Возможности комбинации таксол/карбоплатин в терапии IIb-IV стадии рака яичника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Мартынова, Жанна Александровна

• Мартынова, Жанна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мартынова, Жанна Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Тактика ведения первичных больных lib - IV стадии рака яичника: лечение, факторы прогноза.

1.2. Циторедуктивные операции как первый этап лечения первичных больных при распространенном раке яичника

1.3. Противоопухолевая терапия lib - IV стадии рака яичника: таксаны, производные платины

1.4. Сравнительный фармакоэкономический анализ схем: таксола с карбоплатином и таксола с цисплатином в качестве 1-ой линии лекарственной терапии при распространенном раке яичника.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. ОБОСНОВАНИЕ СОЗДАНИЯ

РЕГИОНАЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЯИЧНИКА

Глава 3. ОЦЕНКА НЕПОСРЕДСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ

ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ СХЕМЫ ТАКСОЛ/КАРБОПЛАТИН

Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ КОМБИНАЦИИ

ТАКСОЛ/КАРБОПЛАТИН.

Глава 5. ОЦЕНКА ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ.

Глава 6. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

РЕЖИМА ТАКСОЛ/КАРБОПЛАТИН.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности комбинации таксол/карбоплатин в терапии IIb-IV стадии рака яичника»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Рак яичника (РЯ) является основной причиной смерти женщин от онкогинскологических заболеваний в России. В 2007г. в Российской Федерации выявлено 12 600 больных раком яичника, из них 39,9% - в III стадии заболевания и 21,6% - в IV стадии. Всего по России в 2007г. находилось под наблюдением 89900 больных РЯ, летальность на 1-м году после постановки диагноза - 27,4% [17].

Среди всех злокачественных новообразований женских половых органов рак яичника занимает третье место и составляет 29,8%. От рака яичника в России погибает 49-56% всех онкогинекологических больных [40, 41, 55]. В 2006г. в РФ от рака яичника умерли 7 600 больных (4,9% среди всех злокачественных новообразований) [17]. Пик заболеваемости приходится на возраст 65-69 лет. В России доля рака яичника среди всех злокачественных новообразований колеблется и составляет 7,8% в возрасте от 15 до 39 лет, 7,4% в возрасте 40-54 года и 4,9% в возрасте 55-69 лет [2]. Ежегодно заболеваемость раком яичника увеличивается на 1,5%. За последние 10 лет прирост заболеваемости в Российской Федерации составил более 12% [17, 22].

По данным международного агентства по изучению рака ежегодно в мире регистрируется более 165 тыс. новых случаев рака яичника, и более 100 тыс. женщин умирает от опухоли этой локализации [16, 47].

Рак яичника является опухолью, высокочувствительной к лекарственной терапии [41,52].

В США и странах Западной Европы проведен ряд рандомизированных исследований, направленных на выработку оптимального режима противоопухолевой терапии распространенного рака яичника.

Первым сравнительным рандомизированным исследованием, доказавшим возможность повышения эффективности режима цисплатин/циклофосфан, было исследование GOG -11 1 (680 первичных больных раком яичника III - IV стадий): проведено сравнение принятого ранее стандартного режима CP (цисплатин 75 мг/м2 / циклофосфан 750 мг/м2 ) с режимом TP (таксол 135 мг/м2 24 ч /цисплатин 75 мг/м2 ).

Результаты показали преимущество схемы TP как по непосредственным, так и по отдаленным результатам: общая эффективность оказалась на 13% выше (60% и 73%), частота полных ремиссий увеличилась на 20% (31% и 51%). Повышение непосредственной эффективности оказало положительное влияние и на отдаленные результаты: медиана выживаемости увеличилась более, чем на год - с 24 месяцев при использовании режима CP до 38 месяцев при лечении по схеме TP [136, 137]. Исследование OVIO подтвердило эти результаты [144].

Нефротоксичность цисплатина обусловила следующее направление исследований по совершенствованию противоопухолевой терапии рака яичника - сравнение комбинаций TP и таксол/карбоплатин (ТСЬ), осуществленное несколькими исследовательскими группами на большом клиническом материале: GOG-158 - 840 больных [127], немецко-астрийская группа (AGO) -798 больных [82], датско-голландская группа - 208 больных [118].

Несмотря на некоторые различия в дозах препаратов, результаты этих сравнительных рандомизированных исследований продемонстрировали равную эффективность комбинаций TP и ТСЬ, но отчетливо установили лучшую переносимость режима ТСЬ: нейротоксичность II-III степени снизилась с 21% до 6,6% при лечении по схеме ТСЬ [40].

Помимо улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения, уменьшения проявлений токсичности при использовании режима ТСЬ по сравнению с режимами CP и TP D.Alberts (2001) показал фармакоэкономические преимущества режима ТСЬ: более чем в 2 раза оказалась меньше общая стоимость 6 курсов лечения в режиме ТСЬ по сравнению с TP с учетом токсических эффектов и затрат на сопроводительную терапию [40,41,53].

Все эти данные обусловили тот факт, что в настоящее время в США и странах Западной Европы стандартом первой линии терапии больных раком яичника признан режим ТСЬ: таксол 175 мг/м2 /карбоплатин AUG=5-7.

В России сегодня существуют реальные возможности широкого внедрения современных режимов лекарственного лечения рака яичника

Однако, российский опыт использования современных методов лечения рака яичника невелик. Это обусловлено, во-первых, отсутствием адекватного лекарственного обеспечения онкологических учреждений и, во-вторых, отсутствием унифицированных программ терапии. Создание Региональной программы лечения lib - IV стадий рака яичника и внедрение ее в практику отечественных онкологических учреждений позволило улучшить лечение больных этой группы, а проведение фармакоэкономического анализа будет способствовать рациональному использованию экономических ресурсов регионов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить результаты лечения терапии рака яичника lib - IV стадии с использованием комбинации таксол/карбоплатин в онкологических учреждениях практического здравоохранения России.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить непосредственную эффективность схемы таксол/карбоплатин: общая эффективность, частота полных и частичных ремиссий, стабилизация, прогрессирование.

2. Проанализировать отдаленные результаты применения схемы таксол/карбоплатин при лечении больных раком яичника lib - IV стадии: безрецидивная, общая выживаемость.

3. Изучить переносимость комбинации таксол/карбоплатин: токсический профиль, степень выраженности побочного действия.

4. На основании анализа эффективности и переносимости обосновать целесообразность и возможность внедрения Региональной программы лечения рака яичника lib - IV стадии.

5. Осуществить фармакоэкономический анализ использования режима и таксол/карбоплатин при лечении рака яичника lib - IV стадии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Обоснование и внедрение в практику онкологических диспансеров России современного метода лекарственного лечения рака яичника (lib - IV стадии) позволило повысить эффективность лечения и улучшить качество жизни больных.

Всестороннее изучение непосредственной и отдаленной эффективности схемы таксол/карбоплатин в сочетании с определением безопасности ее применения в регионарных онкологических учреждениях позволило рекомендовать наиболее эффективную комбинацию лечения рака яичника (lib - IV стадии) в практической работе онкологов России.

Осуществление фармакоэкономического анализа использования схемы таксол/карбоплатин будет способствовать адекватному планированию лекарственного обеспечения онкологических диспансеров и рациональному использованию экономических ресурсов регионов. г

Заключение диссертации по теме «Онкология», Мартынова, Жанна Александровна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак яичника занимает 3-е ранговое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женских половых органов и первое место в структуре смертности женщин от онкогинекологических болезней в 2007г. в России. В Российской Федерации в 2007г. на 100 вновь выявленных больных раком яичника приходится 63 умершие женщины. Максимальные показатели смертности женского населения от РЯ в 2006г. по регионам России превышали минимальные в 10-20 раз [16]. От злокачественных опухолей яичника ежегодно умирают больше женщин, чем от рака шейки матки и рака эндометрия вместе взятых [57]. По данным Международного агентства по изучению рака ежегодно в мире более 100 тыс. женщин умирает от РЯ.

Рак яичника является опухолью, чувствительной к химиотерапии. В США и странах Западной Европы стандартом первой линии терапии больных распространенным раком яичника (РРЯ) признан режим ТСЬ: паклитаксел (Таксол) 175 мг/м2 + карбоплатин AUG=7 (6-8 циклов).

Для решения поставленных задач в работу было включено 100 больных распространенным раком яичника, получавших лечение в 22 онкологических диспансерах России. В рамках многоцентрового нерандомизированного исследования по Региональной программе с целью оптимизации лечения распространенного рака яичника в Российских онкологических диспансерах, все больные получали комбинацию таксола с карбоплатином в качестве противоопухолевой терапии первой линии. Показанием к проведению химиотерапии было: морфологически подтвержденный диагноз; IIB - IV стадия рака яичника; отсутствие ранее проводившейся лекарственной или лучевой терапии по поводу рака яичника; возраст старше 18 лет; общее состояние по шкале EC0G-B03 - не более 2; ожидаемая продолжительность жизни - более 3 месяцев; сохранная функция костного мозга, печени, почек. На первом этапе лечения всем больным была выполнена циторедуктивная операция различного объема.

Проведенное нами многоцентровое исследование доказало возможность использования эффективной схемы таксол/карбоплатин в качестве I линии химиотерапии распространенного рака яичника в онкологических учреждениях практического здравоохранения. В результате проведенного анализа выявлена высокая эффективность схемы ТСЬ в индукционном режиме: объективный эффект достигнут у 70(83%) пациенток, полная регрессия опухоли была у 53(63%)) женщин, частичная - у 17(20%) больных; стабилизация процесса отмечена у 9(11%) женщин. Причиной прекращения лечения явилось раннее (после 2-го курса химиотерапии) прогрессирование заболевания только у 5(6%) больных.

Характеризуя случаи неэффективности лечения, мы установили, что у всех 5 больных с прогрессированием заболевания после 2-х курсов химиотерапии была недифференцированная цистаденокарцинома, III или IV стадия болезни, размеры остаточной после циторедуктивной операции опухоли превышали 2см и у 2• больных исходно диагностирован плеврит (односторонний и двусторонний соответственно).

Результаты противоопухолевой терапии отчетливо коррелировали с распространенностью процесса, стадией заболевания, с размерами остаточной опухоли и с количеством курсов проведенной химиотерапии.

Так, при II стадии заболевания терапия была эффективна у всех 11 пациенток, причем в подавляющем числе случаев (91%>) зафиксирована полная ремиссия; ни у одной больной не было стабилизации или прогрессирования процесса к окончанию терапии. При III стадии болезни общий эффект лечения равен 83%: у 30(58%) пациенток была полная ремиссия, у 13(25%) - частичная ремиссия. При IV стадии объективный эффект терапии также высок - 76%, при этом мы отметили высокую частоту полной ремиссии, которая достигнута у 13(62%) больных и возможность достижения частичной ремиссии - у 3(14%) пациенток.

Анализ зависимости результатов лечения от размеров оставшейся после циторедуктивной операции опухоли выявил: чем меньше остаточная опухоль, тем лучше эффект последующей терапии: общая эффективность при остаточной опухоли до 2см составила 92% по сравнению с 71% у больных с остаточной опухолью более 2см (до 10см).

Оценка результатов лечения в зависимости от числа проведенных курсов химиотерапии показала, что с увеличением их количества возрастает эффективность схемы ТСЬ. Общая эффективность после 2 курса противоопухолевой терапии составила 49%, после 4 курса - 67%), после 6 курса - 89%.

При гистологически доказанной серозной цистаденокарциноме общего эффекта удалось достичь у 63 (94%) больных, из которых полный эффект отмечен у 51 (76%) пациенток.

Проведенный анализ эффективности лечения при метастазах в забрюшинные лимфатические узлы выявил высокую чувствительность этих клинических проявлений к химиотерапии по схеме ТСЬ: общая эффективность составила 81% (13 из 16 больных).

При IV стадии с наличием метастазов в печени общая эффективность отмечена у 4 из 9 женщин. При наличии одностороннего плеврита эффективность выявлена у 12 из 16 больных, составив 75%; то есть такие прогностически неблагоприятные клинические проявления как метастазы в печени и плеврит оказались чувствительными к режиму ТСЬ.

При проведении химиотерапии 16 больным без макроскопически определяемой остаточной опухоли после оптимальной циторедуктивной операции зафиксировано сохранение ремиссии у всех (100%) пациенток: за период наблюдения 30 месяцев рецидива болезни не выявлено.

Отмены лекарственного лечения, отсрочки химиотерапии или снижения дозы препаратов из-за токсичности не было ни у одной больной.

В целом, токсичность схемы таксол/карбоплатин приемлемая, побочные эффекты - умеренные по выраженности и кратковременные по продолжительности.

Гематологическая токсичность комбинации таксол/карбоплатин была умеренной и проявлялась, в основном, лейкопенией - у половины больных - 51 (51%), нейтропенией - более чем у трети пациенток - 35% и анемией - у 32% женщин. Однако лейкопения III степени выявлена у 7(7%) больных на 1,4% курсах химиотерапии, нейтропения III степени - лишь у 5(5%) больных на 1,1% курсах. Ни в одном случае не зарегистрировано фебрильной нейтропении и инфекционных осложнений.

Анемия III степени отмечена только у 4 (4%) пациенток на 0,9% курсах лечения. Тромбоцитопения III степени была лишь у одной пациентки - 1% на 0,2% курсе. Гематологической токсичности IV степени не наблюдалось.

Желудочно-кишечная токсичность в виде тошноты и рвоты, анорексии, гастрита была I и II степени (24%). Выраженных степеней гастроинтестинальной токсичности не было.

В процессе лечения не было отмечено значительного повышения биохимических показателей в сыворотке крови. Повышение уровня билирубина, трансаминаз и щелочной фосфатазы I степени выявлено у 5(5%) больных на 1,7% курсах, у 4 (4%) пациенток на 2% курсах и у 3 (3%) женщин на 1,1% курсе противоопухолевой терапии соответственно.

Нефротоксичность была только I и II степени: I - у 19 (19%) больных на 5,8% курсах, II - у 3(3%) пациенток на 0,9% курсах лечения соответственно.

Нейротоксичность выражалась в виде периферической сенсорной полинейропатии и развилась у 12% больных на 3,6% курсах. Угрожающих жизни и необратимых проявлений (IV степень) не было.

Периферическая сенсорная полинейропатия III степени отмечена только у 1% женщины на 1(0,2%) курсе лечения.

Аллергические реакции III степени отмечены у одной (1%) пациентки на 1 (0,2%) курсе. Аллергических реакций IV степени не было.

Алопеция явилась самым частым побочным эффектом данного режима противоопухолевой терапии, была всех степеней токсичности и, в общем, составила 75%: алопеция III степени выявлена у 15% больных на 7,3% курсах, IV степени - у 4% больных на 1,1% курсах лечения.

Достигнутые результаты индукционной терапии оказались не только высокоэффективными, но и достаточно продолжительными.

За период наблюдения до 41 мес. медиана общей выживаемости больных не достигнута.

Трехлетняя общая выживаемость составила 65%.

Более 2-х лет живы 75% пациенток.

Анализ безрецидивной выживаемости показал, что при эффективном лечении медиана безрецидивного периода составила 28 месяцев. Медиана безрецидивного периода у всей группы больных - 23,7 ± 1,5 месяца, у пациенток с полным эффектом - 29,7 ± 1,5 мес., с частичным - 25,4 ± 1,5 месяца.

Положительное влияние эффективности проведенной химиотерапии на дальнейший прогноз заболевания не вызывало сомнений. У всех больных со стабилизацией процесса 9(100%) выявлен рецидив заболевания. В группе больных с полной и частичной ремиссией частота рецидивов составила 28% и 41% соответственно (р=0,03). При достижении полной ремиссии увеличиваются шансы на более длительный безрецидивный период и сохраняется возможность повторного использования препаратов, применявшихся в первой линии противоопухолевой терапии.

Выявлена достоверная взаимосвязь между частотой возникновения рецидивов заболевания и радикальностью выполненной на первом этапе лечения операции. Наименьшая частота рецидивов заболевания была у пациенток без остаточной опухоли после оптимальной циторедуктивной операции (16 женщин), у которых мы оценивали длительность безрецидивного периода: у всех 16 больных за период наблюдения 30 месяцев рецидива болезни не выявлено. Все пациентки живы. За указанный период при выполненных субоптимальных и неоптимальных циторедуктивных операциях рецидивы констатированы в 16% и 27% случаев соответственно. У неоптимально оперированных больных риск рецидива возрастает, а прогноз заболевания ухудшается.

Таким образом, на отдаленные результаты лечения распространенного рака яичника, на дальнейший прогноз заболевания, на частоту рецидивов достоверное влияние оказывает радикальность выполненного хирургического вмешательства и проведение эффективной противоопухолевой терапии.

В нашем исследовании также осуществлен сравнительный фармакоэкономический анализ схем: 1) таксол/карбоплатин и паклитаксел/цисплатин, 2) таксол/карбоплатин и цисплатин/циклофосфан как альтернативных режимов противоопухолевой терапии распространенного рака яичника.

Схемы оценены с использованием метода стоимость-эффективность, определен коэффициент эффективности прибавочных (дополнительных) затрат. В качестве эффективности использованы показатели общей эффективности противоопухолевой терапии и безрецидивной выживаемости больных.

Прямые медицинские затраты включали в себя стоимость используемых противоопухолевых препаратов и сопутствующей терапии: обезболивающих, противорвотных препаратов и др. Также при проведении фармакоэкопомического анализа были учтены затраты на все диагностические и лабораторные исследования, длительность госпитализации, занятость медицинского персонала, лечение сопутствующих заболеваний.

В стоимость прямых медицинских затрат входили лекарства, которые использовались для лечения побочного действия противоопухолевой терапии: обезболивающие, растворы для проведения дезинтоксикации (раствор 5% глюкозы, реополиглюкин, гемодез, витамины, мочегонные, стимуляторы гемопоэза, сосудистые препараты, препараты для лечения нейротоксичности).

При сравнении эффективности схемы паклитаксел/цисплатин с режимом паклитаксел/карбоплатин разница в объективном эффекте составила 6% (83% и 89%) соответственно). Кроме того, очевидна разница в отдаленных результатах лечения: продолжительность полной ремиссии в группе больных при использовании схемы паклитаксел/карбоплатин, составила 25 месяцев по сравнению с 8 месяцами при терапии по схеме паклитаксел/цисплатин. Также очевидно преимущество схемы паклитаксел/карбоплатин по сравнению с комбинацией паклитаксел/цисплатин в продолжительности частичной ремиссии, которая составилаТ7 месяцев и 7 месяцев соответственно.

Помимо анализа клинической эффективности двух схем противоопухолевой терапии проведена оценка токсичности противоопухолевых препаратов, так как токсичность у определенного числа пациенток требовала дополнительного обследования и лечения, что также влияло на стоимость прямых медицинских затрат. При токсичности III и IV степени требовалась коррекция, а значит и привлечение дополнительных средств. Токсичность I и II степени применения дополнительных затрат не требовала.

При использовании комбинации паклитаксел/карбоплатин отмены лекарственного лечения, снижения дозы препаратов, отсрочки проводимой противоопухолевой терапии из-за токсичности не было ни у одной больной (не было тяжелых степеней токсичности) по сравнению с тем, что при терапии по схеме паклитаксел/цисплатин (у 4 больных лечение было отложено на 1 неделю из-за нейтропении продолжительностью более 7 дней и были случаи токсичности III и IV степени, такие как, нейтропения, анемия, тошнота, рвота).

Расчет прибавочных затрат на госпитализацию и диагностические процедуры показывает преимущества лечения больных по схеме таксол/карбоплатин. Общее число дней госпитализаций больных этой группы составило 460 по сравнению с группой, получившей лечение по схеме паклитаксел/цисплатин - 946. Это означает, что разница составила 486 койко-дней, что обошлось дороже на 826200 рублей. Учитывая, что лечение по схеме ТСЬ можно проводить в амбулаторных условиях, прибавочных затрат на госпитализацию можно избежать (в данном случае лечение будет выгоднее на 782000 рублей).

Прямые медицинские затраты на лечение больных по схеме ТСЬ составили 4473192 рублей, а на лечение больных по схеме TP - 6490168 рублей. Таким образом, прямые медицинские затраты на лечение больных по схеме TP были на 2016976 рублей больше (в 1,5 раза), чем при лечении по схеме ТСЬ.

При определении коэффициента эффективности прибавочных затрат (К) мы вычислили разницу стоимости лечения пациенток по схемам TP и ТСЬ (С1-С2) с последующим отношением полученного результата к разнице эффектов (Е1-Е2) - величине общей эффективности (%). КХЛ-С2/Е1-Е2.

К= 4473192-6490168 руб./83%-89% = - 2016976 руб./ - 6% = -336163 руб./%.

Отрицательное значение коэффициента означало, что осуществление лечения по схеме таксол/карбоплатин обеспечит увеличение продолжительности жизни при сохранении расходов. А применение схемы паклитаксел/цисплатин экономически нецелесообразно, так как характеризуется меньшей эффективностью и большими затратами на единицу эффекта.

Поэтому, несмотря на высокую эффективность схемы противоопухолевой терапии паклитаксел/цисплатин (83%), эффективность режима таксол/карбоплатином (89%) не только больше на 6%, но и обходится дешевле на 2016976, а каждый процент понижения эффективности лечения еще и стоит дополнительно 336163 рублей для группы при лечении по схеме ТР. А с учетом и существенной разницы в отдаленных результатах терапии (медиана безрецидивной выживаемости в 1 группе больных составила 20 мес., а во 2 группе - 9 мес.) лечение по схеме паклитаксел/цисплатин обошлось еще дороже, учитывая минус 11 месяцев потерянного здоровья и/или жизни.

Таким образом, режим таксол/карбоплатин при лечении распространенного рака яичника не только более эффективный по непосредственным и отдаленным результатам и менее токсичный, но и фармакоэкономически более выгодный: в нашем исследовании показаны фармакоэкономические преимущества схемы ТСЬ (в 1,5 раза меньше общая стоимость 6 курсов лечения в режиме ТСЬ по сравнению с комбинацией TP с учетом токсических эффектов, затрат на сопроводительную терапию и расходов, связанных со всем процессом лечения).

Аналогично проведен фармакоэкономический анализ режима цисплатин/циклофосфан в сравнении с комбинацией паклитаксел/карбоплатин. Разница в эффективности при использовании схемы цисплатин/циклофосфан по сравнению с комбинацией паклитаксел/карбоплатин составила 28 % 0(61% и 89%) соответственно). Медиана безрецидивной выживаемости в группе больных, лечившихся по схеме ТСЬ, составила 20 ± 2 месяца, против 13,3 ± 3,5 мес. при терапии по схеме СР.

В результате проведенного анализа установлено, что прямые медицинские затраты (суммируются все затраты) на лечение больных по схеме ТСЬ составили 4473192 рублей, а на лечение больных по схеме CP - 3598590 рублей.

Коэффициент эффективности прибавочных затрат составил 31236 руб/%.

Это значило, что, несмотря на высокую эффективность схемы противоопухолевой терапии таксола с карбоплатином, каждый процент повышения эффективности лечения стоит дополнительно 31236 руб. для 18-ти пациенток.

Разница в стоимости лечения больных составила 874602 руб., а разница в выживаемости была 6,7 месяцев. Следовательно, при лечении больных распространенным раком яичника по схеме таксол/карбоплатин дополнительные вложения всего в 7252 руб. в месяц позволяют увеличить безрецидивную выживаемость до 20 мес. против 13,3 мес. при использовании режима циклофосфан/цисплатин.

Следует отметить, что вкладывая деньги в дорогостоящие лекарственные препараты, экономия происходит за счет дополнительных затрат на сопроводительную терапию, обследование, стационарное лечение больных. Кроме того доказано, что при высокой эффективности схемы химиотерапии, то есть при наступлении ремиссии, происходит так называемый возврат вложенных средств.

Таким образом, результаты многоцентрового исследования доказывают несомненную эффективность схемы таксол/карбоплатин в качестве I линии химиотерапии распространенного рака яичника: высокой результативностью обладает как индукционная химиотерапия, так и противоопухолевая терапия, проведенная 16-ти пациенткам без макроскопически определяемой остаточной опухоли после оптимальной циторедуктивной операции. Режим таксол/карбоплатин переносится больными хорошо - токсичность приемлемая, побочные эффекты - умеренные по выраженности и кратковременные по продолжительности. Это позволяет обоснованно рекомендовать схему таксол/карбоплатин для дальнейшего внедрения и более широкого применения в практической работе онкологических диспансеров нашей страны. Из всего вышесказанного следует, что Региональную программу по оптимизации лечения распространенного рака яичника было целесообразно и необходимо внедрить, что и сделано.

1. Комбинация таксол/карбоплатин высокоэффективна в качестве первой линии химиотерапии Ilb-IV стадии рака яичника: объективный эффект при проведении индукционной химиотерапии равен 83%, частота полной ремиссии - 63%. Эффективность лечения возрастает с увеличением количества проведенных курсов: максимальный эффект достигается после 6-го курса химиотерапии.

2. Результаты противоопухолевой терапии отчетливо коррелируют с распространенностью процесса: максимальная эффективность выявлена при II стадии (100%). Однако и при III-IV стадиях лечение эффективно: общая эффективность равна 83% при III стадии и 76% при IV стадии. Причиной прекращения лечения явилось раннее (после 2-го курса химиотерапии) прогрессирование заболевания только у 5(6%) больных.

3. Выявлена прямая зависимость между размером остаточной опухоли после циторедуктивной операции и эффективностью лечения: общая эффективность при остаточной опухоли до 2см составила 92% по сравнению с 71% при остаточной опухоли > 2см.

4. Отдаленные результаты терапии коррелируют с эффективностью: трехлетняя общая выживаемость составила 65%. Медиана безрецидивного периода равна 28 месяцам. Среднее время до прогрессирования у всей группы больных равно 23,7 месяцам.

5. На отдаленные результаты лечения распространенного рака яичника, на частоту развития рецидива достоверное влияние оказывает радикальность выполненного хирургического вмешательства: после оптимальной циторедуктивной операции и проведенной химиотерапии по схеме ТСЬ за период наблюдения 30 мес. рецидива болезни не выявлено; при выполнении субоптимальных и неоптимальных циторедуктивных операций рецидивы констатированы в 16% и 27% соответственно.

6. Схема таксол/карбоплатин обладает приемлемой токсичностью, побочные эффекты - умеренные по выраженности, кратковременны и отмечаются преимущественно 1 и II степени проявления всех видов токсичности, не потребовали снижения дозЬ1 вводимых препаратов, отсрочки проводимой терапии и не явились причиной прекращения лечения. Режим удобен для амбулаторного применения.

7. Использование режима таксол/карбоплатин при лечении распространенного рака яичника фармакоэкономически выгодно: общая стоимость б курсов в 1,5 раза меньше по сравнению с комбинацией TP (таксол/цисплатин) с учетом эффективности, токсических эффектов, затрат на сопроводительную терапию и расходов, связанных со всем процессом лечения.

8. При лечении больных распространенным раком яичника по схеме таксол/карбоплатин незначительные ежемесячные дополнительные вложения (7252 руб). позволяют увеличить на 7 мес. безрецидивную выживаемость (20 мес. против 13,3 мес.) по сравнению с использованием режима циклофосфан/цисплатин.

9. На основании анализа эффективности и переносимости была подтверждена обоснованность и необходимость разработки, а также целесообразность и возможность внедрения Региональной программы лечения Ilb-IV стадии РЯ в практику онкологических диспансеров России: это позволило повысить эффективность лечения и улучшить качество жизни больных. Осуществление фармакоэкономического анализа применения схемы ТСЬ будет способствовать адекватному планированию лекарственного обеспечения онкологических учреждений РФ и рациональному использованию экономических ресурсов регионов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мартынова, Жанна Александровна, 2008 год

1. Адамян Л.В., Фанченко Н.Д., Алексеева М.Л. Диагностическая значимость определения онкомаркеров СА-125, СА 19-9 и РЭА в гинекологии: Методологические рекомендации. М., 1994. - С. 56-58.

2. Аксель Е.М., Двойрин В.В., Трапезников Н.Н. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1998 году. М., 1999. - 249 с.

3. Аксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б., Кобина С.А. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / М.: «Ньюдиамед», 2000г.

4. Аркадьева Т.В. Приоритетные направления противораковой борьбы в г. Краснодаре: Дис. . д-ра мед. наук. М., 2000. - 390с.

5. Артамонова Е.В., Манзюк Л.В. Паклитаксел в химиотерапии рака яичников / Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН/ Русский мед. журнал. 2003. - №26. - Т. 11. - С. 1464-1467.

6. Бесова Н.С., С.В. Хохлова// Принципы лечения распространенного рака яичников// Вместе против рака. Врачам всех специальностей / ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2006. - №1. - С. 23-24.

7. Блюменберг А.Г. Диссеминированные формы рака яичников (лечение и факторы прогноза): Дис. . д-ра мед. наук. М., 2002. - 283 с.

8. Бохман Я. В., Лившиц М. А., Винокуров В. Л. и др. Новые подходы к лечению гинекологического рака//С.-Пб., 1993. С. 8-94.

9. Бычков М.Б. Тактика лечения опухолевых плевритов //В кн.: «Противоопухолевая химиотерапия» / М.: Медицина, 1996. С. 24-32.

10. Винокуров В.Jl. Рак яичников // Закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных. СПб, 2004. - С. 6.

11. Воробьев П.А., Вялков А.И., Якимова О.С. и др. /Фармакоэкономика в России. Первый опыт. М.: Ронк-Пуленк Рорер, 1998. - С.7-9.

12. Воробьев П.А., Вялков А.И., Якимов О.С. и др. Стандартизация в онкологии. Фармакоэкономика в России. М., 1998. С. 7-9.

13. Горбунова В.А. Таксол при раке яичников //Таксол в клинической практике / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 2001. - С. 168-184.

14. Горбунова В.А. Лекарственное лечение рака яичников: стандарты и перспективы // Современная онкология. 2000. -№ 4. - Т. 2. - С. 108-112.

15. Горбунова В.А., Кузнецов В.В., Козаченко В.П. Комбинированное и комплексное лечение больных раком яичников: Пособие для врачей. М., 2003.

16. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005г.// Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2007. - Т. 18. - №2 (Приложение 1). - С. 10-101.

17. Дьяченко О.Т. Анализ онкологических затрат на лечение онкологических больных в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова //Фармакоэкономика в России. -М., 1998. С. 10.

18. Жорданиа К.И. Некоторые аспекты хирургического лечения рака яичников // Практическая онкология. 2000. - № 4. - С. 19-24.

19. Жорданиа К.И. Злокачественные эпителиальные опухоли яичников // Современная онкология. 2000. №2 (2). - С. 51-55.

20. Жорданиа К.И. Злокачественные новообразования яичников// Энциклопедия клинической онкологии / М., РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.-2004. С. 427-442.

21. Карселадзе А.И. Морфология эпителиальных опухолей яичников: Дис. . д-ра мед. наук. -М., 1989.

22. Карселадзе А.И. Некоторые проблемы клинической морфологии эпителиальных опухолей яичников // Практическая онкология. 2000. -№4. С. 14-18.

23. Кедрова А.Г., Горбунова В.А., Кузнецов В.В. Этюды химиотерапии (пять лет спустя): Под ред. проф. Горбуновой В.А. М., 2006. - С. 251-252.

24. Кобина С.А. Экономика здравоохранения. Введение в фармакоэкономику. // Ремедиум. 1999. - № 4. - С. 38-44.

25. Кобина С.А., Семенов В.Ю. Введение в фармакоэкономику // Проблемы стандартизации в здравоохранении. №1. - 1999. - С. 39-48.

26. Козаченко В.П. Клиническая онкогинекология. М.: «Медицина», 2005. -С. 224-257.

27. Махнова Е.В. Химиотерапия в лечении рецидивов после платиносодержащих программ полихимиотерапии ипервичнорефрактерного к ним распространенного рака яичников: Дис. . канд. мед. наук. СПб, 2004. - 293с.

28. Новикова Е.Г., Ронина Е.А. Особенности эпидемиологии и современные методы диагностики злокачественных опухолей яичников / Гинекология. 1999. -№2. - С. 42-45.

29. Озолс Р.Ф. Современные подходы к лечению рака яичников. М., 1997. -С. 4 -14.

30. Орлова Р.В. Современное стандартное лечение больных раком яичников // Практическая онкология. 2000. - №4. - С. 42-44.

31. Османова Л.И. Паклитаксел и комбинации на его основе при лечении больных диссеминированным раком молочной железы и яичников: Дис. . канд. мед. наук. М, 1999. - 103 с.

32. Паниченко И.В. Клиническое значение генетических и количественных показателей клеток опухоли при раке яичников: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М, 2006. - 44с.

33. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Практическая медицина / Злокачественные опухоли женских половых органов. М., 2005. - С. 272-285.

34. Переводчикова Н. И. Химиотерапия опухолевых заболеваний// Краткое руководство. М., 2001 - С. 6-9.

35. Переводчикова Н.И. //Место таксола в современной клинической практике/ Таксол в клинической практике. М., 2001. - С. 6-9.

36. Поддубная И.В. Проект Региональной программы лечения первичных больных раком яичников Ilb-c-IV стадий // Современная онкология / Актуальные вопросы клинической онкологии. «Медиа Медика», М., 2003. -№1,Т. 5,- С. 10-11.

37. Поддубная И.В., Аркадьева Т.В. Фармакоэкономика в онкологии (Методология и особенности применения). Краснодар, 2000. - 76 с.

38. Стенина М.Б. Химиотерапия первой линии при раке яичников: стандарты и нерешенные вопросы // Практическая онкология: избранные лекции / Под ред. С.А. Тюляндина и В.М. Моисеенко. -СПб.: «Центр ТОММ», 2004. С. 345-358.

39. Тамаева З.Э. Рецидивы рака яичника I-IIa стадий (факторы прогноза, лечение): Дис. . канд. мед. наук. М, 2006. - 151с.

40. Трапезников Н.Н., Поддубная И.В. Справочник по онкологии / Выпуск 4. -М.: КАППА, 1996. С. 86-405.

41. Тюляндин С.А. Рак яичников. М., 1996. - С. 6-33.

42. Тюляндин С.А. Рак яичников: вчера, сегодня, завтра // ESMO: Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей. М., 1997. - С. 67.

43. Тюляндин С.А. Выбор химиотерапии первой линии у больных распространенным раком яичников// Вопросы онкологии. 1999. - Т. 4. - С. 16-20.

44. Тюляндин С.А., Стенина М.Б. Таксаны. Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей. /Под ред. проф. В.А. Горбуновой. М., 1998. -С. 97-98.

45. Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников // Практическая онкология: избранные лекции /

46. Под ред. С.А. Тюляндина и В.М. Моисеенко. СПб.: «Центр ТОММ», 2004. -С. 318-329.

47. Урманчеева А.Ф.,. Кутушева Г.Ф. Диагностика и лечение опухолей яичника // Пособие для врачей / СПб, 2001, 48с.

48. Харитонова Т.В. Избранные лекции по онкологии // Опухоли яичников (клиника, диагностика, лечение) / Под ред. проф. И.В. Поддубной. -М„ 2004,- С. 5-6.

49. Хохлова С.В. Первая линия химиотерапии распространенного рака яичников таксотером и цисплатином и ее факмакоэкономическое обоснование: Дис. . канд. мед. наук. М, 2002. - 150 с.

50. Чиссов В. И., Давыдов М.И. Онкология. Национальное руководство. -М., 2008.

51. Шелепень К.Г. Роль лимфографии в диагностике злокачественных опухолей яичников: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Вильнюс, 1990. - 22с.

52. Advanced Ovarian Cancer Trials group. //Chemotherapy in advanced ovarian cancer: An overview of randomized clinical trials/I Brit. Med. I. 1991-1997,A303,p.884-893.

53. Averette H.E., Hoskins W.J., Nguyen H.N., et al. I/National survey ofovarian carcinoma II Cancer 1993; 71:1629-638.

54. Ayhan A., Tuncer Z.S., Tuncer R., et al. I/Is routine appendectomy beneficial in the management of ovarian cancer ? II Eur I Obstet. Gynecol Reprod Biol 1994; 57(1): 29-31.

55. Baiocchi G., Grosso G., Di Re F., et al. I/Systematic pelvic and paraaortic lymphadenec-tomy in second-look operations for ovarian cancer II Gynecol. Oncol. 1998; 69(2): 151-156.

56. Bast R.C., Boyer C.M., Olt G.J. et al. I/Ovarian cancer. Biological and therapeutic challenges/I Huston, 1991, p.265-275.

57. Behrens B.C., Hamilton T.C., Masuada H. et al. Characterization of a carboplatin-resistant human ovarian cancer cell line and its use in evaluation of platinum analogues. Cancer Research 47:414-418, 1987.

58. Bertelson K. //Tumor reduction surgery and long-term survival in advanced ovarian cancer: a DACOVA study.// Gynecol. Oncol. 1990; 38, p. 203-9.

59. Bertelsen K., Jakobsen A., Stroyer J. et al. A prospective randomized comparison of 6 and 12 cycles of cyclophosphamide, adriamycin, and cisplatin in advanced epithelial ovarian cancer // Gynecol. Oncol. 1993. Vol. 49. P. 30-36.

60. Bese Т., Kosebay D., Kaleli S., et al. //Appendectomy in the surgical staging of ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 1996; v.5 pp.45-56.

61. Bookman M., Berec J.S. Biologic and immunologic therapy of ovarian cancer // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1992. - Vol. P. 941-965.

62. Bookman M.A., McGuire W.P., Kilpatrick D.et al. Carboplatin and paclitaxel in ovarian carcinoma: A phase I study of the Gynecologic Oncolody Group. J Clm Oncol 1996, 14.

63. Burghardt E., Girardi F., Lahousen M., et al. I/Patterns of pelvic and paraaortic lymph node involvement in ovarian cancer/I Gynecol Oncol 1991;40:103-106.

64. Burghardt E., Lahousen M., Stettner H I/The role of lymphadenectomy in ovarian cancer II In: Ovarian Cancer: biological and therapeutic challenges //Chapman & Hall, London, 1990, 425-433.

65. Burke T.W. I/Selective pelvic and paraaortic lymphadenectomy. I/Operative Techniques In Gynecologic Surgery 1996; 1:17-21.

66. By William McGuire, Alfred I. Neugut, et al. Analysis of the Cost-Effectiveness of Paclitaxel as Alternative Combination Therapy for Advanced Ovarian Cancer. J Clinical Oncology. Vol. 15. №2, 1997, p. 640-645.

67. Calvert A., Harland J., Newell D.R. et al. Early clinical studies with carboplatin. Cancer Chem. and Pharmacology 9: 140-147, 1982.

68. Chen I.M., Leuchter R.S., Lagasse L.D., et al.// Splenectomy and surgical cytoreduction of ovarian cancer II Gynecol Oncol 2000; 77(3): 362-368.

69. Chi D.S., Hoskins W. J. // Ovarian cancer Rubin J., USA, 2001, p. 241-265.

70. Colombo N. Controversies in chemotherapy what is standart treatment? Eur J Cancer 2003; 1 (6) : 107-14.

71. Curtin J.P., Malik R., Venkatraman E.S., et al. //Stage IV ovarian cancer: impact of surgical debunking II Gynecol Oncol 1997; 64 (1): 9-12.

72. Dunton C.J.// New options for the treatment of advanced ovarian cancer.// Semin. Oncol. 1997 Feb.24(lSuppl 5): 55-59.

73. Ed. By M. Peckham, HM Pinedo and U. Veronesi. Oxford textbook of oncology. Section 9. Gynaecologycal malignancy. 1995. Vol. 2 P. 1293 -1308.

74. Eisenkop S.M., Naliclc R.H., Wang H.J., et al. Peritoneal implants elimination during cy-toreductive surgery for ovarian cancer: Impact on survival II Gynecol Oncol 1993; 51(2): 224-229.

75. Eisenhauer E. Front Line Chemotherapy for Ovarian Cancer: Which Regimen and Which Route? // In: American Society of Clinical Oncology 39th Annual Meeting. Chicago, IL. 2003. May 31- June 3 /Educational Book. P. 376-384.

76. Fontanelli R., Paladini D., Raspagliesi F., et al. The role of appendectomy in surgical procedures for ovarian cancer II Gynecol Oncol 1992; 46(1): 42-44.

77. Frickhofen N., Bunjes d., Berdel W. Et al. Two years of the German multicenter phase II trial of high-dose chemotherapy with stem cell support in advanced ovarian cancer. 25th ESMO Congress. -Annals of One., vol.11, suppl.4,0ct.2000,p.82,abs.363o.

78. Gallo A., Scarabelli C., Campagnutta E., et al. Primary cytoreductive surgery with the resection of rectosigmoid in advanced ovarian cancer II Int I Gynecol Cancer 1999; 1 (Suppl. 9): 349.

79. Gold H.R., Siegel J.E., Russel L.B., et al. Cost-effectiveness in health and medicine, 1996, New York, Oxford University Press.

80. Goodman H.M., Harlow B.L., Sheets E.E., et al. The role of cytoreductive surgery in the treatment of Stage IV ovarian cancer/I Gynecol Oncol 1992; 46(3): 361-371.

81. Griffiths C.T. I/Surgical resection of tumor bulk in the primary treatment of ovarian carci-nomall Monogr. Natl. Cancer Inst. 1975, 42, p. 101-104.

82. Hainsworth J.D., Grosh W.W., Burnett L.S.,et al. I/Advanced ovarian cancer: long-term results of treatment with intensive cisplatin-based chemotherapy of breif duration.// Ann Intern Med 1988 ,108,p. 165-167.

83. Hakes T.B., Chalas E., Hoskins W.J. et al. Randomized prospective trial of 5 versus 10 cycles of cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in advanced ovarian carcinoma // Gynecol. Oncol. 1992. Vol. 45. p. 284289.

84. Harris M., Gore M. Reviews. Par I: Chemotherapy for epithelial ovarian cancer treatment at first diagnosis // The Lancet Oncol. September. 2002. Vol. 3. Iss. 9. P.529-536.

85. Hoskins W.J. Surgical staging and cytoreductive surgery of epithelial ovarian cancer II Cancer 1993; 71:1534-40.

86. Hunter R.W., Alexander N.D.E., Soutter W.P., et al. Meta-analysis of surgery in advanced ovarian carcinoma. Is maximum cytoreductive surgery anindependent determinant of prognosis ? I/Am I Obstetric Gynecol. 1992; 166: pp.504-511.

87. Ing G., Semrad N., Jordan S., et al. Surgery and prognosis in stage III epithelial ovarian cancer/I mt I Gynecol. Cancer 1995; 5: 416-420

88. Kaye S.B. et al. Is there any impact of new drugs on the outcome of treatment for ovarian cancer. ESMO, p.23.

89. Kikkawa F., Ishikawa H., Tamakoshi K., et al. Prognostic evaluation of lymphadenectomy for epithelial ovarian cancer//I Surg. Oncol. 1995; 60(4): 227-231.

90. Landoni F., Maggioni A., Panici P., et al. Randomized trial of lymphadeneetomy versus biopsy of lymph nodes as a surgical procedure in second-look operations II Int I Gynecol. Oncol. 1999; 9 (Suppl. 1): 26.

91. Lanza A., D'Addato Y., Valli M., et al. Positive pelvic and para-aortic lymph nodes in ovarian cancer: their prognostic significance II Eur I Gynaecol Oncol 1988; 9(1): 36-39.

92. Lund В., Wiliamson P. Prognostic factors for overall survival in patients with advanced ovarian carcinoma//Ann Oneol 1998; 2: 281-287.

93. Martoni A., Zamagni C., Gentile A., et al. A phase I study of paclitaxel (Taxol) and carbo-platin (CBDCA) as first-line chemotherapy in stage III-IV ovarian cancer II Proc ASCO 1997; 16, abs 860.

94. McGuire W.P., Hoskins W. J., Brady M.F. et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III-IV ovarian cancer. N. Engl. J. Med. 1996, 334: 1-6.

95. Mechel Z. Carboplatin new cis-platinum analogue. Research Report VUKEO, Brno, 1987.

96. Meigs I.V. I/Tumors of the female pelvic organs/I New York, NY: MeMillan, 1935.

97. Meier W.I. Lymphadenectomy in I stage ovarian cancer/I Proc ASCO 2000; 389a.

98. Mong S., Huang C., Prestayko A.W. et al. Effects of second Deneration Platinum analogs on isolated PM 2 DNA and hteir cytotoxicity in vitro and in vivo. Cancer Res. 40, 1980, 3318-3324.

99. Morre D.H. // Primary Surgical Management of Early Epithelial Ovarian Carsinoma. // In "Ovarian cancer" ed. by Rubin S.C., Sutton G.P. Second edition, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 2001., p. 201-218.

100. Morris M., Gershenson D.M., Burke T.W., et al. Splenectomy in gynecologic oncology: Indications, complications and technique II Gynecol Oncol 1991; 43:118-23.

101. Munkarah A.R., Hallum III.A.V., Morris M., et al. Prognostic significance of residual disease in patients with Stage IV epithelial ovarian cancer II Gynecol. Oncol. 1997; 64(1): 13-17.

102. Neijt I.P I/Treatment of advanced ovarian cancer: 10 years of experience/I Ann. Oncol. 1992, 3, p. 17-27.

103. Neijt J.P., Hansen M., Hansen S.W. Randomized phase III study in previously untreated epithelial ovarian cancer FIGO stage IIB, IIC, III, IV, comparing paclitaxel-cisplatin and paclitaxel-carboplatin Proc. ASCO, 1997; 16 abs 1259a.

104. Neijt J.P., Engelholm S.A., Tuxen M.K. et al. Exploratory phase II I study of paclitaxel and cisplatin versus paclitaxel and carboplatin in advanced ovarian cancer. //J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. p.3084-3092.

105. Neymark N., Gorlia Т., et al. Cost Effectiveness of Paclitaxel/ Cisplatin compared to Cyclophosphamide / Cisplatin in the treatment of advanced ovarian cancer in Belgium. ASCO. 2000. Abst. 1727.

106. Nicklin I.L., Copeland L.I., O'Toole R.V., et al. Splenectomy as part of cytoreductive surgery for ovarian carcinoma/I Gynecol. Oneol 1995; 58: 244-247.

107. Oncological program for better quality of life: Carboplatinum 1992, p.4.

108. Oram D., Bridges I. Para-aortic lymphadenectomy. I/in.: Monaghan J.M., ed. Gynaecological surgery. Bailliere's Clin Obstet Gynaecol, 1987; 1: 369A.

109. Ozols R.F. Chemotherapy for ovarian cancer // Seminars of Oncology. 1999.Vol.26. P. 14.

110. Ozols R.F. Management of advanced ovarian cancer // Fourteenth International Congress of Anti-Cancer treatment. Paris, 1- 4 February, 2003. -P. 98-99.

111. Ozols R et al. Randomized phase III study of cisplatin versus carboplatin in optimal stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Proc. ASCO, 1999; 18:356 a.

112. Ozols R.F., Rubin c.S., Thomas G.M., Robboy S.I., Epithelial ovarian cancer., Chapter 34 Section III. Disease Sites., 2001, p.981-1057.

113. Ozols R.F., Bundy B.N., Fowler I., et al. I/Randomized phase III study of cis-platin/paclitaxel versus carboplatin in stage III epithrlial ovarian cancer // Proc. ASCO 1999, v. 18, A 1373.

114. Ozols R.F., Bundy B.N. et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer. A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003; 21: 3198.

115. Ozols R.F. et al. Paclitaxel (Taxol) plus carboplatin as first-line treatment for advanced ovarian cancer//Int j Gynecol cancer 1996; 6(Suppl.l): 9-12

116. Partridge В., Barnes M. // Epithelial Ovarian Cancer: Prevention, Diagnosis, and Treatment. Cancer J Clin 1999; 49: 297-320.381.

117. Petru В., Lahousen M., Tamussino K., et al. Lymphadenectomy in stage I ovarian cancer II Am I Obstet Gynecol 1994; 170: 656-62.

118. Phillips C., Tomson G. What is cost- effectiveness ? Aventis, 2000.

119. Piccart MJ et al. Randomized Intergroup Trail of Cisplatin Paclitaxel Versus Cisplatin - cyclophosphamide in Women With Advanced Epithelial Ovarian Cancer: Three - Year Results. J. of the National Cancer Institute, Vol. 92, No.9, May 3, 2000.

120. Piccart MJ et al.Long term follow-up a survival advantage of the paclitaxel-cisplatin (TP) regimen over the cyclophosphamide- cisplatin (CP) combination in advanced ovarian cancer (AOC), 2002. 244-247.

121. Research Report: Cycloplatin. Archives Zachema 1992, p. 2139. Rose W.C., Schuring J.E. Preclinical antitumor and toxicology с profile of carboplatin. Cancer Treatment Reviews 12, 1985, (suppl. A), 137-144.

122. Scarabelli C., Gallo A., Francasehi S., et al. Primary cytoreductive surgery with rectosig-moid resection in patients with advanced ovarian cancer II Cancer 2000; 88(2): 389-397.

123. Scarfone G., Pararzini F., et al. Multicenter Randomized Trial Comparing Two Different Doses of Taxol plus a Fixed Dose of Carboplatin in Advanced Ovarian Cancer. ASCO 2001, abst. 816.

124. Sonnendecker B.W.W., Guidozzi F., Margolius K.A. Splenectomy during primary maximal cytoreductive surgery for epithelial ovarian cancer/I Gynecol Oncol 1989; 53 (3): 301-306 '

125. Spencer N.I.В., Spencer I.A., Perren T.I., et al. CT appearances and prognostic significance of splenic metastasis in ovarian cancer/I Clinical Radiology 1999; 53: 417-421.

126. Stuart G, Bertelsen K, Mangioni C., et al. Updated analysis shows a highly significant improved overall survival (OS) for cisplatinpaclitaxel as first line treatment of advanced ovarian cancer: mature results of the EORTCGCCG, NOCOVA, NC 1С CTG and

127. Scottish Intergroup Trial. Proc. ASCO 1998; 17: 361a (abstract 1394).

128. Sugarbaker P.H. Complete parietal and visceral peritonectomy of the pelvis for advanced primary and recurrent ovarian cancer/I Cancer Treat Res 1996; 81: 75-87.

129. Surwit В., Childers I., Atlas M., et al. Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer II Int I Gynecol Cancer 1996; 6: 356-61.

130. Sutton G. I/Chemotherapy of epithelial ovarian cancer: an overview. II Clin. Obstetrics and Gynecology 1994, vol.37, N2, p.461-474.

131. Suzuki M., Ohwada M., Sekiguchi I., et al Radical cytoreductive surgery with platinums -carboplatin and cisplatin chemotherapy for advanced ovarian cancer II Int I Gynecol Cancer 1999; 9: 54-60.

132. Thigpen J.Т., Blessing, Vance., Lambuth. Recent progress and appoaches in the management of celomic epithelial carcinoma of the ovary. The GOG experience. Int. Conf. Ovarian Cancer. 2000. the Second Ann. N.Y. 2000, 129-133.

133. Thomas E.J., Shepherd J.H. Overview of primary surgery for ovarian cancer // In book: Ovarian Cancer.- Oxford, 2002. P. 352-354.

134. Thorud E., Gundesen S. et al. Phase I study with carboplatin 5-FU to patients with advanced head and neck carcinomas. ECCO 1987, p.84, abst.317.

135. Triolo 0., Granese D. Preclinical lymph node metastasis: case report II Minerva Gynecol 1996; 48(3): 107-110.

136. Tulusan A.H., Adam R., Reinhardt M., et al. Lymph node metastasis In epithelial ovarian cancer I/In: Ovarian cancer: Biological and therapeutic challenges (F, Sharp, W.P.Mason, and R.E. Leake, eds), Chapman & Hall, 1990: p.443-445.

137. Van Zandwijk N., ten Bokkel Huinink W.W. et al. Dose finding studies with carboplatin, ifosfamide, etoposide and mesna in NSCLC. ASCO 7: A757, 1988.

138. Vershaegen et al. //J.Clin. Oncol., 1999; 18;pp. 2733-2739.

139. Voest E.E., van Houwelingen J.C., NeUt J.p. A meta-analysis of prognostic factors in advanced ovarian cancer with median survival and overall survival measured with the log (relative risk) as main objectives II Eur J Cancer Clin

140. Wils 3., Blijham G., Naus A., et al. I/Primary or delayed debunking surgery and chemotherapy consisting of cisplatin, doxorubicin and cyclophosphamide in stage 11I-IV epithelial ovarian carcinoma/I J Clin. Oncol. 1986, 4, p.1068-73.

141. Witter S. And Enson T.Ed. An Introduction to Health Economics. 1997.

142. Woronoff-Lemsi M., Menat C., Limat.S., et al. Cost Effectiveness Analysis of Paclitaxel in First Line Chemotherapy of Advanced Ovarian Cancer. ASCO 2001, abst. 844.

143. Wu P.C., Lang 3.11., Huang R.L., et al. Lymph node metastasis and retropetitoneal lymphadenectomy in ovarian cancer/I Bailliere's Clin Obstet. Gynaecol 1989; 3(1)143-155.

144. Wu P.C., Lang J.H., Huang R.L., et al. Intestinal metastases and operation in ovarian cancer II Bailliere's Clin Obstet Gynaecol 1989; 3(1): 95-108.

145. Zhang G.N., Yu 3., Xiao Q. //The clinical role of appendectomy in surgical procedures for ovarian cancer.// Chung Hua Fu Chan Ко Tsa Chin 1994; 29(11): 662-3.

146. Zimagni C., Martoni A., Cacciari N., et al. The combination of Paclitaxel and carboplatin as first-line chemotherapy in patients with stage III and stage IV ovarian cancer 1/ Am I Clin Oncol 1998; 21(5): 491-497.