и уровнями TNF-a, sTNFR1 в спинномозговой жидкости и сыворотке крови больных рассеянным склерозом.

3. Оценить связь уровня BAFF в спинномозговой жидкости и сыворотке крови с частотой обострений и скоростью прогрессирования рассеянного склероза.

4. Исследовать ассоциацию полиморфизмов гена BAFF (rs1224141, rs9514827) с частотой обострения и скоростью прогрессирования рассеянного склероза и уровнями BAFF в спинномозговой жидкости и сыворотке крови больных рассеянного склероза.

Научная новизна

Впервые получены данные об ассоциации уровней цитокинов семейства фактора некроза опухоли - sTNFRSFIA и BAFF, в СМЖ и крови, а также полиморфизмов кодирующих их генов с течением ремиттирующего рассеянного склероза у европеоидов Алтайского края.

Впервые по результатам анализа связи паттерна цитокинов TNF-a, sTNFRSFIA и BAFF в ликворе и плазме крови с полиморфизмами кодирующих их генов выявлена ассоциация концентрации sTNFRl в СМЖ выше медианы в период обострения с генотипом G/A полиморфизма rs4149584 гена TNFRSF1A.

Впервые получены данные о связи полиморфизмов TNF-а (rs 361525), TNFRSF1A (rs4149584), BAFF (rs9514827, rs1224141) с течением рассеянного склероза у европеоидов Алтайского края. Выявлена ассоциация высокой скорости прогрессирования рассеянного склероза с генотипом G/A TNFRSF1A (rs4149584), генотипом G/G BAFF (rs1224141), у женщин - с генотипом СС BAFF (rs9514827).

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявление связанных с динамикой инвалидизации и частотой обострений рассеянного склероза особенностей реакций системы цитокинов и полиморфизмов генов TNF-а, TNFRSF1A, BAFF позволяет уточнить механизмы индивидуального варьирования и закономерности прогрессирования РС.

Установление связей течения рассеянного склероза с паттернами цитокинов семейства фактора некроза опухоли и полиморфизмов кодирующих их генов создает основу для индивидуализированного прогнозирования активности и прогрессирования рассеянного склероза, а, следовательно, тактики ведения пациента с рассеянным склерозом.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику оказания медицинской помощи больным РС в КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (г. Барнаул). Основные положения диссертационной работы используются в образовательном процессе ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Методология и методы исследования

Гипотеза сформулирована на основе теоретического анализа научных публикаций по теме работы. В соответствии с целью и задачами работы проведено обсервационное проспективное выборочное исследование с участием больных РС в периоды обострения и ремиссии заболевания. Результаты работы получены с применением комплекса методов, включающих клинико-инструментальное обследование пациентов, ретроспективный анализ медицинской документации, измерение концентраций цитокинов в биологических жидкостях, генотипирование. Логические предположения и выводы работы строились на основе статистически-вероятностного метода анализа полученных данных.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ремиттирующим рассеянным склерозом, европеоидов, проживающих в Алтайском крае, повышенные относительно медианного значения уровни TNF-a и sTNFRl в спинномозговой жидкости и сыворотке крови, BAFF в спинномозговой жидкости связаны с повышенным риском частых обострений и высокой скорости прогрессирования рассеянного склероза.

2. Повышенные при обострении рассеянного склероза уровни TNF-a и

BAFF в спинномозговой жидкости и сыворотке крови не связаны с полиморфизмами генов TNF-a (rs1800629, rs361525) и BAFF (rs9514827, rs1224141). Повышенный при обострении рассеянного склероза уровень sTNFRl в спинномозговой жидкости ассоциирован с генотипом G/A TNFRSF1A (rs4149584).

3. Генотип G/A TNFRSF1A (rs4149584), генотип G/G BAFF (rs1224141), у женщин аллель A TNFRSF1A (rs4149584) и генотип С/С BAFF (rs9514827) ассоциированы с высокой скоростью прогрессирования ремиттирующего рассеянного склероза у европеоидов в Алтайском крае.

4. Полиморфизмы генов TNF-a (rs1800629, rs361525), TNFRSF1A (rs4149584), BAFF (rs9514827, rs1224141) не ассоциированы с клиническими проявлениями дебюта и частотой обострений ремиттирующего рассеянного склероза более одного раза в год у европеоидов в Алтайском крае.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая достоверность полученных результатов исследования подтверждается достаточностью объема данных, использованием адекватных задачам методов клинического, инструментального, лабораторного, генетического обследования участников исследования, результатами статистического анализа. Результаты диссертационного исследования представлены и обсуждены на XX Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, 2015); международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Екатеринбург, 2015); IX Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Аутоиммунные заболевания нервной системы — от диагноза к терапии» (Новосибирск, 2019); заседаниях кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом ДПО, научного экспертного совета ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (2018-2020 гг.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки РФ, из них 4 — в журналах, цитируемых в базе данных Scopus.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 96 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, четырех глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 23 таблицами. Указатель литературы содержит 13 отечественных и 145 работ зарубежных авторов.

Личный вклад автора

Автором лично проведены анализ литературы по теме работы, диагностическое клиническое обследование и ведение участников исследования, взятие биоматериала для лабораторных исследований, статистический анализ и интерпретация результатов исследования. При непосредственном участии автора подготовлены публикации по результатам работы, самостоятельно представленные автором в докладах на конференциях и заседаниях.

ГЛАВА 1

ЦИТОКИНЫ СЕМЕЙСТВА ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА В ПАТОГЕНЕЗЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА (обзор литературы)

1.1 Медико-социальная значимость рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) — хроническое, неуклонно прогрессирующее заболевание нервной системы, при котором в головном и спинном мозге развиваются аутоиммунное воспаление и нейродегенерация, и, как следствие, возникает рассеянная очаговая симптоматика [11, 71, 92, 93]. Заболевание может затронуть широкий спектр неврологических функций, включая зрение, походку и моторную функцию, координацию и равновесие, когнитивную сферу, а также функцию мочевого пузыря, кишечника, половую функцию [106]. Рассеянный склероз дебютирует в основном в молодом возрасте, имеет разные темпы прогрессирования и неизбежно приводит к инвалидизации [70]. Установлено, что РС является одной из основных причин инвалидности в этой возрастной группы в развитых странах [10, 28, 41].

В последние десятилетия отмечается неуклонное увеличение числа больных РС [1]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, число больных РС увеличилось с 2,1 млн человек в 2008 году [26] до 2,3 млн человек в 2013 году [27].

В России насчитывается более 150 тыс. пациентов с РС [11]. Сравнительный анализ эпидемиологических и клинических характеристик РС в Алтайском крае по данным за 1998-2009 и 2010-2017 гг. выявил повышение распространенности (с 41,2 до 56,3 случая РС на 100 тыс. населения) и заболеваемости (с 1,1 до 2,6 случая) РС [8].

Наиболее вероятно, что увеличение распространения заболевания в мире связано не только с истинным возрастанием заболеваемости, увеличением

длительности жизни больных РС, но и с улучшением качества диагностики, отчетности центров РС, созданием клинических регистров и проведением новых эпидемиологических исследований [27].

Во многих исследованиях отмечено изменение некоторых клинико-эпидемиологических закономерностей. Так установлено, что географическая «привязанность» РС уменьшается, а преобладание среди пациентов женщин, напротив, возрастает [13]. Однако в ряде регионов, в северо-западных областях Европы, весьма значительная заболеваемость РС сохраняется, и, например, в Норвегии она достигает 204 на 100 тыс. населения [13]. Отмечается тенденция распространения РС в тех географических районах, где его раньше не было, например, в Казахстане, Иране и др. [4]. Показано расширение этнического и возрастного коридора для этого заболевания. Нередки случаи РС у лиц, тех национальностей, которые раньше считались «свободными» от РС. Так, в Алтайском крае участились случаи заболевания у казахов, алтайцев, азербайджанцев и цыган [8].

Омоложение контингента больных привело к выделению педиатрического РС, который, по данным ряда исследований, составляет около 5% от всех случаев РС. В Алтайском крае наблюдается 86 пациентов с дебютом заболевания до 18 лет, что составляет около 6% от популяции больных РС [8].

Как заболевание, преимущественно, лиц молодого возраста, РС является одним из основных факторов, связанных со здоровьем, приводящих к социальным издержкам. Так, в Европейских странах и США около 40-44%, связанных с РС медико-социальных затрат, обусловлено потерей трудоспособности, которая снижает качество жизни как больных РС, так и их родственников [50, 145, 158]. Есть свидетельства того, что на качество жизни больных РС в большей степени влияет связанная с неврологическим дефицитом безработица и ограниченная мобильность, чем другие аспекты инвалидности [158]. С другой стороны, по результатам 15-летнего сравнительного анализа качества жизни больных РС, у пациентов возросли уверенность в будущем, социальная адаптация на фоне

улучшения возможностей и доступности лечения с использованием современных ПИТРС [2].

Остается высокой стоимость лечения РС. В европейских странах затраты на лечение достигают 50 тыс. евро в год [64, 104]. Средние затраты на одного пациента с РС в Турции составляют в среднем 17385 евро в год. При этом, прямые медицинские расходы составляют 15523 евро, непрямые медицинские расходы — 463 евро и немедицинские затраты — 1399 евро. «Стоимость» РС напрямую связана со степенью инвалидизации больных: на пациентов с легкой степенью инвалидизации затрачивается 16406 евро, тогда как лечение больных с тяжелой инвалидизацией требует 23173 евро [12].

Таким образом, медико-социальную значимость РС в значительной степени обусловливают дебют заболевания в молодом возрасте, ранняя инвалидизация больных, быстрое прогрессирование заболевания и существенные экономические издержки. Несмотря на то, что в последние годы наблюдаются большие успехи в диагностике и лечении РС, это заболевание, по-прежнему, остается потенциально серьезным и неизлечимым. По-прежнему остаются неясными многие звенья патогенеза РС, и ни одно из применяемых в настоящее время методов лечения не излечивает болезнь [106]. Очевидно, что выявление прогностически значимых особенностей патогенеза и факторов течения РС необходимо для разработки новых подходов к лечению и улучшению качества жизни больных РС.

1.2 «Цитокиновый шторм» в иммунопатогенезе рассеянного склероза

Согласно современной концепции в патогенезе РС выделяют процесс иммунного воспаления и демиелинизации и процесс нейродегенерации, который играет ключевую роль в прогрессировании РС и развитии необратимой инвалидизации [141].

Инициация иммунопатологических процессов, включающая активацию СБ4+ Т-лимфоцитов, происходит, главным образом, вне ЦНС при

взаимодействии Т-лимфоцитов и аутоантигенов, связанных с молекулами ИЬЛ II класса на антиген-презентирующих дендритных клетках [80, 130]. После этого под действием цитокинов (1Ь-12, 1Ь-23 и других) происходит дифференцировка Т-лимфоцитов в Т-хелперы ТЫ, ТЫ7 и ^2, регуляторные Т-клетки (Treg), секретирующие, соответственно, про- и противовоспалительные цитокины [80, 130]. Предполагается, что один из основных механизмов активации аутореактивных Т-клеток связан с молекулярной мимикрией во время бактериальной или вирусной инфекции, обусловленной совпадением коротких последовательностей аминокислот в молекулах аутоантигенов и белков возбудителей инфекции [96]. Наиболее часто узнаваемыми аутореактивными Т-клетками являются аминокислотные последовательности в белках миелина [96].

Следующий этап патологического процесса включает проникновение аутореактивных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Определяющую роль в этом процессе играет увеличение экспрессии эндотелием ГЭБ и клеточными элементами мозга (макрофагами, микроглией, астроцитами) цитокинов из семейств молекул адгезии - селектинов, хемоаттрактантов, хемокинов, а также интегринов - молекул межклеточного взаимодействия (1СЛМ-1), молекул сосудистой адгезии (УСЛМ-1) [69].

Проникшие в ЦНС аутореактивные ТЫ-лимфоциты и вторично активированные макрофаги, клетки микроглии выделяют провоспалительные цитокины - интерферон-гамма, лимфотоксин, ТОТ-а, 1Ь-1в, 1Ь-10, активные формы кислорода, которые вызывают развитие ограниченной воспалительной реакции [80]. Проникновение клеток иммунной системы в ЦНС сопровождается разрушением матриксными металлопротеиназами коллагена

соединительнотканных элементов кровеносных сосудов и, как следствие, увеличением проницаемости ГЭБ [73].

Активация CD4+ Т-клеток сочетается с привлечением в ЦНС и активацией В-клеток [85, 86, 120, 154]. При этом определенная комбинация цитокинов, присутствующих в ЦНС у пациентов с РС, может индуцировать специфический

ответ В-клеток. Эти клетки участвуют в презентации антигенов CD4+ Т-клеткам через молекулы HLA класса II, после дифференцировки в плазматические клетки продуцируют аутоантитела, способные вызывать гибель олигодендроцитов, демиелинизацию посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности и активации комплемента. И, наконец, В-клетки способны экспрессировать цитокины, такие как IL-6, TNF-a и другие, вовлеченные в патогенез РС [86, 120, 154].

В очагах РС обнаруживаются CD8+ T-клетки (или цитотоксические T-клетки), которые также могут повреждать клетки ЦНС путем производства цитотоксических медиаторов, таких как перфорин и гранзим B [144]. Большинство очагов MS содержат инфильтрирующие В-клетки различных типов, включая В-клетки памяти, лимфобласты и плазматические клетки, с отложением антител [86, 154].

Предполагают, что имеется ряд механизмов перехода от обострения к ремиссии РС. Один из механизмов связан с повышением системной продукции противовоспалительных цитокинов, локальным уничтожением аутореактивных лимфоцитов путем апоптоза и другие [67, 217]. И, напротив, поддержание иммунного воспаления обусловлено нарушениями процесса апоптоза аутоагрессивных лимфоцитов, вызванными, в частности, дисбалансом про- и противоапоптотических цитокинов как в крови, так и в ЦНС больных РС [49, 67, 217].

Таким образом, на инициацию, персистирование патологических процессов при РС, прогрессирование этого заболевания существенное влияние оказывают цитокины. Изменения продукции и эффектов цитокинов при РС специалисты характеризуют как «цитокиновый шторм» [140, 217]. При этом TNF-a и BAFF являются цитокинами, опосредующими взаимодействия между клетками иммунной системы и во многом определяющими реакцию иммунной системы в целом.

1.3 Патологические и протективные эффекты фактора некроза опухоли-альфа при рассеянном склерозе

1.3.1 TNF-a и рецепторы TNF-a в центральной нервной системе

Плейотропный цитокин TNF-a функционирует в двух биоактивных формах: трансмембранном TNF-a (tmTNF-a), который оказывает эффекты на клетки-мишени при межклеточном контакте, и растворимом TNF-a (solTNF-a). Высвобождение solTNF-a из клетки-продуцента происходит после регулируемого протеолиза tmTNF-a с участием TNFa-превращающего фермента (TACE / ADAM17) [16].

В норме TNF-a конститутивно продуцируется в ЦНС нейронами [40]. Воспалительные стимулы, такие как липополисахарид и провоспалительные цитокины индуцируют продукцию TNF-б другими типами клеток ЦНС — астроцитами [115], эпендимными клетками сосудистого сплетения [61] и микроглией [116]. Основными продуцентами TNF-a при РС являются активированные макрофаги, астроциты, микроглия и, в меньшей степени, активированные Т-лимфоциты.

Исследованиями на трансгенных мышах показано, что tmTNF-a и solTNF-a выполняют разные функции: tmTNF-a опосредует множество «полезных» влияний TNF-a в ЦНС и не оказывает системных воспалительных эффектов, характерных для solTNF-б [114].

Кроме того, дивергенция эффектов TNF-a происходит и на уровне рецепции этого цитокина клетками-мишенями. Передача сигнала TNF-a клеткам-мишеням осуществляется через мембранные рецепторы двух типов: TNFR1 (CD120a, 55 кДа; кодируется TNFRSF1A) и TNFR2 (CD120b, 75 кДа; кодируется TNFRSF1B). Эти рецепторы различаются не только по структуре, но и по особенностям регуляции экспрессии, сродству к лиганду и внутриклеточным сигнальным путям

[114]. Показано, что tmTNF-a передает сигналы, преимущественно, через TNFR1 и TNFR2, тогда как solTNF-a - через TNFR1 [114].

Рецептор TNFR2 экспрессируется, главным образом, на иммунокомпетентных клетках, тогда как TNFR1 может быть экспрессирован практически на всех клетках, включая нейроны [23, 66]. Оба типа рецепторов могут существовать в мембраносвязанной и в свободной растворимой форме (sTNFR). Последняя образуется в результате шеддинга — «сбрасывания» с поверхности клеток внеклеточного фрагмента мембраносвязанной формы рецепторов. Предполагается, что sTNFR в высокой концентрации может ингибировать, а в низких концентрациях — пролонгировать эффекты TNF-a [68].

Предполагается, что через TNFR2 модулируется активность T-клеток. Эффекты TNF-a, опосредованные этим типом рецепторов, включают активацию и пролиферацию наивных и Т-клеток памяти, индукцию апоптоза эффекторных Т-клеток, усиление накопления регуляторных клеток CD4+Treg, подавляющих активацию аутореактивных Т клеток [14, 87, 133].

Рецептор TNFR2 в клетках-мишенях активирует, в основном, несвязанные с воспалением специфические процессы через PKB / Akt и NF-kB, тогда как TNFR1 конститутивно инициирует сигнальные пути через активацию белка TRADD ^^Ш-ассоциированный домен смерти) [14, 87, 133]. Этот белок способен активировать два дополнительных сигнальных белка — FADD и RIP, которые, соответственно, активируют каспазу-8, инициируя апоптоз или стимулируют транскрипцию генов провоспалительных цитокинов, хемокинов и антиапоптотических факторов через NF-kB [51].

1.3.2 TNF-a и рецепторы TNF-a у больных рассеянным склерозом

В ряде клинических исследований были получены косвенные свидетельства вовлеченности TNF-a в патогенез РС. Так, в различных стадиях заболевания у больных РС выявляется повышенное число лимфоцитов, экспрессирующих

mRNA TNF-a [52]. Уровень спонтанной и индуцированной экспрессии mRNA TNF-a у пациентов с РС в течение ремиссии выше нормального и возрастает дополнительно в период обострения[135]. Транзиторное повышение mRNA TNF-a наблюдается в активных очагах воспаления в ходе их формирования в ЦНС. В неактивных очагах, и в прилежащем белом веществе экспрессия TNF-a у больных РС такая же, как и у здоровых лиц [118]. Высокая экспрессия mRNA TNF-a определяется и в спинномозговой жидкости (СМЖ) больных РС [97]. Повышенные уровни TNF-a регистрируются и в образцах сыворотки/плазмы крови больных РС [78].

Данные о взаимосвязи между клинической манифестацией заболевания и изменениями в продукции TNF-a пациентов с РС противоречивы. По мнению ряда авторов, концентрация TNF-a в плазме крови и спинномозговой жидкости коррелирует с тяжестью и типом течения заболевания [75, 76]. Другими авторами эти закономерности не подтверждаются [109].

Параллельно с повышенной экспрессией mRNA TNF-a наблюдается повышенная экспрессия и mRNA рецепторов к этому цитокину лейкоцитами крови больных РС [45], а также возрастание в сыворотке крови уровня и TNFR1, и TNFR2 [124]. Транзиторное повышение экспрессии TNFR1 и TNFR2 олигодендроцитами выявлено в активных воспалительных очагах в ходе их формирования в ЦНС [23].

Неоднозначны результаты исследований sTNFR при РС. Предполагается, что sTNFR может снижать активность TNF-a, так как sTNFR конкурирует с мембранными рецепторами клеток-мишеней за связывание TNF-a [36]. Отдельными исследователями выявлено более выраженное повышение sTNFR1 в сыворотке крови пациентов с РС в ремиссии по сравнению с обострением и обнаружена корреляция между клиническими характеристиками активности заболевания и уровнем sTNFR1 [124]. Другими исследователями, напротив, не найдено взаимосвязи между течением РС и изменениями уровня sTNFR1 [95].

У пациентов с РС по сравнению со здоровыми людьми изменен шеддинг рецепторов TNF-a: снижена активность шеддинга TNFR1, в то время как «сбрасывание» TNFR2, напротив, происходит более активно [136]. Предполагается, что сниженное «сбрасывание» TNFR1 у пациентов с РС может играть важную роль в патогенезе заболевания, поскольку этот тип рецепторов экспрессируется нейронами и опосредует, в основном, патологические эффекты TNF-a [23].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Палащенко Анна Сергеевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бойко, А.Н. Современные алгоритмы диагностики и лечения рассеянного склероза, основанные на индивидуальной оценке состояния пациента / А.Н. Бойко, Е.И. Гусев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2017. - Т. 117, № 2 (Спецвып.). - С. 92-106.

2. Бойко, О.В. Улучшение показателей качества жизни больных рассеянным склерозом за 15-летний период / О.В. Бойко, М.Ю. Татаринова, Е.В. Попова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2018. - Т. 118(8). - С. 23-28.

3. Ельчанинова, Е.Ю. Педиатрический рассеянный склероз / Е.Ю. Ельчанинова, И.В. Смагина // Неврологический журнал. - 2017. - Т. 22, № 2. - С. 64-71.

4. Завалишин, И.А. Хронические нейроинфекции / И.А. Завалишин, Н.Н. Спирин, А.Н. Бойко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 560 с.

5. Иммунологические предпосылки перевода с натализумаба на финголимод / Е.В. Попова, М.В. Мельников, А.Н. Бойко, М.В. Пащенков // Медицинский совет. - 2017. - № S. - С. 80-83.

6. Миронова, И.И. Общеклинические исследования: моча, кал, ликвор, эякулят / И.И. Миронова, A.A. Романова, В.В. Долгов. - М.: PМAПO, 2005. - 208 с.

7. Связь фактора некроза опухоли альфа с развитием и особенностями течения рассеянного склероза / С.А. Ельчанинова, И.В. Смагина, О.М. Ночевная, Ю.Н. Игнатова, О.В. Переверзева // Неврологический журналю - 2012. - №6. - С. 25-27.

8. Смагина, И.В. Рассеянный склероз в Алтайском крае: результаты проспективного эпидемиологического исследования / И.В. Смагина, Е.Ю.

Ельчанинова, С.А. Ельчанинова // Журнал неврологии и психиатрии. - 2019. -Т. 119, № 2-2. - С. 7-11.

9. Супоницкая, Е.В. Клиническое значение BAFF/BLyS и APRIL при системной красной волчанке и ревматоидном артрите / Е.В. Супоницкая, Е.Н. Александрова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2014. -Т. 52, № 5. - С. 545-552.

10. Шмидт, Т.Е. Принципы лечения рассеянного склероза / Т.Е. Шмидт // Медицинский совет. - 2012. - №4. - С. 72-76.

11. Шмидт, Т.Е. Рассеянный склероз / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. - М.: МЕДпресс-информ, 2016. - 272 с.

12. Шмидт, Т.Е. Рассеянный склероз в материалах 23-го конгресса Европейских неврологических обществ (ENS). Испания, Барселона, 8-11 июня 2013 г. / Т.Е. Шмидт // Неврологический журнал. - 2013. - Т. 18, №4. - С.48-55.

13. Шмидт, Т.Е. Рассеянный склероз: эпидемиология, факторы риска, патогенез, клиника и прогрессирование (по материалам 29-го конгресса ECTRIMS / Т.Е. Шмидт // Неврологический журнал. - 2014. - Т.19, №1. -С. 49-54.

14. -308 G > A of TNF-a gene promoter decreases the risk of multiple sclerosis: a meta-analysis / Y. Yang, R. Sun, H. Yang et al. // Mult Scler. - 2011. - Vol. 17(6). - P. 658-665.

15. A BAFF antagonist suppresses experimental autoimmune encephalomyelitis by targeting cell-mediated and humoral immune responses / N.D. Huntington, R. Tomioka, C. Clavarino et al. // Int Immunol. - 2006. - Vol. 18(10). - P. 14731485.

16. A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-alpha from cells / R.A. Black, C.T. Rauch, C.J. Kozlosky et al. // Nature. - 1997. - Vol.

385(6618). - P. 729-733.

17. A review of genome-wide association studies for multiple sclerosis: classical and hypothesis-driven approaches / V.V. Bashinskaya, O.G. Kulakova, A.N. Boyko et al. // Hum Genet. - 2015. - Vol. 134(11-12). - P. 1143-1162.

18. A TNFSF13B functional variant is not involved in systemic sclerosis and giant cell arteritis susceptibility / D. Gonzalez-Serna, E.G. Carmona, N. Ortego-Centeno et al. // PLoS One. - 2018. - Vol. 13(12). - P. e0209343.

19. Accelerated central nervous system autoimmunity in BAFF- receptor- deficient mice / S.S. Kim, D.P. Richman, S.S. Zamvil, M.A. Agius // J Neurol Sci. -2011. - Vol. 306. - P. 9-15.

20. Aggregation of MS genetic risk variants in multiple and single case families / P.-A. Gourraud, J.P. McElroy, S.J. Caillier et al. // Ann Neurol. - 2011. - Vol. 69(1). - P. 65-74.

21. An adaptive role of TNF-alpha in the regulation of striatal synapses / G.M. Lewitus, H. Pribiag, R. Duseja Et al. // J Neurosci. - 2014. - Vol. 34. - P. 6146-6155.

22. An antibody to lymphotoxin and tumor necrosis factor prevents transfer of experimental allergic encephalomyelitis / N.H. Ruddle, C.M. Bergman, K.M. McGrath et al. // J Exp Med. - 1990. - Vol. 172. - P. 1193-1200.

23. An endogenous 55 kDa TNF receptor mediates cell death in a neural cell line / K.J. Sipe, D. Srisawasdi, R. Dantzer et al. // Brain Res Mol Brain Res. - 1996. - Vol. 38(2). - P. 222-232.

24. Analysis of Associations of Polymorphisms of Genes Encoding Cytokine Receptors with the Clinical Features of Multiple Sclerosis / O.G. Kulakova, V.V. Bashinskaya, E.Yu. Tsareva et al. // Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2018. - Vol. 48. - P. 337-341.

25. Antibody repertoire analysis in polygenic autoimmune diseases / R.J.M. Bashford-Rogers, K.G.C. Smith, D.C. Thomas // Immunology. - 2018. - Vol. 155(1). - P. 3-17. https://doi.org/10.1111/imm.12927

26. Atlas Multiple Sclerosis Resources in the World 2008 / World Health Organization. - World Health Organization, 2008.

27. Atlas of MS 2013: Mapping Multiple Sclerosis around the World / Multiple Sclerosis International Federation. - Multiple Sclerosis International Federation, 2013.

28. Atlas of Multiple Sclerosis 2013: A growing global problem with widespread inequity / P. Browne, D. Chandraratna, C. Angood et al. // Neurology. - 2014. -Vol. 83(11). - P. 1022-1024.

29. Autonomous TNF is critical for in vivo monocyte survival in steady state and inflammation / Y. Wolf, A. Shemer, M. Polonsky et al. // J Exp Med. - 2017. -Vol. 214. - P. 905-917.

30. B cells in multiple sclerosistherapy—A comprehensive review / R. Rahmanzadeh, M.S. Weber, W. Brück et al. // Acta Neurol Scand. - 2018. - Vol. 137. - P. 544556.

31. BAFF is produced by astrocytes and up-regulated in multiple sclerosis lesions and primary central nervous system lymphoma / M. Krumbholz, D. Theil, T. Derfuss et al. // J Exp Med. - 2005. - Vol. 201(2). - P. 195-200.

32. BAFF maintains T-cell survival by inducing OPN expression in B cells / N. Maa, Y. Hec, H. Xiao et al. // Molecular Immunology. - 2014. - Vol. 57. - P. 129-137.

33. Baranzini, S.E. Large-scale gene-expression studies and the challenge of multiple sclerosis / S.E. Baranzin , S.L. Hauser // Genome Biology. - 2002. - Vol. 3. - P. 1027.

34. B-cell activating factor genetic variants in lymphomagenesis associated with primary Sjogren's syndrome / A. Nezos, A. Papageorgiou, G. Fragoulis et al. // J. Autoimmun. - 2014. - Vol. 51. - P. 89-98.

35. B-cell depletion with rituximab in relapsing- remitting multiple sclerosis / S.L. Hauser, E. Waubant, D.L. Arnold et al. // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 676-688.

36. Benveniste, E.N. TNF-alpha- and IFN-gamma-mediated signal transduction pathways: effects on glial cell gene expression and function / E.N. Benveniste, D.J. Benos // FASEB J. - 1995. - Vol. 9(15). - P. 1577-1584.

37. BLyS: member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator / P.A. Moore, O. Belvedere, A. Orr et al. // Science. - 1999. - Vol. 285(5425). - P. 260-263.

38. Boneparth, A. B-cell activating factor targeted therapy and lupus / A. Boneparth, A. Davidson // Arthritis Res. Ther. - 2012. - Vol. 14(S4).

39. Bosch, X. Monoclonal antibody therapy-associated neurological disorders / X. Bosch, A. Saiz, M. Ramos-Casals; BIOGEAS Study Group // Nat Rev Neurol. -2011. - Vol. 7(3). - P. 165-712.

40. Boulanger, L.M. Immune proteins in brain development and synaptic plasticity / L.M. Boulanger // Neuron. - 2009. - Vol. 64. - P. 93-109.

41. Brain health: time matters in multiple sclerosis / G. Giovannoni, H. Butzkueven et al. // Mult Scler Relat Disord. - 2016. - Vol. 9, Suppl. 1. - P. S5-S48.

42. Cancro, M.P. The role of B lymphocyte stimulator (BLyS) in systemic lupus erythematosus / M.P. Cancro, D.P. D'Cruz, M.A. Khamashta // J Clin Invest. -2009. - Vol. 119(5). - P. 1066-1073.

43. Cantor, H. Regulation of T-helper-cell lineage development by osteopontin: the inside story / H. Cantor, M.L. Shinohara // Nat. Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 9. -P. 137-141.

44. Cell-type-restricted anti-cytokine therapy: TNF inhibition from one pathogenic source / G.A. Efimov, A.A. Kruglov, Z.V. Khlopchatnikova et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016. -Vol. 113(11). - P. 3006-3011.

45. Changes in Blood B Cell-Activating Factor (BAFF) Levels in Multiple Sclerosis: A Sign of Treatment Outcome / K. Kannel, K. Alnek, L. Vahter et al. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10(11). - P. e0143393.

46. Characteristic cerebrospinal fluid cytokine/chemokine profiles in neuromyelitis optica, relapsing remitting or primary progressive multiple sclerosis / T. Matsushita, T. Tateishi, N. Isobe et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(4). - P. e61835.

47. Clinical value of BAFF and APRIL concentrations in systemic lupus erythematosus / T.A. Panafidina, M.A. Sokhova, T.V. Popkova et al. // Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. - 2016. - Vol. 54(2). - P. 145-154.

48. Control of established experimental allergic encephalomyelitis by inhibition of tumor necrosis factor (TNF) activity within the central nervous system using monoclonal antibodies and TNF receptor-immunoglobulin fusion proteins / D. Baker, D. Butler, B.J. Scallon et al. // Eur J Immunol. - 1994. - Vol. 24. - P. 20402048.

49. Correale, J. Mechanisms of Neurodegeneration and Axonal Dysfunction in Progressive Multiple Sclerosis / J. Correale, M. Marrodan, M.C. Ysrraelit // Biomedicines. - 2019. - Vol. 7(1). - P. E14.

50. Costs and quality of life in multiple sclerosis: a cross-sectional study in the United States / G. Kobelt, J. Berg, D. Atherly, O. Hadjimichael // Neurology. - 2006. -Vol. 66. - P. 1696-1702.

51. Crosstalk between apoptosis, necrosis and autophagy / V. Nikoletopoulou, M. Markaki, K. Palikaras, N. Tavernarakis // Biochim Biophys Acta. - 2013. - Vol. 1833(12). - P. 3448-3459.

52. Cytokine flow cytometry differentiates the clinical status of multiple sclerosis (MS) patients / S. Inogés, J. Merino, E. Bandrés et al. // Clin Exp Immunol. - 1999. -Vol. 115(3). - P. 521-525.

53. Cytokine Signaling in Multiple Sclerosis and Its Therapeutic Applications / P. Palle, K.L. Monaghan, S.M. Milne, E.C.K. Wan // Med. Sci. - 2017. - Vol. 5. - P. 23.

54. Cytokines as Mediators of Neuroinflammation in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis / V.S. Gogoleva, K.-S.N. Atretkhany, M.S. Drutskaya et al. // Biochemistry (Moscow). - 2018. - Vol. 83(9). - P. 1089-1103.

55. Dalakas, M.C. B cells as therapeutic targets in autoimmune neuro-logical disorders / M.C. Dalakas // Nat Clin Pract Neurol. - 2008. - Vol. 4. - P. 557-567.

56. Demyelinating disease in patients treated with TNF antagonists in rheumatology: data from BIOBADASER, a pharmacovigilance database, and a systematic review / M.C. Fernández-Espartero, B. Pérez-Zafrilla, A. Naranjo et al.; BIOBADASER Study Group // Semin Arthritis Rheum. - 2011. - Vol. 40(4). - P. 330-337.

57. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria / C.H. Polman, S.C. Reingold, B. Banwell et al. // Ann Neurol. - 2011. - Vol. 69. -P. 292-302.

58. Differential Regulation of AMPA Receptor and GAB A Receptor Trafficking by Tumor Necrosis Factor-a / D. Stellwagen, E.C. Beattie, J.Y. Seo, R.C. Malenka // Journal of Neuroscience. - 2005. - Vol. 25(12). - P. 3219-3228.

59. Differential roles of TNFa-TNFR1 and TNFa-TNFR2 in the differentiation and function of CD4+Foxp3+ induced Treg cells in vitro and in vivo periphery in autoimmune diseases / S. Yang, C. Xie, Y. Chen Et al. // Cell Death Dis. - 2019. -Vol. 10(1). - P. 27.

60. Divergent roles for p55 and p75 tumor necrosis factor receptors in the pathogenesis of MOG(35-55)-induced experimental autoimmune encephalomyelitis / G.C. Suvannavejh, H.O. Lee, J. Padilla et al. // Cell Immunol. - 2000. - Vol. 205(1). -P. 24-33.

61. Ependymal cells of the choroid plexus express tumour necrosis factor-alpha / M.J. Tarlow, R. Jenkins, S.D. Comis et al. // Neuropathol Appl Neurobiol. - 1993. -Vol. 19. - P. 324-328.

62. Epidemiology of MS in Russia, a historical review / A. Boyko, N. Smirnova, S. Petrov, E. Gusev // Multiple Sclerosis & Demyelinating Diseases. - 2016. - Vol. 1. - P. 13.

63. Essential protective role of tumor necrosis factor receptor 2 in neurodegeneration / Y. Dong, R. Fischer, P.J. Naude et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2016. - Vol. 113. - P. 12304-12309.

64. Estimation of the cost of MS in Europe: extrapolations from a multinational cost study / P. Sobocki, M. Pugliatti, K. Lauer, G. Kobelt // Mult Scler. - 2007. - Vol. 13(8). - P. 1054-1064.

65. Expression of B-cell-activating factor of the TNF family (BAFF) and its receptors in multiple sclerosis / M. Thangarajh , A. Gomes, Th. Masterman et al. // J Neuroimmunol. - 2004. - Vol. 152(1-2). - P. 183-190.

66. Expression of the 75 kDA TNF receptor and its role in contact-mediated neuronal cell death / K.J. Sipe, R. Dantzer, K.W. Kelley, J.A. Weyhenmeyer // Brain Res Mol Brain Res. - 1998. - Vol. 62(2). - P. 111-121.

67. Fas-Fas Ligand: Checkpoint of T Cell Functions in Multiple Sclerosis / E. Volpe, M. Sambucci, L. Battistini, G. Borsellino // Front Immunol. - 2016. - Vol. 7. - P. 382.

68. Fernandez-Botran, R. Soluble cytokine receptors: novel immunotherapeutic agents / R. Fernandez-Botran // Expert Opin Investig Drugs. - 2000. - Vol. 9(3). - P. 497514.

69. Freedman, M.S. Disease-modifying drugs for multiple sclerosis: current and future aspects / M.S. Freedman // Expert Opin Pharmacother. - 2006. - Vol. 7(Suppl 1). -P. S1-9. https://doi.org/10.1517/14656566.7.1.S1

70. Freedman, M.S. Improving long-term follow-up studies of immunomodulatory therapies / M.S. Freedman // Neurology. - 2011. - Vol. 76. - P. S35-38.

71. Gajofatto, A. Treatment strategies for multiple sclerosis: When to start, when to change, when to stop? / A. Gajofatto, M.D. Benedetti // World J Clin Cases. -2015. - Vol. 3(7). - P. 545-555.

72. Gasperi, C. B cell-directed therapies in multiple sclerosis / C. Gasperi, O. Stuve, B. Hemmer // Neurodegener Dis Manag. - 2016. - Vol. 6(1). - P. 37-47.

73. Gelatinase B/matrix metalloproteinase-9 is a phase-specific effector molecule, independent from Fas, in experimental autoimmune encephalomyelitis / E. Ugarte-Berzal, N. Berghmans, L. Boon et al. // PLoS One. - 2018. - Vol. 13(10). - P. e0197944. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0197944

74. Genetic deletion of TNF receptor suppresses excitatory synaptic transmission via reducing AMPA receptor synaptic localization in cortical neurons / P. He, Q. Liu, J. Wu, Y. Shen // FASEB J. - 2012. - Vol. 26. - P. 334-345.

75. Graber, J.J. Biomarkers of disease activity in multiple sclerosis / J.J. Graber, S. Dhib-Jalbut // Journal of the Neurological Sciences. - 2011. - Vol. 305. - P. 1-10.

76. Haviv, R. Neuronal expression of TNFR / R. Haviv, R. Stein // J Neurosci Res. -1998. - Vol. 52. - P. 380-389.

77. High BAFF expression associated with active disease in systemic lupus erythematosus and relationship with rs9514828C>T polymorphism in TNFSF13B gene / M. Marín-Rosales, A. Cruz, D.C. Salazar-Camarena et al. // Clinical and Experimental Medicine. - 2019. - Vol. 19(2). - p. 183-190.

78. Hohnoki, K. Elevated serum levels of IFN-y, IL-4 and TNF-a/unelevated serum levels of IL-10 in patients with demyelinating diseases during the acute stage / K. Hohnoki, A. Inoue, Ch.-S. Koh // Journal of Neuroimmunology. - 1998. - Vol. 87. - P. 27-32.

79. Holtmann, M.H. Differential TNF-signaling in chronic inflammatory disorders / M.H. Holtmann, M.F. Neurath // Curr Mol Med. - 2004. - Vol. 4. - P. 439-444.

80. Immunologic mechanisms of multiple sclerosis / E.M. Frohman, T. Eagar, N. Monson et al. // Neuroimaging Clin N Am. - 2008. - Vol. 18(4). - P. 577-588. https://doi.org/10.1016/j.nic.2008.06.009

81. Increased MRI activity and immune activation in two multiple sclerosis patients treated with the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody cA2 / B.W. van Oosten , F. Barkhof, L. Truyen et al. // Neurology. - 1996. - Vol. 47(6). - P. 15311534.

82. Interaction of HLA-DRB1*1501 allele and TNF-alpha -308 G/A single nucleotide polymorphism in the susceptibility to multiple sclerosis / M. Shahbazi, D. Roshandel, E. Omidnyia, A. Rshaidbaghan // Clinical Immunology. - 2011. - Vol. 139. - P. 277-228.

83. Interactions between hemopoietically derived TNF and central nervous systemresident glial chemokines underlie initiation of autoimmune inflammation in the brain / C.A. Murphy, R.M. Hoek, M.T. Wiekowski et al. // J Immunol. - 2002. -Vol. 169. - P. 7054-7062.

84. Kurtzke, J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) / J.F. Kurtzke // Neurol. - 1983. - Vol. 33, N 11. - P. 1444-1452.

85. Lehmann-Horn, K. Deciphering the Role of B Cells in Multiple Sclerosis -Towards Specific Targeting of Pathogenic Function / K. Lehmann-Horn, S. Kinzel, M.S. Weber // Int J Mol Sci. -2017. - Vol. 18(10). - P. E2048. https://doi.org/10.3390/ijms18102048

86. Li, R. Reassessing B cell contributions in multiple sclerosis / R. Li, K.R. Patterson, A. Bar-Or // Nat Immunol. - 2018. - Vol. 19(7). - P. 696-707. https://doi.org/10.1038/s41590-018-0135-x

87. Mehta, A.K. TNF activity and T cells / A.K. Mehta, D.T. Gracias, M. Croft // Cytokine. - 2018. - Vol. 101. - P. 14-18.

88. Memory B Cells are Major Targets for Effective Immunotherapy in Relapsing Multiple Sclerosis / D. Baker, M. Marta, G. Pryce et al. // EBioMedicine. - 2017. -Vol. 16. - P. 41-50.

89. Meta-analysis of genome scans and replication identify CD6, IRF8 and TNFRSF1A as new multiple sclerosis susceptibility loci / P.L. De Jager, X. Jia, J. Wang, P.I. de Bakker // Nat Genet. - 2009. - Vol. 41(7). - P. 776-782.

90. MHC class II-dependent B cell APC function is required for induction of CNS autoimmunity independent of myelin- specific antibodies / N. Molnarfi, U. Schulze-Topphoff, M.S. Weber et al. // J Exp Med. - 2013. - Vol. 210. - P. 29212937.

91. Molecular Biomarkers in Multiple Sclerosis / B.K. Paap, M. Hecker, D. Koczan, U.K. Zettl // J Clin Cell Immunol. - 2013. - S10. - P. 009.

92. Multiple sclerosis / A.J. Thompson, S.E. Baranzini, J. Geurts et al. // Lancet. -2018. - Vol. 391(10130). - P. 1622-1636.

93. Multiple sclerosis treatment effects on plasma cytokine receptor levels / S.K. Bedri, K. Fink, A. Manouchehrinia et al. // Clinical Immunology. - 2018. - Vol. 187. - P. 15-25.

94. Multiple sclerosis: BAFF and CXCL13 in cerebrospinal fluid / S. Ragheb, Y. Li, K. Simon et al. // Mult Scler. - 2011. - Vol. 17(7). - P. 819-829.

95. Multiple sclerosis: prospective analysis of TNF- alpha and 55kDa TNF receptor in CSF and serum in correlation with clinical and MRI activity / S. Spuler, T. Yousry, A. Scheller et al. // Neuroimmunol. - 1996. - Vol. 66. - P. 57-64.

96. Multiple sclerosis: T-cell receptor expression in distinct brain regions / A. Junker, J. Ivanidze, J. Malotka et al. // Brain. - 2007. - Vol. 130(11). - P. 2789-2799. https://doi.org/10.1093/brain/awm214

97. Multiple sclerosis: the proinflammatory cytokines lymphotoxin-a and tumour necrosis factor-a are upregulated in cerebrospinal fluid mononuclear cells / D. Matusevicius, V. Navikas, M. Söderström et al. // Journal of Neuroimmunology. -1996. - Vol. 66. - P. 115-123.

98. Mutations in the hemochromatosis gene and the clinical outcome of multiple sclerosis / S.V. Ramagopalan , M. Cukjati, M. Cernilec et al. // J Neuroimmunol. -2008. - Vol. 203(1). - P. 104-107.

99. Nakamura, Y. Regulating factors for microiglial activation / Y. Nakamura // Biol Pharm Bull. - 2002. - Vol. 25. - P. 945-953.

100. Neurological adverse events in patients receiving anti-TNF therapy: a prospective imaging and electrophysiological study / E. Kaltsonoudis, A.K. Zikou, P.V. Voulgari et al. // Arthritis Res Ther. - 2014. - Vol. 16(3). - P. R125.

101. Ng, L.G. The BAFF/APRIL system: life beyond B lymphocytes / L.G. Ng, Ch.R. Mackay, F. Mackay // Mol Immunol. - 2005. - Vol. 42(7). - P. 763-772.

102. Nurselike cells express BAFF and APRIL, which can promote survival of chronic lymphocytic leukemia cells via a paracrine pathway distinct from that of SDF-1a / M. Nishio, T. Endo, N. Tsukada et al. // Blood. - 2005. - Vol. 106(3). - P. 10121020.

103. Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, multicentre trial / L. Kappos, D. Li, P.A. Calabresi et al. // Lancet. - 2011. - Vol. 378. - P. 1779-1787.

104. Olsson, T. Interactions between genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis / T. Olsson, L.F. Barcellos, L. Alfredsson // Nat Rev Neurol. -2017. - Vol. 13(1). - P. 25-36.

105. Opposing functions of microglial and macrophagic TNFR2 in the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis / H. Gao, M.C. Danzi, C.S. Choi et al. // Cell Rep. - 2017. - Vol. 18. - P. 198-212.

106. Optimizing therapy early in multiple sclerosis: An evidence-based view / T. Ziemssen, N. de Stefano, M. Pia Sormani et al. // Multiple Sclerosis and Related Disorders. - 2015. - Vol. 4. - P. 460-469.

107. Osteopontin-induced relapse and progression of autoimmune brain disease through enhanced survival of activated T cells / E.M. Hur, S. Youssef, M.E. Haws et al. // Nat. Immunol. - 2007. - Vol. 8. - P. 74-83.

108. Overexpression of the cytokine BAFF and autoimmunity risk / M. Steri, V. Orru, M.L. Idda et al. // N. Engl. J. Med. - 2017. - Vol. 376. - P. 1615-1626.

109. Patterns of disease activity in multiple sclerosis patients: A study with quantitative gadolinium-enhanced brain MRI and cytokine measurement in different clinical subgroups / M. Rovaris, D. Barnes, N. Woodrofe et al. // Journal of Neurology. -1996. - Vol. 243. - P. 536-542.

110. Plasma protein profiling reveals candidate biomarkers for multiple sclerosis treatment / S.K. Bedri, O.B. Nilsson, K. Fink et al. // PLoS ONE. - 2019. - Vol. 14(5). - P. e0217208.

111. Polyclonal B cell differentiation and loss of gastrointestinal tract germinal centers in the earliest stages of HIV-1 infection / M.C. Levesque, M.A. Moody, K.-K. Hwang et al. // PLoS Med. - 2009. - Vol. 6(7). - P. e1000107.

112. Pribiag, H. TNF-alpha downregulates inhibitory neurotransmission through protein phosphatase 1-dependent trafficking of GABA(A) receptors / H. Pribiag, D. Stellwagen // J Neurosci. - 2013. - Vol. 33. - P. 15879-15893.

113. Prinz, J.C. Autoimmune-like syndromes during TNF blockade: does infection have a role? / J.C. Prinz // Nat Rev Rheumatol. - 2011. - Vol. 7(7). - P. 429-434.

114. Probert, L. TNF and its receptors in the CNS: The essential, the desirable and the deleterious effects / L. Probert // Neuroscience. - 2015. - Vol. 302(27). - P. 2-22.

115. Production of tumor necrosis factor and other cytokines by astrocytes stimulated with lipopolysaccharide or a neurotropic virus / A.P. Lieberman, P.M. Pitha, H.S. Shin, M.L. Shin // Proc Natl Acad Sci USA. - 1989. - Vol. 86. - P. 6348-6352.

116. Production of tumor necrosis factor-alpha by microglia and astrocytes in culture / M. Sawada, N. Kondo, A. Suzumura, T. Marunouchi // Brain Res. - 1989. - Vol. 491. - P. 394-397.

117. Quantitative evaluation of BAFF, HMGB1, TLR 4 and TLR 7 expression in patients with relapsing remitting multiple sclerosis / K.M. Hamid, Ah. Nejati et al.

// Iranian journal of allergy, asthma, and immunology. - 2016. - Vol. 15(1). - P. 75-81.

118. Raine, C.S. Multiple sclerosis: expression of molecules of the tumor necrosis factor ligand and receptor families in relationship to the demyelinated plaque / C.S. Raine, B. Bonetti, B. Cannella // Rev Neurol (Paris). - 1998. - Vol. 154(8-9). - P. 577-585.

119. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis / W.I. McDonald, A. Compston, G. Edan et al. // Ann Neurol. - 2001. - Vol. 50. - P. 121-127.

120. Regulatory B and T lymphocytes in multiple sclerosis: friends or foes? / G.K. Vasileiadis, E. Dardiotis, A. Mavropoulos et al. // Auto Immun Highlights. - 2018.

- Vol. 9(1). - P. 9. https://doi.org/10.1007/s13317-018-0109-x

121. Rempe, R.G. Matrix metalloproteinases in the brain and blood-brain barrier: Versatile breakers and makers / R.G. Rempe, A.M. Hartz, B. Bauer // J Cereb Blood Flow Metab. - 2016. - Vol. 36(9). - P. 1481-1507.

122. Replication study of multiple sclerosis (MS) susceptibility alleles and correlation of DNA-variants with disease features in a cohort of Austrian MS patients / M.C. Schmied, S. Zehetmayer, M. Reindl et al. // Neurogenetics. - 2012. - Vol. 13(2). -P. 181-187.

123. Rickert, R.C. Signaling by the tumor necrosis factor receptor superfamily in B-cell biology and disease / R.C. Rickert, J. Jellusova, A.V. Miletic // Immunol Rev. -2011. - Vol. 244(1). - P. 115-133.

124. Rieckmann, P. Cytokine mRNA levels in mononuclear blood cells from patients with multiple sclerosis / P. Rieckmann, M. Albrecht, B. Kitze // Neurology. - 1994.

- Vol. 44. - P. 1523-1528.

125. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium / D.A. Hafler, A. Compston, S. Sawcer et al. // J Med. - 2007. - Vol. 357(9). - P. 851-862.

126. Rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis: A 72-week, open-label, phase i trial / A. Bar-Or, P.A. Calabresi, D. Arnold et al. // Annals of neurology. - 2008. -Vol. 63. - P. 395-400.

127. Robinson, W.H. Demyelinating and neurologic events reported in association with tumor necrosis factor alpha antagonism: by what mechanisms could tumor necrosis factor alpha antagonists improve rheumatoid arthritis but exacerbate multiple sclerosis? / W.H. Robinson, M.C. Genovese, L.W. Moreland //Arthritis Rheum. -2001. - Vol. 44(9). - P. 1977-1983.

128. Role of allelic variants of cytokine genes in the formation of hereditary predisposition to multiple sclerosis / A.N. Husainova, T.R. Nasibullin, I.A. Tuktarova et al. // New Tr Cyt. - 2011. - Vol. 10. - P. 74-79.

129. Role of TNF-TNF Receptor 2 Signal in Regulatory T Cells and Its Therapeutic Implications / S. Yang, J. Wang, D.D. Brand, S.G. Zheng // Front Immunol. -2018. - Vol. 19(9). - P. 784.

130. Rostami, A. Role of Th17 cells in the pathogenesis of CNS inflammatory demyelination / A. Rostami, B. Ciric // J Neurol Sci. - 2013. - Vol. 333(1-2). - P. 76-87. https://doi.org/10.1016/jjns.2013.03.002

131. Safety and efficacy of ofatumumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: A phase 2 study / P.S. Sorensen, S. Lisby, R. Grove et al. // Neurology. - 2014. - Vol. 82(7). - P. 573-581.

132. Santello, M. TNF-alpha controls glutamatergic gliotransmission in the hippocampal dentate gyrus / M. Santello, P. Bezzi, A. Volterra // Neuron. - 2011. -Vol. 69. - P. 988-1001.

133. Selective Modulation of TNF-TNFRs Signaling: Insights for Multiple Sclerosis Treatment / V. Pegoretti, W. Baron, J.D. Laman, U.L.M. Eisel // Front Immunol. -2018. - Vol. 30(9). - P. 925.

134. Selmaj, K.W. Tumor necrosis factor mediates myelin and oligodendrocyte damage in vitro / K.W. Selmaj, C.S. Raine // Ann Neurol. - 1988. - Vol. 23. - P. 339-346.

135. Serial analysis of cytokine mRNA profiles in whole blood samples from patients with early multiple sclerosis / K.G. Kahl, N. Kruse, K.V. Toyka, P. Rieckmann // J Neurol Sci. - 2002. - Vol. 200(1-2). - P. 53-55.

136. Serum cytokine levels do not correlate with disease activity and severity assessed by brain MRI in multiple sclerosis / J. Kraus, B.S. Kuehne, J. Tofighi et al. // Acta Neurol Scand. - 2002. - Vol. 105(4). - P. 300-308.

137. Severe B cell hyperplasia and autoimmune disease in TALL-1 transgenic mice / S.D. Khare, I. Sarosi, X.Z. Xia et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2000. - Vol. 97(7). - P. 3370-3375.

138. Severity of symptoms and demyelination in MOG-induced EAE depends on TNFR1 / H.P. Eugster, K. Frei, R. Bachmann et al. // Eur J Immunol. - 1999. -Vol. 29(2). - P. 626-632.

139. Soluble BAFF levels inversely correlate with peripheral B cell numbers and the expression of BAFF receptors / M. Kreuzaler, M. Rauch, U. Salzer et al. // J Immunol. - 2012. - Vol. 188(1). - P. 497-503.

140. Sonar, S. Role of tumor necrosis factor superfamily in neuroinflammation and autoimmunity / S. Sonar, G. Lal // Front Immunol. - 2015. - Vol. 20(6). - P. 364.

141. Stadelmann, C. Inflammation, demyelination, and degeneration - recent insights from MS pathology / C. Stadelmann, C. Wegner, W. Brück // Biochim Biophys Acta. - 2011. - Vol. 1812(2). - P. 275-282.

142. Steinman, L. Some misconceptions about understanding autoimmunity through experiments with knockouts / L. Steinman // J Exp Med. - 1997. - Vol. 185. - P. 2039-2046.

143. Stübgen, J.-P. Tumor necrosis factor-alpha antagonists and neuropathy / J.-P. Stübgen // Muscle Nerve. - 2008. - Vol. 37(3). - P. 281-292.

144. Targeting B cells in relapsing-remitting multiple sclerosis: from pathophysiology to optimal clinical management / S. Bittner, T. Ruck, H. Wiendl et al. // Ther Adv Neurol Disord. - 2017. - Vol. 10(1). - P. 51-66. https://doi.org/10.1177/1756285616666741

145. The effect of disease, functional status, and relapses on the utility of people with multiple sclerosis in the UK / M. Orme, J. Kerrigan, D. Tyas et al. // Value Health. - 2007. - Vol. 10. - P. 54-60.

146. The genetic association of variants in CD6, TNFRSF1A and IRF8 to multiple sclerosis: a multicenter case-control study / V.S.I. Leppa, P.J. Tienari, I. Elovaara et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6(4). - P. 18813.

147. The polymorphisms of the TNF-a gene in multiple sclerosis a meta-analysis / L. Xu, W. Yuan, H. Sun et al. // Mol Biol Rep. - 2011. - Vol. 38(6). - P. 4137-4144.

148. TNF neutralization in MS: results of a randomized, placebo-controlled multicenter study / The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group // Neurology. - 1999. - Vol. 53(3). - P. 457-465.

149. TNF receptor 1 genetic risk mirrors outcome of anti-TNF therapy in multiple sclerosis / A.P. Gregory , C.A. Dendrou, K.E. Attfield et al. // Nature. - 2012. -Vol. 488(7412). - P. 508-511.

150. TNFRSF1A polymorphisms rs1800693 and rs4149584 in patients with multiple sclerosis / M. Comabella, A.B. Caminero, S. Malhotra et al. // Neurology. - 2013.

- Vol. 80(22). - P. 2010-2016.

151. Tumor necrosis factor (TNF)-mediated neuroprotection against glutamate-induced excitotoxicity is enhanced by N-methyl-D-aspartate receptor activation. Essential role of a TNF receptor 2-mediated phosphatidylinositol 3-kinase-dependent NF-kappa B pathway / L. Marchetti, M. Klein, K. Schlett et al. // J Biol Chem. - 2004.

- Vol. 279. - P. 32869-32881.

152. Tumor necrosis factor alpha and lymphotoxin alpha are not required for induction of acute experimental autoimmune encephalomyelitis / Frei K., Eugster H.P., Bopst M. et al. // J Exp Med. - 1997. - Vol. 185. - P. 2177-2182.

153. Tumor necrosis factor modulates transcription of myelin basic protein gene through nuclear factor kappa B in a human oligodendroglioma cell line / C. Huang, R. Nazarian, J. Lee et al. // Int J Neurosci. - 2002. - Vol. 20. - P. 289.

154. Update on the autoimmune pathology of multiple sclerosis: B-cells as disease-drivers and therapeutic targets / H.-Ch. von Büdingen, A. Palanichamy, K. Lehmann-Horn et al. // Eur Neurol. - 2015. - Vol. 73(3-4). - P. 238-246.

155. Weber, M.S. Cooperation of B cells and T cells in the pathogenesis of multiple sclerosis / M.S. Weber, B. Hemmer // Results Probl Cell Differ. - 2010. - Vol. 51.

- P. 115-126.

156. Weber, M.S. The role of antibodies in multiple sclerosis / M.S. Weber, B. Hemmer, S. Cepok // Biochim Biophys Acta. - 2011. - Vol. 1812. - P. 239-245.

157. Ziemssen, T. Multiple sclerosis beyond EDSS: depression and fatigue / T. Ziemssen // J Neurol Sci. - 2009. - Vol. 277(Suppl 1). - P. S37-S41.

158. Zwibel, H.L. Improving quality of life in multiple sclerosis: an unmet need / H.L. Zwibel, J. Smrtka // Am J Manag Care. - 2011. - Vol. 17(Suppl 5). - P. S139-S145.