"Цитологическая диагностика карцином печени" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Сметанина Светлана Валерьевна

• Сметанина Светлана Валерьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Сметанина Светлана Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология первичных и метастатических карцином печени

1.2. Основные методы диагностики карцином печени

1.2.1. Методы лучевой диагностики

1.2.2. Серологические методы диагностики

1.2.3. Тонкоигольная аспирационная биопсия печени

1.2.4. Цитологические и иммуноморфологические характеристики первичных и метастатических карцином печени

1.3. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика материала для цитологического исследования

2.2. Получение и подготовка материала для цитологического исследования

2.3. Фиксация и окрашивание цитологических препаратов

2.4. Методика микроскопического исследования цитологических препаратов

2.5. Дополнительные методы пробоподготовки цитологических

препаратов

2.6. Иммуноцитохимическое исследование

2.7. Оценка полученных результатов при иммуноцитохимическом

исследовании

2.8. Методика статистического анализа данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

3.1. Биопсия печени

3.2. Сравнительная характеристика адекватности материала для цитологического исследования, полученного при соге-биопсии и тонкоигольной аспирационной биопсии

3.3. Сравнительная характеристика результатов цитологического и гистологического исследований, полученного при соге - биопсии

3.4. Оценка качества цитологических препаратов при сравнении традиционного способа нанесения материала и метода жидкостной цитологии

3.5. Оценка качества препаратов при использовании жидкостной цитологии и метода клеточного блока

3.6. Цитоморфологические особенности первичных и метастатических карцином печени

3.7. Иммуноцитохимическая диагностика карцином печени

3.7.1. Дифференциальная диагностика высокодифференцированной гепатоцеллюлярной карциномы и реактивно измененных гепатоцитов при нодулярной гиперплазии

3.7.2. Дифференциальная диагностика низкодифференцированных первичных и метастатических карцином печени

3.7.3. Определение первичного очага при метастазах аденокарцином в печень

3.7.4. Определение гормонального статуса метастатической карциномы молочной железы у пациенток, находящихся на диспансерном наблюдении

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Цитологическая диагностика карцином печени"»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Заболеваемость карциномами печени имеет большую распространенность, так как по локализации метастатического процесса первое место среди всех органов занимает печень [69]. Частота встречаемости первичных карцином печени в Российской Федерации невысока и составляет 6,35 на 100 000 населения [18]. Но, несмотря на относительно низкую распространенность по сравнению с карциномами других локализаций, в структуре летальности находится на 6-м месте, что подчеркивает высокий потенциал злокачественности данной патологии.

Сложность диагностики карцином печени первичного и метастатического характера обусловлена отсутствием возможности провести соге-биопсию при небольших размерах очага или ее недоступностью при неблагоприятных анатомических условиях и несвоевременной диагностикой при бессимптомном течении опухолевого процесса. Необходимо подчеркнуть, что сложность биопсийного доступа многократно увеличивается при агрессивном росте очагового образования по причине высокого риска осложнений [14,96]. К факторам риска возможного кровотечения относятся и многократные попытки биопсии, которые неизбежны при получении так называемых «пустых биопсий» [10,12,15,29]. Для проведения соге-биопсии необходимо иметь четко аргументированные показания, поскольку возможности ограничены множеством противопоказаний ввиду инвазивности самой процедуры, погрешностями в получении материала, риском осложнений.

Перечисленных выше недостатков соге-биопсии можно избежать при проведении тонкоигольной аспирационной биопсии (ТИАБ), имеющей следующие преимущества: возможность проведения экспресс диагностики и повторного получения материала с небольшим риском для пациента. Подчеркивая значимость цитологического метода как малоинвазивного, необходимо сказать о перспективных современных методиках обработки пункционного материала для цитологического исследования, таких как

жидкостная цитология (ЖЦ), техника клеточных блоков (КБ) [93,124]. При условии получения достаточного количества материала качество КБ позволяет проводить дополнительные вспомогательные исследования на цитологическом образце, такие как иммуноцитохимические (ИЦХ), флуоресцентную гибридизацию in situ, ПЦР диагностику [119]. На сегодняшний день применение КБ в диагностике карцином печени представляется актуальным в качестве промежуточной платформы между цитологическими и гистологическими методами исследования, в том числе как дополнение к каждому из них. Отсутствие в отечественной литературе работ по выполнению КБ на материале ТИАБ объемных образований печени определяет необходимость проведения настоящего исследования.

Метод цитологической диагностики карцином печени не используется в полной мере в нашей стране. Это связано c недостаточной осведомленностью и опытом врачей-цитологов в диагностике данных опухолей. Возможности цитологической диагностики опухолей печени в России начали изучаться более 40 лет назад [43]. На сегодняшний день вопросы диагностики карцином печени цитологическим методом рассматриваются лишь в немногих работах отечественных авторов [26,42,46], не затрагивая вопросы ИЦХ исследования. В работах зарубежных цитопатологов имеются данные цитоморфологических особенностей карцином печени [48,66,124], есть единичные статьи, затрагивающие вопросы иммуноморфологических характеристик карцином печени на препаратах КБ [34,124].

Таким образом, не решены следующие вопросы цитологической диагностики карцином печени:

• не изучены цитологические признаки разных морфологических вариантов гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и возможности их цитологической диагностики в соответствии с современной международной классификацией ВОЗ (2019 г.);

• не определены критерии дифференциальной цитологической диагностики высокодифференцированного ГЦК и нодулярной гиперплазии гепатоцитов;

• не изучены возможности использования ИЦХ метода в уточняющей диагностике карцином печени;

• цитологическая диагностика карцином печени в полном объеме не освещена в отечественной литературе.

Цель исследования

Улучшение цитологической диагностики карцином печени путем разработки диагностических признаков с использованием современных методов жидкостной цитологии, клеточных блоков, иммуноцитохимии.

Задачи исследования

1. Провести сравнение адекватности материала для цитологического исследования, полученного при соге-биопсии и тонкоигольной аспирационной биопсии.

2. Сравнить чувствительность, специфичность, точность и эффективность исследования карцином печени в традиционных, жидкостных препаратах и в материале клеточных блоков.

3. Разработать дифференциально-диагностические цитологические и иммуноцитохимические критерии высокодифференцированного гепатоцеллюлярного рака и нодулярной гиперплазии печени.

4. Разработать дифференциально-диагностические цитологические и иммуноцитохимические критерии первичных и метастатических карцином печени.

5. Проанализировать причины ошибок цитологического метода в диагностике карцином печени.

6. Разработать алгоритм комплексной цитологической и иммуноцитохимической диагностики нодулярной гиперплазии печени, первичных и метастатических карцином.

Научная новизна

Показана возможность цитологического метода исследования при

диагностике карцином печени.

Предоставлен сравнительный анализ применения современных методик: клеточный блок, жидкостная цитология в комплексной цитологической диагностике карцином печени.

Определены цитологические и иммуноцитохимические критерии дифференциальной диагностики высокодифференцированной

гепатоцеллюлярной карциномы и нодулярной гиперплазии гепатоцитов, холангиоцеллюлярной карциномы и метастатических карцином.

Проведенное исследование открывает перспективы на повышение качества морфологической диагностики карцином печени за счет расширения возможностей цитологической диагностики.

Практическая значимость

Разработан и предложен в практику алгоритм комплексного подхода в цитологической диагностике. Полученные данные исследования могут быть использованы в практике цитологов при исследовании материала пункционной биопсии печени при отсутствии возможности получения материала для гистологического исследования.

Использование в настоящей работе комплексного подхода и разработанных критериев морфологической верификации позволило повысить чувствительность цитологической диагностики карцином печени с 65,6% до 89,0%%, достоверность - с 71,8% до 91,5%, прогностическую ценность отрицательного результата с 39,1% до 72,4%.

Внедрение в повседневную практику цитологической лаборатории разработанных критериев морфологической верификации повысит эффективность цитологической диагностики карцином печени, что повлечет за собой сокращение сроков обследования пациентов в амбулаторных условиях.

Полученные данные могут использоваться при составлении учебных пособий для специалистов по цитологической диагностике и их практической подготовке.

Методология исследования

В основу данной работы вошел анализ ретроспективного и проспективного материала 386 пациентов с объемными новообразованиями печени, обследованных в Нижегородском областном клиническом онкологическом диспансере за период 2016 - 2020 годов. В исследование вошли 197 мужчин и 189 женщин.

Для разработки критериев дифференциальной диагностики изучены клинические и морфологические данные 276 пациентов с карциномами печени и 60 пациентов с неопухолевыми поражениями печени. Проведены цитологические исследования пунктатов тонкоигольной аспирационной биопсии и мазков-отпечатков с опухолей, полученных при соге-биопсии. С целью определения дополнительных критериев дифференциальной диагностики карцином проанализировано 180 клеточных блоков, выполнено иммуноцитохимическое исследование 172 пациентам с новообразованиями печени.

Оценка результатов цитологической диагностики осуществлялась по стандартизованным тестам оценки метода: специфичность, чувствительность, прогностическая ценность положительного результата, прогностическая ценность отрицательного результата, точность. Статистическая обработка материала и расчеты показателей проведены с использованием компьютерной программы электронных таблиц Microsoft Excel, Statistica for Windows v.10 Ru.

Положения, выносимые на защиту

1. На основании проведенных исследований установлена целесообразность полной эвакуации материала из иглы и со стенок шприца, что позволяет повысить чувствительность, специфичность, достоверность метода цитологической диагностики.

2. Морфологические признаки, выявляемые в цитологических препаратах клеточных блоков, объективно отражают гистоархитектонику карцином печени.

3. Цитологическая диагностика, основанная на характерных цитоморфологических и иммуноцитохимических признаках, позволяет верифицировать карциномы печени различных локализаций и дифференцировать их от доброкачественных очагов печени.

4. На основании сравнительного анализа результатов цитологического и гистологического исследования установлена высокая чувствительность и специфичность цитологического метода в диагностике карцином печени.

5. Разработанный алгоритм комплексной цитологической и иммуноцитохимической диагностики нодулярной гиперплазии печени, первичных и метастатических карцином оптимизируют процесс диагностики карцином печени.

6. Параллельное цитологическое и гистологическое исследование позволяет существенно улучшить результаты морфологической диагностики карцином печени.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты, полученные при выполнении исследования, внедрены в работу цитологической лаборатории объединённого патологоанатомического отделения ГБУЗ НО «НОКОД», ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко».

На основании полученных в ходе научного исследования данных разработаны материалы лекций по цитологической диагностике. Данная работа может быть применена в качестве учебного пособия для врачей - цитологов и на циклах повышения квалификации.

Апробация результатов Основные положения диссертации представлены и обсуждены на:

• Научно-практической школе "Современная цитоморфология» «Трудности цитоморфологической диагностики очаговых образований печени» (май 2017 года, г. Нижний Новгород).

• Съезде клинических цитологов России «Анализ цитологической диагностики карцином печени» (27 сентября 2017 года, г. Санкт-Петербург).

• Межрегиональной междисциплинарной научно-практической конференции

«Волжские огни» «Возможности цитологической диагностики карцином печени» (апрель 2018 года, г. Нижний Новгород).

• XXIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Теория и практика клинической лабораторной диагностики» «Цитологическая диагностика карцином печени» (март 2018 года, г. Москва).

• Научно-практической конференции «Онкоцитология» «Опыт цитологической диагностики карцином печени» (ноябрь 2018 года, г. Москва).

• Межрегиональной междисциплинарной научно-практической конференции «Волжские огни» «Роль и место цитологии при диагностике карцином, сопровождающихся некрозом. Клинические примеры» (декабрь 2020 года, г. Н. Новгород).

• Межрегиональной междисциплинарной научно-практической конференции «Волжские огни» «Се11- блоки. Что? Зачем? Когда?» (декабрь 2020 года, г. Н. Новгород).

• XXVI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Клиническая лаборатория: от аналитики к диагнозу» «Цитологическая диагностика гепатоцеллюлярной карциномы» (май 2021года, г. Москва).

Публикации по теме диссертации Материалы диссертационных исследований изложены в 11 научных работах, из них 8 статьи опубликованы в журналах, которые внесены в перечень рецензируемых изданий, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 152 источника: 46 отечественных и 106 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 190 рисунками, содержит 18 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1.Эпидемиология первичных и метастатических карцином печени

В клинической практике проблема своевременной диагностики карцином печени имеет большую актуальность, о чем свидетельствует факт отсутствия специфических симптомов заболевания не только на начальных, но нередко и на поздних стадиях процесса [9,27,131].

В России распространенность первичной карциномы печени (ПКП) составляет 6,35 на 100 000 населения [18]. Заболеваемость наиболее высока в районах, эндемичных по вирусному гепатиту В, особенно в странах Азии и в регионах Африки. Российская Федерация относится к странам со средней заболеваемостью, где ежегодно за последние 3 года регистрируется более 8 тыс. новых случаев, при этом доля активно выявленных больных невысокая и в последние года составляет не более 7%, что несомненно выше показателей предыдущих лет, особенно 2011года - 2,5% [3,18]. ПКП поражает все возрастные группы, но чаще всего встречается у лиц после 60-70-ти лет. По частоте встречаемости среди всех злокачественных новообразований у мужчин занимает 13 место, у женщин - 18 [18].

По экспертной оценке, ВОЗ, ежегодно в мире от ПКП погибает более 1,3 млн человек. Россия по показателям смертности занимает 3-е место в Европе и 31-е - в мире. [7,76]. Отмечается очень большой разброс показателя смертности от ПРП по регионам РФ. Наиболее высокая смертность отмечается в республиках Саха (16,5 на 100 тыс. мужчин и 8,2 на 100 тыс. женщин), Тыва (12,1 и 6,3 соответственно) и Магаданской области (10,9 и 6,1). Самая высокая смертность среди мужчин - в Чукотском автономном округе (21,6 на 100 тыс. населения), самый низкий соответствующий показатель в Липецкой области [3].

По классификации ВОЗ (2019 г.) ПКП по гистогенезу разделяют на гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), исходящую из гепатоцитов; холангиоцеллюлярную карциному (ХЦК), исходящую из эпителия желчных протоков; смешанную гепатохолангиоцеллюлярную и фиброламеллярную

карциному (ФЛК), которая формально классифицируется как вариант ГЦК, а также гепатобластому.

Классификация ВОЗ опухолей печени и внутрипеченочных желчных протоков (2019г.).

Доброкачественные гепатоцеллюлярные опухоли

8170/0 Гепатоцеллюлярная аденома

НКР1А- инактивированная гепатоцеллюлярная аденома

Воспалительная гепатоцеллюлярная аденома

В-катенин активированная гепатоцеллюлярная аденома

В-катенин активированная воспалительная гепатоцеллюлярная

аденома

Злокачественные гепатоцеллюлярные опухоли и предшественники

8170/3 Гепатоцеллюлярный карцинома, неспецифического типа 8171/3 Гепатоцеллюлярный карцинома, фиброламеллярная 8172/3 Гепатоцеллюлярный карцинома, скиррозная 8174/3 Гепатоцеллюлярный карцинома, светлоклеточного типа Гепатоцеллюлярный карцинома, по типу стеатогепатита Гепатоцеллюлярный карцинома, макротрабекулярная массивная Гепатоцеллюлярный карцинома, хромофобная Гепатоцеллюлярный карцинома, богатая нейтрофилами Гепатоцеллюлярный карцинома, богатая лимфоцитами 8970/3 Гепатобластома, неспецифического типа

Доброкачественные опухоли внутрипеченочных желчных протоков и предшественники

8160/0 Аденома желчного протока

9013/0 Аденофиброма, неспецифического типа

8148/0 Билиарная интраэпителиальная неоплазия низкой степени

8148/2 Билиарная интраэпителиальная неоплазия высокой степени

8503/2 Внутрипротоковое папиллярное новообразование с

интраэпителиальной неоплазией низкой степени 8503/3 Внутрипротоковое папиллярное новообразование с

интраэпителиальной неоплазией высокой степени 8470/0 Муцинозное кистозное новообразование с интраэпителиальной

неоплазией низкой степени 8470/0 Муцинозное кистозное новообразование с интраэпителиальной

неоплазией высокой степени 8470/0 Муцинозное кистозное новообразование, ассоциированное с

инвазивной карциномой Злокачественные опухоли внутрипеченочных желчных протоков 8160/3 Холангиокарцинома

Внутрипеченочная холангиокарцинома большого желчного протока Внутрипеченочная холангиокарцинома малого желчного протока 8020/3 Недифференцированная карцинома, неспецифического типа

8180/3 Комбинированная гепатоцеллюлярная карцинома и

8240/3 холангиокарцинома

8240/3 Нейроэндокринная опухоль неспецифического типа

8249/3 Нейроэндокринная опухоль, 0-1

8249/3 Нейроэндокринная опухоль, G- 2

8246/3 Нейроэндокринная опухоль, G- 3

8013/3 Нейроэндокринная карцинома неспецифического типа

8041/3 Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома

8154/3 Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома

Смешанная нейроэндокринная и не нейроэндокринная опухоль

(МЯШ)

Основная доля поражений приходится на ГЦК: более 85% ПКП. ГЦК -опухолевая патология печени с агрессивным течением и неблагоприятным

прогнозом: 5-летняя выживаемость не превышает 15%. В мире, в структуре онкологической заболеваемости ГЦК занимает 6 место среди всех регистрируемых случаев рака и 2-е место среди причин онкологической смертности. Наибольшая заболеваемость и смертность от ГЦК наблюдается в странах эндемичных по хронической вирусной инфекции печени. В Европе ГЦК составляет 2% всех злокачественных новообразований и обычно встречается у лиц на 6 - 7 -ом десятилетии [76].

Фиброламеллярная карцинома - вариант ГЦК, который выявляется преимущественно у детей, подростков и взрослых до 30-35 лет, не страдающих хроническим заболеванием печени. По приблизительным оценкам, ФЛК составляет около 5% всех случаев ГЦК, варьируясь от 0,85 до 16% в зависимости от дизайна исследования [40,90]. ФЛК имеет более благоприятный прогноз, пятилетняя выживаемость составляет до 80%, а пятилетняя безрецидивная выживаемость составляет от 18 до 50% [90]. Полученные к настоящему времени данные о клеточном происхождении этого типа опухоли неоднозначны. Предполагается, что ФЛК представляет собой подтип ГЦК, развивающийся из бипотентных гепатоцитарных клеток предшественников, не содержащих мутаций и хромосомных аберраций, наиболее часто обнаруживаемых при ГЦК [126,67,107].

Вторым по распространенности раком печени является холангиоцеллюлярная карцинома с самым высоким уровнем заболеваемости в Юго-Восточной Азии (30-40 случаев на 100000 населения) и низкой заболеваемостью в западных странах (менее 5 случаев на 100000 населения) [13, 25,30,56]. ХЦК в большинстве случаев возникает после 50 лет и чаще встречается у женщин. Факторами риска развития данной патологии являются склерозирующий холангит, кисты желчных протоков, паразитарная инвазия желчных путей сосальщиками [13,56]. В зависимости от локализации опухолевого поражения ХЦК классифицируется как внутрипеченочный и внепеченочный. Во внепеченочном варианте выделяют опухоли проксимальных (опухоль Клацкина) и дистальных желчных протоков [24]. В

патогенезе нарушения клеточной дифференцировки при ХЦК большая роль отводится значительному разнообразию хромосомных аберраций [126]. По макроскопическим характеристикам различают следующие формы ХЦК: узловую, перипротоковую инфильтративную, внутрипротоковую и смешанную узловую с перипротоковой инфильтрацией. Последний вариант, редко встречающийся в Европе, относят к агрессивным формам ХЦК, сопровождающимся низкой продолжительностью жизни [39,126].

Гепатобластома - наиболее распространенная злокачественная опухоль печени у детей, которая развивается из эмбриональных плюрипотентных клеток. Составляет 1% злокачественных новообразований в педиатрии и 79% всех случаев рака печени у детей [16].

Показатель заболеваемости составляет 0,1 на 100 тыс. детского населения в возрасте 0-14 лет [19], а соотношение мальчики: девочки — 1,2-3,6:1 соответственно [151]. Общая частота встречаемости гепатобластом 0,5-1,5 случая на миллион, при этом 11,2 приходится на возраст до 18 месяцев [ 151] и 5% случаев гепатобластом диагностируются у детей старше 4 лет [91].

Метастатические опухоли печени превышают в 30 раз первичные случаи рака печени. Встречаются у каждого третьего онкологического больного независимо от локализации первичного очага и составляют до 95 % от всех злокачественных поражений печени [64,69]. Частота метастазирования возрастает до 50% при локализации опухоли в зонах, дренируемых воротной веной [32,63]. В большинстве случаев метастазирование происходит на ранних стадиях заболевания и в дальнейшем доминирует в клинической картине [152]. У больных, подвергшихся потенциально радикальному лечению и не имеющих в дальнейшем рецидивов основного заболевания, выявляются метастазы в печень в 55 % случаев [32,116, 152], а по результатам вскрытий до 75 % [64]. Печень является частой мишенью аденокарцином (65,5%), включая метастазы колоректального рака (48,2%), рака поджелудочной (13,5%), молочной железы (13%), желудка (6,2%), легких (4,5%) и рака пищевода (3,7 %), нейроэндокринной карциномы (16%) [69].

Чрезвычайно «пеструю» и сложную группу представляют больные с метастазами карцином в печень при невыявленном первичном очаге. По данным разных авторов, она составляет от 0,5 до 15% лиц, обратившихся за онкологической помощью [88,136].

Сложность диагностики метастатических карцином печени повышается при наличии первично - множественных злокачественных образований (ПМЗО). Заболеваемость ПМЗО в России растет и в 2018 году составила 37,4 на 100 000 населения (в 2015 - 28,6 на 100 000 населения), что составляет 8,8% (в 2015г.- 6,7%) от всех впервые выявленных злокачественных новообразований, при этом на долю синхронно выявленных опухолей приходится 27,5% (в 2015г.-26,5%) [18].

По данным ряда зарубежных публикаций, частота ПМЗО колеблется от 2,4% до 17% и зависит от сочетания таких факторов, как гистологический тип опухоли, проведенное лечение, демографические данные. При этом частота встречаемости метахронных случаев данной патологии увеличивается с более длительным периодом наблюдения за пациентами [102,140].

Кроме того, важно понимать, что определенные группы пациентов подвержены более высокому риску развития ПМОЗ, а именно пациенты с наследственной предрасположенностью, имеющие синдром наследственного рака груди и яичников у женщин и рака груди и простаты у мужчин, связанные с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2, синдромом Линча, болезнью von Hippel-Lindau, синдромом Li-Fraumeni, синдромом MEN1/MEN2.

В ситуациях с ПМЗО, как правило, обнаружение очагового образования в печени трактуется как метастатическое ее поражение, что нередко приводит к необоснованному отказу от радикального лечения. Таким образом, не следует пренебрегать морфологической диагностикой очаговых образований печени у пациентов при лечении первичного злокачественного новообразования, в том числе и во время длительного наблюдения.

1.2. Основные методы диагностики карцином печени 1.2.1 Методы лучевой диагностики

В настоящее время в распоряжении современных стационаров и поликлиник имеется большое разнообразие методик лучевой диагностики - это ультразвуковое исследование (УЗИ), рентгеновская компьютерная томография (РКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ).

УЗИ, как правило, является скрининговым методом диагностики объемных образований печени [2,17,45], отличающимся своей доступностью, которое напрямую зависит от мануальных навыков и опыта врача, проводившего исследование [35]. По данным литературы, чувствительность УЗИ в выявлении опухолей печени не превышает 60%, что позволяет отдельным авторам отдавать предпочтение РКТ или МРТ [47,147]. Тем не менее, предварительные результаты УЗИ исследования служат основанием для определения алгоритма последующей лучевой диагностики.

Ретроспективный анализ результатов РКТ и МРТ исследований 300 больных с карциномами печени позволил китайским ученым оценить чувствительность, специфичность, точность, положительную и отрицательную прогностическую ценность данных видов лучевой диагностики, определить статистически значимые различия и отдать предпочтение МРТ как наиболее эффективному методу визуализации [143]. Однако использование МРТ ограничивается высокой стоимостью исследования.

Современная лучевая диагностика является одной из наиболее динамично развивающихся областей клинической медицины. Технические характеристики аппаратуры, программное обеспечение позволяют получать изображения с высоким разрешением, особенно при использовании методик внутривенного контрастирования. Это, безусловно, расширяет возможности раннего выявления и дифференциальной диагностики очаговых поражений печени, в том числе размерами менее 1 см. По данным литературы, при наблюдении за пациентами с циррозом печени при помощи лучевых методов диагностики выявляется все большее количество гепатоцеллюлярных узелков

размером <2 см: 30-40% из них диагностируются как ГЦК с помощью визуализации, остальные требуют морфологической верификации [71].

Таким образом, методы лучевой диагностики не позволяют определить характер патологического процесса в печени, поскольку не являются морфологическими методами, они лишь уточняют размер образования, количество патологических очагов, отражают динамику лечения.

1.2.2. Серологические методы диагностики

Для выявления карцином печени распространена серологическая диагностика определения в крови опухоль-ассоциированных маркеров (ОМ) [28, 11]. По данным ряда исследований, наибольшее практическое значение в диагностике и дифференциальной диагностике опухолей печени имеют серологические ОМ: альфа-фетопротеин (AFP), раково-эмбриональный антиген (РЭА), опухолевые антигены СА 19-9, СА 242 [1,11]. Большинство авторов отмечают повышенное содержание ОМ при злокачественных процессах [22,28].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сметанина Светлана Валерьевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдышев, А.Ш. Современный подход к диагностике и дифференциации первичного и метастатического рака печени/А.Ш.Абдышев, В.Н.Багрянцев, О.Ю.Постанова // Тихоокеанский медицинский журнал.- 2011.-Том 45, № 3.-С. 80-82.

2. Агеев, А.С. Ультразвуковое исследование с контрастным усилением в диагностике метастатического поражения печени /А.С. Агеев, М.А.Чекалова, Ю.И. Патютко, А.Н. Поляков, А.Г. Маргарян //Ультразвуковая и функциональная диагностика.-2016.- № 2.- С. 9-16.

3. Аксель, Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2016 г/Е.М. Аксель, М.И. Давыдов//М.: Издательская группа РОНЦ.-2016.

4. Базин, И.С. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком печени и внепеченочных желчных протоков /И.С. Базин, В.В. Бредер, Б.И. Долгушин, А.В.Кукушкин, Е.С. Макаров, Е.А. Мороз, М.И. Нечушкин, Ю.И. Патютко, А.Н. Поляков, И.В. Сагайдак, О.Н. Сергеева, И.А. Файнштейн // М.: Ассоциация онкологов России.-2014.- 49 с.

5. Беляев, А.М. Иммуноцитохимическое исследование цитологических препаратов жидкостной цитологии злокачественных плевритов и асцитов. / А.М. Беляев, Г.А. Раскин, А.А. Захаренко, С.А. Кондрацов // Medline.ru. - 2011. - Т.12. - январь. - С. 179-184.

6. Болгова, Л.С. Цитологическая диагностика опухолей печени по материалам пункционных биопсий/Л.С. Болгова, Т.Н. Туганова, Р.К. Тащиев, В.И. Лобода, Е.А. Логинова, О.И. Рудая, М.Г. Махортова, О.В. Селезнёва, Т.М. Гордиенко, С.А. Родзаевский//Вопросы онкологии.- 2006.- Том 52, № 6.- С. 691-695.

7. Бредер, В.В. Гепатоцеллюлярный рак в Российской Федерации как социальная проблема/В.В. Бредер, В.Ю. Косырев, Н.Е. Кудашкин, К.К. Лактионов//Медицинский совет.-2016.-№ 10.- С. 10-16.

8. Волченко Н.Н., Савостикова М.В. Атлас цитологической и иммуноцитохимической диагностики опухоли /Н.Н. Волченко, М.В. Савостикова // Москва.-2010.- 236 с.

9. Гарин, А.М. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей: монография. 2-е изд. / А.М. Гарин И.С. Базин // М.: МАКС Пресс.-2010.-380 с.

10. Демидов, Д. А. Гепатоцеллюлярный рак : учебное пособие / Д. А. Демидов // Екатеринбург : УГМУ.- 2018. - 54 с.

11.Еремина, Е.Ю. Значение сывороточных онкомаркеров в диагностике злокачественных опухолей органов пищеварительной системы / Е.Ю. Еремина // Медицинский алфавит.-2013.- Том 1, № 2.- С. 32-37.

12.Ершов,В. А. Пункционная гистологическая и цитологическая биопсийная диагностика заболеваний печени/В. А. Ершов , А. Г. Рылло //Вестник хирургии.- 2007.-№1.- С. 78-79.

13.Жариков, Ю.О. Внутрипеченочный холангиоцеллюлярный рак (обзор)/Ю.О. Жариков, Т.В. Шевченко, А.В.Чжао//Современная онкология.-2015.-Том 17, №2.- С.18-25.

14.Заривчацкий, М.Ф. Опыт применения пункционной биопсии при очаговых заболеваниях печени / М.Ф. Заривчацкий, Е.Д. Каменских, И.Н Мугатаров // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.-2018. -Том 156, №2 8.- С. 55-58.

15. Заривчацкий, М.Ф. Чрескожная биопсия печени при очаговых и диффузных поражениях, осложнения / М.Ф. Заривчацкий, Е.Д. Каменских, И.Н. Мугатаров //Материалы XXIV Международного Конгресса Ассоциации гепатопанкреатобилиарных хирургов стран СНГ «Актуальные проблемы гепатопанкреатобилиарной хирургии».- Санкт-Петербург, 19-22 сентября 2017 г. - СПб.: Альта Астра.-2017.- 113 с.

16.Захарова, О.А. Случай гепатобластомы у ребенка / О.А.Захарова, В.С. Костриков, С.С. Целуйко, Р.С. Штарберг, О.С. Салтонас // Сборник: Клиническая и патоморфологическая диагностика редко встречающихся

повреждений и заболеваний.-Благовещенск: Издательство: Амурская государственная медицинская академия.-2015.-С. 17-18.

17.Зубарев, А.В. Является ли ультразвук конкурентом КТ/МРТ? / А.В. Зубарев, Н.А. Федорова // Вестник МЕДСИ.- 2011.-№ 10.- С. 22-27.

18.Каприн, А.Д., Злокачественные новообразования в России в 1919году (заболеваемость и смертность) /А.Д.Каприн, В.В. Старинский, А.О.Шахзадова. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.-2020.

19.Качанов, Д.Ю. Диспансерное наблюдение пациентов с гепатобластомой/Д.Ю.Качанов, Т.В.Шаманская, А.В. Филин, Р.А.Моисеенко, Г.В. Терещенко, Е.В.Феоктистова, Г.А. Новичкова, С.Р. Варфоломеева//Российский журнал детской гематологии и онкологии.-2014.-Том 1, № 4.- С. 79-89.

20.Качанов, Д.Ю. Рецидивы гепатобластомы с нормальным уровнем альфа-фетопротеина / Д.Ю. Качанов, Т.З. Алиев, Р.А. Моисеенко, В.Ю. Рощин, А.В. Метелин, Н.Г. Ускова, Т.В. Шаманская, А.В. Филин, С.Р. Варфоломеева // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.-2019.- Том 18, №4.- С. 58-65.

21.Комаров, И.Г. Метастазы плоскоклеточного рака в лимфатических узлах шеи без выявленного первичного очага / И.Г. Комаров, Д.А. Карселадзе, А.И. Сендерович, А.И. Карселадзе, К.В. Смирнова, М.А. Крыловецкая // Опухоли головы и шеи.-2018.- Том 8, № 1.-С.38-47.

22.Кушлинский, Н.Е. Опухолевые маркеры. Общая характеристика, клиническое значение и рекомендации по использованию / Н.Е. Кушлинский, Н.В.Любимова // Лаборатория ЛПУ.-2016.-№ 8.- С. 63-77.

23.Лукашина, М.И. Сравнение иммуноцитохимического и иммуногистохимического методов определения биомаркеров при раке молочной железы / М.И. Лукашина, Л.Г. Жукова, У.И.Глухова и др. // Клин. Лаб. Диагностика. - 2002. - № 8. - С. 37 - 40.

24.Лукьянченко, А.Б. Внутрипеченочная холангиокарцинома/ А.Б. Лукьянченко, Б.М. Медведева, М.А. Шабанов, Э.Р. Виршке, В.В. Бредер, К.А. Романова//Вестник рентгенологии и радиологии.-2015.- № 1.- С. 52-63.

25.Майстренко, Н.А. Холангиоцеллюлярный рак (Особенности диагностики и лечения)/Н.А. Майстренко, С.Б. Шейко, А.В. Алентьев, Ф.Х. Азимов//Практическая онкология.-2008.-Том 9, № 4.- С. 229-237.

26.Москвина, Т.А. Значение цитологической диагностики объемных образований печени в практической работе онкологического учреждения/Т.А. Москвина, О.Г. Григорук, Л.Н. Добровольская, Е.С. Сигитова, А.Ф.Лазарев//Сибирский онкологический журнал.-2008.- С.91-92.

27. Олисов, О.Д. Трансплантация печени в лечении нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномы в отсутствие цирроза печени / О.Д. Олисов, М.С. Новрузбеков, И.Е. Галанкина, Л.Н. Зимина, В.А. Гуляев, Л.В. Донова, М.Ш. Хубутия // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2018.- Vol. 28, №4.- P. 76-83.

28. Орлов, А.Е. Зависимость показателей онкомаркеров от уровня метастатического поражения печени / А.Е. Орлов, С.В. Козлов, О.И. Каганов, М.О. Воздвиженский, В.Н. Савельев, М.В. Ткачев // Колопроктология.-2018.-№ 2S (64).- С. 42.

29. Ошибки в клинической онкологии: руководство для врачей /Под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга.-3-е изд., испр. и доп. — М. : ГЭОТАР-Медиа.-2009.-768 с.

30.Патютко Ю.И. Холангиоцеллюлярный рак: состояние проблемы и пути улучшения хирургического лечения / Ю.И. Патютко, А.Н. Поляков, Д.В. Подлужный, А.Ю. Сыскова, И.В. Сагайдак, А.Г. Котельников, О.Н. Сергеева, И.А. Покатаев // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова.-2018.-№ 12.- С. 30-37.

31.Патютко, Ю.И. Перспективы комбинированного лечения у больных с метастазами колоректального рака в печень / Ю.И. Патютко, И.В. Сагайдак // Актуальные вопросы диагностики и хирургического лечения метастатического рака печени. - М. - 2001. - С. 124- 126.

32.Петров, С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин // Казань: Издательство "Титул".-2012.

33.Петров, С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин // Казань: Издательство "Титул".-2012.

34.Туганова,Т.Н. Цитоморфологические варианты гепатоцеллюлярного рака/ Т.Н.Туганова, Л.С. Болгова, М.Г. Махортова, О.И. Алексеенко//Новости клинической цитологии России.-2016.- Том 20, № 3-4.С.27-29.

35.Усманова, Л.И. Сравнительный анализ работы кабинета ультразвуковой диагностики поликлиники ФКУЗ «МСЧ МВД России по республике Татарстан» за 2007-2011 годы / Л. И. Усманова, В. Ю. Казанцева, Т.С. Бессонова] // Вестн. современ. клинич. медицины. - 2012. - Том 5, вып. 4. - С. 36-39.

36. Фернандес, А. Д. Гепатобластома: описание клинического случая/А. Д.Фернандес, Р. Г. Вайсман Пинто // Новости клинической цитологии России.-2019.-Том 23, № 2.- С.17-20.

37.Фомичев, О.М. Малоинвазивные манипуляции для диагностики и лечения злокачественных опухолей печени: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.19 / Фомичев Олег Михайлович. - М., 2004.- 104 с.

38.Чернобровкина Т.Я., Янковская Я.Д. Гепатоцеллюлярный рак. Современные достижения в диагностике и лечении / Т.Я. Чернобровкина, Я.Д. Янковская // Архивъ внутренней медицины.-2016.-Том 6, №1.- С.63-69.

39.Чжао, А. В. Злокачественные поражения желчных протоков/А. В. Чжао, Г. Г. Кармазановский, Р.З. Икрамов/ //Абдоминальная хирургия: Национальное руководство: краткое издание/ Под ред. И. И. Затевахина А. И. Кириенко, В. А. Кубышкина.- М.: ГЭОТАР-Медиа.-2016.-Глава 35.-С. 590- 601.

40.Шавочкина, Д.А. Фиброламеллярная карцинома как отдельный подтип гепатоцеллюлярного рака: молекулярно-генетические особенности, диагностика, перспективы лечения/Д.А. Шавочкина, И.Ф. Кустова, Н.Л. Лазаревич//Злокачественные опухоли.-2017.- Том 7, №3.- С. 71-80.

41.Шапиро, Н. А. Цитологическая диагностика заболеваний легких: цветной атлас / Н.А. Шапиро // М.: Репроцентр М.- 2005. - Том 2. - 208 с.

42.Шапиро, Н.А. Цитологическая диагностика опухолей печени, желчного пузыря и поджелудочной железы / Н.А. Шапиро, Ю.К. Батороев, В.В. Дворниченко // М.: Репроцентр М.- 2012.- Том 9.- 260 с.

43. Шиллер-Волкова Шиллер-Волкова, H.H. Цитологическая диагностика злокачественных новообразований / H.H. Шиллер-Волкова, Н.И. Никитина, К.А. Агамова // Атлас. М.: Медицина.- 1964. - 264 с.

44.Щеголев, А.И. Роль иммуногистохимического исследования для диагностики гепатоцеллюлярной карциномы / А.И. Щеголев, О.Д. Мишнёв // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. -2017. - № 2-1. - С. 37-41.

45.Щукина, О.Е. Диагностические возможности ультразвукового исследования при визуализации первичного рака печени / О.Е. Щукина, В.А.Чехонацкий, И.А.Чехонацкий // Бюллетень медицинских интернет-конференций.-2013. Том 3, № 12.- С. 1410.

46.Якупова, Л.М. Цитологическая диагностика пунктатов объемных образований печени / Якупова Л.М. // Онкология и радиология Казахстана.-2010. № 3-4.- С. 141-142.

47.Agnello, F. High b-value diffusion-weighted MR imaging of benign hepatocellular lesions: quantitative and qualitative analysis / F. Agnello, M. Ronot, D.C. Valla // Radiology.-2012.-Vol. 262, №2.- Р. 511-519.

48.Ali, S.R. Role of fine needle aspiration cytology in the diagnosis of hepatic lesions / S.R. Ali, L. Jayabackthan, S. Rahim, M.B. Sharel, K. Prasad, N. Hegdekatte // Muller J Med Sci Res.-2015.- Vol.6.- P.125-128.

49.Archana, B. Clinicopathological profile of hepatoblastoma: An experience from a tertiary care center in India / B. Archana, J. Thanka, L.M. Sneha, J.J. Xavier Scott, M. Arunan, P. Agarwal// Indian J Pathol Microbiol.-2019.- Vol.62, №4.- P. 556-560.

50.Balitzer, D. Immunohistochemical and molecular features of cholangiolocellular carcinoma are similar to well-differentiated intrahepatic cholangiocarcinoma/D.

Balitzer, N.M. Joseph, L. Ferrell et al.//Mod Pathol.-2019.-Vol.32, №10.- P.1486-1494.

51.Barbhuiya, M. Fine needle aspiration cytology of lesions of liver and gallbladder: An analysis of 400 consecutive aspirations / M. Barbhuiya, S. Bhunia, M. Kakkar, B. Shrivastava, P.K.Tiwari, S. Gupta // J Cytol.-2014.- Vol.31, №1.- P. 20-24.

52.Baron, E. Aspiration for removal of biopsy material from the liver / E. Baron // Arch Intern Med.-1939.- Vol. 63.- P. 276-289.

53.Baumhoer, D. Glypican 3 expression in human nonneoplastic, preneoplastic, and neoplastic tissues: a tissue microarray analysis of4,387 tissue samples/D. Baumhoer, L.Tomillo, S. Stadlmann et al. // Am. J. Clin. Pathol.-2008.-Vol.129.-P. 899-906.

54.Bell, D.A. Fine needle aspiration cytology of focal liver lesions: results obtained with examination of both cytologic and histologic preparations /D.A. Bell, C.P. Carr , W.M. Szyfelbein//Acta Cytol.-1986.- Vol.30, №4.-P. 397-402.

55.Bingel, A. Ueber die parenchympunktion der leber / A.Bingel // Verh Dtsch Ges Inn Med.-1923; Vol. 35.- P. 210-212.

56.Bridgewater, J. Guidelines for the diagnosis and management of intrahepatic cholangiocarcinoma / J. Bridgewater, P.R. Galle, S.A. Khan et al. // J Hepatol.-2014.-Vol.60, №6.- P. 1268-1289.

57.Buscarini, L. Ultrasound-guided fine-needle biopsy of focal liver lesions: techniques, diagnostic accuracy and complications. A retrospective study on 2091 biopsies / L. Buscarini, F. Fornari, L. Bolondi et al. // J Hepatol.-1990.-Vol. 11, №3.- P.344-348.

58.Byrne, D.J. GATA3 expression in triple-negative breast cancers / D.J. Byrne, S. Deb, E.A.Takano, S.B.Fox // Histopathology.-2017.- Vol.71, №1.- P.63-71.

59.Caselitz, M. Increasing sensitivity of morphological diagnosis in hepatocellular carcinoma (HCC) by combination of cytological and fine -needle histological examination after ultrasound guided fine needle biopsy/M. Caselitz, N. Masche, JS. Bleck, M. Gebel, Z.Atay, C. Stern, MP. Manns, S. Kubicka//Z. Gastroenterol.-2003.-Vol.41, №6.- P. 559-564.

60.Chagas, A.L. Clinical and pathological evaluation of fibrolamellar hepatocellular carcinoma: a single center study of 21 cases/ A.L. Chagas, L. Kikuchi, P. Herman et al.//Clinics (Sao Paulo).-2015.-Vol.70, № 3.- P. 207-213.

61.Chernock, R.D. Napsin A Expression in Anaplastic, Poorly Differentiated, and Micropapillary Pattern Thyroid Carcinomas / R.D. Chernock, S.K. El-Mofty, N. Becker, J.S. Lewis // The American Journal of Surgical Pathology. - 2013 .- Vol.37, №8. - P 1215-1222.

62.Chitrakala, S. A Study of Fine Needle Aspiration Cytology of Focal Liver Lesions/S.Chitrakala, D.Sheeba// International Journal of Scientific Research.-2016.-Vol.5, №9.- P.10-12.

63.Choo, S.P. Comparison of hepatocellular carcinoma in Eastern versus Western populations / S.P. Choo, W.L. Tan, B.K. Goh, W.M. Tai, A.X. Zhu // Cancer.-2016.- P. 3430-3446.

64.Christopher, M.B. Management and outcome of colorectal cancer liver metastases in elderly patients: a population-based study/ M.B. Christopher, N. Sulaiman, W. Xuejiao // JAMA Oncol.-2015.-VoL1, №8.- P. 1111-1119.

65.Clark, B.Z. Semiquantitative GATA-3 immunoreactivity in breast, bladder, gynecologic tract, and other cytokeratin 7-positive carcinomas / B.Z. Clark, S. Beriwal, D.J. Dabbs, R. Bhargava // Am J Clin Pathol.-2014.- Vol.142, № 1.- P.64-71.

66.Conrad, R. Cytopathologic diagnosis of liver mass lesions / R. Conrad, S. Castelino-Prabhu, C. Cobb, A. Raza // J Gastrointest 0ncol.-2013.- Vol.4, № 1.- P. 53-61.

67.Cornella, H. Unique genomic profile of fibrolamellar hepatocellular carcinoma / H. Cornella, C. Alsinet, S. Sayols et al. // Gastroenterology.-2015.-Vol.148, №4.- P. 806-818.

68.Davis, D.G. GATA-3 and F0XA1 expression is useful to differentiate breast carcinoma from other carcinomas / D.G. Davis, M.T. Siddiqui, G. Oprea-Ilies, K. Stevens, A.O. Osunkoya, C. Cohen,X.B. Li // Hum Pathol. - 2016.- Vol.47, № 1.-P.26-31.

69.De Ridder, J. Incidence and origin of histologically confirmed liver metastases: an explorative case-study of 23,154 patients / J. De Ridder, J.H. De Wilt, F.Simmer, L.Overbeek, V. Lemmens, I.Nagtegaal // Oncotarget.-2016.- Vol.7,№34.- P.55368-55376.

70.Dhameja, N. Fine needle aspiration cytology of liver space occupying lesions- A study of 57 cases from a tertiary care centre / N. Dhameja, V. Rai, R. Singh // IJSR.-2016.- Vol.5, №2.- P.287- 290.

71.Di Tommaso L. Tissue biomarkers in hepatocellular tumors: which, when, and how / L. Di Tommaso, M. Roncalli // Frontiers in Medicine. - 2017. - Vol. 4. - P. 10.

72.Di Tommaso, L. The application of a panel of markers (HSP70, GPC3, GS) in liver biopsies is useful for HCC detection/L.Di Tommaso, A.Destro, J.Y.Seok, E.Balladore, L.Terracciano, A.Sangiovanni et al.// J Hepatol.-2009.-Vol.50, №4.-P.746-54.

73.Edoute, Y. Imaging-guided and nonimaging-guided fine needle aspiration of liver lesions: Experience with 406 patients / Y. Edoute, O. Tibon-Fisher, S.A. Ben-Haim, E. Malberger // Journal Surgerical Oncology.-1991.-Vol.48, №4.- P. 246-251.

74.El Hag, M. I. Comparison of GATA-3, mammaglobin, GCDFP-15 expression in breast carcinoma in serous effusions: A cell-block micro-array study / M.I. El Hag, A.M. Hag, C.W. Michael // Pleura and Peritoneum.-2017.- Vol.2, №3.- P.143-148.

75.Feng, J. Incidence trends and survival prediction of hepatoblastoma in children: a population-based study / J. Feng, G. Polychronidis, U. Hegeret al. // Cancer Commun.-2019.-Vol.39, № 62.

76.Ferlay, J. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012/J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit, S. Eser, C. Mathers, M. Rebelo et al.//Int. J. Cancer.-2015.-Vol.136, №5.- P.E359-E386.

77.Fornari, F. Small (< or = 3 cm) hepatic lesions. Results of sonographically guided fine-needle biopsy in 385 patients / F. Fornari, C. Filice, G.L. Rapaccini, E. Caturelli, L. Cavanna, G. Civardi, M. Di Stasi, E. Buscarini, L. Buscarini // Dig Dis Sci.-1994.-39, №10- P.2267-75.

78.Galindo, I. The value of desmosomal plaque-related markers to distinguish squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the lung / I. Galindo, M. Gómez-Morales, I. Díaz-Cano, A. Andrades, M. Caba-Molina, M.T. Miranda-León, P.P. Medina, J. Martín-Padron, M.E. Fárez-Vidal // Ups J Med Sci.-2020.- Vol. 125, №1.-P.19-29.

79.Ganjei-Azar, P. Color Atlas of Immunocytochemistry in Diagnostic Cytology/P. Ganjei-Azar, M.Nadji.-2007.-308 p.

80.Geethamala, K. Comparison of Immunocytochemistry and Immunohistochemistry on Breast Carcinoma: A Boon or a Bane? / K. Geethamala, V.S. Murthy, B.R. Vani, M.S. Rao, M.U. Thejaswini, K.P. Padmaja // J Lab Physicians.-2017.- Vol.9, №1.-P.5-10.

81.Graham, R.P. Fibrolamellar carcinoma: A histologically unique tumor with unique molecular findings/RP. Graham, M.S. Torbenson// Semin. Diagn. Pathol.- 2017.-Vol. 34, № 2.- P. 146-152.

82.Haque, S. Ultrasound guided fine-needle aspiration biopsy of metastatic liver disease: a comparative assessment of histological and cytological techniques/S.Haque, A.Dilawar, J. Subzwari.//Biomedica.-2012.- Vol.1,№28.-P.49-51.

83.Hertz, G. Fine-needle aspiration biopsy of the liver: a multicenter study of 602 radiologically guided FNA / G. Hertz, V.B. Reddy, L. Green et al. // Diagnostic Cytopathology.- 2000.- Vol. 23, № 5.- P.326-328.

84.Huard, P. La ponétion biopsie du foie et son utilité dans le diagnostic des affections hépatiques / P.Huard, J.M. May, B. Joyeux // Ann Anat Pathol.-1935.- Vol.12.-P.1118-1114.

85.Ieni, A. Cell-block procedure in endoscopic ultrasound-guided-fine-needle-aspiration of gastrointestinal solid neoplastic lesions / A. Ieni, V. Barresi, P. Todaro, R.A. Caruso, G. Tuccari // World J Gastrointest Endosc.-2015.-7, №11.- P. 10141022.

86.Jacobsen, G.K. Coarse needle biopsy versus fine aspiration biopsy in the diagnosis of focal lesions in the liver. Ultrasonically guided needle biopsy in suspected hepatic

malignancy/G.K. Jacobsen, J. Gammelgaard, M. Fuglo//Acta cytol.-1983.-Vol.27,№ 2.- P.152-156.

87.Jin, M. Liver Metastases of Neuroendocrine Tumors Rarely Show Overlapping Immunoprofile with Hepatocellular Carcinomas / M. Jin, X. Zhou, M. Yearsley, W.L. Frankel // Endocr Pathol.-2016.- Vol.27, №3.- P.253-258.

88.Jones, W. Cancers of unknown primary diagnosed during hospitalization: a population-based study/W. Jones, G. Allardice, I. Scott, K. Oien, D. Brewster, S.D. Morrison //BMC Cancer.-2017.-Vol. 17.-P. 85.

89.Kalogeraki, A. Fine Needle Aspiration Biopsy (FNAB) in the Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma: A Review / A. Kalogeraki, G.Z. Papadakis, D. Tamiolakis, I. Karvela-Kalogeraki, M. Karvelas-Kalogerakis, J. Segredakis, E. Moustou // Rom J Intern Med.-2015.- Vol. 53, №3.-P.209-217.

90.Kassahun, W.T. Contemporary management of fibrolamellar hepatocellular carcinoma: diagnosis, treatment, outcome, prognostic factors, and recent developments/ W.T. Kassahun//World J Surg 0nc.-2016.- Vol.14, №1.- P.151.

91.Kelly, D. Hepatocellular carcinoma in children/D. Kelly, K. Sharif, R.M. Brown, B. Morland//Clin Liver Dis.-2015.-Vol.19, № 2.- P. 433-447.

92.Knoepp, S.M.The Application of Immunocytochemistry to Direct Smears in the Diagnosis of Effusions/S.M. Knoepp, J.Placido, K.Fields et al.// Diagn. Cytopathol.-2013.- Vol.41, №5.-P. 425-430

93.Krogerus, L. Cell Block in Cytological Diagnostics: Review of Preparatory Techniques / L. Krogerus, I. Kholova // Acta Cytol.-2018.- Vol.62, №4.- P. 237-243.

94.Kumar, V.S. Study of fine needle aspiration cytology (FNAC) for diagnosis of lesions of liver diseases guided by ultra sound / V.S. Kumar, G. Sudhakar // IOSR-JDMS.-2016.- Vol.15, №7.- P. 1-7.

95.Lagana, S.M. Utility of an immunohistochemical panel consisting of glypican-3, heat-shock protein-70, and lutamine synthetase in the distinction of low-grade hepatocellular carcinoma from hepatocellular adenoma / S.M. Lagana, M. Salomao, F. Bao, R.K. Moreira, J.H.Lefkowitch, H.E. Remotti // Appl Immunohistochem Mol Morphol.-2013.- Vol.21, № 2.-P.170-176.

96.Lefkowitch, J.H. Scheuer's Liver Biopsy Interpretation / J.H. Lefkowitch // Amsterdam: Elsevier, 9 edition.-2015.- P. 440.

97.Lew, M. Optimizing small liver biopsy specimens: a combined cytopathology and surgical pathology perspective / M. Lew, E.M. Hissong, M.A.Westerhoff, L.W. Lamps // Journal of the American Society of Cytopathology.-2020.-Vol. 9, № 5.- P. 405-421.

98.Li, L. The high diagnostic accuracy of combined test of thyroid transcription factor 1 and Napsin A to distinguish between lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma: a meta-analysis / L. Li, X. Li, J. Yin et al. // PLoS One.-2014.- Vol. 9, №7.- e100837.

99.Lin, F. Immunohistochemistry in undifferentiated neoplasm/tumor of uncertain origin / F. Lin, H. Liu // Arch Pathol Lab Med.-2014. - Vol.138, № 12.-P.1583-610.Livraghi, T. Risk in fine-needle abdominal biopsy / T. Livraghi, B. Damascelli, C. Lombardi, I. Spagnoli // J Clin Ultrasound.-1983.- Vol.11, №2. -P. 77-81.

100. Lu, J. Wilms' tumor 1 (WT1) as a prognosis factor in gynecological cancers: A meta-analysis / J. Lu, Y. Gu, Q. Li, H. Zhong, X.Wang, Z. Zheng, W. Hu, L. Wen // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97, № 28.- e11485.

101. Lv, M. Clinical analysis and prognosis of synchronous and metachronous multiple primary malignant tumors / M. Lv, X. Zhang, Y. Shen et al. // Medicine (Baltimore).-2017.- Vol.96, №17.- P. 1-8.

102. Mandal. P.K. Immunocytochemistry: It's role in diagnosis of undifferentiated neoplasms by fine needle aspiration cytology / P.K. Mandal, S.K. Mondal, S. Roy, A. Adhikari, N. Basu, S.K.Sinha // J Cytol.-2013.- Vol.30, №2.- P.121-124.

103. Matoso, A. Comparison of thyroid transcription factor-1 expression by two monoclonal antibodies in pulmonary and non-pulmonary primary tumors / A. Matoso, K. Singh, R.Jacob et.al. // Appl Immunohistochem Mol Morphol.-2010.-Vol.18, №2.- P.142- 149.

104. Menghini, G. One-second needle biopsy of the liver / G.Menghini // Gastroenterology.-1958.- Vol. 35, № 2.- P. 190-199.

105. Nakatsuka, S. Immunohistochemical detection of WT1 protein in a variety of cancer cells / S. Nakatsuka, Y. Oji, T. Horiuchi, T. Kanda, M. Kitagawa, T. Takeuchi, K. Kawano, Y. Kuwae, A. Yamauchi, M. Okumura,Y. Kitamura, Y. Oka, I. Kawase, H. Sugiyama, K. Aozasa // Mod Pathol. -2006. - Vol.19, № 6 . - P.804-814.

106. Nault, J.C. Genetics of hepatocellular carcinoma: the next generation/J.C. Nault, J. Zucman-Rossi// J Hepatol.-2014.-Vol.60, №1.- P. 224-226.

107. Neuberger, J. Guidelines on the use of liver biopsy in clinical practice from the British Society of Gastroenterology, the Royal College of Radiologists and the Royal College of Pathology / J. Neuberger, J. Patel, H. Caldwell et al. //Gut.- 2020.- Vol.69, №8.- P.1382-1403.

108. Nguyen, T.B. Combined use of heat-shock protein 70 and glutamine synthetase is useful in the distinction of typical hepatocellular adenoma from atypical hepatocellular neoplasms and well-differentiated hepatocellular carcinoma / T.B. Nguyen, M. Roncalli, L. Di Tommaso, S. Kakar // Mod Pathol.-2016.- Vol.29, №3.-P. 283-292.

109. Olsen, J. CDX2 downregulation is associated with poor differentiation and MMR deficiency in colon cancer / J. Olsen, S. Eiholm, L.T. Kirkeby, M.L. Espersen, P. Jess, I. Gögenür, J. Olsen, J.T. Troelsen // Exp Mol Pathol.-2016.- Vol. 100, № 1.-P. 59-66.

110. Onofre, A.S. Immunocytochemical diagnosis of hepatocellular carcinoma and identification of carcinomas of unknown primary metastatic to the liver on fine-needle aspiration cytologies / A.S. Onofre, N. Pomjanski, B. Buckstegge et al. // Cancer.-2007.-VVol.111, №4.- P. 259-268.

111. Ozcan, A. PAX 8 expression in non-neoplastic tissues, primary tumors, and metastatic tumors: a comprehensive immunohistochemical study / A. Ozcan, S.S. Shen, C. Hamilton, K. Anjana, D. Coffey, B. Krishnan, L.D.Truong // Mod Pathol.-2011.- Vol. 24, №6.- P. 751-764.

112. Padden, J. Immunohistochemical Markers Distinguishing Cholangiocellular Carcinoma (CCC) from Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) Discovered by

Proteomic Analysis of Microdissected Cells / J. Padden, M. Ahrens, J. Kalsch et al. // Mol Cell Proteomics.-2016.- Vol.15, №3.- P.1072-1082.

113. Pandey, N. Liver Biopsy / N. Pandey, G.J. Hoilat, S. John // StatPearls.- 2020.-P. 1-12.

114. Parente, F.V.C. US-guided percutaneous core liver biopsy: Analysis of 171 cases from a single oncology service / F.V.C. Parente, E.A. Moura, J.A.M.D. Santos, M.V.A. Lima // Arq. Gastroenterol.-2018.- Vol. 55, №3.- P. 208-211.

115. Park, J. H. Pathologic differential diagnosis of metastatic carcinoma in the liver / J. H. Park, J. H. Kim // Clin Mol Hepatol.-2019.- Vol.25, № 1.- P. 12-20.

116. Queisser, A. Comparison of different prostatic markers in lymph node and distant metastases of prostate cancer / A. Queisser, S.A. Hagedorn, M. Braun, W. Vogel, S. Duensing, S. Perner // Mod Pathol.-2015.- Vol.28, № 1.-P. 138-45.

117. Roy, S. Comparative study of cytology and immunocytochemistry with trucut biopsy and immunohistochemistry in diagnosis of localized lung lesions: A prospective study / S. Roy, A. Nandi, I. Das, P.K. Mandal // J Cytol.-2015.- Vol. 32, № 2.- P. 90-95.

118. Roy-Chowdhuri, S. Concurrent fine needle aspirations and core needle biopsies: a comparative study of substrates for next-generation sequencing in solid organ malignancies / S. Roy-Chowdhuri, H. Chen, R.R. Singh et al. // Mod Pathol.- 2017.-Vol. 30, №4.- P. 499-508.

119. Selves, J. Immunohistochemistry for Diagnosis of Metastatic Carcinomas of Unknown Primary Site / J. Selves, E. Long-Mira, M. C. Mathieu, P. Rochaix, M. Ilie // Cancers (Basel).-2018.- Vol.10, №4.-P.108.

120. Semeraro, M. Relapses in hepatoblastoma patients: clinical characteristics and outcome - experience of the International Childhood Liver tumour Strategy Group (SIOPEL) / M. Semeraro, S. Branchereau, R. Maibach et al. // Eur J Cancer. - 2013.-Vol.49, № 4.- P. 915-22.

121. Sergi, C.M. Hepatocellular Carcinoma, Fibrolamellar Variant: Diagnostic Pathologic Criteria and Molecular Pathology Update. A Primer/C.M. Sergi//Diagnostics (Basel).-2015; Vol.6, №1.- P. 3.

122. Shamshad Ahmed, S. Ultrasound guided fine needle aspiration biopsy of abdominal masses/S. Shamshad Ahmed, Kafil Akhtar, S. Shakeel Akhtar et al.// JK Science.-2006.- Vol.8, №4.- P.200-204.

123. Sheefa, H. Utility of FNAC in Conjunction with Cell Block for Diagnosing Space-Occupying Lesion (SOL) of Liver with Emphasis on Differentiating Hepatocellular Carcinoma from Metastatic SOL: Analysis of 61 Cases / H. Sheefa, J. Lata, M. Basharat, M. Rumana, M. Veena // Oman Med J.-2016.- Vol.31, №2.- P. 135-141.

124. Sheikh, M. Deep-seated thoracic and abdominal masses: usefulness of ultrasound and computed tomography guidance in fine needle aspiration cytology diagnosis/M. Sheikh, S.Sawahney, P. Dev, O. al-saeed, A. Behbehani// Australas Radiol.-2000.-Vol. 44, №2.- P.155-60.

125. Sia, D. Liver Cancer Cell of Origin, Molecular Class, and Effects on Patient Prognosis/D. Sia, A.Villanueva, S.L. Friedman, J.M. Llovet//Gastroenterology.-2017.-Vol.152, №4.- P. 745-761.

126. Siegel, R. Cancer statistics, 2014/R. Siegel, M. Jiemin, Z. Zhaohui , Jemal Ahmedin //CA. Cancer J. Clin.-2014.-Vol.64,№ 1.- P. 9-29.

127. Soudah, B. Overview and evaluation of the value of fine needle aspiration cytology in determining the histogenesis of liver nodules: 14 years of experience at Hannover Medical School / B. Soudah, A. Schirakowski, M. Gebel, A. Potthoff, P. Braubach, J. Schlue, T. Krech, M.E. Dammrich, H.H. Kreipe, M. Abbas // Oncol Rep.- 2015.- Vol. 33, № 1.- P. 81-87.

128. Srinivas Kumar, V. Study of Fine Needle Aspiration Cytology (FNAC) for Diagnosis of Lesions of Liver Diseases Guided By Ultra Sound/V. Srinivas Kumar, G.Sudhakar//IOSR J Dent Med Sci.-2016.-Vol.15, №7.- P.1-7.

129. Stewart, C.J. Comparison of fine needle aspiration cytology and needle core biopsy in the diagnosis of radiologically detected abdominal lesions/ C.J.Stewart, J.Coldewey, I.S.Stewart //J Clin Pathol.- 2002.-Vol.2, № 55.-P. 93-97.

130. Suh, S.W. Predictors of Micrometastases in Patients with Barcelona Clinic Liver Cancer Classification B Hepatocellular Carcinoma / S.W. Suh, Y.S. Choi // Yonsei Medical Journal.-2017.- Vol.58, №4.- P. 737-742.

131. Tacha, D. Expression of PAX8 in normal and neoplastic tissues: a comprehensive immunohistochemical study / D. Tacha, D. Zhou, L. Cheng // Appl Immunohistochem Mol Morphol.-2011. - Vol. 19, № 4.- P.293-299.

132. Takaschashi M. Color Atlas of Cancer Cytology. Second edition / M. Takaschashi. - Tokyo: Igaku-Shoin.- 1981. - P. 368-408.

133. Torbenson, M.S. Morphologic Subtypes of Hepatocellular Carcinoma/M.S. Torbenson//Gastroenterol Clin North Am.-2017.- Vol.46, №2.- P. 365-391.

134. Tsai,Y.Y. Combined cytologic and histologic diagnosis of liver tumors via one -shot aspiration / Y.Y. Tsai, S.N. Lu, C.S. Changchien, J.H. Wang , C.M. Lee, H.L.Eng, W.C. Chang//Hepatogastroenterology.-2002.-Vol.49, №45.- P.644-647.

135. Vajdic, C.M. Demographic, social and lifestyle risk factors for cancer registry-notified cancer of unknown primary site / C.M Vajdic, O. Perez-Concha, T. Dobbins et al. // Cancer Epidemiol.- 2019.- Vol. 60.- P.156-161.

136. Vardar, E. Comparison of thyroid transcription factor-1 expression in gastric adenocarcinoma and non-cohesive type gastric carcinoma: is there any difference? /E. Vardar, Guldidar Basmaci et al. // Acta Medica Mediterranea.-2016. Vol.32, №3.- P. 753-756.

137. Vasuri, F. From large to small: the immunohistochemical panel in the diagnosis of early hepatocellular carcinoma / F.Vasuri, D. Malvi, S. Bonora, S. Fittipaldi, M. Renzulli, F. Tovoli, R. Golfieri, L. Bolondi, A. D'Errico // Histopathology.-2018.-Vol.72, № 3.- P. 414-422.

138. Vijgen, S. Pathology of intrahepatic cholangiocarcinoma. / S.Vijgen, B.Terris, L. Rubbia-Brandt // Hepatobiliary Surg Nutr.-2017.- Vol. 6, №1.- P. 22-34.

139. Vogt, A. Multiple primary tumours: challenges and approaches, a review / A.Vogt, S. Schmid, K. Heinimann et al. // ESMO Open.-2017.- Vol.2, №2.- P. 1-11.

140. Walia, R. p40 & thyroid transcription factor-1 immunohistochemistry: A useful panel to characterize non-small cell lung carcinoma-not otherwise specified

(NSCLC-NOS) category / R. Walia, D. Jain, K. Madan, M.C. Sharma, S.R. Mathur, A. Mohan, V.K. Iyer, L. Kumar // Indian J Med Res.-2017.- Vol. 146, №1.- P. 42-48.

141. Walia, S. Utility of rapid on-site evaluation for needle core biopsies and fine-needle aspiration cytology done for diagnosis of mass lesions of the liver / S.Walia, M. Aron, E. Hu,S. Chopra // Journal of the American Society of Cytopathology.-2019.- Vol. 8, № 2.- P. 69-77.

142. Wang, G. Comparison of values of CT and MRI imaging in the diagnosis of hepatocellular carcinoma and analysis of prognostic factors/ G.Wang, S. Zhu, X. Li//Oncology Letters.-2019.-Vol.17, № 1.- P.1184-1188.

143. Wang, H.L. Practical Immunohistochemistry in Neoplastic Pathology of the Gastrointestinal Tract, Liver, Biliary Tract, and Pancreas / H.L.Wang, C.J. Kim, J. Koo, W. Zhou, E.K. Choi, R. Arcega, Z.E. Chen, H. Wang, L. Zhang, F. Lin // Arch Pathol Lab Med.-2017.-Vol.141,№ 9.- P. 1155-1180.

144. Wee, A. Cytohistology of focal liver lesions / A.Wee, P. Sampatanukul, N. Jhala // Cambridge University Press.- 2014.- P. 307.

145. Yan, B.C. Arginase-1: a new immunohistochemical marker of hepatocytes and hepatocellular neoplasms/B.C.Yan, C.Gong, J.Song et al.//Am. J. Surg. Pathol. -2010.-Vol.34.-P.1147-1154.

146. Ying, L. Clinical utility of acoustic radiation force impulse imaging for identification of malig-nant liver lesions: a meta-analysis / L.Ying, X.Lin, Z.L. Xie // Eur. Radiol.-2012.-Vol. 22, № 12.- P. 2798-2805.

147. Zhang, L. Fine needle biopsy of malignant tumors of the liver: a retrospective study of 624 cases from a single institution experience / L.Zhang, Z. Cai, J. Rodriguez et al. // Diagn Pathol.-2020.-Vol.15, №1.- 43 p.

148. Zhang, Y.J. SATB2 is a Promising Biomarker for Identifying a Colorectal Origin for Liver Metastatic Adenocarcinomas / Y.J. Zhang, J.W. Chen, X.S. He, H.Z. Zhang, Y.H. Ling, J.H. Wen, W.H. Deng, P. Li, J.P.Yun, D. Xie, M.Y. Cai // EBioMedicine.-2018.- Vol.28.- P. 62-69.

149. Zhang, Z. Diagnostic Signifiance of Immunocytochemistry on Fine Needle Aspiration Biopsies Processed by Thn-Layer Cytology/Z. Zhang , L. Zhao, H. Guo et al.//Diagn. Cytopathol.-2012.-№40.- P. 1071-76.

150. Zhang,Y. Clinical effectiveness of multimodality treatment on advanced pediatric hepatoblastoma/ Y. Zhang, W.L. Zhang, D.S. Huang, L. Hong, Y.Z. Wang, X. Zhu et al. // Eur Rev Med Pharmacol Sci.-2014.- Vol.18, №7.- P.1018-26.

151. Zimmermann, A. Metastatic Liver Disease: Secondary Alterations of Hepatic Metastases / A. Zimmermann // Tumors and Tumor-Like Lesions of the Hepatobiliary Tract. Springer.- 2017.