Влияние гликемии на вариабельность сердечного ритма у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Ермакова, Екатерина Александровна

• Ермакова, Екатерина Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Ермакова, Екатерина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология сахарного диабета и его осложнений

1.2. Основные звенья патогенеза сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете

1.3. Дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете

1.4. Особенности ишемической болезни сердца у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

1.5. Аритмии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

1.6. Вариабельность ритма сердца

1.7. Исследования по оценки влияния гликемического контроля на сердечнососудистый прогноз

1.8. Методы оценки эффективности и безопасности проводимой терапии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Планирование и дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка

2.4. Материалы исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Связь показателей гликемии по СОМБ и гликированного гемоглобина

3.2. Связь гликированного гемоглобина и суточных показателей гликемии с вариабельность ритма сердца

3.3. Влияние краткосрочных показателей гликемии на показатели вариабельности ритма сердца

3.4. Связь частоты сердечных сокращений с гликемическим контролем

3.5. Связь параметров артериального давления с показателями вариабельности ритма сердца, параметрами гликемического и липидного обмена

3.6. Нарушения ритма у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

3.7. Ишемия миокарда

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние гликемии на вариабельность сердечного ритма у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ишемической болезнью сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Сахарный диабет в современном мире является одной из важнейших медико-социальных проблем. За последние 20 лет масштабы распространения этого заболевания приобрели черты неинфекционной эпидемии. По предварительным данным, число больных к 2015 году достигло 415 млн человек, и это только выявленные пациенты. В России на 2015 год зарегистрировано 6 млн человек, что на 3 млн больше чем в 2000 году. Реальные цифры значительно больше, что подтверждается данными эпидемиологического исследования Australian Diabetes, Obesity and Llifestyle Study, проводившегося в 1999-2000 гг. В данное исследование было включено 11247 человек, из них у 7,4% был выявлен сахарный диабет, при этом каждый второй случай был выявлен впервые.

Большинство пациентов на момент диагностики сахарного диабета уже имеют признаки осложнений, что связано с длительным бессимптомным течением заболевания, это приводит к сокращению продолжительности жизни пациентов. Известно, что средняя продолжительность жизни пациентов с сахарным диабетом на 10 лет меньше, чем без нарушения углеводного обмена. Наиболее частой причиной смерти является ишемическая болезнь сердца (68,3%), затем - гангрена нижних конечностей (12,3%), инсульт на фоне церебрального атеросклероза (10,4%) и диабетический гломерулосклероз, осложнённый уремией (9,0%) (Voroneanu L. Silymarin in Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials /L. Voroneanu, R. Nistor, R. Dumea // J. Diabetes Res. 2016. Vol. 10.)

Степень разработанности проблемы

Для ответа на вопрос: может ли контроль гликемии уменьшить частоту сердечно-сосудистых событий, было проведено несколько исследований (UKDP(1978), UKPDS (1998), Service (1983), VA CSDM (1995), Kumamoto (2000), Bagg (2001), IDA (2009), VADT (2009), REMBO (2008), ADVANCE (2008), ACCORD (2008), DCCT, EDIC. Эти исследования не смогли доказать положительного влияния интенсивного контроля на снижение сердечно-

сосудистой смертности. Отсутствие значимого эффекта по снижению сердечнососудистых осложнений, возможно, связано с тем, что оценка терапии проводится только по уровню гликированного гемоглобина или средней гликемии. То есть, в какой-то мере, упускается вклад постпрандиальных подъемов, вариабельности гликемии, гипогликемии. В настоящий момент эти показатели возможно оценить с помощью более точного метода оценки гликемического контроля -непрерывного мониторирования гликемии (CGMS). Однако данный способ позволяет оценить сахароснижающую терапию только с позиции контроля углеводного обмена и не учитывает влияние на сердечно-сосудистую систему. Оценка же сердечно-сосудистой терапии в настоящее время проводится в большинстве случаев по регистрации ЭКГ в 12 общепринятых стандартных отведениях и холтеровскому мониторированию на электрокардиографе с последующим анализом и расчетом показателей: правильности ритма, частоты сердечных сокращений, вектора и продолжительности зубца Т, интервала PQ, вектора и амплитуды, продолжительности и формы QRS. Именно по полученным результатам судят о наличии или отсутствии нарушения ритма и/или проводимости миокарда. Недостатком этого способа является отсутствие оценки влияния гликемии на электрическую стабильность миокарда, что не позволяет точно определить безопасные уровни гликемии для данного пациента.

Так же в настоящее время не до конца изучено влияние вариабельности гликемии, гипергликемии на острые сердечно-сосудистые осложнения. Не установлено характер каких вариабельностей гликемии и гипергликемии (острых - в течение минут и часов или более длительных - на протяжении суток или многосуточных) оказывают более выраженное негативное влияние на течение сердечно-сосудистых осложнений.

Проанализированные нами данные, полученные за последнее десятилетие, указывают на то, что в настоящее время установленной может считаться лишь связь между вариабельностью гликемии и микрососудистыми осложнениями сахарного диабета (СД) 2-го типа.

Таким образом, в настоящее время нет достаточно точных и объективных методов оценки сердечно-сосудистой эффективности и безопасности проводимой терапии. В связи с чем, актуальным является решение задачи разработки точных и доказательных методов, позволяющих оценивать адекватность, безопасность и эффективность проводимой сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом и с сердечно-сосудистыми заболеваниям. К таким методам можно отнести совместное мониторирование ЭКГ и гликемии. Данный метод дает возможность определить механизмы, посредством которых гипогликемия, гипергликемия, вариабельность гликемии приводят к увеличению сердечнососудистой смертности. При этом одновременно регистрируются показатели гликемии (CGMS) и данные холтеровского мониторирования с оценкой вариабельности ритма сердца (ВРС) (частотных и временных параметров), интервала QT; интервала QTс (коррегированного), ишемических, нарушения ритма сердца, суточного профиля артериального давления (АД).

Цель исследования

Определить влияние показателей гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ишемической болезнью сердца на вариабельность ритма сердца и нарушения ритма сердца.

Задачи исследования

1. Определить влияние гликированного гемоглобина на вариабельность ритма сердца.

2. Оценить зависимость между средней величиной, колебаниями гликемии и вариабельностью ритма сердца.

3. Изучить влияние уровня гликированного гемоглобина и показателей суточного мониторирования глюкозы на возникновение ишемических событий и эпизоды нарушений сердечного ритма.

4. Определить влияние гликемии на показатели суточного мониторирования артериального давления.

Научная новизна

1. Доказано, что суточная вариабельность гликемии и процент времени гликемии за сутки являются независимыми факторами риска возникновения желудочковых аритмий.

2. Выявлены критические значения вариабельности гликемии (MAGE более 5 ммоль/л) и времени гипогликемии за сутки (более 6%), при которых повышается риск желудочковых нарушений ритма.

3. Впервые был определен наиболее опасный уровень гипергликемии (более 15 ммоль/л), превышение которого приводит к нарушению регуляции сердечного ритма в виде развития относительной симпатикотонии, тем самым, потенциально увеличивает риск возникновения желудочковых нарушений ритма.

4. Впервые обобщены все имеющиеся предикторы ишемии миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, которыми являются уровень гликированного гемоглобина, повышение уровня систолического артериального давления, высокое пульсовое давление, нарушение суточного профиля артериального давления.

Теоретическая и практическая значимость

1. Продемонстрирована возможность использования новых предикторов развития нарушений сердечного ритма (суточная вариабельность гликемии и процент времени гипогликемии за сутки) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ишемической болезнью сердца.

2. Расширены существующие представления о патогенетических связях между гипогликемией, увеличением вариабельности гликемии, гипергликемией и возникновением нарушений ритма сердца.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Повышение суточной вариабельности гликемии (MAGE больше 5 ммоль/л) и увеличение процента времени нахождения в состоянии гипогликемии (более 6%) за сутки являются независимыми факторами риска возникновения желудочковых нарушений ритма.

2. Как суточная, так и острая гипергликемия (более 15 ммоль/л) приводят к нарушению регуляции сердечного ритма, тем самым, потенциально увеличивают риск возникновения желудочковых нарушений ритма. В свою очередь, острый перепад гликемии повышает риск желудочковых нарушений ритма только на фоне гипергликемии более 15 ммоль/л.

3. Средняя гликемия за сутки влияет на значение ночного диастолического артериального давления.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту специальности 14.01.02 -«Эндокринология. Медицинские науки и области исследования»: п. 4 «Этиология и патогенез эндокринных заболеваний, клинические проявления, методы диагностики заболевания эндокринной системы с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования, дифференциальная диагностика различных форм нарушений гормональной регуляции». В диссертационном исследовании разработана и апробирована новая методика, основанная на совместном исследовании интерстициальной глюкозы и электрокардиограммы, которая позволяет изучить индивидуальные особенности течения сахарного диабета.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в клиническую практику эндокринологических отделений НУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД», НУЗ ЦКБ ГА (Акт внедрения от 25 марта 2016 года).

Основные результаты, положения и выводы диссертации используются в лекционном курсе «Клиническая эндокринология». Новые научные данные, касающиеся роли сахарного диабета в развитии сердечно-сосудистых осложнений, включены в раздел ОД.О.01.5.12 «Управление сахарным диабетом 2-го типа» Основной профессиональной образовательной программы высшего образовании - подготовки кадров высшей квалификации в ординатуре по специальности «Эндокринология», в лекционные курсы и учебные планы циклов повышения квалификации врачей эндокринологов на кафедре эндокринологии

ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ (Акт внедрения в учебный процесс от 23 марта 2016 г.).

По результатам проведенного исследования опубликовано учебно-методическое пособие «Клиническое применение глюкокардиомониторирования в современных алгоритмах управления СД 2-го типа» / А. С. Аметов, Н. А. Черникова, Я. В. Пуговкина, Е. А. Ермакова; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования». М.: ГБОУ ДПО РМАПО, 2015. 45 с.

Апробация работы

Проведение диссертационного исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Протокол № 3 от 7 апреля 2014 года).

Апробация диссертационной работы состоялась 20 июня 2016 года на расширенном заседании кафедры эндокринологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Результаты работы доложены на Всероссийском Эндокринологическом Конгрессе (2014), тема доклада «Влияние гликемии на вариабельность ритма сердца у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа»; ATTD (Advanced Technologies and Treatments for Diabetes) (2015), тема доклада «Особенности вариабельности ритма сердца у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа»; Российском Национальном Конгрессе кардиологов (2015), тема доклада «Особенности артериальной гипертонии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа».

Публикации

По теме диссертации автором опубликованы 9 научных работ, из них 4 - в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад автора

Соискатель участвовала в разработке идеи работы, проводила анализ литературных источников по данной проблеме. Участвовала в постановке цели и задач, выборе методов исследования. Осуществила набор и исследовала 85 больных, у которых проводилась оценка влияния параметров гликемического контроля на возникновение жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма. Выполнила статистическую обработку и интерпретацию полученных результатов. По полученным результатам сформулировала научные и практические рекомендации. Подготовила публикации по теме выполненной работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения и списка литературы, включающего 114 источников, из них 20 отечественных и 94 зарубежных. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 33 таблицами.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиология сахарного диабета и его осложнений

По данным Всемирной Организации Здравоохранения в 1985 году зафиксировано 30 млн пациентов с сахарным диабетом, в 1995 году эта цифра выросла до 135 млн, в 2005 году - до 217 млн. В 2015 г. число пациентов с сахарным диабетом 2-го типа достигло 415 млн. Длительное бессимптомное течение заболевания приводит к тому, что большинство пациентов (около 50%) на момент диагностики сахарного диабета уже имеют признаки сердечнососудистых осложнений, которые являются основной причиной смерти [1]. Известно, что от ишемической болезни сердца умирает 68,3% пациентов с сахарным диабетом, от гангрены нижних конечностей - 12,3%, от инсульта на фоне церебрального атеросклероза - 10,4%, от диабетического гломерулосклероза, осложнённого уремией - 9,0% (Voroneanu L. Silymarin in Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials). По данным международных регистров 2000-2004 гг. больные с ранее диагностированным сахарным диабетом составляют 19-23% от всех пациентов, госпитализированных по поводу острого инфаркта миокарда.

Исследование M. Coutinho (2011), в которое было включено 95783 человека, проводившееся в течение 12 лет, показало, что повышение уровня гликемии до 7,8 ммоль/л сопровождается повышением риска сердечно-сосудистых событий в 1,58 раз [37].

1.2. Основные звенья патогенеза сердечно-сосудистых осложнений при

сахарном диабете

Увеличение сердечно-сосудистой смертности на фоне сахарного диабета можно объяснить несколькими причинами: микрососудистыми и макрососудистыми осложнениями, кардиомиопатией [87]. Остановимся подробнее на механизмах развития сердечно-сосудистых осложнений.

Гипергликемия. Механизмы повреждающего действия гипергликемии на сосудистое русло многообразны [25; 30; 33; 104]. Повышение уровня гликемии

приводит к образованию продуктов гликирования, увеличению продукцию свободных радикалов, что приводит к увеличению образования окисленных липопротеидов, повреждающих клеточной мембраны кардиомиоцитов, что увеличивает аритмогенную активность миокарда.

Инсулинорезистентоность и сосудистые осложнения. Снижение чувствительности тканей к инсулину приводит к уменьшению поступления глюкозы внутрь клетки и, соответственно, к снижению синтеза АТФ. Подавление гликолиза приводит к постоянному выраженному переизбытку кальция внутри клетки, вызывающему следующие последствия:

- провоцируется миокардиальная контрактура с нарушением расслабления миокарда и возникновением ригидности сердечной мышцы, что ведет к ишемии и некрозу;

- происходит активация фосфолипаз, разрушающих клеточные мембраны. Таким образом, снижение чувствительности к инсулину приводит к дезорганизации электрофизиологической деятельности ионных каналов, что способствует нарушению сердечного ритма [4].

Эндотелиальные клетки-предшественники в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете. В настоящий момент активно изучается теория, согласно которой одной из причин атеросклероза является снижение образования эндотелиальных клеток-предшественников. Это клетки, которые способны заменять старые или поврежденные эндотелиальные клетки. В нескольких исследованиях было установлено, что их снижение ассоциируется с повреждением эндотелия и с последующим ростом сердечно-сосудистых осложнений [23]. В свою очередь, было выявлено, что у пациентов с сахарным диабетом их количество снижено [22; 24].

1.3. Дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений при

сахарном диабете

При рассмотрение патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом нельзя забывать, что сахарный диабет - это

мультифакторное заболевание. Наряду с нарушением углеводного обмена у пациентов имеются дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как артериальная гипертензия и дислипидемия.

1.3.1. Артериальная гипертония

У подавляющего большинства пациентов с сахарным диабетом 2-го типа имеется артериальная гипертензия. По рекомендациям Американской Диабетологической Ассоциации 2014 года, значение артериального давления для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа - не более 140/80 мм. рт. ст. Следует учитывать, что при оценке значимости артериального давления необходимо принимать в расчет наличие у большинства пациентов других факторов сердечнососудистых рисков. Это особенно важно при подборе гипотензивной терапии, так как тактика лечения у пациентов разных групп риска может отличаться.

В настоящее время для оценки сердечно-сосудистого риска используют специальные шкалы, инструментальные методы исследования, биохимические маркеры.

Стандартные шкалы (PROCAM, ASSIGN, Framinghem Risk Score) не допустимы для пациентов с сахарным диабетом, поэтому были разработаны специальные шкалы для пациентов с СД 2-го типа.

В настоящее время существуют 2 основные шкалы, специально разработанные для пациентов с сахарным диабетом:

1) шкала, сформированная по результатам исследования URPDS, в которой учитываются традиционные факторы риска и специфические для пациентов с сахарным диабетом;

2) шкала, сформированная по результатам исследования ADVANCE, в которой учитывается возраст на момент установки диагноза, длительность сахарного диабета, пол, пульсовое давление, артериальная гипертензия, мерцательная аритмия, ретинопатия, уровень гликированного гемоглобина, отношение альбумин/креатинин, уровень холестерина.

Практикующим врачам для оценки сердечно-сосудистого риска также очень важно своевременное выявление бессимптомного поражения органов-мишеней, что может повлиять на назначение терапии. Для выявления бессимптомного поражения сердца используют следующие исследования:

- ЭКГ;

- ЭХО-КГ;

- стресс-ЭХО КГ;

- сцинтиграфия миокарда;

- МРТ.

Кроме оценки состояния миокарда в стратификации сердечно-сосудистых рисков важно оценивать состояние кровеносных сосудов. Для этого в настоящее время проводятся следующие исследования:

- УЗИ сонных артерий;

- оценка лодыжечно-плечевого индекса;

- определение скорости пульсовой волны.

Значимым предиктором будущих сердечно-сосудистых событий является и поражение почек, в связи с чем всем пациентам с артериальной гипертонией рекомендовано:

- проведение теста на микроальбуминурию;

- определение скорости клубочковой фильтрации.

Для первичной стратификации сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом в настоящий момент рекомендованы все вышеперечисленные методы, но с целью динамического наблюдения можно рекомендовать только ЭКГ, ЭХО-КГ, экскрецию белка с мочой, поскольку динамическое изменение других показателей не приводит к снижению сердечно-сосудистого риска [64].

1.3.2. Методы оценки артериального давления

На настоящий момент основным методом оценки артериального давления, согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов и Всероссийского медицинского общества по артериальной гипертонии, является

клиническое измерение артериального давления. Этот метод позволяет оценить артериальное давление в данный момент времени. Однако не менее важно оценивать показатели артериального давления в течение суток. К таким показателям можно отнести среднее артериальное давление, индекс площади и время гипертонии, отражающие процент времени, когда цифры артериального давления превышают целевые значения. Данную информацию можно получить с помощью суточного мониторирования артериального давления [15]. Кроме того, проведенные исследования показали необходимость оценки не только среднего уровня артериального давления, но и его вариабельности, величины ночного снижения и утреннего подъема. Как показывают исследования, 73,5% пациентов с сахарным диабетом 2-го типа имеют недостаточную степень снижения артериального давления (нон-диппер) - у 11% ночное давление превышает дневное. Как было выявлено в исследовании PIUMO, отсутствие ночного снижения артериального давления приводит к значимом увеличению сердечнососудистой смертности [96]. Схожие данные были получены и в Охасамском исследовании: относительный риск сердечно-сосудистой смертности при отсутствии ночного снижения артериального давлении у нормотоников повышается в 2,78 раза, а у гипертоников - в 6,27 раз. При нормальном профиле артериального давления: у нормотоников - 1,0, у гипертоников - 1,92. Таким образом, относительный риск сердечно-сосудистой смертности у нормотоников при нарушении суточного профиля артериального давления даже выше, чем у гипертоников при сохранном суточном ритме [103]. Установлено, что отсутствие ночного снижения артериального давления также приводит к дополнительному поражению почек. В исследовании у пациентов с гипертонической болезнью сердца, пациенты с суточным профилем non-dipper имели достоверно большее снижение клиренса креатинина и повышение экскреции белка с мочой через 3 года наблюдений по сравнению с пациентами с сохранным суточным профилем [77]. Кроме того, недостаточность снижения артериального давления увеличивает риск цереброваскулярных осложнений [77; 96].

В настоящее время существует несколько гипотез о возможных причинах нарушения суточного профиля. В некоторых исследованиях была выявлена взаимосвязь атеросклеротического поражения сосудов и нарушения суточного профиля артериального давления. Не совсем ясно, что является причиной, а что -следствием: с одной стороны, ночная гипертензия усугубляет поражение органов мишеней при гипертонической болезни, но, с другой стороны, атеросклероз приводит к нарушению барорефлекторной чувствительности в зоне каротидного синуса, что может быть причиной нарушения суточного профиля артериального давления [98]. По данным исследования Зелвеян П. А. с соавт. увеличение толщины интима-медиа отмечалось у 30% с профилем non-dipper и только у 9% -с профилем dipper. В нескольких работах отмечалась связь недостаточного ночного снижения артериального давления с дисбалансом вегетативной нервной системы (повышение активности симпатического отдела и снижение парасимпатического). Возможный механизм данных изменений: прямое вазоконстрикторное действие гиперсимпатикотонии опосредованно через увеличение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы во время сна. Так, по результатам исследования N. Frizina с соавт. (Япония), у non-dipper отмечается недостаточное повышение парасимпатической нервной системы в ночное время. Также в японском исследовании было установлено, что степень ночного снижения артериального давления зависит от уровня норадреналина днем.

Еще одним показателем, требующим оценки, является величина утреннего подъема артериального давления. С утренним подъемом артериального давлении связывают острые сердечно-сосудистые события, большинство из которых приходится на ранний утренний период. При изучении 557 историй болезней больных, перенесших инсульт, отмечено максимальное количество случаев между 10 и 12 часами, реже - между 4-6 часами. Также по результатам Ohasama-исследования были получены прямые доказательства патологической роли утреннего подъема АД в увеличении смертности от сердечно-сосудистых причин

на фоне АГ. Этот факт был установлен при длительном (более 10 лет) наблюдении за более чем 1200 больными с АГ среднего и пожилого возраста.

Важными показателями, влияющими на прогноз, являются вариабельность систолического и диастолического АД, что наглядно продемонстрировали результаты исследования ASCOT и другие [95]. Под вариабельностью артериального давления принято понимать колебания артериального давления. Оценивается вариабельность артериального давления как стандартное отклонение от среднего значения за каждый период суток отдельно для систолического и диастолического артериального давления. За норму принималось стандартное отклонение систолического артериального давления АД ST^ct днем менее 15 мм. рт. ст., ночью - менее 14,5 мм. рт. ст. Стандартное отклонение диастолического артериального давления (АД ST диаст) днем менее 13 мм. рт. ст. и ночью менее 11 мм. рт. ст.

Увеличение вариабельности артериального давления увеличивает риск поражения органов-мишеней. Так, гипертрофия миокарда левого желудочка у пациентов с нормальной вариабельностью давления в течение суток встречается примерно в четверти случаев, у пациентов с повышенной вариабельностью - в половине случаев. Также выявлены взаимосвязи с поражением сосудов. Атеросклероз сонных артерий, по данным УЗИ, выявлялся у одного из пяти пациентов с артериальной гипертонией и нормальной вариабельностью давления в течение суток. При повышенной вариабельности, у четырех из пяти пациентов встречались признаки либо утолщения комплекса интима-медиа либо атеросклеротической бляшки. Связь вариабельности АД с сосудистыми изменениями обусловлена различными причинами. Было показано, в частности, что высокая вариабельность АД способствует развитию эндотелиальной дисфункции, так как при суточном мониторинге артериального давления (СМАД) у таких пациентов с высокой вариабельностью АД выявлялись более выраженные нарушения функции эндотелия по сравнению с пациентами с нормальной вариабельностью. Существует предположение, что повышение вариабельности

АД вызывает эндотелиальную дисфункцию вследствие подавления продукции оксида азота.

Таким образом, важно оценивать не только средний уровень артериального давления, но и другие его показатели, которые возможно оценить только по суточному мониторированию артериального давления.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ермакова, Екатерина Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александров А.А Диабетическое сердце: схватка за митохондрии / А.А. Александров // Consilium Midicum.-2003.- №9.-C.509-513.

2. Аметов А.С. Клиника диабетической неропатиии / И.А. Строков, А.С. Аметов, Н.А. Козлова и др. // Российский медицинский журналю.-1998.-Ш2.-Т.6.-С.797-801

3. Александров А.А. Мерцательная аритмия: новый лик сахарного диабета вХХ1 веке/ А.А. Александров, М.Н. Ядрихинская, С.С. Кухаренко// Сахарный диабет .-2011. №1.-C.53-60.

4. Александров А.А. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца: неразгаданная тайна сульфониламидов/А.А. Александров// Consilium medocum.-2001.-T.3,N 10.-C.500-5002

5. Боровков Н.Н. Взаимосвязь показателей суточного профиля артериального давления и вариабельности ритма сердца у больных с артериальной гипертензией с инсулиннезависимым сахарным диабетом / Н.Н. Боровков, Н.В., Сидоров// Клинич. Медицина .-2002.-N 7.-С.19-21

6. Бондарь И.А Диабетическая автономная нейропатия / И.А. Бондарь, О.Ю. Шабельникова// Сахарный диабет .-2009.-N4.-C52-55.

7. Дедов И.И. Алгоритмы специализировнной медицинской помощи больным с сахарным диабетом / И.И .Дедов, М.В. Шестакова // Издание 4-е дополненное , 4-й выпуск .-М.; Инфорполиграф .-2009.-C.103-106

8. Дедов Д.В. Вариабельность ритма сердца у больных с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией с рецидивирующей фибрилляцией предсердий / Д.В Дедов, А.П Иванов, И.А Эльгардт// Российский мед. Журнал.-2012.- N1.-C. 11-14.

9. Измайлов А.Д. Сравнительная оценка эпизодов ишемии миокрада и нарушения ритма сердца по результатам суточного мониторирования ЭКГ у пациентов с гипертонической болезнью и сочетанием гипертонической болезни с инсулиннезависимым сахарным диабетом/ А.Д. Измайлов, Е.Ю. Коломин, Р.С. Карпов // Вестник аритмологии.-2000.- №3.-С.21-25.

10. Киселева И.В. Вариабельность ритма сердца до и после операции коронарного шунтирования у больных ишемической болезною сердца / И.В. Киселева, Г.В. Рябыкина, А.В. Соболев и др.// Кардиология .-2002 .-N 7.-С 16-20.

11. Клюжин В.В. Комплекс факторов, влияющих на дисперсию ритма у больных, перенесших инфаркт миокарда/ В.В. Клюжин, А.Л. Бардак, А.Т. Тепляков и др.// Кадиология .-2002 .-N8.-C8-10.

12. Масляева Л.В. Нарушение ритма и проводимости сердца у больных с гипертонической болезнью и сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа / Л.В. Масляева, Т.Г.Старченко // Материалы первого всероссийского съезда аритмологов .-М.,2005.-С72-74.

13. Нестерова И.В. Аритмологичкая характеристика больных с хронической сердечной недостаточностью при сохраненном синусовом ритме и подход к ее улучшению / И.В. Нестерова и др. // Вестник аритмологии .-2003.- №31.-С.20-25

14. Николаев Н.А. Внезапная коронарная смерть / Н.А. Николаев// Сердце. -2006.-Т.5.- № 5.-С265-267

15. Ратова Л.Г. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике/ Л.Г. Ратова, В.В. Дмитриев, С.Н. Топтыгина, И.Е. Чазова// Consilium medicum..-2001.-C.3-14.

16. Радзевич А.Э Электорокардиографические маркеры риска внезапной смерти. Влияние ишемии и реваскуляризации миокарда / А.Э Радзевич, А.С. Сметнев, В.В. Попов и др. // Кардиология .-2001.-N 6 .-C 99-104.

17. Радзевич А.Э. Электрокардиографические маркеры риска внезапной смерти. Влияние ишемии и реваскуляризации миокарда / А.Э. Радзевич , А.С. Сметнев , В.В. Попов и др. // Кардиология .-2001 .-N 6 .-С.99-104.

18. Строгин Л.Г. Нарушения ритма и метаболический контроль у больных с сахарным диабетом 2-го типа/ Л.Г. Строгин, К.Г. Корнева, Е.И. Панова// Кардиологияю -2005.- №11.-С.46-52

19. Татарченко И.П. Клиническая значимость показателей вариабельности сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца при нагрузочном

тесте/ И.П. Татарченко, Н.В. Познякова, О.И. Морозова и др.// Вестник аритмологии .-2000.-N 17.-C.69-70.

20. Шилов А.М Синдром удлиненного интервала QT у больных с острым инфарктом миокарда : диагностика лечение/ А.М. Шилов, М.В. Мельник, В.В. Кравченко // Российский медицинский вестник .-2000.- №1.-Том У.-С.45-48.

21. Akiyama N. Altered acecetylcholine and norepinephrine concentrations in diabetics rat hearts/ N. Akiyama, K. Okumura, Y.Watanabe// Diabetes .-1989.- №38.-P.231-236.

22. Azuma K. A new En face method is useful to quantitative endothelial damage in vivo. / K Azuma , H Watada , M Niihashi / A new En face method is useful to quantitative endothelial damage in vivo//. - Biochem Biophys Res Commun.- 2003.-Vol. 309.-P.384-390.

23. Azuma K. A new En face method is useful to quantitative endothelial damage in vivo. / K Azuma , H Watada , M Niihashi / A new En face method is useful to quantitative endothelial damage in vivo//. - Biochem Biophys Res Commun.- 2003.-Vol. 309.-P.384-390.

24. Bagg W. Cardiac and endothelial function is unaffected by short-term intensive glycaemic control in patients with type-2 diabetes mellitus [abstract]/ Int Med J.- 2001.-P.31.

25. Barr E.L . Continuous relationships between non-diabetic hyperglycaemia and both cardiovascular disease and all-cause mortality: the Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle (AusDiab) study/ E.L. Barr E, E.J.Boyko , P.Z. Zimmer , W. Rolf ., A.M. Tonkin .// Diabetologia.- 2009.-Vol.52.-P.415-424.

26. Bell O. Ded in bed syndrome -a hypothesis/ O.Bell // Diabetes Obes Metab.-2006.-Vol.8.-P.261-263

27. Boulton A.J. Diabetic neuropathies: statement by the American Diabetes Association / A.J. Boulton et.al// Diabetes Care.-2005.-Vol.28.-P.956-962

28. Bemelmans R.H. SMART Study Group Risk of elevated resting heart rate on the development of type 2 diabetes in patients with clinically manifest vascular diseases

/R.H.Bemelmans, A.M. Wassink , Y.van der Graaf , H.M.Nathoe , J.W.Vernooij ,W.Spiering , F.L.Visseren/ Eur J Endocrinol.// 2012.- Apr;166(4).-P.717-725.

29. Conin J.M. Corrected Q-T interval prolongation as diagnostic tool for assessment of cardiac autonomic neuropathy in diabetes mellitus/ J.M .Conin , M.M. Kadrofske , S .Schmaltz , E.J. Bastyr , A.I. Vinik // Diabetes Care.- 1990.- Vol.13.-P.68-71.4

30. Ceriello A.. Defective intracellular antioxidant enzyme production in type 1 diabetic patients with nephropathy/ A. Ceriello , A. Morocutti , F. Mercuri [ et.al.].-Diabetes.- 2000.-Vol.49.-P.2170-2177.

31. Carrick W.A. Effect of insulin upon membrane bound (Na+ K+)- ATPase extracted from frog skeletal muscle/ R.D. Moore, R.C. Thompson //J. Pnysiol.- 1975.-Vol. 252.-№1.-P. 43-58.

32. Capone R..J. Events in the cardiac arrhythmia suppression trial: baseline predictors of mortality in placebo-treated patients/ R.J. Capone , N.Pawitan , // J. Am.Coll. Cardiol.-1991.- №18.-P.1434-1458

33. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S The relationship between glucose and incident cardiovascular events: a metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years// Diabetes Care 1999;22:233-240

34. Ceriello A. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients/ A.Ceriello //.-Diabetes .-2008.-Vol.57.-Vol.5.-P.1349-1354.

35. Currie C.J. Survival as a function of HBA(1c) in people with type 2 diabetes : a retrospective cohort study/ C.J. Currie , J.R. Peters , A. Tynan A, [et al]// Lancet.-2010.-Vol.357.-P.481-489.

36. Chiasson J.L. STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial/ J.L. Chiasson , R.G. Josse , R. Gomis , M. Hanefeld , A .Karasik , M .Laakso// JAMA.- 2003.-Vol.290.-P.486-494.

37. Coutinho M. The relationship between glucose and incident cardiovascular events; met regression analysis of published data from 20 studies of 95783 individuals followed for 12,4 years/M. Coutinho ,H.C. Genstein// Diabetes Care -1999.-P. 233-240.

38. Duckworth W. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes / W. Duckworth , C. Abraira , T. Moritz , D. Reda , N. Emanuele , P.D. Reaven , F.J. Zieve , J. Marks , S.N. Davis ,R .Hayward , S.R. Warren , S. Goldman , M .McCarren , M.E. Vitek , W.G. Henderson , G.D .Huang // N Engl J Med.- 2009.-Vol. 360.-P.129-139

39. Eriksson J.W. Sulphonylurea compared to DPP-4 inhibitors in combination with metformin carries increased risk of severe hypoglycemia, cardiovascular events, and all-cause mortality./J.W.Eriksson , J.Bodegard , D.Nathanson /Diabetes.-2016.-vol.117.-P.39-47.

40. Ewing D.J. Autonomic neuropathy :its diagnosis and prognosis/ D.J. Ewing, B.F.Clarce// Clin.Endocrin.Metabol.-1986.-Vol.15.-P.855-888.

41. Esposito K. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress/ K .Esposito, F. Nappo , R. Marfella [et.al]// Circulation.- 2002.-Vol.106.-P.2067-2072.

42. Egi M. Variability of blood glucose concentration and short-term mortality in critically ill patients. /M. Egi , R. Bellomo , E .Stachowski , C.J. French, G .Hart//.-Anesthesiology.- 2006.-Vol.105.-P. 244-252.

43. Finfer S. NICA-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critical ill patients./ S .Finfer , D.R. Chittock , D.Blair, D. Foster, D.Dhingra , R. Bellomo , D .Cook , P .Dodek , W.R. Henderson , P.C. Hebert , S .Heritier , D.K. Heyland , C .Mc Arthur , E. MCDonald , I. Mitchell , J.A .Myburgh , J. Potter , J.A. Robinson , J.J.Ronco// N Engl J Med.- 2009.-Vol. 360.-P. 1283-1297.

44. Gill G.V. Cardiac arrhythmia and nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes-the 'dead in bed' syndrome revisited /G.V .Gill , A .Woodward , I.F .Casson , P.J .Weston// Diabetologia.- 2000.-Vol.52.-P.42-45.

45. Gottsater A. Decreased heart rate variability may predict the progression of carotid atherosclerosis in type 2 diabetes. /A. Gottsater , A.R. Ahlgren , S.Taimour G. Sundkvist// Clinical Autonomic Research.- 2006.-Vol.16(3).-P.228-234.

46. Galloway J.M. Interlead QT variability as measure of temporal dispersion of ventricular recovery/ J.M. Galloway // Br. Heart.J.-1990.-V. 64.-P.81-82.

47. Giunt S. Increased QT Interval Dispersion Predicts 15-Year Cardiovascular Mortality in Type 2 Diabetic Subjects. The population-based Casale Monferrato Study/S. Giunti, P. Fornengo, P. Fornengo, C. Amione, G.Ghezzo , P. Cavallo-Perin, G. Bruno // Diabetes Care.- 2012.- vol. 35 .- №.3 P.581-583.

48. Gerritsen J. Impaired autonomic function is associated with increased mortality, especially in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular disease. The HOORN Study/ J. Gerritsen et.al//Diabetes Care.-2001.-Vol.24.-P.1793-1798.

49. Gautier C, Reduced low-frequency heart rate variability relates to greater intimal-medial thickness of the carotid wall in two samples./L. Stine ,J.R. Jennings , et al.// Coronary Artery Disease.- 2007.-Vol. 18(2).-P.97-104

50. Huang Y.I. Effects of high resting heart rate on the stability of carotid artery plaque in a middle and advanced aged population /Y.I.Huang , Z. Wang , Li W,M. Wang ,S.Chen , S.Wu,// Zhonghua Yi Xue Za Zhi.- 2014.- 94(29).-P.2308-2311.

51. Hillebrand S. Heart rate variability and first cardiovascular event in populations without known cardiovascular disease: meta-analysis and dose-response meta-regression./ S Hillebrand// Europace.-. 2013.-Jan 30.- P.8-11.

52. Han J. Nonuniform recovery of exitability in ventricular muscle/ J .Han , G.Moe // Circ Res.- 1964.-V. 14.-P.44-60.

53. Holman R.R. NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events / R.R Holman, S.M. Haffner , M.C. Murray, [et al]//. N Engl J Med.- 2010.-Vol.362.-P.1463-1476.

54. Henefeld M. Risk factors for myocardial infarction and deth in newl detected NIDDM; the Dbetes Intervantional Study, 11-year follow-up/.M. Henefeld,[ et.al.]// Diabetologia.-1996.-Vol.39.-N12.-P.1577-1583.

55. Ihnat M.A . Attenuated superoxide dismutase induction in retinal cells in response to intermittent high versus continuous high glucose. /M.A. Ihnat , R.C. Kaltreider ,T J.E. Thorpe// Biochem Biotech.- 2007.-Vol.3.-P.16-23.

56. Krinsley J.S. Glycemic variability: a strong independent predictor of mortality in critically ill patients/ J.S. Krinsley//.-Crit Care Med.- 2008.-Vol.36.-P.3008-3013.

57. Kilpatrick E.S. The effect of glucose variability on the risk of miocrovasculr complications in type 1 diabetes / E.S. Kilpatrick, A.S. Rigby, S.L. Atkin// Diabetes Care .-2006.-Vol.29.-Vol.7.-P.1486-1490.

58. Kleiger R.E. The Multi-center Post-infarction Research Group. " Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction"/ J.P. Miller, J.T Bigger, A.J Moss // Am. J. Cardiology.- 1987.- vol.59.-P.256-262.

59. Klimontov V.V. Heart rate variability is associated with interstitial glucose fluctuations in type 2 diabetic women treated with insulin./ V.V. Klimontov, N.E. Myakina,N.V. Tyan //Springerplus.-2016 Vol.15.-P.1180

60. Koskinen T. Metabolic syndrome and short-term heart rate variability in young adults. The cardiovascular risk in young Finns study/ T. Koskinen et.al// Diabet. Med.-2009.-Vol.26 (4).-P.354-361.

61. La Rovere M.T. Baroreflex sensitivity and heart -rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction ) Investigators / M.T. La Rovere et al// Lancet /-1998.-Vol.351.-P.478-484.

62. Liao D. Lower heart rate variability is associated with the development of coronary heart disease in individuals with diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study/.D. Liao , M.Carnethon ,G.W. Evans ,W.E. Cascio , G.Heiss Diabetes//.- 2002.-Vol.51(12).-P.3524-3531

63. Low B. Neural activity and ventricular fibrillation./ B. Low , R.L. ,Verrier .// Engl .J. Med.- 1976.-Vol. 294.-P.1165-1170.

64. Lee E.J. Relevance of common carotid intima-media thickness and carotid plaque as risk factors for ischemic stroke in patients with type 2 diabetes mellitus/H.J. Kim, J.M. Bae, et al.// AJNR Am J Neuroradiol.- 2007.-Vol.28(5).-P.916-919

65. Lisy L. The role of free radicals , oxsidative stress and antioxidant systems in diabetic vascular disease/ L.Lisy // Bratis.- 2000.-Vol.101.- №10.-P.541-551

66. Lombardi F Theory Heart Rate Variability , and Arrhythmic Mortality/ F. Lombardi //Circulation .-2000.-Vol 101.-P.8-10.

67. Meugnier E. Acute hyperglycemia induces a global downregulation of gene expression in adipose tissue and skeletal muscle of healthy subjects. E Meugnier , M. Faraj , S. Rome, [ et.al].-Diabetes.- 2007.-Vol.56.-P.992-999

68. Mogensen, U.M. Cardiovascular safety of combination therapies with incretin-based drugs and metformin compared with a combination of metformin and sulphonylurea in type 2 diabetes mellitus-a retrospective nationwide study. /U.M. Mogensen, C.Andersson, E.L. Fosbol et al//, Diabetes Obes Metab.- 2014.-Vol.16.-P.1001-1008

69. Mogensen UM. Sulfonylurea in combination with insulin is associated with increased mortality compared with a combination of insulin and metformin in a retrospective Danish nationwide study. /U.M. Mogensen , C.Andersson ,E.L. Fosbol ,T.K. Schramm // Diabetologia.-2015.-Vol.58.-P.50-58.

70. Morrow D.A. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes : the MERLIN-TIMI 36 randomized trial/ D.A. Morrow, B.M. Scirica , E. Karwatowska-Prokopczuk et al. // JAMA .-2007.-Vol.297.-P.1775-1783.

71. Monnier L. Glycemic Variability: The Third Component of the Dysglycemia in Diabetes. Is it important? How to Measure it?/ L. Monnier [et.al]//J. Diabetes.- Sci Technol.-2008.-Vol.2.-P.1094-1100.

72. Nakagami T. DECODA Study Group. Hyperglycaemia and mortality from all causes and from cardiovascular disease in five populations of Asian origin/T .Nakagami// Diabetologia.- 2004.-Vol.47.-P.385-394

73. Nakano S .Reversed circadian blood pressure rhythm is associated with occurrence of both fatal and non-fatal vascular events in NIDDM subjects/ S.Nakano ,M. Fukuda //Diabetes.-1998.-Vol.47.-P.1501-1506.

74. Osgren C.J. Atrial fibrillation and its association with type 2 diabetes and hypertension in a Swedish community/ C.J. Osgren,[ et.al.]// Obes. Metab.-2004.-Vol.6.- №5.-P.367-374.

75. Okin P.M. Electrocardiographic repolarisation complexity and abnormality predict all-cause and cardiovascular mortality in diabetes : the strong heart study / P.M.

Okin , R.B. Devereux , E.T. Lee , J.M. Galloway , B.V. Howard // Diabetes .-2004.-Vol.53(2).-P.434-440.

76. Ohkubo Y Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus-a randomized prospective 6-year study./ Y. Ohkubo , H. Kishikawa , E .Araki , T. Miyata , S .Isami , S .Motoyoshi , [et al.]// Diabetes Res Clin Pract.- 1995.-Vol.28.-P.103-117.

77. Ohkubo T .Relation between nocturnal decline in blood pressure and mortality. The Ohasama Study/T. Ohkubo ,Y.Imai, I.Tsuji // Am J Hypertens.-1997.-Vol.10.-P.1201-1207

78. Pappachan J.M Cardiac autonomic neuropathy in diabetes mellitus : prevalence ,risk factors and utility of corrected QT interval in the ECG for its diagnosis / J.M. Pappachan, J. Sebastian, B.C. Bino et.al.// Postgrad. Med.J.-2008.-Vol.84.-P.205-210.

79. Pop-Busui R. Effects of insulin therapy on cardiac autonomic nervous system function in type 1diabetes mellitus: the Diabetes Control and ComplicationsTrial/ Epidemiology of Dabetes Interventions and Complications study (DCCT/EDIC)/R. Pop-Busui et.al// Circulation.-2009.-Vol.119.-P.2886-2893

80. Ponikowski P. Heart rhythm , ventricular arrhythmias , and death in chronic heart failure/ P. Ponikowski et.al // J. Card.Fail.-1996.-Vol.2,N3.-P.177-183.

81. Patel A. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes/ A.Patel ,S. MacMahon , J.Chalmers , B.Neal , L.Billot , M.Woodward , [et al.]// N Engl J Med.- 2008.-Vol.358.-P.2560-2572.

82. Puljevic D. QT dispersion, daily variations, and late potentials as risk markers for ventricular tachycardia./ D. Puljevic , A. Smalclj , Z. Duracovic // Eur. Heart J. -1997.-vol. 18.- № 6.-P. 1343-1349.

83. Puljevic D. QT dispersion, daily variations, and late potentials as risk markers for ventricular tachycardia/ D. Puljevic, A. Smalclj , Z .Duracovic //Eur. Heart J.- 1997.-Vol. 18.- № 6.-P. 1343-1349.

84. Robinson R.T. Changes in cardiac repolarization during clinical episodes of nocturnal hypoglycaemia in adults with type 1 diabetes/ N.D. Harris , R.H. Ireland , I.A. Macdonald , S.R. Heller // Diabetologia.- 2004.-Vol.47.-№12.-P.315-323

85. Reichard P. Intensified conventional insulin treatment retards the microvascular complications of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM): the Stockholm Diabetes Intervention Study (SDIS) after 5 years./ P. Reichard , B. Berglund, A.Britz, I.Cars, B.Y.Nilsson, U.Rosenqvist.//J Int Med.- 1991.-P.101-108.

86. Rywik S.L. Heart failure in patients seeking medical help in outpatients clinics. Part I. General characteristics / S.L. Rywik, [ et.al.] // Eur J Heart Fail.-2000.-Vol.2.-№4.-P.413-421

87. Rodrigues B. Metabolic disturbances in diabetic cardiomyopathy/ B. Rodrigues, M.C. Cam, J.H. McNeil// Mol.Cell. Biochem.-1998.- №180(1-2).-P.53-57.

88. Rathmann W. Mortality in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy/ W. Rathmann et.al.//Dibetes Med .-1993.-Vol.10.-P.820-824

89. Rodrigues T.C., Reduced heart rate variability predicts progression of coronary artery calcification in adults with type 1 diabetes and controls without diabetes./ T.C.Rodrigues ,J. Ehrlich ,C.M. Hunter ,G.L. Kinney,M//. Diabetes Technology and Therapeutics.- 2010.-Vol.12(12).-P.963-969

90. Stratton I.M. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study / I.M. Stratton, A.I. Adler, H.A.Neil, D.R. Matthews, S.E. Manley, C.A. Cull, [et. al.] // BMJ.-2000.- Vol.321.-P.405-412.

91. Spalone V. Autonomic neuropathy and cardiovascular risk factors in insulin-depended and non insulin-depended diabetes/V. Spalone ,M.R. Maiello ,E.Cicconetti, G.Menzinger // Diabetes Res Clin Pract.-1997.-Vol.34.-Suppl.3.-P.169-179

92. Salvi V. Comparison of QTc interval in diabetics with and without neuropathy and heakthy normal volunteers/ V. Salvi, P.Hingorani, V. Mahajan [et. al.] .// J.Indian Yeart .-2007.-Vol.58.-P.418-423.

93. Stevens M.J. Cardiac Sympathetic Disinnervation in Diabetes/ M.J. Stevens, M.R. David, K.C. Allman// Circulation.-1998.- №98.-P.961-968.

94. Stien P.K. Clinical and demographic determinants of heart rate variability in patients post myocardial infarction insing from the cardiac arrhythmia suppression trial / P.K. Stien, P.P., R.E Domitrovich, E.T. Kleiger//. Al Clin Cardiol .-2000.-Vol .23.-P187-194.

95. Sander. D. Extent of cerebral white matter lesions is related to changes blood pressure rhythmicity./ D.Sander, K.Winbeck ,J. Klingelhofer et.al // Arch Neurol.-2000.-N .9.-P.1302-1307.

96. Schmider R. Predictors of diurnal blood pressure changes in 2042 subjects with essencial hypertension/. Schmider R., RockstrohJ.,Aepferbacher F //J Hypertens .-1996.-Vol. 14.-N10.-P.1167-1173

97. Silva T.P. Association Between Severity of Hypoglycemia and Loss of Heart Rate Variability in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus./T.P. Silva, L.C.Rolim, C.S.Filho //Diabetes Metab Res Rev..- 2016.-Vol.30.-P.1008-1015.

98. Spalone V. Relationship between the circadian rhythms of blood pressure and sympathyvagal in diabetic autonomic neuropathy /V. Spalone , L. BernardiL, L. Ricrdi et al// Diabetes.-1993.-Vol.42.-P.1745-1752

99. Service F.J. The relation of glycaemia to the risk of development and progression of retinopathy in the Diabetic Control and Complications Trial/ F.J. .Service , P.C. OBrien // Diabetologia.- 2001.-Vol.44.-P.1215-1220

100. Tanicawa T. Cardiac automic balance and QT dispersion during head -up tilt testing in diabetics with and without sensory neuropathy/ T.Tanicawa ,H. Abe // Clin Exp Hypertens .-2004.- Vol.26(2) .-P.137-144.

101. Takeishi S. Hypoglycemia and glycemic variability are associated with mortality in non-intensive care unit hospitalized infectious disease patients with diabetes mellitus. /STakeishi ,A.Mori ,H.Hachiya // J Diabetes Investig. -2016.- May;7(3).-P.429-435

102. Tominaga M. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose: the Funagata Diabetes Study/ M .Tominaga , H. Eguchi , H. ManaKa , K. Igarashi , T. Kato , A. Sekikawa // Diabetes Care.- 1999.-Vol .22. -P.920-924.

103. Timio M. Non-dipper" hypertensive patients and progressive renal insufficiency: a 3 year longitudinal study. /M. Timio,S. ,Venanzi , G.Lippi // Clin. Nephrol.-1995.-Vol.43.-P.382-387.

104. Thromb.J Risk factors in coronary atherosclerosis athero-inflammation/ J.Thromb// Diabetes Care .-2003.-Vol.1.- №1-P.4-8.

105. Tesfaye S. Vascular risk factors and diabetic neuropathy/ S. Tesfaye et.al // N. Engl. J.Med.-2005.-Vol.352,N4.-P.341-350

106. Veglio M. QT interval , Cardiovascular risk factors and risk of death in diabetes / M.Veglio, A. Chinaglia, P.Cavallo-Perin// J. Endocrinol. Invest.-2004.-Vol.27.- №2.-P.175-181.

107. Wu S.L. Impact of resting heart rate on new-onset diabetes in population without hypertension/S.L.Wu, X.X.Liu, C.R.Zhu , X.M.Wei ,H.Y. Li , X.DU ,L.M. Lin,J.J. Li , Y.Liu,J. Cai, J.H. Shi // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi.- 2013.- Nov;41(11).-P.968-973.

108. Wu J.S. Epidemiological Evidence of Altered Cardiac Autonomic Function in Subjects with Impaired Glucose Tolerance But Not Isolated Impaired Fasting Glucose /J.S. Wu, Y.C. Yang , T.S. Lin,[ et.al.]// J.Clin. Endocrinol. Metab.-2007.-Vol.92.-P.3885-3889.

109. Wentholt I.M. Glucose fluctuations and activation of oxidative stress in patients with type 1 diabetes / I.M. Wentholt,[ et.al].// Diabetologia .-2008.-Vol.51- P.183-190.

110. Wu S.L. Impact of resting heart rate on new-onset diabetes in population without hypertension/S.L.Wu, X.X.Liu, C.R.Zhu , X.M.Wei ,H.Y. Li , X.DU ,L.M. Lin,J.J. Li , Y.Liu,J. Cai, J.H. Shi // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi.- 2013.- Nov;41(11).-P.968-973.

111. Whi Tsel E.A Interval variation, the QT interval index and risk of primary cardiac arrest among patient without clinical recognized heart disease/ E.A. Whi Tsel, T.E. Raghunathan, R.M. Pearce// Eur. Heart.J.-2001.-Vol.22.-P.165-173

112. Winters S.L. "Signal-averaging of the surface QRS complexes in selecting patients with no sustained ventricular tachycardia and high grade ventricular

arrhythmias for programmed ventricular stimulation."/ S.L Winters , D.Stewart , A. Targonski , J.A Gomes// Ibid.- 1988.-Vol.12.-P..1481-1487.

113. Wellenes Zipes D.P. What have we lerned about cardiac arrhythmias? / D.P Zipes, H.J. Wellenes // Circulation.-2000. -№102.-P.1452-1457.

114. Yue D.T. Beta-adrenergetic stimulation of calcium channes occurs by potentiation of high-activity gating models/ D.T. Yue , S. Herzig , E.// Proc Natl Acad Sci USA.- 1990.-Vol. 87.- №2.-P. 753-757.