Влияние производных полиненасыщенных жирных кислот, антитромбоцитарных антител и гидролизата фибрин-мономера на агрегацию тромбоцитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Васильева, Татьяна Михайловна

• Васильева, Татьяна Михайловна
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Васильева, Татьяна Михайловна

СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Некоторые пути модуляции агрегационной способности тромбоцитов.

1.1. Полиненасыщенные жирные кислоты и их дериваты как модуляторы агрегационной активности тромбоцитов.

1.1.1. Влияние ПНЖК и их эндогенных производных на агрегацию тромбоцитов.

1.1.2. Влияние синтетических производных ПНЖК на агрегационную способность тромбоцитов.

1.2. Фибриногеновые рецепторы тромбоцитов как возможная мишень для создания антиагрегационных средств.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Измерение агрегации тромбоцитов.

2.2. Измерение активированного частичного тромбошгастинового времени.,.

2.3. Измерение протромбинового времени.

2.4. Обработка результатов.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ.

3.1. Влияние синтетических производных ПНЖК на агрегацию тромбоцитов in itro.

3.1.1. Влияние динитроглицериновых эфиров ПНЖК на агрегацию тромбоцитов in vitro.

3.1.2. Влияние амидов ПНЖК на агрегацию тромбоцитов in vitro.

3.1.3. Влияние ГАМК-производных арахидоновой кислоты на агрегацию тромбоцитов in vitro.

3.1.4. Влияние этиленгшколевых эфиров и аминопропандиола ПНЖК на агрегацию тромбоцитов in vitro.

3.2. Влияние простагландина Е) и его динитроглицеринового эфира

Щ (простанита) на агрегацию тромбоцитов in vitro.

3.3. Влияние этилового спирта на на агрегацию тромбоцитов in vitro.

3.4. Влияние дофаминамида докозагексаеновой кислоты на агрегацию тромбоцитов ex vivo и некоторые показатели плазменного гемостаза.

3.4.1. Влияние DHA-DA на агрегацию тромбоцитов кролика ex vivo.

3.4.2. Влияние DHA-DA на активированное частичное тромбопластиновое время.

3.4.3. Влияние DHA-DA на протромбиновое время.

3.5. Влияние фибрин-мономера и продуктов его протеолиза на агрегацию тромбоцитов человека in vitro.

3.5.1. Изменение агрегации тромбоцитов человека in vitro при одновременном воздействии фибрин-мономера и некоторых проагрегантов.

Ч 3.5.2. Влияние продуктов протеолиза фибрин-мономера на агрегацию тромбоцитов человека in vitro.

3.5.3. Влияние фибрин-мономера на агрегацию эритроцитов.

3.6. Влияние антитромбоцитарных моноклональных антител на агрегацию тромбоцитов человека in vitro.

3.7. Совместное влияние дофаминамида докозагексаеновой кислоты и моноклонального антитела TR8 на агрегацию тромбоцитов человека in vitro.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние производных полиненасыщенных жирных кислот, антитромбоцитарных антител и гидролизата фибрин-мономера на агрегацию тромбоцитов»

Актуальность темы. Повышение коагулологического потенциала крови играет важную роль в возникновении и развитии сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и других заболеваний, а также в патогенезе посттравматических осложнений. Известно, что тромбоциты принимают активное участие в процессах тромбообразования. При действии на тромбоциты различных веществ-агонистов (тромбина, коллагена, АДФ, адреналина и др.), в клетках инициируется цепь последовательных реакций, приводящих к образованию агрегатов. Тромбоцитарные гранулы служат депо факторов свертывания V, VIII, XIII, фактора Виллебранда и фибриногена, которые ^ являются необходимыми компонентами для свертывания крови. Таким образом, одно из главных направлений в коррекции нарушений системы гемостаза -модуляция агрегационной способности тромбоцитов.

В настоящее время, существует ряд соединений, обладающих антиагрегационным эффектом. Наиболее востребованными ингибиторами агрегации являются ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, дериваты арахидоновой кислоты (простациклин и его производные, простагландин Ei), блокаторы АДФ- и фибриногеновых рецепторов (различные моноклональные антитела, циклические пептиды, соединения непептидной природы). В ряде экспериментов in vivo и in vitro было показано, что n-З полиненасыщенные ф жирные кислоты (ПНЖК) обладают антитромботическими свойствами.

Тем не менее реальный выбор препаратов ограничен. Так, ацетилсалициловая кислота оказывает побочное ульцерогенное и гепатотоксическое действие. Крайняя нестабильность и быстрая скорость метаболизма простациклина и простагландина Ei в организме человека препятствует их широкому клиническому использованию. Разработанные химически стабильные синтетические аналоги этих простагландинов (например, илопрост и др.) обладают широким спектром биологического действия, что ограничивает возможности их применения в практической медицине.

Другими сложностями, возникающими при употреблении различных щ антиагрегантов, является низкая избирательность некоторых из них, неоднозначность влияния на способность тромбоцитов к агрегации и антиагрегационную активность стенки сосуда, а также ограничения, обусловленные низкой стабильностью при хранении. п-3 ПНЖК лишены многих из перечисленных недостатков. Кроме того п-3 ПНЖК, в отличие от ряда других антиагрегационных препаратов, имеют естественные пути метаболизма в организме человека, п-3 ПНЖК подавляют окислительный метаболизм арахидоновой кислоты в тромбоцитах, снижают продукцию тромбоксана А2 и циклических эндоперекисей. В клинической практике в основном применяются эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты.

В связи с изложенным целесообразно провести комплексное исследование производных ПНЖК, что будет способствовать выявлению более эффективных противотромботических средств, чем их природные прототипы. Одним из способов синтеза таких дериватов ПНЖК может явиться целенаправленная химическая модификация полиеновых кислот с введением в их молекулы различных биологически-активных радикалов. Работы, специально посвященные изучению подобных веществ, являются одним из наиболее перспективных направлений для создания новых противотромботических средств. К настоящему времени влияние этих субстанций на функциональную активность тромбоцитов исследовано недостаточно.

Антагонисты тромбоцитарных фибриногеновых рецепторов GPIIb/IIIa составляют группу перспективных ингибиторов тромбообразования, которая обладает высокой избирательностью действия. В мире идет активная работа по созданию новых препаратов, принадлежащих к данной группе. Существенным недостатком блокаторов рецепторов GPIIb/IIIa является их высокая цена. Следует отметить, что в настоящее время Россия не располагает собственными промышленно производимыми ингибиторами рецепторов GPIIb/IIIa. Таким образом, представляется несомненно важной разработка отечественных антагонистов рецептора GPIIb/IIIa как путем создания новых антител, так и с помощью модификации природных соединений, модулирующих активность рецепторов GPIIb/IIIa, а также изучение их антиагрегационного влияния.

Результаты исследований, изложенные в диссертационной работе, могут способствовать выяснению связи между химической структурой синтезированных производных ПНЖК, а также соединений, модулирующих активность рецепторов GPIIb/IIIa, и характером и силой их воздействия на тромбоцитарную агрегацию. Чрезвычайно важным является выявление веществ, которые обладают наиболее сильным антиагрегационным эффектом с целью создания на их основе новых отечественных лекарственных препаратов, регулирующих способность тромбоцитов к агрегации.

Цель работы. Целью данного исследования явилось выявление наиболее эффективных соединений среди новых дериватов ПНЖК и оксилипинов, продуктов протеолиза фибрин-мономера и антитромбоцитарных моноклональных антител.

Задачи работы. Поиск ингибиторов агрегации тромбоцитов в ряду химически модифицированных полиеновых кислот и некоторых оксилипинов, а также среди продуктов протеолиза фибрин-мономера и антитромбоцитарных моноклональных антител предопределил решение следующих задач:

1. Изучение влияния динитроглицериновых эфиров ПНЖК на агрегацию тромбоцитов человека в системе in vitro. Изучение влияния на тромбоцитарную агрегацию in vitro динитроглицеринового эфира простагландина Е[ - простанита и установление возможного механизма его действия.

2. Изучение действия на агрегацию тромбоцитов in vitro синтетических производных ПНЖК с включенными в их молекулы некоторыми биогенными аминами (такими как дофамин, тирамин и

ДР-)

3. Изучение действия на агрегацию тромбоцитов in vitro этиленгликолевых эфиров, фенольных производных и некоторых других дериватов ПНЖК.

4. Выявление среди исследованных соединений веществ, обладающих наиболее выраженным антиагрегационным эффектом in vitro и изучение их влияния на агрегацию тромбоцитов ex vivo и активность факторов свертывания крови.

5. Исследование влияния на агрегацию тромбоцитов in vitro фибрин-мономера и продуктов его протеолиза.

6. Изучение в эксперименте in vitro антиагрегационного эффекта ряда моноклональных антитромбоцитарных антител.

Научная новизна исследования. В работе впервые установлено наличие антиагрегационного эффекта у динитроглицериновых эфиров докозагексаеновой, линолевой, а-линоленовой, а-диметиларахидоновой ПНЖК. Показано, что данные динитроглицериновые эфиры жирных кислот и динитроглицериновый эфир простагландина Ei способны ингибировать функциональную активность тромбоцитов.

Впервые выявлена антиагрегационная активность у дофаминамидов докозапентаеновой, докозагексаеновой, дидокозагексаеновой, линолевой, диметиллинолевой и С18:4 (n-З) ПНЖК, а также тираминамида, фенилэтиламида арахидоновой кислоты и ванилинамида эйкозапентаеновой кислоты.

Впервые изучено антиагрегационное действие ГАМК-производных арахидоновой кислоты. Установлен антиагрегационный эффект у этиленгликолевых эфиров арахидоновой и а-диметиларахидоновой кислот и аминопропадиолового производного арахидоната.

Показано проагрегационное действие фибрин-мономера и антиагрегационная активность продуктов его протеолиза.

Впервые изучено действие ряда новых антитромбоцитарных моноклональных антител (TR8, TR24, LM100) на агрегационную способность тромбоцитов.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований выявлены новые перспективные вещества - дофаминамид докозагексаеновой кислоты и моноклональное антитело к рецепторам GPIIb/IIIa TR8, обладающие наиболее выраженным ингибирующим влиянием на агрегационную способность тромбоцитов. Данные соединения могут быть использованы в качестве основы для создания новых лекарственных препаратов, регулирующих тромбоцитарную агрегацию.

Апробация работы. Диссертационная работа доложена на заседании проблемной комиссии «Патология гемостаза» ГНЦ РАМН. Отдельные фрагменты работы были представлены на XLIY научной конференции

Московского физико-технического института «Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук» (2001 г.), VII Всероссийской конференции «Новое в изучении патогенеза, диагностике, профилактике и лечении патологии гемостаза» (2002 г.), Международный конгресс по атеротромбозу и гемостазу "La Cittadella" (2002 г.), 2-м Съезде фармакологов Российской федерации (2003 г.), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2003 г.).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 10 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа объемом 147 страниц состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 7 глав экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов. Работа содержит 36 таблиц и 21 рисунок. Список литературы включает 35 отечественных и 257 иностранных работ.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Васильева, Татьяна Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Химическая модификация арахидоновой кислоты с введением в ее структуру радикалов динитроглицерина, природных аминов, этиленгликолевых радикалов и аминопрпандиола приводит к утрате арахидонатом проагрегационных свойств и приобретению антиагрегационного эффекта in vitro.

2. Введение динитроглицеринового радикала в молекулы полиеновых кислот и пальмитиновой кислоты не сообщает им выраженных антиагрегационных свойств per se (за исключением динитроглицериновых эфиров арахидоновой и докозагексаеновой кислот). PGEi и его динитроглицериновый эфир -простанит - оказывают сильное ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов человека in vitro, индуцированную арахидоновой кислотой и АДФ. Простанит ингибирует тромбоцитарную агрегацию значительнее, чем простагландин Еь

3. В присутствии сосудистой стенки динитроглицериновые эфиры докозагексаеновой и линолевой кислот вызывают значительное снижение агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой и АДФ. В присутствии ацетилсалициловой кислоты антиагрегационный эффект динитроглицериновых эфиров докозагексаеновой и линолевой кислот, а также PGEi и простанита сохраняется.

4. Синтетические амиды ПНЖК являются эффективными ингибиторами тромбоцитарной агрегации in vitro. Наиболее выраженной ингибирующей активностью обладают дофаминамиды ПНЖК (особенно эйкозапентаеновой, докозагексаеновой, докозапентаеновой и С 18:4 кислот). Ванилинамид эйкозапентаеновой кислоты, ванилинамид и тираминамид арахидоновой кислоты также обладают сильным антиагрегационным действием.

5. Приобретение амидами ПНЖК антиагрегационных свойств не зависит от направленности действия на агрегацию тромбоцитов отдельных фармакофоров, входящих в молекулы экспериментальных субстанций Антиагрегационная активность всех исследованных синтетических производных ПНЖК и PGEi более выражена при инициации процесса агрегации тромбоцитов арахидоновой кислотой по сравнению с АДФ. Этиленгликолевый эфир арахидоновой кислоты и DMAA-EG не обладют антиагрегационным действием в случае АДФ-индуцированной агрегации.

6. Внутривенное введение кроликам дофаминамида докозагексаеновой кислоты приводит к выраженному снижению агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидонатом, сразу после введения вещества. Эффект сохраняется спустя 30 мин после введения препарата. Снижение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов наблюдается только сразу после введения вещества. Дофаминамид докозагексаеновой кислоты вызывает также увеличение активированного частичного тромбопластинового времени Протромбиновое время при внутривенном введении кроликам дофаминамида докозагексаеновой кислоты достоверно не изменяется.

7. Фибрин-мономер оказывает максимальный эффект на агрегацию тромбоцитов человека in vitro в диапазоне концентраций 100-10 мг%.При одновременном действии фибрин-мономера с АДФ, ристомицином и коллагеном на тромбоциты степень агрегации увеличивается только при высоких концентрациях фибрин-мономера (100 и 50 мг%). При одновременном действии фибрин-мономера и коллагена на тромбоциты фибрин-мономер в низких концентрациях (30 и 10 мг%) снижает скорость тромбоцитарной агрегации.

8. Протеолиз фибрин-мономера трипсином приводит к возникновению соединений, снижающих агрегадионную способность тромбоцитов человека in vitro, примерно, на 30%. Максимальный эффект наблюдается при времени протеолиза 70-90 мин.

9. Моноклональные антитромбоцитарные антитела TR8 и LM100 оказывают ингибирующее действие на АДФ- и коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов in vitro. Одновременное действие DHA-DA и TR8 на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов человека in vitro не является синергичным и не приводит к усилению антиагрегационного эффекта данных веществ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Васильева, Татьяна Михайловна, 2003 год

1. Балуда В.П., Лакин К.М., Лукоянова Т.И. Ингибирующее действие адреналина на антиагрегационную активность стенки артерий//Фармакол. Токсикол. 1980. -Т.43, N.4. - С.381-383.

2. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М., 1988. - 198 с.

3. Басанова А.В., Баскова И.П., Завалова Л.Л. Регуляторы тромбоцитарно-сосудистого и плазменного звеньев гемостаза из кровососущих// Биохимия. -2002.-Т. 67, N1.-С. 167-176.

4. Безуглов В.В., Арчаков А.В., Боборов М.Ю. и др. Серотонинамид арахидоновой кислоты необратимый ингибитор соевой 15-липоксигеназы//Биоорган. химия - 1996. - Т.22. - С.878-880.

5. Безуглов В.В., Маневич Е.М., Арчаков А.В. и др. Искусственно функционализированнын полиеновые жирные кислоты новые липидные биорегуляторы// Биоогрган. химия - 1997. - Т.49. - С.251-244.

6. Безуглов В.В., Маневич Е.М., Арчаков А.В. Биоактивные амиды жирных кислот // Биохимия. 1998. - Т. 63, вып. 1. - С. 27-37

7. Безуглов В.В., Серков И.В., Дмитриев П.И. и др. Средство, улучшающее кровообращение, для наружнего применеия//Патент Российской Федерации 2098097 10.12.97.

8. Гальченко О.Е., Токарева З.А., Цыбулина Е.В., Бабаева А.Р. Функциональная активность тромбоцитов и процессы липопероксидации у больных с различными формами ИБС//С6. науч. тр. Волгогр. мед. акад. -2000.-Т.56, N6. С.110-112.

9. Дугина Т.Н., Киселева Е.В., Чистов И.В. и др. Рецепторы семейства PAR -связующее звено процессов свертывания крови и воспаления//Биохимия. -2002. -Т.67, N 1. С.77-87.

10. П.Духанин А.С., Губаева Ф.Р. Фармакологическая регуляция активности тромбоцитов// Эксп. клин, фармакол. 1998. -T.61,N4. - С.66-71.

11. Зубаиров Д-М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань: Фэн, 2000. - 367 с.

12. Исследование системы крови в клинической практике (Под ред. Г.И. Козинца и В.А. Макарова). М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.

13. Крутецкая З.И., Лебедев О.Е., Крутецкая Н.И., Курилова Л.С.//Цитология. -2001. -Т.43, Mil. С. 1051-1060.

14. Куликов В.И, Музя Г.И. Биоактивный амид простагландина Е. и этаноламинплазмалогенного аналога фактора активации тромбоцитов способен ингибировать несколько путей агрегации тромбоцитов человека// Биохимия. 2000. - Т.65., N4. - С.504-508.

15. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учеб. пособие для биол. спец. вузов 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Высш. шк., 1990. - 352 с.

16. Лакин К.М., Макаров В.А., Овнатанова М.С. Фотометрический метод для определения кинетики агрегации эритроцитов под влиянием лекарственных веществ//Фармакол. Токсикол. 1975. - Т.XXXVIII, N2. - С. 188-192.

17. Макаров В.А., Горбунова Н.А. Гемостаз и реология крови. М.: «Триада-фарм», 2003,- 104 с.

18. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13-е. - Т. 1,2. - Торсинг, Харьков. - 1997.

19. Медведева И.В., Дороднева Е.Ф., Коган Е.З., Журавлева Т.Д. Изменение окислительного метаболизма липидов в мембранах тромбоцитов у больных ИБС после пищевых нагрузок животным и растительным жиром//Терап. арх. -2001. -T.23,N12.-C. 17-21.

20. Мирсаева Г.Х., Фазлыева P.M., Фазлыев М.М. Влияние уровня простаноидов на состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при ГЛПС//Паллиатив. мед. и реабил. 2000. - N1-2. - С.35.

21. Момот А.П., Суханова Г.А. Агрегация тромбоцитов, индуцированная фибрин-мономером, и ее нарушения при внутрисосудистом свертывании крови//Гематол. Трансфузиол. 1991. - N11. - С.25-26.

22. Офозу Ф.А. Тромбоциты как модель регуляции свертывания крови на клеточных мембранах и ее значение// Биохимия. 2002. - Т. 67, N1. - С. 5665.

23. Панченко Е.П. Ингибиторы ПЬ/Ша рецепторов тромбоцитов в тромболитической терапии// Терап. архив. 1997. - Т. 69, N9. - С. 66-71.

24. Патрушев Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза// Биохимия. 2002. - Т. 67, N 1. - С. 40-55.

25. Петрухина Г.Н., Макаров В.А., Фрейманис Я.Ф., Ложа Э.В. Влияние новых синтетических простаноидов на агрегационную активность тромбоцитов человека// Эксп. Клин. Фармак. 1995. - Т.58., N6. - С.45-48.

26. Петрухина Г.Н., Макаров В.А. Возможные аспекты применения простациклина, простагландина Ei и их синтетических аналогов в медицинской практике// Эксп. Клин. Фармакол. Т., N3. - С.70-79.

27. Пухальская Т.Г., Колосова О.А., Меньшиков М.Ю., Вейн A.M. Влияние антагонистов кальция на серотонинзависимую агрегацию и транспорт серотонина в тромбоцитах больных с мигренью//Бюл. эксперим. биол. и мед. 2000. - Т. 130, N7. - С.24-27.

28. Савицкий С.Ю., Лещенко С.И. Влияние омега-3 полиненасыщенных жирных кислот in vitro на содержание в крови эйкозаноидов у больных с хроническим легочным сердцем//Укр. кардюл. ж. 1999. - N6. - С.46-49.

29. Саклаков А.В. Современные аспекты лечения и профилактики атеросклероза//Забайкал. мед. вестн. 2001. -N2. - С.51-55.

30. Самаль А.Б., Черенкевич С.Н., Хмара Н.Ф. Агрегация тромбоцитов: методы изучения и механизмы. Мн.; Университетское, 1990. 101 с.

31. Серков В.И. Фтордезоксипростагландины Е2: синтез, свойства// Наука -производству, 1999. - N8. - С.58-61.

32. Титов В.Н. Кардинальные вопросы патогенеза атеросклероза: настоящее и перспективы//Терап. арх. 2001. - N3. - С.36-41.

33. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз. СПб: Изд-во СПбГМУ, 2000. -222 с.

34. Aguilera C.M., Ramirez-Tortosa M.C., Mesa M.D., Gil A. Protective effect of monounsaturated and polyunsaturated fatty acids on the development of cardiovascular desease.//Nutr. Hosp. 2001. - V.16., N3. - P.78-91.

35. Ahmad S., Jeske W.P., Ma Q., et al. Inhibition of tissue factor-activated platelets by low-molecular-weight heparins and glycoprotein Ilb/IIIa receptor antagonist//Thromb. Res. -2001. V.102, N2.-143-151.

36. Akiba S., Murata Т., Kitatani K., Sato T. Involvement of lipoxygenase pathway in docosapentaenoic acid-induced inhibition of platelet aggregation// Biol. Pharm. Bull. -2000. V.23., N11. - P. 1293-1297.

37. Alberio L., Dale G.L. Platelet-collagen interactions: membrane receptors and intercellular signalling pathways// Eur. J. Clin. Invest. 1999. - V.29.,N12. -P. 1066-1076.

38. Andrioli G., Carletto A., Guarini P., et al. Differential affects of dietary supplementation with fish oil or soy lecithin on human platelet adhesion // Thromb. Haemost. 1999. - V.82., N5. - P.1522-1527.

39. Arochapinango C.L., Marchi R., Carvajal Z., Guerrero B. Invertebrate compounds acting on the hemostatic mechanism//Blood Coagulation Fibrinolysis. 1999. -V.10, N2. - P.43-68.

40. Bang И.О., Dyerberg J., Nielsen A.B. Plasma lipid and lipoprotein pattern in Greenlandic West coast Eskimos // Lancet 1971. - V.l .,N11. - P. 1143-1146.

41. Bang H.O., Dyerberg J., Sinclair H.M. The composition of Eskimo food in Northwestern Greenland // American Journal of Clinical Nutritional 1980. -V.33.,N7. - P. 2657-2661.

42. Banno H., Kawazura H., Yutaka Т., et al. Antiaggregatory, antithrombotic effects of MS-180, a novel platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor antagonist//Eur. J. Pharmacol. 1999. - V.367, N2-3. - P.275-282.

43. Basani R.B., D'Andrea G., Mitra N., et al. RGD-containing peptides inhibit fibrinogen binding to platelet alpha(IIb)beta3 by inducing an allosteric change in the amino-terminal portion of alpha(IIb)// J. Biol. Chem. 2001. - V.276., N17. -P.13975-13981.

44. Batakai S., Jarai Z., Wagner J.A., et al. Endocannabinoids acting at vascular CB1 receptors mediate the vasodilated state in advanced liver cirrhosis// Nat. Med. -2001. V.7., N7. - P.827-832.

45. Bayon Y., Croset M., Daveloose D. et al. Effect of specific phospholipid molecular species incorporated in human platelet membranes on thromboxane А2/ prostaglandin H2 receptors// J. Lipid Res. 1995. - V.36, N2. - P.47-56.

46. Beghetti M., Reber G., Vadas L., et al. Aerosolized iloprost induces a mild but sustained inhibition of platelet aggregation// Eur. Respir. 2002. - V.19., N3. -P.518-524.

47. Belch J.J., McLaren M., Lau C.S., et al. Cicaprost, an orally active prostacyclin analogue: its effect on platelet aggregation and skin blood flow in normal volunteers// Br. J. Clin. Pharmacol. 1993. - V.35., N6. - P.643-647.

48. Beltramo M., Piomelli D. Carrier-mediated transport and enzymatic hydrolysis of the endogenous cannabinoid 2-arachidonylglycerol// Neuroreport. 2000. -V.ll., N6. - P. 1231-1235.

49. Benito P., Nelson G.J., Kelley D.S., et al. The effect of conjugated linoleic acid on platelet function, platelet fatty acid composition, and blood coagulation in humans// Lipids. 2001. - V.36., N3. - P.221 -227.

50. Bennet J.S. Platelet-fibrinogen interaction// Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. -V.936., N9. - P.340-354.

51. Bergamaschi M., Pierucci L., Ferti C., et al. Inhibition of platelet aggregation by a new agent, 5-(Z,E)-13,14-didehydro-20-methyl-carbo PGI2 (FCE 22509)// Prostaglandins Leukot. Med. 1984. - V. 16., N1. - P. 19-27.

52. Bernat A., Hoffmann P., Savi P., et al. Interspecies comparison of the antiplatelet, antithrombotic, and hemorrhagic effects of SR 121566A, a novel nonpeptide GP Ilb/IIIa antagonist// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999. - V.33., N6. -P.897-904.

53. Bertomeu M.C., Crozier G.L., Haas T.A., et. al. Selective effects of dietary fats on vascular 13-HODE sinthesis and platelet/vessel wall interactions // Thormb. Res. 1990. - V.59., N10. - P.819-830.

54. Bezuglov V., Bobrov M., Gretskaya N., et al. Synthesis and biological evaluation of novel amides of polyunsaturated fatty acids with dopamine // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - V.l 1N8. - P. 447-449.

55. Biggerstaff J. P., Seth N. В., Meyer Т. V. et. al. Fibrin monomer increases platelet adherence to tumor cells in a following system: possible role in metastasis? // Thromb. Res. 1998. - V. 92 (Suppl. 2). - P. 53-58.

56. Bisogno Т., Deltonvandenbroucke I., Milone A., et al. Biosynthesis and inactivation of N-arachidonoylethanolamine (Anandamide) and N-docosahexaoylethanolamine in bovine retina// Arch. Biochem. Biophis. 1999. -V.370, N2. -P.300-307.

57. Bisogno Т., Melck d., Bobrov M.Yu., et al. N-acyl-dopamines: novel synthetic CB(1) cannabinoid-receptor ligands and inhibitors of anandamide inactivation with cannabimimetic activity in vitro and in vivo/I Biochem. J. 2000. - V.351 Pt.3. - P.817-824.

58. Body C.B. Platelet activation and interactions with the microvasculature// J. Cardivasc. Pharmacol. 1996. - V.27., Suppl. 1. - S.13-25.

59. Born J.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal //Nature 1962. - V.194., N5. - P.927-929.

60. Born J.V.R. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets // J. Physiol. 1962. - V.l 62., N4. - P.487-511.

61. Braud S., Bon C., Touqui L., Mounier C. Activation of rabbit blood platelets by anandamide through its cleavage into arachidonic acid // FEBS Lett. 2000. — V.471., N1. - P.12-16.

62. Bright j.M., Dowers К., Powers B.E. Effects of the glycoprotein Ilb/IIIa antagonist abciximab on thrombus formation and platelet function in cats with arterial injury//Vet. Ther. 2003. - V.4, N1. - P.35-46.

63. Brox J., Olaussen K., Osterad В., et al. A long term sel- and cod-liver-oil supplementation in hypercholesteolemic subjects// Lipids. 2001. - V.36., N1. -P.7-13.

64. Buchanan M.R., Brister S.J. Altering vessel wall fatty acid metabolism: A new strategy for antithrombotic treatment // Sem. Thromb. Hemost. 1993. - V.19., N2. - P.149-157.

65. Butenas S., Cawthern K.N., van't Veer C., et al. Antiplatelet agents in tissue factor-induced blood coagulation// Blood. 2001. - V. 97., N8. - P.2314-2322.

66. Caccese D., Pratico D., Ghiselli A., et al. Superoxide anion and hydroxyl radical release by collagen-induced platelet aggregation—role of arachidonic acid metabolism// Thromb. Haemost. 2000. - V.83., N3. - P. 485-490.

67. Calligano A., La Rana G., Giuffrida A., Piomelli D. Control of pain initiation by endogenous cannabinoids// Nature. 1998. - V.394, N5. - P.279-283.

68. Carricaburu V., Fournier B. Phosphoinositide fatty acids regulate phosohatidylinositol 5-kinase, phospholipase С and protein kinase С activities// Eur. J. Biochem. 2001.-V.268.,N5.-P.1238-1249.

69. Ceru S., Pancera P., Sansone S., et al. Effect of five day versus one-day infusion of iloprost on peripheral microcirculation in patients with systemic sclerosis// Clin. Exp. Rheumatol. 1997. - V.l 5., N4. - P.381-385.

70. Cha Y.J., Chang E.A., Kim C.H. Effects of endothelial cells and mononuclear leukocytes on platelet aggregation // Haemotologia 2000. - V.30., N2. - P.97-106.

71. Chao B.H., Hung W.C., Keh J.J., et al. Applagin from Agkristrodon priscivorus priscivorus inhibits platelet aggregation// Nature. 1989. - V.298., N3. - P. 183186.

72. Chen M.Y., Kakutani M., Naruko Т., et al. Activation-dependent surface expression of LOX-1 in human platelets// Biochem. Biophys. Res. Commun. -2001.-V.282.,N1.-P.153-158.

73. Childers S.R., Deadwyler S.A. Role of cyclic AMP in the action of cannabinoid receptors// Biochem. Pharmacol. 1996. - V.27., N6. - P.819-827.

74. Coller A.U., Anderson B.S., Weisman H.F. The anti-GPIIb-IIIa agents: Fundamental and clinical aspects//Haemostasis. 1996. - V.26, Suppl.4. - P.285-293.

75. Coller B.S. Anti-GPIIb/IIIa drugs: current strtegies and future directions// Thromb. Haemost. -2001. V.86., N1. - P.427-423.

76. Colman R.W., Puri R.N., Zhou F., Colman R.F. Platelet membrane receptors: molecular biology, immunology, bichemistry, and pathology// Ed. G.A. Jamieson. N.Y.: А/R/ Liss, Inc. 1988. - P.263-277.

77. Confalone P.N., Jin F.Q., Mousa S.A. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor antagonists derived from isoxazolidines//Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - V9, N1. - P.55-58.

78. Conquer J.A., Cheryk L.A., Chan E., et al. Effect of supplementation with dietary seal oil on selected cardiovascular risk factors and hemostatic variables in healthy male subjects// Thromb. Res. 1999. - V.96., N3. - P.239-250.

79. Cravatt B.F., Demarest K., Patricelli M.P., et al. Supersensitivity to anandamide and enhanced endogenous cannabinoid signaling in mice lacking fatty acid amide hydrolase//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - V.98., N6. - P.9371-9376.

80. Damiano B.P., Mitchell J.A., Giardino E., et al. Antiplatelet activity of RWJ-53308, a novel orally agonist// Thromb. Res. 2001. - V.104., N2. - P. 113-126.

81. De Gaetano G., Donati M.B., Vermylen J. Human platelet clumping by bovine fibrinogen during its degradation// Scand. J. Haemat. 1971. - V. 11, Suppl. 13. -P. 281-284.

82. De La Cruz J.P., Quintero L., Villalobos M.A., Sanchez de la Cuesta F. Lipid peroxidation and glutathione system in hyperlipemic rabbits: influence of olive oil administration.//Biochim. Biophys. Acta. 2000. - V. 1485., N1. - P.36-44.

83. Deguchi K., Deguchi A., Wada H., Murashima S. Study of cardiovascular risk factors and hemostatic molecular marcers in eldery persons// Semin. Thromb. Hemost. 2000. - V. 26., N1. - P. 23-27.

84. Delaureto P., Scaramella E., Defilippis V., et al. Chemical synthesis and structural characterization of the RGD-protein decorsin: A potent inhibitor of platelet aggregation//Protein Sci. 1998. - V.7, N2 - 433-444.

85. Demaison L., Moreau D. Dietary n-З polyunsaturated fatty acids and coronary heart disease-related mortality: a possible mechanism of action// Cell. Mol. Life Sci. 2002. - V.59., N3. - P.463-477.

86. Devane W.A., Hanus L., Bruer A., et al. Isolation and structure of a braine constituent that binds to the cannabinoid recetor// Science. 1992. - V.258., N10. - P.1946-1949.

87. Di Marzo V., Bisogno Т., De Petrocellis L. et al. Biosynthesis and inactivation of the endocannabinoid 2-arachidonoylglyceroI in circulating and tumoral macrophages// Eur. J. Biochem. 1999. - V.264. , N1. - P.258-267.

88. Di Marzo V., De Petrocellis L., Fezza F. Anandamide receptors// Prostaglandines Leucot. Essent. Fatty Acids. 2002. - V.66., N2-3. - P.377-391.

89. Di Minno G., Piemontino U., Cerbone A.M. Nutrition and thrombogenic factors// Nutr. Metab. Cardivasc. Dis. 1999. - V.9. (Suppl. 4). - P. 16-20.

90. Dimarzo V., Breivogel C., Bisogno Т., et al. Neurobehavioral activity in mice of N-vanillyl-arachidonyl-amide//Eur. J. Pharmacol. 2000. - V.56., N2. - P.363-374.

91. Dyerberg J., Bang H.O. Haemostatic function and platelet polyunsaturated fatty acids in Eskimos // Lancet 1979. - V.2., N4 - P.433-435.

92. Dyerberg J., Bang H.O., Stoffersen E. et al. Eicosapentaenoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis? // Lancet 1978. - V.2., N2. -P.l 17-119.

93. Emerson M., Paul W., Page C. Potentiation of platelet accumulation by dopamine in vivo occurs via alpha adrenoreceptors//Haemostasis. 1996. - V.26, Suppl. 3. - N573 (abstr).

94. EPIC Investigators. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor in high-risk coronary angiplasty// N. Engl. J. Med. -1994. V.330., N8. - P.956-961.

95. EPISTENT Investigators. Randomized placebo-controlled and ballon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor blocckade// Lacet. 1998. - V.352., N5. -P.352-392.

96. Fayolle C., Leray C., Ohlmann P. et al. Lipid composition of erythrocytes and thrombocytes of a subantarctic seabird, the king penguin // Lipids 1999. - V.35., N3. - P.453-459.

97. Felder C.C., Glass M. Cannabinoid receptors and their endogenous agonists.// Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. - V.38., N1. - P. 179-200.

98. Ferguson J.J., Vaisman D. Therapeutic potential of GPIIb/IIIa receptor antagonists in acute myocardial infarction// Expert. Opin. Investig. Drugs. 2001. - V. 10., N11. - P. 1965-1976.

99. Fimiani C., Mattocks D., Cavani F., et al. Morphine and anandamide stimulate intracellular calcium transients in human arterial endothelial cells: Coupling to nitric oxide release// Cell. Signal. 1999. - V.l 1., N1. - P.189-193

100. Fink A.N., Frishman W.H., Azizad M., Agarwal Y. Use of prostacyclin and its analogues in the treatment of cardiovascular disease // Heart Dis. 1999. - V.l., N1. - P.29-40.

101. Freedman J.E., Fabian A., Loscalzo J. Impaired EDRF production by endothelial cells exposed to fibrin monomer and FDP//Am. J. Physiol. 1995. -V. 268., N9. - P. 520-526.

102. Freese R. Effects of n-З and n-6 fatty acids on platelet function and coagulation in healthy subjects//Academic dissertation Helsinki, 1997.

103. Frenoux J.M., Prost E.D., Belleville J.L., Prost J.L. A polyunsaturated fatty acid diet lowers blood pressure and improves antioxidant status in spontaneously hypertensive rats// J. Nutr. 2001. - V.36., N1. - P.7-13.

104. Fu Z., Attarbashi N.M., Sinclair A.J. l-C-14-Linoleic acid distribution in various tissue lipids of guinea pigs following an oral dose// Lipids. 2001. -V.36., N3. — P.255-260.

105. Fuss C., Palmaz J.C., Sprague E.A. Fibrinogen: structure, function, and surface interactions// JVIR. 2001. - V. 12., N6. - P.677-682.

106. Gaily C., Marangoni F., Galella G. Modulation of lipid derived mediators by polyunsaturated fatty acids // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 1993. -V.48., N1. - P.51-55.

107. Giuffrida A., Rodriguez de Fonseca F., Piomelli D. Quantification of bioactive acylethanolamides in rat plasma by electrospray mass spectrometry// Anal. Biochem. 2000. - V.280., N1. - P.87-93.

108. Gonzaleanunez D., Claria J., Eivera F., Poch E. Increased levels of 12(S)-HETE in patients with essential hypertension// Hypertension. 2001. - V.37., N2. - P.334-338.

109. Goparaju S.K., Kurahashi Y., Suzuki H., et al. Anadamide amidohydrolase of porcine brain: cDNA cloning, functional expression and site-directed mutagenesis// Biochim. Biophys. Acta. 1999. - V. 1441., N1. - P.77-84.

110. Goparaju S.K., Ueda N., Taniguchi K., Yamamoto S. Enzymes of porcine brain hydrolyzing 2-arachidonoylglycerol, an endogenous ligand of cannabinoid receptors//Biochem. Pharmacol. 1999. - V.57., N5. - P.417-423.

111. Grimminger F., Mayer K., Kiss L. et al. PAF-induced synthesis of teteraenoic and pentaenoic leukotriens in the isolated rabbit lung // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000. - V.278., N3. - P.268-275.

112. Grinsberg M.H., Xiaoping D., O'Tool Т.Е. Platelet integrins.// Thromb. Haemost. 1993. - V.70., N1. - P.87-93.

113. Grumel V., Merour J.Y., Lesur В., et al. Design and synthesis of a series of indole glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors// Eur. J. Med. Chem. 2002. - V.37., N1. -P.45-62.

114. Haimovich В., Ji P., Ginalis E., et al. Phospholipase A(2) enzymes regulate alpha(IIb)beta(3)-mediated, but not Fc gamma RII receptor-mediated, ppl25FAK phosphorylation in platelets//Thrombos. Haemostas. 1999. - .V81, N4. - P.618-624.

115. Hantgan R.R., Stahle M.C., Jerome W.G., et al. Tirofiban blocks platelet adhesion to fibrin with minimal perturbation of GpIIb/IIIa structure// Thromb. Haemost. 2002. - V.87., N5. - P.910-917.

116. Hasler C.M., Kundrat S., Wool D. Functional foods and cardiovascular disease// Curr. Atheroscler. Rep. 2000. -V.2., N6. - P.467-475.

117. Hecker M., Busse R., Вага А.Т., Bauersachs J. Characterization of EDHF as a cytochrome P450-derived AA metabolit in mammals// J. Physiol. 1994. -V.481, N2. - P.407-414.

118. Heizer M.L., McKinney J.S., Ellis E.F. The effect of dietary n-З fatty acids on in vivo platelet aggregation in the cerebral microcirculation // Thromb. Res. -1992.-V. 68.,N4.-P.383-391.

119. Higgins S., Carrol Y.L., Mccarthry S.N., et al. Susceptibility of LDL to oxidative modification in healthy volunteers supplemented with low doses of n-3 polyunsaturated fatty acids // Br. J. Nutr. 2001. - V.85., N1. -P.23-31.

120. Hillard C.J., Jarrahian A. The movement of N-arachidonoylethanolamine (anandamide) across cellular membranes// Chem. Phys. Lip. -2000. V.108., N1. - P.53-70.

121. Hirst R.A., Lambert D.G., Notcutt W.G. Pharmacology and potential therapeutic uses of cannabis// Br. J. Anaesth. 1998. - V.87., N1. - P.77-84.

122. Hoggestatt E.D., Zygmunt P.M. Cardiovascular pharmacology of anandamide// Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 2002. - V.66., N2-3. -P.343-351.

123. Holmsen H. Activation of human platelets in vitro!I Platelets 1996. - V.7, N5-6. - P.336-341.

124. Horan J. Т., Francis C. W. Fibrine degradation products, fibrin monomer and soluble fibrin in disseminated intravascular coagulation//Semin. Thromb. Hemost.- 2000. V. 27., N8. - P. 657-666.

125. Horisawa S., Kaneko M., Sakurama T. Protective effects of SM-20302, an orally active GPIIb/IIIa antagonist, in an ADP/epinephrine-induced gunea pig model of transient cerebral ischemia// Thromb. Res. 2001. - V.101., N3. -P.119-126.

126. Hornstra G. Dietary fats, prostanoids and arterial thrombosis // The Hague: Martinus Nijhoff Publishers 1982. - P.44-62.

127. Howlett A.C., Mukhopadhyay S. Cellular signal transduction by anandamide and 2-arachidonoylglycerol//Chem. Phys. Lip. 2000. - Vo.108., N1. - P.53-70.

128. Huang J., Rebello S.S., Faul J.D., Luccesi B.R. Correlation between the in vivo efficacy of GPIIb/IIIa receptor antagonists (m7E3, MK-383 and DMP-728) and ex vivo platelet inhibition// Pharmacology. 1999. - V.58., N5. - P.252-264.

129. Huang T.F., Wang W.J., Ouang C. Arietin, a snake venom peptide, inhibits platelet aggregation by acting as fibrinogen receptor antagonist of the activated human platelets//Eur. J. Pharmacol. 1990. - V.183, N2. - P.642-643.

130. Ibbotson Т., McGavin J., Goa K. Abciximab: An updated review of its therapeutic use in patients with ischaemic heart disease undergoing percutaneous coronary revascularisation//Drugs. 2003. - V.63, N11.- P.1121-1163.

131. Ichida F., Uese K., Hamamichi Y., et al. Chronic effects of oral prostacyclin analogue on thromboxane A2 and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension//Acta Paediatr. Jpn. 1998. - V.40., N1. - P.14-19.

132. IMPACT-II Investigators. Randomized placebo-controlled trial of effect of eptifibatide on complications of percutaneous coronary intervention: IMPACT-II// Lancet. 1997. - V.349., N11. - P.1422-1428.

133. Iso H., Sato S., Umemura U., et al. Linoleic acid, other fatty acids, and the risk of stroke/ /Stroke. 2002. - V.33, N8. - P.2086-2093.

134. Jaarsama R.L., Mohammad S.F., Burns G.L., Olsen D.B. Alprostadil: an effective antiplatelet agent for calves//Artif. Organs 1993. - V.17., N11. -P.935-939.

135. Jung S., Moroi M. Signal-transducting mechanisms involved in activation of the platelet collagen receptor integrin alpha(2)bet(3)//J. Biol. Chem. 2000. -V.275., N11. - P.8016-8026.

136. Keenan R.M., Callahan J.F., Samanen J.M.,et al. Conformational preferences in a benzodiazepine series of potent nonpeptide fibrinogen receptor antagonists//J. Med. Chem. 1999. - V.42, N4. - P.545-559.

137. Khanolkar A.D., Makriannis A. Structure-activity relationships of anandamide, an endogenous cannabinoid ligand// Life Sci. 1999. - V.65., N6-7. - P.607-616.

138. Kimura Т., Ohta Т., Watanabe К., et al. Anandamide, an endogenous cannabinoid receptor ligand, also interacts with 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptor// Biol. Pharm. Bull. 1998. - V.21., N3. - P.224-226.

139. Kingston J.K., Bayly W.M., Sellon D.C., et al. Effects of sodium citrate, low molecular weight heparin, and prostaglandin El on aggregation, fibrinogen binding, and enumeration of equine platelets// Am. J. Vet. Res. 2001. - V. 62., N4. - P.547-554.

140. Kobayashi J., Yokoyama S., Kitamura S. Eicosapentaenoic acid modulates arachidonic acid metabolism in rat alveolar macrophages//Prostag. Leukot. Essent. Fatty Acids. 1995. - V.52., N4. -P.259-262.

141. Kodaira PI., Ishikawa M., Komoda Y., Nakajima T. Time-dependent inhibition of platelet aggregation by dopamine and 3-methoxytyramine. Important roles of their metabolites//Biochem, Pharmacol. 1984. - V.33., N3. - P.435-441.

142. Konstantopoulos K., Mousa S.A. Antiplatelet therapies: platelet GPIIb/IIIa antagonists and beyond// Curr. Opin. Investig. Drugs. 2001. - V.2., N8. -P.1086-1092.

143. Kontny F., Dempfle C.E., Abildgaard U. Fibrin monomer antigen: a novel marker of mortality in acute myocardial infarction// Eur. Heart. J. 1999. - V. 20., N9,-P. 808-812.

144. Krueger U., Scholz PI., Heise M., et al. Effect of intravenous iloprost and alprostalbk (PGE1) on peripheral resistance during femoro-distal reconstrictions// Int. Angiol. 2000. - V. 19., N4. - P.358-365.

145. Kubisz P., Caen J.P. Lanalyse des fonctions plaquettaires. Mesure de la reaction de disponibilite des phosphatases acides//Rev. Europ. Etud. Clin. Biol. -1970. V.l5., N2. - P. 123-126.

146. Kunos G., Jarai Z., Batkai S., et al. Endocannabinoids as cardiovascular modulators// Chem. Phys. Lip. 2000. - V.l08., N2. - P. 159-168.

147. Lambert D.M., DiPaolo F.G., Sonveaux P., et al. Analogues and homologues of N-palmitoylethanolamide, a putative endogenous CB(2) cannabinoid, as potential ligands for the cannabinoid receptors// Biochim. Biophys. Acta. 1999. -V. 1440., N22.-P.266-274.

148. Lanzmann-Petithory D. Alpha-linolenic acid and cardiovascular diseases// J. Nutr. Health. Aging. 2001. - V.5., N3. - P. 179-183.

149. Larrieu M. J. Action of fibrinogen deradation products and fibrin monomer soluble complexes on platelet aggregation// Scand. J. Haemat. 1971. - V. 11, Suppl. 13.-P. 273-279.

150. Latallo Z.S., Teisseyre E., Wergrzynowicz Z., Kopec M. Degradation of fibrinogen by proteolytic enzymes// Scand. J. Haemat. 1971. - V. 11, Suppl. 13. -P. 15-19.

151. Lawson E.C., Hoekstra W.J., Addo M.F., et al. l,2,4-triazolo3,4-a.pyridine as novel, constrained template for fibrinogen receptor (GPIIb/IIIa) antagonists// Bioorg. Med. Chem. Lett. -2001. -V.11., N19. P.2619-2622.

152. Lefkovits J., Plow E.F., Topol E.J. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptors in cardiovascular medicine// New Eng. J. Med. 1995. - V.332., N23. - P.1553-1559.

153. Lev E.I., Osende J.I., Richard M.F., et al. Administration of abciximab to patients receiving tirofiban or eptifibatide: effect on platelet function// J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - V.37., N3. - P.847-855.

154. Lund E.K., Harvey L.J., Ladha S. et al. Effects of dietary fish oil supplementation on the phospholipid composition and fluidity of cell membranes from human volunteers // Ann. Nutr. Metab. 1999. - V.43., N4. - P.290-300.

155. Maccarone M., Attina M., Cartoni A., et al. Gas chromatogrphy-mass spectrometry analysis of endogenous cannabinoids in healthy and tumoral human brain and human cells in culture// J. Neurochem. 2001. -V.76, N5. - P.594-601.

156. Maccarrone M., Bari M., Menichelli A. et al. Anandamide activates human platelets through a pathway independent of the arachidonate cascade // FEBS Lett. 1999. - V.447., N6. - P.277-282.

157. Maccarrone M., Bari M., Menichelli A., et al. Human platelets bind and degrade 2-arachidonoylglycerol, which activates these cells through a cannabinoid receptor// Eur. J. Biochem. 2001. - V.268., N3. - P.819-825.

158. Maccarrone M., Bari M., Principe D.D., Finazzi-Agro A. Activation of human platelets by 2-arachidonoylglycerol is enhanced by serotonin// Thromb. Haemost. 2003. - V.89., N2. - P.340-347.

159. Madsen Т., Christensen J.H., Blom M., Schmidt E.B. The effect of dietary n-3 fatty acids on serum concentrations of C-reactive protein: a dose-response study//Br. J. Nutr. 2003. - V.89, N4. - P.517-522.

160. Maingret F., Patel A.J., Lazdunski M., Honore E. The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1 // Embo J. 2001. - V. 20., N1. - P. 47-54

161. Malle M.C., Kostner G.M. Effects of fish oils on lipid variables and platelet function indices // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 1993. - V.49., N10. -P.645-663.

162. Manaka A., Sato M., Aoki M., et al. 2-Acylimino-3H-thiazoline derivatives: a novel template for platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists// Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001.-V.il., N8. - P. 1031-1035.

163. Marignani P.A., Sebaldt R.J. Formation of second messenger diacylglycerol in murine peritoneal macrophages is altered after in vivo n-З polyunsaturated fatty acid supplementation // J. Nutr. 1995. - V.125., N11. -P.3030-3040.

164. Mayer K., Merfels M., Muhly-Reinholz M., et al. Omega-3 fatty acids suppress monocyte adhersion to human endothelial cells: role of endothelial PAF generation// Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2002. - V.283., N2. - H.811-818.

165. Mechoulam R. Recent advantages in cannabinoid reaserch// Forch. Komplementarmed. 1999. -V. 6., Suppl. 3. - P.16-20.

166. Mehta J.L., Chen L.Y. Reversal by high-density lipoprotein of the effect of oxidized low-density lipoprotein on nitric oxide synthase protein expression in human platelets // J. Lab. Clin. Med. 1996. - V.127., N3. - P.287-295.

167. Meydani S.N., Lichtensteine A.H., Colwell S. et al. Immunologic effects of national cholesterol education panel step-2 diets with and without fish-derived n-3 fatty acid enrichment // J. Clin. Med. 1993. - V.92., N2 - P.105-113.

168. Mickelson J.K., Ali M.N., Kleiman N.S., et al. Chimeric 7E3 Fab (ReoPro) decreases detectable CDllb on neutrophils from patients undergoing coronary angioplasty//J. Am. College Cardiol. 1999. - V.33, N1 - P.97-106.

169. Mihalyi E., Godfrey J.E. Digestion of fibrinogen by trypsin. I. Kientic studies of the reaction//Biochim. Biophys. Acta. 1963. - V.67, N1. - P.73-89.

170. Minda H., Molnar S., Burns I., Decsi T. Effect of different types of feeding on fatty acid composistion of erythrocyte membrane lipids in full-term infants//Acta Pediatrica. 2002. - V.91, N8. - P.874-881.

171. Misikangas M., Freese R., Turpeinen A.M., et al. High linoleic acid, low vegetable, and high oleic acid, high vegetable diets affect platelet activation similarly in healthy women and men// J. Nutr. 2001. - V. 131., N6. - P. 17001705.

172. Modesti P.A., Abbate R., Prisco D., Gensini G.F. Human prostacyclin platelet receptors and platelet lipid composition // J. Lipid Med. 1990. - V.2., N4. -P.309-315.

173. Modi N.B., Novotny W., Reimann J.D., et al. Pharmacokinetics and pharmacodinamics of sibrafiban, an orally administered Ilb/IIIa antagonist, in patients with acute coronary syndrome// J. Clin. Pharmacol. 1999. - V.39., N7. - P.675-684.

174. Moghaddam M.F., Motoba K., Bohran B. et al. Novel metabolic pathways for linoleic and arachidonic acid metabolism// Biochem. et Biophys. Acta 1996. -V.1290., N6. - P.327-339.

175. Moliterno D.J., Chan A.W. Glycoprotein Ilb/IIIa inhibition in early intent-to-stent treatment of acute coronary syndromes: EPISTENT, ADMIRAL, CADILLAC, and TARGET//J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - V.41, N4, Suppl. S. -P.49S-54S.

176. Moller J.M., Svaneborg N., Lervang H-H., et al. The acute effect of single very high dose of n-З fatty acidson coagulation and fibrinolisis//Thromb. Res. -1992.-V.67., N9.-P.569-577.

177. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator // Hypertension. 1988. - V.12., N4. - P.365-372.

178. Montalescot G., Barragan P., Wittenberg O., et al. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa-receptor inhibition with coronary stenting for acute myocardial infarction//N. Engl. J. Med. 2001. - V.344., N25. - P.1895-1903.

179. Mousa S.A., Bozarth J.M., Naik U.P., Slee A. Platelet GPIIb/IIIa binding characteristics of small molecule RGD mimetic: distinct binding profile for Roxifiban// Br. J. Pharmacol. 2001. - V.133., N3. - P.331-336.

180. Muller K., Gawlik I. Effects of reactive oxygen species on biosynthesis of 12(S)-hydroxyeicosatetraenoic acid in mouse epidermal homogenate// Free Radic. Biol, and Med. 1997. - V.23, N2. - P.321-330.

181. Munro S., Thomas K.L., Abu-Shoar M. Molecular characterization of peripheral receptor for cannabinoids//Nature. 1993. - V.365., N1. - P.61-65.

182. Mutanen M., Freese R. Polyunsaturated fatty acids and platelet aggregation// Curr. Opin. Lipidol. 1996. - V.7., N1. - P. 14-19.

183. Nair S., Ghosh K., Kulkarni В., et al. Glanzmann's thrombasthenia: updated// Platelets. 2002. -V. 13N4. - P.387-393.

184. Natio Y., Konishi C., Ohara N. Blood coagulation and osmolar tolerance of erythrocytes in stroke-prone spontaneously hypertensive rats given rapeseed oil or soybean oil as the only dietary fat// Toxicol. Lett. 2000. - V.l 16., N3. - P.209-215.

185. Nicholson N.S., Abood N.A., Panzer-Knodle S.G., et al. Orbofiban: an orally active GPIIb/IIIa platelet receptor antagonist// Med. Res. Rev. 2001. - V.21., N3. - P.211-216.

186. Nicosia S., Patrono C. Eicosanoid biosynthesis and action: Nobel opportunities for pharmacological intervention//FASEB J. 1989. - V.3., N11. -P.1941-1948.

187. Nieuwenhuys C.M., Hornstra G. The effects of purified eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids on arterial thrombosis tendency and function in rats// Biochim. Biophys. Acta. 1998. - V.l390., N3. - P.313-322.

188. Ogawa Т., Sugidachi A., Otsuguro K., et al. Platelet aggregation and its modification by SC-57101A// Biochem. Pharmacol. 2002. - V.63., N10. -P.1911-1918.

189. Olson R.E., Sielecki T.M., Wityak J.,et al. Orally active isoxazoline glycoprotein lib/Ilia antagonists with extended duration of action//J. Med. Chem. 1999. -V42, N7-P.l 178-1192.

190. Palmer S.L., Khanolkar A.D., Makriannis A. Natural and aythetic endocannabinoids and their structure-activity relationships// Curr. Pharniaceut. Design.-2000,-V.13., N6.-P.1381-1397.

191. Perttwee R.G., Ross R.A. Cannabinoid receptors and their ligands// Prostaglandines Leucot. Essent. Fatty Acids. 2002. - V.66., N2-3. - P. 101-121.

192. Poplawski A., Niewarowski S. Method for determining anti-heparine activity of platelet and erythrocytes//Thromb. Diath. Haemorrh. 1965. - V.13., N4. -P.149-150.

193. Prescott S.M., Majerus P.W. Characterization of 1,2-diacylglycerol hydrolysis in human platelets. Demonstration of an arachidonoyl-monoacylglycerol intermediate// J. Biol. Chem. 1983. - V.258., N8. - P.764-769.

194. Quick A.J.J. The prothrombin in hemophilia and obstructive jaundice // J. Biol. Chem. 1935. - V.l 09. - P.LXXIII.

195. Quinn M.J., Byzova T.V., Qin J., et al. Integrin {alpha}IIb{beta}3 and its antagonism//Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - V.23, N6. - P.945-952.

196. Rabini R.A., Staffolani R., Martarelli D. et al. Influence of low density lipoprotein from insulin-dependent diabetic patients on platelet functions // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - V.84., N11,- P.3770-3774.

197. Radomski M.W., Palmer R.M.J., Moncada S. The role of nitric oxide and cGMP in platelet adhesion to vascular endothelium//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1987. - V.148, N10. - P.1482-1489.

198. Ragazzi E., Chinellato A., Lille U. Et al. Pharmacological properties of MM-706, a new prostacyclin derivat// Gen. Pharmacol. 1995. - V.26., N4. - P.703-709.

199. Reber G., Bounameaux H., Perrier A., de Moerloose P. Performances of the fibrin monomer test for the exclusion of pulmonary embolism in symptomatic outpatients//Thromb. Haemost. 1999. - V. 81., N2. - P. 221-223.

200. Reggio P.H., Traore H. Conformational requirements for endocannabinoid interaction with the cannabinoid receptors, the anandamide transporter and fatty acid aminohidrolase// Chem. Phys. Lip. . 2000. - V.l08., N1. - P.53-70.

201. Ricci A., Bronzetti E., Mannino F., et al. Dopamine receptors in human platelets//Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2001. - V.363., N4. -P.376-382.

202. Robinson N., Barakat K., Dymond D. Platelet Ilb/IIIa antagonists followed by delayed stent implantation. A new treatment for vein graft lesions containing massive thrombus//Heart. 2000. - V.81., N4. - P.434-437.

203. Rosalski M., Bonder M., Golanski J., Walata C. Effects of fibrinogen receptor antagonist GR144053F and aurintricarboxylic acid on platelet activation and degranulation//Biochem. Pharmacol. 2001. - V.62., N10. - P. 1399-1408.

204. Ross R.A., Craib S.J., Stevenson L.A. et al. Pharmacological characterization of the anadamide cyclooxygenase metabolite: prostaglandine E2 ethanolamide// J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. - V.301N3. - P.900-907.

205. Salvemini D., Currie M.G., Mollace V., et al. Nitric oxide-mediated cyclooxygenase activation. A key event in the antiplatelet effects of nitrovasodilators Hi. Clin. Invest. 1996. - V.97., N11. - P.2562-2568.

206. Sanders T.A., Hind A. The influence of fish oil high in docosahexaenoic acid on plasma lipoprotein and vitamin E concentrations and haemostatic function in healthy male volunteers // Br. J. Nutr. 1999. - V.68., N2. - P. 163-173.

207. Sassoli P.M., Emmell e.l., Tam S.H., et al. 7E3 F(ab')2, an effectivve antagonist of rat alphallbbeta3 and alphavbeta3, blocks in vivo thrombus formation and in vitro angiogenesis// Thromb. Haemost. 2001. - V.85., N5. -P.896-902.

208. Schattener M., Kempfler A., Geffner J. et al. Reduction of platelet surface GP lb expression induced by polymorphonuclear leukocytes // Throm. Res. 1995. -V.79., N5. - P.319-324.

209. Schermuly R.T., Schulz A., Ghofrani H.A., et al. Pharmacokinetics and metabolism of infused versus inhaled iloprost in isolated rabbit lungs// J. Pharmacol. Ther. 2002. - V.303., N2. - P.741-745.

210. Schini-Kerth V.B. Vascular biosynthesis of nitric oxide: effect on hemostasis and fibrinolysis//Trans. Clin. Biol. 1999. - V.6., N3. - P.355-363.

211. Schmidt E.B., Dyerberg J. co-3 Fatty acids: Current status in cardiovascular medicine // Drugs. 1994. - V.47, N5. - P.405-424

212. Schmidt E.B., Varming К., Pedersen J.О. et al. Long-term supplementation with n-З fatty acids, II: effect on neutrophil and monocyte chemotaxis // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1992. - V.52., N3. - P.229-236.

213. Schneider D.J., Baumann P.Q., Holmes M.B., et al.Time and dose dependent augmentation of inhibitory effects of abciximab by aspirin//Thromb. Haemost. -2001. V.85, N2.-P.309-313.

214. Sebedio J.L., Vermunt S.H., Chardigny J.M., et al. The effect of dietary trans alpha-linolenic acid on plasma lipids and platelet fatty acid composition: the TransLinE study// Eur. J. Clin. Nutr. 2000. - V.54., N2. - P.104-113.

215. Sethi S., Ziouzencova O., Ni H.Y., et. al. Oxidized omega-3 fatty acids in fish oil inhibit leucocyte-endothehal interactions through activation of PPAR alpha//Blood. 2002. - V.100, N4. - P. 1340-1346.

216. Sheu J.R., Yen M.H., Hung W.C., et al. Triflavin inhibits platelet-induced vasoconstriction in de-endothelialized aorta//Arterioscler. Throm. Vase. Biol. -1997 V. 17, N12 - P.3461-3468.

217. Shikano M., Masuzawa Y., Yazawa K. Effect of docosahexaenoic acid on generation of platelet-activating factor by eosinophilic leukemia cells Eol-1// J. Immunol. 1993. - V.150. - P.3525-3533.

218. Sievi E., Lahteenmaaki T.A., Alanko J., et.al. Nitric oxide as a regulator of prostacyclin synthesis in cultured rat heart endothelial cells// Arzneimittelforschung. 1997. - V.47., N10. - P.1093-1098.

219. Smart D., Gunthorpe M.J., Jerman J.C., et al. The endogenous lipid anandamide is full agonist at the human vanilloid receptor (hVRl)//Br. J. Pharmacol. -2000.-V. 129., N2. -P.227-230.

220. Smedman A., Vessby B. Conjugated linoleic acid supplementation in humans metabolic effects// Lipids. - 2001. - V.36., N8. - P.773-781.

221. Sreeram G.S, Sharma A.D., Slaughter T.F. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa antagonists: perioperative implications// J. Cardiothorac. Vase. Anesth. 2001. -VI 5., N2. - P.237-240.

222. Stalmer J.S., Vaughan D.E., Loscalo J. Synergetic disaggregation of platelets by tissue -type plasminogen activator, prostaglandin E|, and nitroglycerin//Circ. Res. 1989,- V.65.N3.- P.796-804.

223. Stuart Т.Н., Bussey H.I. Thrombosis and pharmacology of antithrombotic agents// Ann. Pharmacother. 1995. - V.29., N10. - P.892-905.

224. Stubbs S.D. The structure and function of docosahexaenoic acid in membranes // 3rd Int. Congr. Essent. Fatty Acids and Eicosanoids. 1995. - P5.

225. Sturge J., Carey N., Davies A.H., Powell J.T. Fibrin monomer and fibrinopeptide В act additively to increase DNA synthesis in smooth muscle cells cultured from human saphenous vein// J. Vase. Surg. 2001. - V. 33., N4. - P. 841-853.

226. Sugiura Т., Kobayashi Y., Oka S.,Waku K. Biosynthesis and degradation of anandamide and 2-arachidonoylglycerol and their possible physiological significance// Prostaglandins, Leukot. Essent. Fatty acids. 2002. - V.66., N2-3. -P.173-192.

227. Sugiura Т., Waku K. 2-Arachidonoylglycerol and the cannabinoid receptors// Chem. Phys. Lip 2000.-V. 108., N1. P.53-70.

228. Sun J., Sui X., Bradbury J.A., et al. Inhibition of vascular smooth muscle cell migration by cytochrome p450 epoxygenase-derived eicosanoids//Circ. Res. -2002. V.90., N9. -P.1020-1027.

229. Talley J.D. Clinical trials of platelet glycoprotein Ilb/IIIa-receptor inhibitors// J. Interv. Cardiol.-2001. V.14.,N2.-P. 129-142.

230. Thibault G., Tardif P., Lapalme G. Comparative specificity of platelet alpha(IIb)beta(3) integrin antagonists// J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - V.296., N3. - P.690-696.

231. Thomas S. Platalet glycoproteins in haemostasis// Clin. Lab. 2002. - V.48., -P.247-262.

232. Thorpe D.S., Yeoman H., Chan A.W.E., et al. Combinatorial chemistry reveals a new motif that binds the platelet fibrinogen receptor, gpIIbIIIa//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - V.256., N3. - P.537-541.

233. Thorwest ML, Balling E., Kristensen S.D., et al. Dietary fish oil reduces microvascular thrombosis in a porcine experimental model// Thromb. Res. 2000. - V.99.,N2.-P.203-208.

234. Topol E.J., Byzova T.V., Plow E.F. Platelet GPIIb/IIIa blockers// Lancet. -1999. V.353., N9148. - P.227-231.

235. Topol E.J., Plow E.F. Clinical trials of platelet receptor inhibitors// Thromb. Haemost. 1993. - V.70., N1. - P.94-98.

236. Torres-Duarte A.P., Yanderhoek J.Y. Conjugated linoleic acid exhibits stimulatory and inhibitory effects on prostanoid production in human endothelial cells and platelets//Biochim. Biophis. Acta. 2003. - V. 1640, N1. - P.69-76.

237. Truitt A., McNeill G., Vanderhoek J.Y. Antiplatelet effect of conjugated linoleic acid// Bichim. Biophys. Acta. 1999. - V. 1438., N2. - P.239-246.

238. Tsunomori M., Fujimoto Y., Muta E., et. al. 15-Hydroperoxyeicosapentaenoic acid inhibits arachidonic acid metabolism in rabbit platelets more potently than eicosapentaenoic acid // Biochim. Biophys. Acta. 1996. - V.1300., N2. - P. 171176.

239. Vanheel В., Van de Voorde J. Regional differences in anandamide- and methanandamide-induced membrane potential changes in rat mesenteric arteries// J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - V.296., N2. - P.322-328.

240. VanRollins M. Epoxygenase metabolites of docsahexaenoic and eicosapentaenoic acids inhibit platelet aggregation at concentration below those affecting thromboxane synthesis //J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995. - V.274., N10.-798-804.

241. Varga K., Wagner J.A., Bridgen D.T., Kunos. Platelet- and macrophage-derived endogenous cannabinoids are involved in endotoxin-induced hypotension//! Mol. Med. 1998. - V.l2., N11. - P. 1035-1044.

242. Vericel E., Calzada C., Chapuy P., Lagarde M. The influence of low intake of n-3 fatty acids on platelets in elderly people //Atherosclerosis 1999. - V.l47., N3. - P.187-192.

243. Vostal J.G., Shafer В., Mondoro Т.Н., Fratantoni J.C. Endogenous ADP prevents PGEI-induced tyrosine dephosphorilation of focal adhesion kinase in thrombin-activated platelets//Biochim. Biophys. Acta. 1996. - V.1314., N1-2. -P.1-12.

244. Wada H., Gabazza E., Nakasaki Т., et. al. Diagnosis of disseminated intravascular coagulation by hemostatic molecular markers//Semin. Thromb. Hemost. 2000. - V. 26., N1. - P. 17-21.

245. Wada H., Wakita Y., Nakase Т., et. al. Increased plasma-soluble fibrin monomer levels in patients with disseminated intravascular coagulation//Am. J. Hematol. 1996. - V. 51., N4. - P. 255-260.

246. Wagner J.A., Jarai Z., Batkai S., Kunos G. Hemodinamic effects of cannabinoids: coronary and cerebri vasodilation mediated by cannabinoid CB(1) receptors// Eur. J. Pharmacol. 2001. - V.423., N2-3. - P.203-210.

247. Wagner J.A., Varga K., Kunos G. Cardiovascular actions of cannabinoids and their generation during shock./ J. Mol. Med. 1998. - V.76., N9. - P.824-836.

248. Wanglner D.D. The Weible-Palade body: the storage granule for von Willebrand Factor and P-celectin // Thromb. Haemost. -1993. V.70., N1 - P. 105-110.

249. Warner T.D. Relationships between the endothelin and nitric oxide pathways // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999. - V.26., N3. - P.247-252.

250. Wensing A.G., Mensink R.P., Hornstra G. Effects of dietary n-3 polyunsaturated fatty acids from plant and marine origin on platelet aggregation in healthy eldery subjects// Br. J. Nutr. 1999. - V.82., N3. - P.183-191.

251. White R., Ho W.S., Bottrill F.E., et al. Mechanisms of anandamide-induced vasorelaxation in rat isolated coronary arteries// Br. J. Pharmacol. 2001. -V.134., N4. - P.921-929.

252. Wityak J., Tobin A.E., Mousa S.A., et al. Isoxazoline GPIIb/IHa antagonists bearing a phosphoramidate//Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - V.9, N2 - P. 123126.

253. Wu D., Meiring M., Kotze H.F., et al. Inhibition of platelet glycoprotein lb, glycoprotein Hb/IIIa, or both by monoclonal antibodies prevents arterial thrombosis in baboons// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - V.22., N2. -P.323-328.

254. Xue C.B, Roderick J., Mousa S., et al. Synthesis and antiplatelet effects of an isoxazole series of glycoprotein Ilb/IIIa antagonists//Bioorg. Med. Chem. Let. -1998. V.8, N24. - P.3499-3504.

255. Yamada N., Shimizu J., Wada M., et al. Changes in platelet aggregation and lipid metabolism in rats given dietary lipids containing different n-3 polyunsaturated fatty acids// J. Nutr. Vitaminol. (Tokio). 1998. - V.44., N2. -P.279-289.

256. Yeh C.H., Peng H.C., Yih J.B., Huang T.F. A new short chain RGD-containing disintegrin, accutin, inhibits the common pathway of human platelet aggregation// Biochim. Biophys. Acta General Subjects - 1998. - V.1425, N3. -P.493-504.

257. Yu M., Ives D., Ramesha C.S. Synthesis of prostaglandine E2 ethanolamide from anandamide by cyclooxygenase-2.//J. Biol. Chem. 1997. - V.272., N34. -P21181-21186.

258. Zhang Y.H., Chung K.H., Ryu C.K., et al. Antiplatelet mechanism of 2-chloro-3-(4-hexylphenyl)-amino-l,4-naphthoquinone (NQ304), an antithrombotic agent// Pharmacol. Toxicol. 2002. - V.88., N4. - P. 181 -186.