Влияние PRO-GLY-PRO и N-acetyl-PRO-GLY-PRO на секрецию цитокинов in vitro и in vivo в экспериментальной модели ацетатного язвообразования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Сангаджиева Анна Джангровна

• Сангаджиева Анна Джангровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Сангаджиева Анна Джангровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о язвенной болезни желудка

1.2 Защитные факторы слизистой оболочки желудка против инфекции 19 и воспаления

1.3 Цитокины при заболеваниях ЖКТ

1.4 Глипролины 36 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Схема постановки экспериментов

2.2 Экспериментальная модель язвообразования

2.3 Гистологическое исследование ткани желудка крысы при 49 развитии и заживлении ацетатной язвы

2.4 Выделение и культивирование эпителиальных клеток желудка у 51 крыс

2.5 Выделение и культивирование клеток ln. gastricus caudalis крысы

2.6 Определение оптимальной концентрации Con A для исследования 54 влияния пептидов на митоген - стимулированную секрецию цитокинов клетками In.gastricus caudalis крысы

2.7 Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

2.8 Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.9 Иммуноферментный анализ

2.10 Проточная цитофлюориметрия

2.11 Статистическая обработка данных 60 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Определение экспрессии генов цитокинов в мононуклеарных 61 клетках крови при ацетатном язвообразовании

3.1.1 Влияние PGP и AcPGP при интраназальном введении на развитие 61 и заживление ацетатной язвы у белых беспородных крыс.

3.1.2 Влияние пептидов на экспрессию генов цитокинов в 62 мононуклеарных клетках крови при ацетатном язвообразовании

3.2 Гистоморфологическое исследование формирования и заживления 64 ацетатной язвы у крыс линии Wistar на фоне противоязвенного действия пептидов. Определение экспрессии гена и секреции GRO/CINC-1 эпителиоцитами СОЖ и в тканях желудка при ацетатном язвообразовании

3.2.1 Влияние PGP и AcPGP на ацетатное язвообразование у крыс 64 линии Wistar. Гистоморфологическая оценка формирования и заживления ацетатной язвы

3.2.2 Влияние пептидов на экспрессию гена и секрецию GRO/CINC-1 67 эпителиальными клетками СОЖ

3.2.3 Влияние пептидов на экспрессию гена и его секрецию GRO/CINC- 69 1 в тканях желудка крысы

3.3 Определение продукции цитокинов (IFNy, IL-1a, IL-4, IL-17a, 70 MCP-1, TNFa) Con A - стимулированными клетками каудального желудочного лимфоузла ln. gastricus caudalis и в сыворотке у белых беспородных крыс при ацетатном язвообразовании

3.3.1 Влияние PGP и AcPGP на уровень цитокинов в сыворотке крыс 70 при развитии и заживлении ацетатной язвы

3.3.2 Влияние пептидов на секрецию цитокинов Con А - 73 стимулированными лимфоцитами интактных крыс и крыс с ацетатной язвой в экспериментах in vitro

3.3.3 Влияние пептидов на Con A - стимулированную секрецию 77 цитокинов клетками ln. gastricus caudalis у крыс после ацетатного язвообразования в экспериментах in vivo

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

82

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВК - Воспаление кишечника ДПК - Двенадцатиперстная кишка ЖКТ - Желудочно-кишечный тракт ЗОП - Заболевания органов пищеварения ММР - Matrix metalloproteinase МНК - Мононуклеарные клетки

НПВП - Нестероидные противовоспалительные препараты

ПОЛ - Перекисное окисление липидов

ПЦР - Полимеразная цепная реакция

ПЭ - Пролилэндопептидаза

ПЯН - Полиморфноядерные нейтрофилы

РП - Регуляторные пептиды

СОЖ - Слизистая оболочка желудка

ХОБЛ - Хроническая обструктивная болезнь легких

ЦК - Цитокины

ЦОГ - Циклооксигеназа

ЯБ - Язвенная болезнь

AcPGP - N-acetyl-Pro-Gly-Pro

BSA - Bovine Serum Albumin

CagA - Cytotoxin-associated gene A

Con A - Concanavalin А

DTT - Dithiothreitol

EDTA - Ethylenediaminetetraacetic acid

FITC-UEA-1 - Fluorescein isothiocyanate ulex europaeus-1

FСS - Fetal Calf Serum

GAPDH - Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase

GRO/CINC-1 - Growth regulated oncogene /Cytokine - induced neutrophils

chemoattractant-1

H. pylori - Helicobacter pylori

HNE - Human neutrophil elastase

HP-NAP - The neutrophil-activating protein of Helicobacter pylori

IFN - Interferon

Ig - Immunoglobulin

IL - Interleukin

LPS - Lipopolysaccharide

MCP-1 - Monocyte chemoattractant protein

MHC (I, II) - Major Histocompatibility Complex

MUC - Mucin

PAI - Pathogenicity island

PGP - Pro- Gly-Pro

RTR - Arg-Thr-Arg

Th1, Th2 - T- helper cells (Th1, Th2 types) TIMP-1 -Tissue inhibitors of metalloproteinase-1 TNFa - Tumor necrosis factor a VEGF - Vascular endothelial growth factor

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние PRO-GLY-PRO и N-acetyl-PRO-GLY-PRO на секрецию цитокинов in vitro и in vivo в экспериментальной модели ацетатного язвообразования»

ВВЕДЕНИЕ

Болезни желудочно-кишечного тракта входят в пятерку самых распространенных заболеваний в мире. Считается, что из общего числа желудочно-кишечных заболеваний 30 % приходится на язвенную болезнь (ЯБ), это составляет примерно 10 % всего населения земного шара [Фадеев, 2009]. ЯБ представляет собой хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся чередованием периодов обострения и ремиссии, ведущим проявлением которого служит образование дефекта (язвы) в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки [Ивашкин и др., 2014]. ЯБ поражает людей наиболее активного, трудоспособного возраста, обусловливая временную, а иногда и стойкую утрату трудоспособности, вследствие этого значительные экономические потери. Все это позволяет отнести проблему язвенной болезни к числу наиболее актуальных в современной медицине. ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) рассматривают как полиэтиологическое заболевание. Различные экзо- и эндогенные факторы способствуют развитию язвенной болезни желудка: наследственная предрасположенность, неправильное питание, стрессы, употребление алкоголя, нестероидных противовоспалительных препаратов (аспирин, индометацин и др.), наличие инфекции Helicobacter pylori и т.д. [Ивашкин и др., 2013].

На базе революционных открытий фундаментальных наук и достижений современных технологий формируются новые научные направления в гастроэнтерологии. В частности при изучении причин и механизмов возникновения и развития ЯБ используются современные методы молекулярно-клеточной биологии, иммуногенетики, клинической фармакологии. К таким методам относятся рентгенологический, эндоскопический, морфологический/гистологический, микробиологический, полимеразная цепная реакция (ПЦР) биоптата и кала, серологический,

уреазный дыхательный тест, иммуноферментный анализ крови и кала. Для лечения заболевания применяют широкий спектр комплексной терапии с использованием антисекреторных, обволакивающих и антацидных препаратов, в случае наличия инфекции также применяют антибиотики [Ивашкин и др., 2013]. В последнее время обсуждается возможность использования цитокиновой терапии. Большинство цитокинов (ЦК) синтезируется клетками при развитии воспалительной реакции и иммунного ответа. Исследование роли ЦК в генезе заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) является важным направлением, поскольку межклеточные медиаторы осуществляют связь между различными регуляторными системами.

Считается, что в развитии и течении заболеваний разных органов и систем, в том числе и органов пищеварения важная роль принадлежит ЦК [Царегородцева и др., 2004]. У здоровых лиц ЦК продуцируются в минимальных количествах, достаточных для проявления биологического эффекта, тогда как при патологических состояниях их содержание многократно возрастает [Рабсон и др., 2006]. Изучение цитокинового профиля больного может позволить с большой долей вероятности прогнозировать стадию и активность воспаления, поэтому цитокины могут быть полезными для разработки надежных панелей диагностики этих заболеваний. Однако, на сегодняшний день нельзя выявить какой-либо один или несколько цитокиновых критериев развития и заживления ЯБ. Сведения о цитокиновом статусе больных ЯБ неоднозначны. В отечественной и зарубежной литературе имеются работы, в которых исследовались иммунологические процессы у больных ЯБ или кишечной метаплазией, ассоциированных с Н. pylori [Павленко и др., 2007; Степченко, 2010; Alzahrani et al., 2014].

В Иституте молекулярной генетики РАН под руководством академика Н.Ф. Мясоедова были синтезированы простейшие пролин и

глицинсодержащие олигопептиды - глипролины. В дальнейшем, на кафедре физиологии человека и животных МГУ имени М.В. Ломоносова впервые были изучены регуляторные эффекты глипролиновых пептидов [Ашмарин и др., 1998; Ашмарин и др., 1999]. Глипролины обладают широким спектром биологической активности: антикоагулянтными, фибринолитическими, антитромботическими и другими свойствами [Пасторова и др., 1998], они также стабилизируют тучные клетки [Умарова и др., 2003; Умарова и др., 2009], участвуют в коррекции нарушений лимфатических сосудов брыжейки [Умарова и др., 2007], предотвращают стрессогенные нарушения поведения [Копылова и др., 2007]. Многие из глипролиновых пептидов повышают устойчивость слизистой оболочки желудка (СОЖ) к действию различных ульцерогенных факторов [Самонина и др., 2008].

Однако, механизмы противоязвенного действия глипролинов до конца не изучены, и крайне мало данных о возможном их влияние на воспалительные и иммунные процессы при язвообразовании и язвозаживлении. Как было описано выше, анализ состояния иммунитета организма представляется актуальным не только при изучении механизмов развития болезни, но и для уточнения особенностей ее течения, вероятности развития дисрегенераторных нарушений. Известно, что Pro-Gly-Pro (PGP) оказывает цитокинстимулируюшее и интерферон-индуцирующее действие [Учакина, 2007]. Зарубежными учёными было показано, что N-acetyl-PGP (AcPGP), в меньшей степени PGP, обладают хемоаттрактантными свойствами [Pfister et al., 1995; Xu et al., 2011]. Авторы считают, что фрагменты белкового матрикса опосредуют миграцию нейтрофилов и моноцитов при заболеваниях бронхолегочной системы [O'Reilly et al., 2008] через рецепторы нейтрофилов CXCR1 и CXCR2 к IL-8 [Gaggar et al., 2008]. IL-8 играет определяющую роль в развитиии местной воспалительной реакции. Предполагают, что АсPGP обладает хемоаттрактантной активностью, действуя через те же самые рецепторы.

Однако до настоящего времени не было изучено влияние PGP и AcPGP на секрецию ЦК при язвообразовании и язвозаживлении. В связи с этим, весьма интересным представляется изучение взаимодействия двух регуляторных систем организма, с одной стороны - цитокинов, с другой стороны - глипролиновых пептидов. Эндогенная природа глипролинов, их высокая эффективность в нормализации различных физиологических функций, в частности поддержание гомеостаза слизистой оболочки желудка (СОЖ), позволяет предполагать их тесное взаимодействие с ЦК.

Ранее противоязвенные эффекты глипролинов исследовали только при внутрибрюшинном и внутрижелудочном введении [Жуйкова и др., 2004; Бакаева и др., 2005; Багликова и др., 2009]. Более простым и менее травматичным способом является интраназальное введение. При этом вещества, всасывающиеся в области слизистой оболочки носа, минуя печень, по кровеносным и/или лимфатическим путям быстро достигают структур мозга [Каменский и др., 2001]. Неизвестно, сохранится ли противоязвенное действие глипролинов при таком удобном и перспективном способе введения.

Цель исследования - изучить влияние PGP и AcPGP при интраназальном введении на секрецию цитокинов иммунокомпетентными клетками крыс in vitro и in vivo при ацетатном язвообразовании.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать влияние PGP и AcPGP при интраназальном введении на устойчивость слизистой оболочки желудка к воздействию ледяной уксусной кислоты. Изучить гистологические особенности формирования и заживления ацетатной язвы.

2. Оценить влияние пептидов на секрецию цитокинов (экспрессию генов цитокинов и их продукцию) мононуклеарными клетками периферической крови при ацетатном язвообразовании.

3. Определить влияние пептидов на секрецию GRO/CINC-1 эпителиоцитами слизистой оболочки желудка (базальную, после ацетатного язвообразования) и в тканях желудка.

4. Исследовать влияние пептидов на Con A - стимулированную секрецию цитокинов клетками каудального желудочного лимфоузла ln. gastricus caudalis интактных крыс и крыс после ацетатного язвообразования.

Научная новизна

Впервые изучены противоязвенные эффекты PGP и AcPGP при интраназальном способе введения. Нами показано, что оба пептида уменьшают развитие и ускоряют заживление ацетатной язвы.

Впервые показана корреляционная зависимость экспрессии генов цитокинов мононуклеаров (МНК) периферической крови и клеток СОЖ с развитием язв желудка; исследовано влияние PGP и AcPGP на экспрессию генов ряда цитокинов. Пептиды, изменяя транскрипцию некоторых цитокинов в МНК периферической крови, но не в клетках СОЖ, эффективно препятствует ацетатному язвообразованию у крыс.

В экспериментах in vivo и in vitro впервые изучено влияние пептидов на продукцию и секрецию цитокинов при ацетатном язвообразовании. Продемонстрировано подавление пептидами продукции

противовоспалительного цитокина GRO/CINC-1 в тканях желудка, что может быть одним из механизмов их противоязвенного действия. В гистологической части работы данный эффект сопоставлен с их способностью уменьшать степень воспаления в маргинальной зоне в период формирования и заживления ацетатной язвы.

Отработан метод выделения лимфоцитов из каудального желудочного лимфоузла ln. gastricus caudalis. Впервые выделены и культивированы лимфоциты, принимающие непосредственное участие в поддержание

иммунитета желудка. Пептиды в экспериментах in vivo подавляют секрецию провоспалительных ЦК IL-1a, МСР-1 и IFNy при формировании ацетатной язвы. Язвозаживление в группе PGP сопровождается активацией продукции МСР-1 и IL-4, а в группе AcPGP подавлением TNFa, IFNy и повышением продукции IL-17a.

Положения, выносимые на защиту

1. PGP и AcPGP при интраназальном введении обладают протекторным и лечебным противоязвенными свойствами в экспериментальной модели ацетатного язвообразования. Пептиды уменьшают степень воспаления в тканях желудка, существенно снижая продукцию GRO/CINC-1 при формировании язвы и ускоряют регенерацию ткани.

2. Ацетатное язвообразование у контрольных животных сопровождается активацией экспрессии генов IL-10, IL-8 и угнетением IL-6 в МНК периферической крови, а так же активацией экспрессии генов IL-2, IL-12 и TNFa в клетках СОЖ. Уменьшение язвообразования на фоне PGP и ускорение язвозаживления на фоне AcPGP сопровождается снижением транскрипции гена IL-10 в клетках крови. AcPGP уменьшает уровень провоспалительных цитокинов (IL-1a и МСР-1) в сыворотке крыс.

3. Ацетатное язвообразование сопровождается угнетением секреции практически всех исследуемых цитокинов Con A-стимулированными клетками ln. gastricus caudalis. Введение пептидов in vitro приводит к функциональным изменениям клеток, выделенных после ульцерогенеза. PGP и AcPGP увеличивают секрецию МСР-1, IL-17a и угнетают продукцию IFNy, TNFa.

4. Пептиды, действуя in vivo в течение 3-х дней, снижают секрецию провоспалительных цитокинов IL-1a, МСР-1 и IFNy при формировании

ацетатной язвы. Язвозаживление в группе PGP сопровождается нормализацией Th1/Th2 баланса, а в группе AcPGP Th1/Th17 баланса.

Теоретическое и научно-практическое значение работы

Показано, что противоязвенные свойства PGP при интраназальном введении не уступают таковым при его альтернативных (пероральном и парентеральном) способах введения в организм. Это позволяет рассматривать интраназальный способ введения регуляторных пептидов при ЯБ человека как наиболее перспективный. Он менее травматичный (безболезненный) и довольно эффективный. Не маловажным является тот факт, что при таком способе применения препаратов противоязвенные свойства пептидов могут быть опосредованы и через центральные механизмы поддержания гомеостаза СОЖ. Для стабильного проявления гастропротекторного эффекта трипептида необходимо наличие свободного пролина на N-конце молекулы.

Полученные результаты свидетельствуют, что PGP и AcPGP могут тормозить язвообразование и стимулировать репарацию ткани желудка, изменяя экспрессию генов цитокинов иммунокомпетентных клеток. Впервые показана взаимосвязь транскрипции мРНК цитокинов в МНК и в клетках СОЖ с развитием и заживлением ацетатных язв желудка. Это позволяет рассматривать цитокины в роли терапевтических мишеней для контроля эффективности назначенной терапии и степени хронизации воспалительного процесса.

В экспериментах на животных показана способность PGP и АсPGP регулировать продукцию провоспалительного цитокина GRO/CINC-1 в тканях желудка. Это предполагает возможность применения глипролинов для ограничения воспалительного процесса, который неизбежно возникает и сопровождает все желудочно-кишечные заболевания. Отсутствие эффекта

пептидов в отношении базальной эпителиальной секреции цитокинов свидетельствует о его безопасном действии.

Отработанный нами метод выделения и культивирования эпителиальных клеток желудка и лимфоцитов ln. gastricus caudalis может быть использован для изучения механизмов противоязвенного действия исследуемых препаратов. Нормализующее влияние PGP и АсPGP на секрецию цитокинов в тканях желудка свидетельствует об иммуномодулирующем потенциале глипролиновых пептидов, возможно, данный эффект является важной составляющей их противоязвенного действия.

Таким образом, в работе продемонстрирована возможность и целесообразность использования интраназального введения глипролинов для поддержания гомеостаза СОЖ. Результаты исследований позволяют рассматривать их в качестве эндогенных пептидов, модулирующих цитокиновый профиль и тем самым ограничивающих воспалительный процесс при язвообразовании; повышающих регенерационный потенциал ткани желудка при язвозаживлении.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Современные представления о язвенной болезни желудка

Нормальная деятельность желудка и двенадцатиперстной кишки возможна лишь при таких условиях, когда «агрессивным» факторам желудочного сока противостоят защитные механизмы. Несоответствие между ними и значительное преобладание «агрессивных» факторов могут стать причиной возникновения ЯБ и некоторых форм гастрита. ЯБ представляет собой хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся чередованием периодов обострения и ремиссии, основное проявление которого служит образование дефекта (язвы) в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки [Ивашкин и др., 2014] Такое определение язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки принято в России. В странах Европы и США распространен термин «пептическая язва», которым обозначают язвенное поражение, вызываемое бактерией H. pylori и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Понятие ЯБ более широкое понятие, чем пептическая язва [Фадеев, 2009].

Общепринятой классификации язвенной болезни не существует [Ивашкин и др., 2013]. В зависимости от локализации выделяют язвы желудка (кардиального и субкардиального отделов, тела желудка, антрального отдела, пилорического канала), двенадцатиперстной кишки (луковицы и постбульбарного отдела), а также сочетанные язвы желудка и ДПК. При этом язвы могут располагаться на малой или большой кривизне, передней и задней стенках желудка и в двенадцатиперстной кишке. По числу язвенных поражений различают одиночные и множественные язвы, а в зависимости от размеров язвенного дефекта - язвы

малых (до 0,5 см в диаметре), средних (0,6-1,9 см в диаметре) размеров, большие (2,0-3,0 см в диаметре) и гигантские (свыше 3,0 см в диаметре) язвы. Различают также следующие виды ЯБ:

1) Язвы, возникающие вследствие инфицирования бактерией H. pylori;

2) Симптоматические - лекарственные, стрессовые и др;

3) Язвы, возникающие как осложнение на фоне заболеваний внутренних органов (язвы Кушинга и др.).

Морфологические различия между эрозиями, острыми и хроническими язвами показаны на рис. 1 [Brooks, 1985]. Наименее выраженными поверхностными повреждениями слизистой оболочки являются эрозии, которые имеют вид точечных кровоизлияний и не проникают в мышечный слой. Они развиваются в течение нескольких часов и быстро заживляют за счет регенерации эпителия.

слизистая по дел из истая мышечная серозная

Рис. 1. Схематическая иллюстрация острых и хронических повреждений стенки желудка [по Brooks, 1985].

Основные признаки острой язвы - это некроз, воспалительный экссудат и незрелая гранулированная ткань. Эти повреждения характеризуются высокой скоростью спонтанного заживления, пролиферацией эпителия и формированием гранулированной ткани с последующим образованием рубцов. Хронические язвы доходят до серозной

оболочки. Основные черты хронической язвы являются профузная зрелая грануляционная ткань, обширные фиброзы и широко распространенная облитерация подслизистых и мышечных структур.

В настоящее время нет сомнения в том, что язвенная болезнь является полиэтиологическим заболеванием. Среди факторов риска, ведущих к развитию ЯБ, выделяют: наследственная предрасположенность, 0 (I) группа крови, нервно-психические стрессы, злоупотребление вредными привычками (курение, алкоголь), неправильное питание, финансовое неблагополучие [Ивашкин и др., 2013; Фадеев, 2009].

Важнейшую роль в усилении агрессивных свойств желудочного содержимого и ослаблении защитных свойств СОЖ и ДПК играет микроорганизм H. pylori, идентифицированный в 1983 г. австралийскими учеными. Маршалл Б. и Уоррен Дж. обнаружили грамотрицательные микроаэрофильные палочки, снабженные подвижными жгутиками у пациентов с активным хроническим гастритом и язвой желудка/ДПК [Marshall et al., 1984]. Они отнесли эти бактерии к роду Campylobacter. В 1989 г. была опубликована работа с новым названием рода Helicobacter. H. pylori, что в переводе с лат. языка «спиралевидная бактерия, обитающая в привратнике желудка». H. pylori преодолевает защитные механизмы желудка с помощью своего мощного фермента - уреазы и спиральной формы тела, позволяющей ему проникать в слизь и уклониться от иммунного ответа [Goodwin et al., 1994]. На сегодняшний день эти микроорганизмы выявляют у 90-95% пациентов с язвой ДПК и у 70-85% пациентов с язвой желудка [Ивашкин и др., 2014].

У больных с инфекцией H. pylori уровни провоспалительных цитокинов повышены, а значение IL-4 снижено [Lindholm et al., 1998]. Kronsteiner B. et al. оценивали иммунный ответ и бактериальную обсемененность морских свинок после инфицирования двумя штаммами H. pylori. Было показано, что оба штамма H. pylori вызывали увеличение

экспрессии IFNy в мононуклеарах периферической крови свинок [Kronsteiner et al., 2013]. У H. pylori - положительных пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями были значительно повышены уровни IL-18 и IFNy по сравнению с H. pylori - отрицательными пациентами, а также обнаружена положительная корреляционная связь между IL-18 и IFNy при язвообразовании [Shimada et al., 2008; Sakai et al., 2008].

Воспаление СОЖ это результат взаимодействия H. pylori с эпителиальными клетками желудка, повреждающее действие которых усиливается благодаря продукции вакуолизирующего цитотоксина A (VacA) и высвобождением продуктов цитокинассоциированного гена А (cagA) [Alzahrani et al., 2014]. VacA - токсин массой 88 кДа, представляет собой мономер (P88), состоящей из двух доменов (р33 и p55) [González-Rivera et al., 2010]. Это порообразующий токсин, который вызывает многочисленные изменения в клетках ЖКТ человека и вносит свой вклад в патогенез язвенной болезни и рака желудка. Ген cagA входит в состав островка патогенности (pathogenicity island, Cag PAI) и отвечает за синтез белка CagA 120 кДа. Higashi et al. в своих экспериментах показали, что патологическое действие CagA на эпителиальные клетки желудка вызвано дизрегуляцией фосфатазы-2 (SHP-2). H. pylori Cag - положительные штаммы индуцируют воспаление СОЖ, пролиферацию и смерть клеток [Макаренко, 2004], наличие этого белка связывают с тяжелой формой гастрита и рака желудка [Higashi et al., 2002].

Известно, что H. pylori продуцирует белок, активирующий нейтрофилы, который является одним из основных факторов вирулентности H. pylori (HP-NAP). Он стимулирует выброс кислородных радикалов из нейтрофилов [D'Elios et al., 2007]. D'Elios et al. показали, что HP-NAP может стимулировать нейтрофилы или моноциты для секреции провоспалительного цитокина IL-12. Это ключевой цитокин, который участвует в дифференцировке наивных Th клеток в Th1. Оба фактора вирулентности

VacA и HP-NAP играют важную роль в создании и поддержании воспалительной реакции в желудке, ассоциированной с инфекцией H. pylori. Эрадикация приводит к снижению вышеперечисленных цитокинов.

Известны и другие виды рода Helicobacter, такие как H. heilmannii и H. felis, которые колонизируют в желудке различных животных [Исаева и др., 2007]. В организме человека H. heilmannii связывают с гастритом, ЯБ и MALT лимфомой [Joosten et al., 2013]. Однако, H. heilmannii инфекция встречается реже, чем H. pylori инфекции в организме человека. Joosten M. et al. использовали девять штаммов H. heilmannii для изучения взаимодействий «бактерия - хозяин» у монгольской песчанки. После экспериментальной инфекции было показано, что все штаммы, вызывающие хронический активный гастрит, повышали в антральном отделе желудка экспрессию мРНК IL-1ß, но не IFN-y. Продукция IL-4 была также значительно ниже у H. heilmannii-положительных мышей [Cinque et al., 2006] по сравнению с H. heilmannii-отрицательными мышами. Cinque S.M. et al. считают, что H. heilmannii индуцирует преимущественно Th1 иммунный ответ. Это исследование показывает, что патогенез желудочных инфекций этого микроорганизма хотя и похож на H. pylori-инфекцию, но не идентичен.

К гастродуоденальным язвам, не ассоциированным с Н. pylori, относят в первую очередь эрозивно-язвенные поражения, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Прием препаратов НПВП чрезвычайно распространен среди населения, многие больные принимают их без предварительной консультации с лечащим врачом [Ивашкин и др., 2009]. НПВП-ассоциированные эрозивно-язвенные поражения вызваны: подавлением активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющего 2 изомера - ЦОГ-1 и ЦОГ-2, и прямое цитотоксическое действие на эпителий [Wallace, 2008]. Развитие НПВП-гастропатий наблюдается у лиц пожилого возраста. Они имеют гораздо больший риск возникновения гастродуоденальных язв и желудочно-кишечные осложнения, чем люди

молодого возраста [Tarnawski et al., 2014]. Это связано с частичной атрофией желудочных желез и нарушением защиты слизистой оболочки (снижение секреции бикарбонатов и простагландинов и др.), и как следствие ухудшение заживления повреждений. По последним данным в слизистой оболочке желудка пожилых больных снижен кровоток и нарушена доставка кислорода, что приводит к гипоксии и к активации белка фактора транскрипции «early growth response-1» (EGR-1), далее происходит активация фосфатазы с двойной субстратной специфичностью (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10, PTEN), в результате действия которой подавляется экспрессия антиапоптотического белка - сурвивина и активируются проапоптотические протеазы - каспаза 3 и каспаза 9. Дисбаланс между про- и антиапоптотическими посредниками приводит к увеличению апоптоза и повышенной восприимчивости к повреждениям. Другие возможные механизмы включают снижение активности теломеразы, увеличение репликативного клеточного старения, угнетение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (Vascular endothelial growth factor, VEGF) и ядерного транспортного белка «importin а», необходимого для транспортировки транскрипционных факторов в ядро [Tarnawski A.S., 2014].

1.2 Защитные факторы слизистой оболочки желудка против инфекции и воспаления

Слизистая оболочка желудка сохраняет свою целостность благодаря защитным механизмам (рис. 2), которые состоят из предэпителиального (слизисто-бикарбонатно-фосфолипидный барьер), эпителиального (эпителиальный барьер, состоящий из плотных соединений) и постэпителиального (эндотелиальный барьер) компонентов.

Гормональная регуляция Гастрнн, ХЦК, Грслин, факторы роста и цитокины Кортикостсрокды надпочечников

Нервное волокно

Рис. 2. Схематическое представление защитных механизмов слизистой оболочки желудка [Tarnawski е1 а1., 2014].

(1) слой слизи/бикарбоната/фосфолипидов; (2) эпителиальные клетки; (3) обновление клеток СОЖ из клеток-предшественников; (4) бикарбонат; (5) микроциркуляция слизистой через микрососуды; (6) стимуляция сенсорных окончаний нервов; (7) непрерывная генерация простагландина Е2 и простациклина. Кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), Холецистокинин (ХЦК).

Предэпителиальный компонент представляет первую линию защиты слизистой оболочки желудка. Вторая линия защиты заключается в способности эпителиальных клеток секретировать бикарбонат, слизь, фосфолипиды, простагландины, трефойловые пептиды и белки теплового шока. Целостность эпителиального слоя поддерживается путем непрерывного обновления клеток, которая регулируется факторами роста, простагландина Е2 и сурвивина. Третья линия защиты регулирует кровоток слизистой, генерируя простагландины и оксид азота [Laine et al., 2008; Tarnawski et al., 2014].

Слизь желудочно-кишечного тракта является первой линией защиты против бактерий [Johansson et al., 2013]. Слизь - это вязкоупругий секрет, покрывающий пищеварительный, дыхательный и урогенитальный тракты организмов. Этот слой служит не только смазкой и барьером, защищающим клетки от агрессивного действия факторов внешней среды, но также играет важную функциональную роль: поступающие в организм или выводимые из него вещества должны проходить через слой слизи. В норме в слое слизи тонкого кишечника могут свободно перемещаться и дистально находиться бактерии. Основной структурный и функциональный компонент слизи -особый подкласс гликопротеинов (муцины от англ. mucus - слизь).

Организация системы защиты слизи заметно изменяется в пределах пищеварительного тракта (рис. 3). В полости рта, слюнные железы образуют MUC5B и MUC7, которые обволакивают съеденную пищу для прохождения через пищевод. Желудок имеет двухслойную систему слизи, состоящую из внутреннего слоя, прикрепленного к эпителию, и внешнего, неприкрепленного, рыхлого слоя слизи. Оба слоя построены муцином MUC5AC, синтезируемый поверхностным эпителием. Железы желудка и ДПК выделяют гелеобразующий муцин MUC6. В отличие от желудка и толстой кишки, тонкая кишка имеет только один тип неприкрепленной и рыхлой слизи, состоящей из муцина MUC2. Толстая кишка имеет

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сангаджиева Анна Джангровна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова М.А. Самонина Г.Е., Ашмарин И.П. Пролин и простейшие пролинсодержащие фрагменты нейропептидов модулируют через центральные и периферические механизмы состояние слизистой желудка // Нейрохимия, 1996, в. 3(13), с. 209-213.

2. Абрамова М.А. Самонина Г.Е., Мамедов Ч.В., Копылова Г.Н. Некоторые механизмы противояязвенного действия одного из простейших пролинсодержащих фрагментов регуляторных пептидов Pro-Gly-Pro // Вестн. Моск. Ун-та. Сер.16. Биология, 1997, с. 16(2), с. 7-10.

3. Ашмарин И.П. Глипролины в составе регуляторных трипептидов // Нейрохимия, 2007, т. 24(1), с. 5-7.

4. Ашмарин И.П. Каразеева Е.П., Ляпина Л.А., Самонина Г.Е. Регуляторная активность простейших пролинсодержащих пептидов PG, GP, PGP и GPGG и возможные источники их биосинтеза // Биохимия, 1998, т. 63(2), с. 149-155.

5. Ашмарин И.П. Самонина Г.Е., Желязник Н.Я., Бакаева З.В. Протекторное действие пептида PGP на слизистую оболочку желудка // Доклады Академии Наук, 1999, Т. 368(5), с. 709-710.

6. Ашмарин И.П., Багликова К.Е., Эдеева С.Е., Золотарев Ю.А., Козик В.С., Дадаян А.К., Дорохова Е.М., Алфеева Л.Ю., Андреева Л.А., Копылова Г.Н., Павлов Т.С., Васильковский Б.В., Мешавкин В.К., Соколов О.Ю., Кост Н.В., Зозуля А.А., Самонина Г.Е., Мясоедов Н.Ф. Сравнительный анализ распределения глипролинов при разных способах введения // Биоорганическая химия, 2008, № (4), с. 464-470.

7. Ашмарин И.П., Каменский А.А., Ляпина Л.А., Мясоедов Н.Ф., Самонина Г.Е. Глипролины как самостоятельные регуляторы и стабилизаторы других пептидов // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии, 2002, № (1), с. 24-27.

8. Ашмарин И.П., Самонина Г.Е., Бадмаева К.Е., Бакаева З.В., Васьковский Б.В., Золотарев Ю.А. Регуляторные фрагменты коллагена в гомеостазе слизистой оболочки желудка // Успехи физиологических наук, 2006, № 37(2), с. 11-18.

9. Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Видикер Р.В. Цитокиновая регуляция функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта // Вестник новых медицинских технологий. 2011. №1. Т.18. с. 163-164.

10. Багликова К. Е., Труфанова А. В., Бакаева З. В., Самонина Г. Е., Андреева Л. А., Климова П. А.,Васьковский Б. В. Влияние гидроксипролин - и пролинсодержащих глипролинов на этаноловое язвообразование у крыс // Вестн. Моск. Ун-та. Сер.16. Биология, 2009, № (1), с. 9-13.

11. Бадмаева С. Е., Копылова Г. Н., Абушинова Н. Н., Самонина Г. Е.,Умарова Б. А. Влияние глипролинов на стрессорные нарушения поведения крыс // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2005а, № 91(5), с. 543-550.

12. Бадмаева С.Е. Копылова Г.Н., Самонина Г.Е., Умарова Б.А., Абушинова Н.Н. Протекторные (профилактические) эффекты интраназального введения глипролинов ^О-ОЬУ-РКО, аЬУ-РЯО, PRO-GLY) в отношении стрессогенных нарушений поведения крыс // Вестн. Моск. Ун-та. Сер.16. Биология, 2005б, № 4, с. 3-7.

13. Бакаева З. В., Самонина Г. Е., Умарова Б. А., Копылова Г. Н., Гончарова Е. Л., Багликова К. Е. Исследование противовоспалительных свойств глипролинов на экспериментальной модели острого перитонита у крыс // Цитокины и воспаление, 2008, № 7(2), с. 28-32.

14. Бакаева З.В. Самонина Г.Е. Глипролины уменьшают развитие и ускоряют заживление ацетатных язв у крыс // Патофизиология и экспериментальная терапия, 2005, № 2, с. 25-26.

15. Бакаева З.В. Самонина Г.Е., Чудаков Л.И. Влияние глипролинов на базальное и стимулированное выделение кислоты и бикарбонатов в желудке круыс // Вопр.биол. мед. и фармацевт. химии, 2004, № 2, с. 3033.

16. Бакаева З.В., Бадмаева К.Е., Сергеев И.Ю., Самонина Г.Е. Влияние глипролинов на норадренолиновый тонус изолированного кольцевого сегмента аорты крысы // БЭБиМ, 2003, т. 135(4), с. 390-393.

17. Бакаева З.В., Самонина Г.Е., Андреева Л.А., Золотарев Ю.А., Козик В.С., Ашмарин И.П., Мясоедов Н.Ф. Исследование фармакокинетики глипролина - PGP - при внутрижелудочном введении // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2004a, т. 67(4), с.72-75.

18. Белоцкий С.М., Авталион Р.Р. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты. М.: Издательство БИНОМ, 2008, с.240.

19. Бондаренко Н.С. Защитные эффекты регуляторного пептида пролил-глицил-пролина (PGP) при воспалении / Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук, 2012, с. 127.

20. Бондаренко Н.С., Умарова Б.А., Копылова Г.Н., Лелекова Т.В., Самонина Г.Е. Пептидная коррекция патологических нарушений при анафилактоидной реакции, вызванной введением вещества 48/80 // Материалы международной конференции (27 - 28 октября, 2009 г, Минск, Беларусь), Минск, «Бизнесофсет», 2009, с. 24 - 27.

21. Вьюнова Т.В., Андреева Л.А., Шевченко К.В., Шевченко В.П., Бобров М.Ю., Безуглов В.В., Мясоедов Н.Ф. Взаимодействие трипептида Pro-Gly-Pro, меченного по С-концевому остатку пролина, с плазматическими мембранами мозга крыс // Докл. Акад. наук, 2008, т.419(1), с.136-138.

22. Галстян Г.Р. Влияние амилина на функцию Р-клеток и регуляцию углеводного обмена // Сахарный диабет. 2008. №4. с. 24-25.

23. Гаскина Т. К., Горчаков В. Н. Морфофункциональная характеристика лимфатического узла при экспериментальной острой язве желудка // Вестник санкт-петербургского университета. Сер. 11, 2009, Вып. 2, с. 206-211.

24. Герман С.В., Купер Г.Дж.С., Копылова Г.Н., Самонина Г.Е., Ворожейкина Г.В., Бакаева З.В., Платонова Р.Д. Воздействие панкреотического полипептида амилина на язвообразование и на кислую желудочную секрецию // Бюллетень РАМН, 1998, с. 10-12.

25. Дубынин В.А., Ивлева Ю.А., Стоволосов И.С., Беляева Ю.А., Добрякова Ю.В., Андреева Л.А., Алфеева Л.Ю., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. Влияние ß-казоморфинов на зависимое от матери («детское») поведение белых крыс // Докл. Акад. Наук, 2007, т. 412(2), с. 279-282.

26. Дубынин В.А., Каменский А.А. Бета-казоморфины и их роль в регуляции поведения. Москва: Товарищество научных изданий КМК, 2010, с. 306.

27. Железная Л.А. Структура и функции гликопротеинов слизи (муцинов) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998, № 1, с. 30-37.

28. Жуйкова С.Е., Бадмаева К.Е., Бакаева З.В., Самонина Г.Е. Противоязвенные эффекты трипептида PGP и его возможных метаболитов (PG, GP, глицина и пролина) на разных моделях вызова язв у крыс // Известия РАН. Серия биологическая, 2004, № 5, с. 585-588.

29. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2014, с. 113-125.

30. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Баранская Е.К., Трухманов А.С., Лапина Т.Л. Язвенная болезнь. Рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению. М.: ООО Типография «Пи квадрат», 2013, с. 20.

31. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Маев И.В., Баранская Е.К., Трухманов А.С., Лапина Т.Л. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами // РЖГГК, 2009, т. 19(6), с. 89-94.

32. Исаева Г.Ш., Поздеев О.К. Роль бактерий рода Helicobacter в патологии человека // Казанский мед.журнал, 2007, т. 88(1), с. 55-61.

33. Каменский А.А., Воскресенская О.Г., Дубынин В.А., Левицкая Н.Г. Зависимость физиологических эффектов ряда нейропептидов от пути введения // Рос. физиол. журнал им. И.М. Сеченова, 2001, № 87(11), с. 1493-1501.

34. Кетлинский С.А. Симбирцев А.С. Цитокины. Санкт-Петербург, 2008, с. 552.

35. Копылова Г. Н., Бакаева З. В., Бадмаева С. Е., Умарова Б. А., Самонина Г. Е., Гусева А. А. Терапевтические эффекты глипролинов (PGP, GP, PG) в отношении стрессогенных нарушений поведения крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2007, № 143(2), с. 124-127.

36. Левицкая Н.Г., Латышева Н.В., Андреева Л.А., Каменский А.А. Поведенческие эффекты трипептида Pro-Gly-Pro // Вестн. Моск. Ун-та. Сер.16. Биология, 2000, № 2, с. 17-22.

37. Ляпина Л. А. Пасторова В. Е.,Оберган Т. Ю., Самонина Г.Е., Ашмарин И.П., Мясоедов Н.Ф. Сравнение противосвертывающих эффектов регуляторных пролинсодержащих олигопептидов. Специфичность действия глипролинов, семакса и селанка, возможности их практического применения // Известия РАН, 2006, № 2, с. 193-203.

38. Макаренко Е.В. Генетические факторы патогенности Helicobacter pylori // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2004. №3. с.78-83.

39. Мешавкин В.К., Батищева Е.Ю., Кост Н.В., Соколов О.Ю., Труфанова А.В., Самонина Г.Е. Влияние трипептида Pro-Gly-Pro на дофаминовую систему // БЭБиМ, 2011, т. 151(4), с. 410-413.

40. Ноздрачев А.Д., Поляков Е.Л. Анатомия крысы. СПб: Изд-во «Лань», 2001, с.464.

41. Павленко О.А., Самойлова А.В., Кривова Н.А., Заева О.Б. Состояние слизеобразующей функции желудка с определением антирадикальной и антиоксидантной активности желудочной слизи и плазмы крови у больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori // Сибирский медицинский журнал, 2007, т. 22(1), с. 35-40.

42. Павлова С.И., Албегова Д.З., Дмитриева Н.Б., Дибирова Г.О., Козлов И.Г. Флавоноиды корня солодки влияют на функции активированных Т-лимфоцитов мыши и человека // Рос. иммунологический журнал, 2011, т. 5(14), с. 62-68.

43. Пасторова В.Е., Ляпина Л.А., Смолина Т.Ю., Ашмарин И.П. Антикоагулянтные и фибринолитические эффекты некоторых пролинсодержащих пептидов // Известия АН. Сер. Биологическая, 1998, № 3, с. 390-394.

44. Пасторова В.Е., Ляпина Л.А., Черкасова К.А., Ашмарин И.П. Пептиды как ингибиторы свертывающей активности тромбина и агрегации тромбоцитов // Успехи физиологических наук, 1999, т. 30(2), с. 80-91.

45. Платонова Р.Д., Герман С.В., Копылова Г.Н., Ворожейкина Г.В., Бакаева З.В., Самонина Г.Е. Воздействие панкреотического полипептида амилина на язвообразование и на кислую желудочную секрецию // Бюллетень РАМН, 1998, № 4, с. 10-12.

46. Привалова А.М., Гуляева Н.В., Букреева Т.В. Интраназальное введение -перспективный способ доставки лекарственных веществ в мозг // Нейрохимия, 2012, т. 29(2), с. 93-105.

47. Рабсон А., Ройт. А, Делвз П. Основы медицинской иммунологии. М: Мир, 2006, с. 320.

48. Ройт. А. Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М: Мир, 2000, С. 592.

49. Самонина Г.Е., Копылова Г.Н., Сергеев В.И., Жуйкова С.Е., Бакаева З.В. Коррекция кровотока желудка как один из возможных механизмов противоязвенных эффектов коротких пролинсодержащих пептидов // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2001, № 87(11), с. 1488-1492.

50. Самонина Г.Е., Копылова Г.Н., Умарова Б.А. Трипептид Pro-Gly-Pro и гомеостаз слизистой оболочки желудка // Нейрохимия, 2008, № 25(1-2), с. 128-131.

51. Самонина Г.Е., Копылова Г.Н., Умарова Б.А., Бакаева З.В., Мезенцева М.В. Некоторые механизмы противоязвенных эффектов глипролинов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 2011, № 4, с. 58-62.

52. Симбирцев А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление, 2002, Т.1. № 1, с. 9-16.

53. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление, 2004, Т. 3(2), с. 16-22.

54. Степченко А.А. Иммунные нарушения у больных язвенной болезнью, ассоциированной с различными штаммами Helicobacter pylori // Вестник новых медицинских технологий, 2010, Т. XVII, № 4, с. 118-121.

55. Труфанова А. В., Самонина Г. Е., Золотарев Ю.А., Шевченко К.В. Исследование деградации глипролинсодержащих пептидов (PGP и GPGPGP) под действием агрессивных факторов in vitro // Эксп. гастроэнтерология, 2011, № 7, с. 53-55.

56. Труфанова А.В., Багликова К.Е., Бакаева З.В., Самонина Г.Е., Гусева А.А. Гистоморфологические особенности ускорения заживления ацетатных язв глипролинами // БЭБиМ, 2007, № 144 (8), с. 226-228.

57. Умарова Б.А. Лелекова Т.В., Копылова Г.Н., Бондаренко Н.С., Самонина Г.Е., Гончарова Е.Л. Влияние острого и многократного умеренного стресса на нарушения реактивности лимфатических сосудов брыжейки крыс при воспалении // БЭБиМ, 2009, т. 148(12), с. 604-607.

58. Умарова Б.А. Лелекова Т.В., Копылова Г.Н., Гончарова Е.Л., Бакаева З.В., Самонина Г.Е. Роль протекторных эффектов пролинсодержащих пептидов (PGP, PG, GP) в нарушении сократительной функции лимфатических сосудов брыжейки при экспериментальном остром перитоните у крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2006, № 9(142), с. 248-251.

59. Умарова Б.А. Лелекова Т.В., Копылова Г.Н., Самонина Г.Е., Бакаева З.В., Гончарова Е.Л., Бондаренко Н.С. Стабилизация тучных клеток уменьшает нарушения функций лимфатических сосудов при воспалении // Цитокины и воспаление, 20096, № 3(8), с. 44-47.

60. Умарова Б.А., Копылова Г.Н., Лелекова Т.В., Бакаева З.В., Гончарова Е.Л., Самонина Г.Е. Пептидная коррекция нарушений микроциркуляторного русла брыжейки крыс при воспалении // БЭБиМ, 2007, т. 144(7), с. 32-35.

61. Умарова Б.А., Копылова Г.Н., Лелекова Т.В., Смирнова Е.А., Самонина Г.Е., Бакаева З.В., Гончарова Е.Л. Механизм протекторного действия глипролинов при стрессе и воспалении // Нейрохимия, 2008, № 25(1-2), с. 119-123.

62. Умарова Б.А., Копылова Г.Н., Смирнова Е.А., Гусева А.А., Жуйкова С.Е. Секреторная активность тучных клеток при стрессе - влияние петидов пролил-глицил-пролина и семакса // БЭБиМ, 2003, т. 136(10), с. 371-373.

63. Учакина О.Н. Противовирусные и иммуномодулирующие свойства глипролинов / Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук, 2007, с. 113

64. Фадеев П.А. Язвенная болезнь. М.: ООО «Оникс», «Мир и образование», 2009, с. 128.

65. Фалалеева Т. М., Самонина Г. Е., Береговая Т. В., Андреева Л. А.,Дворщенко Е. В. Влияние глипролинов PGP, GP, PG на гомеостаз слизистой оболочки желудка при стрессорной модели язвообразования у крыс // БЭБиМ, 2010a, Т.149 №1, с.30-34.

66. Фалалеева Т. М., Самонина Г. Е., Береговая Т. В., Андреева Л. А.,Дворщенко Е. В. Влияние глипролинов PGP, GP, PG на гомеостаз слизистой оболочки желудка при этаноловой модели язвообразования у крыс // БЭБиМ, 2010б, Т.149 №6, с. 637-640.

67. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Особенности организации и функционирования иммунной системы желудочно-кишечного тракта и заболевания, связанные с нарушениями ее функционирования // Анналы хирургической гепатологии, 1998, Т. 3(1), с. 112-116.

68. Царегородцева Т.М. Серова Т.И., Ильченко Л.Ю., Сухарева Г.В., Соколова Г.Н., Трубицына И.Е., Никольская К.А., Клишина М.В., Лазебник Л.Б. Цитокины и цитокинотерапия при заболеваниях органов пищеварения // Терапевтический архив, 2004, № 4, с. 69-72.

69. Черанева М.В. Морфологические параметры слизистой оболочки желудка беспородных белых крыс, используемых в эксперименте // Ученые записки Казанской государственной Академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана, 2011, № 208, с. 407-412.

70. Шевченко К.В., Нагаев И.Ю., Алфеева Л.Ю., Андреева Л.А., Каменский А.А., Левицкая Н.Г., Шевченко В.П., Гривенников И.А., Мясоедов Н.Ф. Кинетика проникновения семакса в мозг и кровь крыс при интраназальном введении // Биоорганическая химия, 2006, Т. 32(1), с. 64-70.

71. Эдеева С.Е., Багликова К.Е., Копылова Г.Н., Самонина Г.Е., Умарова Б.А., Бакаева З.В., Платонова Р.Д. Влияние пептида Pro-Gly-Pro на

устойчивость крыс к острой гипобарической гипоксии и постгипоксические нарушения поведения // Вестн.Моск.Ун-та. Сер.16. Биология, 2008а, № 4, с. 8-12.

72. Эдеева С.Е., Копылова Г.Н., Бакаева З.В., Самонина Г.Е., Умарова Б.А., Гусева А.А. Протекторные и терапевтические эффекты глипролинов при психоэмоциональном стрессе, вызванном введением холецистокинина-4 // БЭБиМ, 2008б, Т. 145(3), с. 270-274.

73. Adams D.H., Wang L., Hubscher S.G., Elias E., Neuberger J.M. Soluble interleukin-2 receptors in serum and bile of liver transplant recipients // Lancet, 1989, v.1(8636), p. 469-471.

74. Alzahrani S., Lina T.T., Gonzalez J., Pinchuk I.V., Beswick E.J., Reyes V.E. Effect of Helicobacter pylori on gastric epithelial cells // World J Gastroenterol., 2014, v. 20(36), p. 12767-12780.

75. Amagase K., Yokota M., Tsukimi Y., Okabe S. Characterization of "unhealed gastric ulcers" produced with chronic exposure of acetic acid ulcers to indomethacin in rats // J Physiol Pharmacol., 2003, V.54(3), p. 349-360.

76. Andres S., Schmidt H.M., Mitchell H., Rhen M., Maeurer M., Engstrand L. Helicobacter pylori defines local immune response through interaction with dendritic cells // FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2011, v. 61(2), p. 168178.

77. Backwell F.R., Wilson D., Schweizer A. Evidence for a glycyl-proline transport system in ovine enterocyte brush-border membrane vesicles // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, v. 215(2), p. 561-565.

78. Bienkowski R.S., Baum B.J., Crystal R.G. Fibroblasts degrade newly synthesised collagen within the cell before secretion // Nature, 1978, v. 276(5686), p. 413-416.

79. Brooks F.P. The pathophysiology of peptic ulcer disease // Digestive Diseases and Sciences, 1985, v. 11(30), p. 15-29.

80. Bymaster F.P., Calligaro D.O., Falcone J.F., Marsh R.D., Moore N.A., Tye N.C., Seeman P., Wong D.T. Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine // Neuropsychopharmacology, 1996, v. 14(2), p. 8796.

81. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal Biochem, 1987, v. 162(1), p. 156-159.

82. Cinque S.M., Rocha G.A., Correa-Oliveira R., Soares T.F., Moura S.B., Rocha A.M., Nogueira A.M., Cabral M.M., Vieira L.Q., Martins-Filho O.A., Queiroz D.M. The role of IFN-gamma and IL-4 in gastric mucosa inflammation associated with Helicobacter heilmannii type 1 infection // Braz J Med Biol Res, 2006, v. 39(2), p. 253-261.

83. Cohen S., Bigazzi P.E., Yoshida T. Commentary. Similarities of T cell function in cell-mediated immunity and antibody production // Cell Immunol., 1974, v. 12(1), p. 150-159.

84. Colver G.B., Symons J.A., Duff G.W. Soluble interleukin 2 receptor in atopic eczema // BMJ, 1989, v. 298(6685), p. 1426-1428.

85. Crabtree J.E., Heatley R.V., Juby L.D., Howdle P.D., Losowsky M.S. Serum interleukin-2-receptor in coeliac disease: response to treatment and gluten challenge // Clin Exp Immunol, 1989, v. 77(3), p. 345-348.

86. Crabtree J.E., Juby L.D., Heatley R.V., Lobo A.J., Bullimore D.W., Axon A.T. Soluble interleukin-2 receptor in Crohn's disease: relation of serum concentrations to disease activity // Gut, 1990, v. 31(9), p. 1033-1036.

87. D'Elios M.M., Amedei A., Benagiano M., Azzurri A., Del Prete G. Helicobacter pylori, T cells and cytokines: the "dangerous liaisons" // FEMS Immunol Med Microbiol., 2005, v. 44(2), p. 113-119.

88. D'Elios M.M., Amedei A., Cappon A., Del Prete G., de Bernard M. The neutrophil-activating protein of Helicobacter pylori (HP-NAP) as an immune

modulating agent // FEMS Immunol Med Microbiol., 2007, v. 50(2), p. 157164.

89. Dmitrieva V.G., Povarova O.V., Skvortsova V.I., Limborska S.A., Myasoedov N.F., Dergunova L.V. Semax and Pro-Gly-Pro activate the transcription of neurotrophins and their receptor genes after cerebral ischemia // Cell Mol Neurobiol, 2010, v. 30(1), p. 71-79.

90. Eckmann L., Jung H.C., Schurer Maly C., Panja A., Morzycka-Wroblewska E., Kagnoff M.F. Differential cytokine expression by human intestinal epithelial cell lines: regulated expression of interleukin 8 // Gastroenterology, 1993, v. 105, p. 1689-1697.

91. Gaggar A., Jackson P.L., Noerager B.D., O'Reilly P.J., McQuaid D.B., Rowe S.M., Clancy J.P., Blalock J.E. A novel proteolytic cascade generates an extracellular matrix-derived chemoattractant in chronic neutrophilic inflammation // J Immunol, 2008, v. 180(8), p. 5662-5669.

92. Gaggar A., Li Y., Weathington N., Winkler M., Kong M., Jackson P., Blalock J.E., Clancy J.P. Matrix metalloprotease-9 dysregulation in lower airway secretions of cystic fibrosis patients // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2007, v. 293(1), p. L96-L104.

93. Ganapathy V., Mendicino J.F., Leibach F.H. Transport of glycyl-L-proline into intestinal and renal brush border vesicles from rabbit // J Biol Chem, 1981, v. 256(1), p. 118-124.

94. Gelder C.M., Thomas P.S., Yates D.H., Adcock I.M., Morrison J.F., Barnes P.J. Cytokine expression in normal, atopic, and asthmatic subjects using the combination of sputum induction and the polymerase chain reaction // Thorax, 1995, v. 50(10), p. 1033-1037.

95. Glavin G.B., Szabo S. Experimental gastric mucosal injury: laboratory models reveal mechanisms of pathogenesis and new therapeutic strategies // FASEB J., 1992, v. 6(3), p. 825-831.

96. Gonzalez-Rivera C., Gangwer K.A., McClain M.S., Eli I.M., Chambers M.G., Ohi M.D., Lacy D.B., Cover T.L. Reconstitution of Helicobacter pylori Vac A toxin from purified components // Biochemistry, 2010, 49(27). p. 5743-52.

97. Goodwin C.S. How Helicobacter pylori acquired its name, and how it overcomes gastric defence mechanisms // J Gastroenterol Hepatol, 1994, v. 9, Suppl 1, p. S1-3.

98. Haddox J.L., Pfister R.R., Muccio D.D., Villain M., Sommers C.I., Chaddha M., Anantharamaiah G.M., Brouillette W.J., DeLucas L.J. Bioactivity of peptide analogs of the neutrophil chemoattractant, N-acetyl-proline-glycine-proline // Invest Ophthalmol Vis Sci, 1999, v. 40(10), p. 2427-2429.

99. Haghazali M., Molaei M., Mashayekhi R., Zojaji H., Pourhoseingholi M.A., Shooshtarizadeh T., Mirsattari D., Zali M.R. Proinflammatory cytokines and thrombomodulin in patients with peptic ulcer disease and gastric cancer, infected with Helicobacter pylori // Indian J Pathol Microbiol, 2011, v. 54(1), p. 103-106.

100. Hedges S.R., Agace W.W., Svanborg C. Epithelial cytokine responses and mucosal cytokine networks // Trends Microbiol., 1995, v.7, p. 266-270.

101. Higashi H., Tsutsumi R., Muto S., Sugiyama T., Azuma T., Asaka M., Hatakeyama M. SHP-2 tyrosine phosphatase as an intracellular target of Helicobacter pylori CagA protein // Science, 2002, 295(5555), p. 683-686.

102. Hirano T. Interleukin 6 and its receptor: ten years later // Int Rev Immunol., 1998, v. 16(3-4), p. 249-284.

103. Hosseini M.E., Oghalaie A., Habibi G., Nahvijoo A., Hosseini Z.M., Tashakoripoor M., Mohammadi M. Molecular detection of host cytokine expression in Helicobacter pylori infected patients via semi-quantitative RT-PCR // Indian J Med Microbiol, 2010, v. 28(1), p. 40-44.

104. Johansson M.E., Sjövall H., Hansson G.C. The gastrointestinal mucus system in health and disease // Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013, v. 10(6), p. 352361.

105. Joosten M., Blaecher C., Flahou B., Ducatelle R., Haesebrouck F., Smet A. Diversity in bacterium-host interactions within the species Helicobacter heilmannii sensu strict // Vet Res, 2013, v. 44, p. 65.

106. Kishimoto S., Haruma K, Tari A., Sakurai K., Nakano M., Nakagawa Y. Rebamipide, an antiulcer drug, prevents DSS-induced colitis formation in rats // Dig Dis Sci., 2000, v. 45(8), p. 1608-16.

107. Koelink P.J., Overbeek S.A., Braber S., Morgan M.E., Henricks P.A., Roda M.A., Verspaget H.W., Wolfkamp S.C., Te Velde A.A., Jones C.W., Jackson P.L., Blalock J.E., Sparidans R.W., Kruijtzer J.A., Garssen J., Folkerts G., Kraneveld A.D. Collagen degradation and neutrophilic infiltration: a vicious circle in inflammatory bowel disease // Gut, 2014, v. 63(4), p. 578-587.

108. Kolaczkowska E., Shahzidi S., Seljelid R., van Rooijen N., Plytycz B. Early vascular permeability in murine experimental peritonitis is co-mediated by resident peritoneal macrophages and mast cells: crucial involvement of macrophage-derived cysteinyl-leukotrienes // Inflammation, 2002, v. 26(2), p. 61-71.

109. Konturek P.C., Brzozowski T., Burnat G., Kwiecien S., Pawlik T., Hahn E.G., Konturek S.J. Role of brain-gut axis in healing of gastric ulcers // J Physiol Pharmacol., 2004, v. 55(1 Pt 2), p. 179-192.

110. Kranzer K., Eckhardt A., Aigner M., Knoll G., Deml L., Speth C., Lehn N., Rehli M., Schneider-Brachert W. Induction of maturation and cytokine release of human dendritic cells by Helicobacter pylori // Infect Immun, 2004, v. 72(8), p. 4416-4423.

111. Kronsteiner B., Bassaganya-Riera J., Philipson C., Viladomiu M., Carbo A., Pedragosa M., Vento S., Hontecillas P. Helicobacter pylori infection in a pig

model is dominated by Th1 and cytotoxic CD8+ T cell responses // Infect Immun, 2013, v. 81(10), p. 3803-3813.

112. Kwiecien S., Ptak-Belowska A, Krzysiek-Maczka G, Targosz A, Jasnos K, Magierowski M, Szczyrk U, Brzozowski B, Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T. Asymmetric dimethylarginine, an endogenous inhibitor of nitric oxide synthase, interacts with gastric oxidative metabolism and enhances stress-induced gastric lesions // J Physiol Pharmacol, 2012, v. 63(5), p. 515-524.

113. Laine L., Takeuchi K., Tarnawski A. Gastric mucosal defense and cytoprotection: bench to bedside // Gastroenterology, 2008, v. 135(1), p. 4160.

114. Lee J.S., Park S.Y., Thapa D., Choi M.K., Chung I.M., Park Y.J., Yong C.S., Choi H.G., Kim J.A. Grifola frondosa water extract alleviates intestinal inflammation by suppressing TNF-alpha production and its signaling // Exp Mol Med, 2010, v. 42(2), p. 143-154.

115. Li G.J., Sun P., Wang R., Zhou Y.L., Qian Y., Zhao X. Preventive Effect of Polysaccharide of Larimichthys crocea Swim Bladder on Reserpine Induced Gastric Ulcer in ICR Mice // Korean J Physiol Pharmacol, 2014, v. 18(2), p. 183-190.

116. Liao W., Lin J.X., Leonard W.J. IL-2 family cytokines: new insights into the complex roles of IL-2 as a broad regulator of T helper cell differentiation // Curr Opin Immunol., 2011, v. 23(5), p. 598-604.

117. Lin M., Jackson P., Tester A.M., Diaconu E., Overall C.M., Blalock J.E., Pearlman E. Matrix metalloproteinase-8 facilitates neutrophil migration through the corneal stromal matrix by collagen degradation and production of the chemotactic peptide Pro-Gly-Pro // Am J Pathol, 2008, v. 173(1), p. 144153.

118. Lindholm C., Quiding-Järbrink M., Lönroth H., Hamlet A., Svennerholm A.M. Local cytokine response in Helicobacter pylori-infected subjects // Infect Immun, 1998, v. 66(12), p. 5964-5971.

119. Luzza F., Parrello T., Monteleone G., Sebkova L., Romano M., Zarrilli R., Imeneo M., Pallone F. Up-regulation of IL-17 is associated with bioactive IL-8 expression in Helicobacter pylori-infected human gastric mucosa // J Immunol. 2000, v. 165(9), p. 5332-5337.

120. Malek T.R., Yu A., Zhu L., Matsutani T., Adeegbe D., Bayer A.L. IL-2 family of cytokines in T regulatory cell development and homeostasis // J Clin Immunol, 2008, v. 28(6), p.635-9.

121. Manna A.K., Jena J., Behera A.K., Roy D., Manna S., Karmakar D.S., Kar D.S. Effect of pterospermum acerifolium bark extract on oxidative damages in the gastric tissue during alcohol induced ulceration // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2009, v. 1, suppl 1, p. 51-59.

122. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration // Lancet, 1984, v. 1(8390), p. 1311-1315.

123. Matthews N., Neale M.L., Jackson S.K., Stark J.M. Tumour cell killing by tumour necrosis factor: inhibition by anaerobic conditions, free- radical scavengers andinhibitors of arachidonate metabolism // Immunology., 1987, v. 62(1), p. 153-155.

124. Mayer L., Eisenhardt D., Salomon P., Bauer W., Pious R., Piccini L. Expression of class II molecules on intestinal epithelial cells in humans. Differences between normal and inflammatory bowel disease // Gastroenterology, 1991, v. 100, p. 3-12.

125. McCormick M.E., Webb K.E. Jr. Plasma free, erythrocyte free and plasma peptide amino acid exchange to calves in steady state and fasting metabolism // J Nutr., 1982, v. 112(2), p. 276-282.

126. Mizuno T., Ando T., Nobata K., Tsuzuki T., Maeda O., Watanabe O., Minami M., Ina K., Kusugami K., Peek R.M., Goto H. Interleukin - 17 levels in Helicobacter pylori - infected gastric mucosa and pathologic sequelae of colonization // World J Gastroenterol, 2005, v. 11(40). p. 6305-6311.

127. Nitta M., Hirata I., Toshina K., Murano M., Maemura K., Hamamoto N., Sasaki S., Yamauchi H., Katsu K. Expression of the EP4 prostaglandin E2 receptor subtype with rat dextran sodium sulphate colitis: colitis suppression by a selective agonist, ONO-AE1-329 // Scand J Immunol., 2002, v. 56(1), p. 66-75.

128. Ohba R., Otaka M., Odashima M., Jin M., Komatsu K., Konishi N., Wada I., Horikawa Y., Matsuhashi T., Oyake J., Hatakeyama N., Watanabe S. Effect of cilostazol, a selective type-III phosphodiesterase inhibitor, on waterimmersion stress-induced gastric mucosal injury in rats // J Gastroenterol., 2006, v. 41(1), p. 34-40.

129. Okabe S., Roth J.L., Pfeiffer C.J. A method for experimental, penetrating gastric and duodenal ulcers in rats. Observations on normal healing // Am J Dig Dis, 1971, v. 16(3), p. 277-284.

130. O'Reilly P., Jackson P.L., Noerager B., Parker S., Dransfield M., Gaggar A., Blalock J.E. N-alpha-PGP and PGP, potential biomarkers and therapeutic targets for COPD // Respir Res, 2009a, v. 10, p. 38.

131. O'Reilly P.J, Gaggar A., Blalock J.E. Interfering with extracellular matrix degradation to blunt inflammation // Curr Opin Pharmacol, 2008, v. 8(3), p. 242-8.

132. O'Reilly P.J., Hardison M.T., Jackson P.L., Xu X., Snelgrove R.J., Gaggar A., Galin F.S., Blalock J.E. Neutrophils contain prolyl endopeptidase and generate the chemotactic peptide, PGP, from collagen // J Neuroimmunol, 20096, v. 217(1-2), p. 51-54.

133. Pfister R.R, Haddox J.L, Sommers C.I, Lam K.W. Identification and synthesis of chemotactic tripeptides from alkali-degraded whole cornea. A study of N-

acetyl-PGP and N-methyl-PGP // Invest Ophthalmol Vis Sci, 1995, v. 36, p. 1306-1316.

134. Pfister R.R, Haddox J.L, Sommers C.I. Alkali-degraded cornea generates a low molekular weight chemoattractant for polymorphonuclear leukocytes // Invest Ophthalmol Vis Sci, 1993, v. 34(7), p. 2297-2304.

135. Prockop D.J., Keiser H.R., Sjoerdsma A. Gastrointestinal absorption and renal excretion of hydroxyproline peptides // Lancet, 1962, v. 2(7255), p. 527-528.

136. Radema S.A., Van Deventer S.J.H., Cerami A. Interleukin-1p is expressed predominantly by enterocytes in experimental colitis // Gastroenterology, 1991, v. 100, p. 1180-1186.

137. Reinecker H.C., Loh E.Y., Ringler D.J., Mehta A., Rombeau J.L., MacDermott R.P. Monocyte-chemoattractant protein 1 gene expression in intestinal epithelial cells and inflammatory bowel disease mucosa // Gastroenterology, 1995, v. 108(1), p. 40-50.

138. Robert A., Olafsson A.S., Lancaster C., Zhang W.R. Interleukin-1 is cytoprotective, antisecretory, stimulates PGE2 synthesis by the stomach, and retards gastric emptying // Life Sci., 1991, v. 48(2), p. 123-134.

139. Rozza A.L., Meira de Faria F., Souza Brito A.R., Pellizzon C.H. The gastroprotective effect of menthol: involvement of anti-apoptotic, antioxidant and anti-inflammatory activities // PLoS One, 2014, v. 9(1), p. e86686.

140. Sakai K., Kita M., Sawai N., Shiomi S., Sumida Y., Kanemasa K, Mitsufuji S., Imanishi J., Yamaoka Y. Levels of interleukin-18 are markedly increased in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa among patients with specific IL18 genotypes // J Infect Dis, 2008, v. 197(12), p. 1752-1761.

141. Samonina G., Ashmarin I., Lyapina L. Glyproline peptide family: review on bioactivity and possible origins // Pathophysiology, 2002, v. 8(4), p. 229-234.

142. Samonina G., Lyapina L., Kopylova G., Pastorova V. V., Bakaeva Z., Jeliaznik N., Zuykova S., Ashmarin I. I. Protection of gastric mucosal

integrity by gelatin and simple proline-containing peptides // Pathophysiology, 2000, v. 7(1), p. 69-73.

143. Sawa Y., Sugimoto Y., Ueki T., Ishikawa H., Sato A., Nagato T., Yoshida S. Effects of TNF-alpha on leukocyte adhesion molecule expressions in cultured human lymphatic endothelium // J Histochem Cytochem., 2007, v. 55(7), p. 721-733.

144. Scheller J., Chalaris A., Schmidt-Arras D., Rose-John S. The pro- and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6 // Biochim Biophys Acta., 2011, v. 1813(5), p. 878-888.

145. Shibata A., Morioka I., Ashi C., Nagasaki S., Tode C., Morikawa S., Miwa A., Enomoto M., Saiki K., Yokoyama N., Takeuchi A., Matsuo M. Identification of N-acetyl Proline-Glycine-Proline (acPGP) in human serum of adults and newborns by liquid chromatography-tandem mass spectrometry // Clin Chim Acta, 2009, v. 402(1-2), p. 124-128.

146. Shimada M., Ando T., Peek R.M., Watanabe O., Ishiguro K., Maeda O., Ishikawa D., Hasegawa M., Ina K., Ohmiya N., Niwa Y., Goto H. Helicobacter pylori infection upregulates interleukin-18 production from gastric epithelial cells // Eur J Gastroenterol Hepatol, 2008, v. 20(12), p. 1144-1150.

147. Shimoyama T., Everett S.M., Dixon M.F., Axon A.T., Crabtree J.E. Chemokine mRNA expression in gastric mucosa is associated with Helicobacter pylori cagA positivity and severity of gastritis // J Clin Pathol, 1998, v. 51(10), p. 765-770.

148. Shimoyama T., Everett S.M., Fukuda S., Axon A.T., Dixon M.F., Crabtree J.E. Influence of smoking and alcohol on gastric chemokine mRNA expression in patients with Helicobacter pylori infection // J Clin Pathol, 2001, v. 54(4), p. 332-334.

149. Shirota K., LeDuy L., Yuan S.Y., Jothy S. Interleukin-6 and its receptor are expressed in human intestinal epithelial cells // Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol, 1990, v. 58, p. 303-308.

150. Slomiany B.L., Piotrowski J., Slomiany A. Role of interleukin-4 in down-regulation of endothelin-1 during gastric ulcer healing: effect of sucralfate // J Physiol Pharmacol, 2000, v. 51(1), p. 69-83.

151. Stockhorst U., de Fries D., Steingrueber H.J., Scherbaum W.A. Insulin and the CNS: effects on food intake, memory, and endocrine parameters and the role of intranasal insulin administration in humans // Physiol Behav, 2004, v. 83(1), p. 47-54.

152. Suzuki H., Mori M., Sakaguchi A., Suzuki M., Miura S., Ishii H. Enhanced levels of C-X-C chemokine, human GRO alpha, in Helicobacter pylori-associated gastric disease // J Gastroenterol Hepatol, 1998, v. 13, p. 516-520.

153. Suzuki H., Mori M., Seto K., Miyazawa M., Kai A., Suematsu M., Yoneta T., Miura S., Ishii H. Polaprezinc attenuates the Helicobacter pylori-induced gastric mucosal leucocyte activation in Mongolian gerbils - a study using intravital videomicroscopy // Aliment Pharmacol Ther., 2001, v. 15(5), p. 715-725.

154. Symons J.A., Wood N.C., Di Giovine F.S., Duff G.W. Soluble IL-2 receptor in rheumatoid arthritis. Correlation with disease activity, IL-1 and IL-2 inhibition // J Immunol, 1988, v. 141(8), p. 2612-2618.

155. Tan P.V., Mezui C., Enow-Orock G. E., Agbor G. Antioxidant Capacity, Cytoprotection, and Healing Actions of the Leaf Aqueous Extract of Ocimum suave in Rats Subjected to Chronic and Cold-Restraint Stress Ulcers // Ulcers, v. 2013, p. 1-9.

156. Tanaka T., Tani S. Postnatal changes and effects of glucocorticoid on MUC5AC mRNA expression in the rat stomach // Biol Pharm Bull, 2003, v. 26(7), p. 927-930.

157. Tani S., Okuda M., Morishige R., Tanaka T. Gastric mucin secretion from cultured rat epithelial cells // Biol Pharm Bull, 1997, v. 20(5), p. 482-485.

158. Tarnawski A.S., Ahluwalia A., Jones M.K. Increased susceptibility of aging gastric mucosa to injury: the mechanisms and clinical implications // World J Gastroenterol, 2014, v. 20(16), p. 4467-4482.

159. Trinchieri G. Interleukin-12: a proinflammatory cytokine with immunoregulatory functions that bridge innate resistance and antigen -specific adaptive immunity // Annu Rev Immunol, 1995, v. 13, p. 251-276.

160. Wallace J.L. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn't the stomach digest itself? // Physiol Rev, 2008, v. 88(4), p. 1547-1565.

161. Wallace J.L., Keenan C.M., Mugridge K.G., Parente L. Reduction of the severity of experimental gastric and duodenal ulceration by interleukin-1 beta // Eur J Pharmacol., 1990, v. 186(2-3), p. 279-284.

162. Wang Y.F., Wu X.N., Zhou Y.H., Chen X.F., Shen J., Wang H.J. Clinical significance of elevated serum soluble interleukin-2 receptor in gastric cancer // Chin Med J, 1994, v. 107(4), p. 254-256.

163. Warzecha Z., Ceranowicz P., Dembinski M., Cieszkowski J., Ginter G., Ptak-Belowska A., Dembinski A. Involvement of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 activity in the therapeutic effect of ghrelin in the course of ethanol-induced gastric ulcers in rats // J Physiol Pharmacol, 2014, v. 65(1), p. 95-106.

164. Watanabe K., Kinoshita S., Nakagawa H. Purification and characterization of cytokine-induced neutrophil chemoattractant produced by epithelioid cell line of normal rat kidney (NRK-52E cell) // Biochem Biophys Res Commun, 1989, v. 161, p. 1093-1099.

165. Watanabe T., Higuchi K., Hamaguchi M., Shiba M., Tominaga K., Fujiwara Y., Matsumoto T., Arakawa T. Monocyte chemotactic protein-1 regulates leukocyte recruitment during gastric ulcer recurrence induced by tumor

necrosis factor-alpha // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2004, v. 287(4), p. G919-G928.

166. Weathington N.M., van Houwelingen A.H., Noerager B.D., Jackson P.L., Kraneveld A.D., Galin F.S., Folkerts G., Nijkamp F.P., Blalock J.E. A novel peptide CXCR ligand derived from extracellular matrix degradation during airway inflammation // Nat Med, 2006, v. 12(3), p. 317-323.

167. Xu X., Jackson P.L, Tanner S., Hardison M.T., Abdul Roda M., Blalock J.E, Gaggar A. A self-propagating matrix metalloprotease-9 (MMP-9) dependent cycle of chronic neutrophilic inflammation // PLoS One, 2011, v. 6(1), p. e15781.

168. Yamaoka Y., Yamauchi K., Ota H., Sugiyama A., Ishizone S., Graham D.Y., Maruta F., Murakami M., Katsuyama T. Natural history of gastric mucosal cytokine expression in Helicobacter pylori gastritis in Mongolian gerbils // Infect Immun, 2005, v. 73(4), p. 2205-2212.

169. Young J.A., Cook D., Lingard J., Van Lennep E., Wegman E. Фундаментальная и клиническая физиология / под. ред. Камкина А.Г. и Каменского А.А. М.: Изд-во Академия, 2004, с.1041.

170. Young O.T., Ok A.B., Jung J.E, Sang P.J., Jong P.S., Wook B.H, Hahm K.B. Accelerated Ulcer Healing and Resistance to Ulcer Recurrence with Gastroprotectants in Rat Model of Acetic Acid-induced Gastric Ulcer // J Clin Biochem Nutr, 2008, v. 42(3), p. 204-214.

171. Zhou Y.L., Wang R., Feng X., Zhao X. Preventive effect of insect tea against reserpine-induced gastric ulcers in mice // Exp Ther Med, 2014, v. 8(4), p. 1318-1324.