ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ АКТИВАЦИИ ЛАТЕНТНОЙ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Агаева Мадина Ильясовна

• Агаева Мадина Ильясовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Агаева Мадина Ильясовна

Список сокращений

Введение

Глава I. Современные представления об иммунопатогенезе герпесвирусной инфекции во время беременности (Обзор литературы)

1.1. Этиология и эпидемиология инфекций семейства Herpesviridae

1.2. Роль герпесвирусной инфекции в структуре репродуктивных потерь

1.3. Иммунопатогенез герпетической инфекции

1.3.1. Механизмы латенции и активации герпесвирусов

1.3.2. Возможности местного мукозального иммунитета и микробиоценоза влагалища в реализации иммунологической защиты органов репродуктивной системы во время беременности

1.4. Роль аллельного полиморфизма генов цитокинов в развитии инфекционно-воспалительных процессов различной этиологии

1.5. Особенности терапии различных форм ГВИ во время

беременности

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Критерии включения пациенток в исследовательскую когорту

2.2. Ультразвуковая диагностика органов малого таза

2.3. Исследование системы гемостаза

2.4. Микроскопическое исследование

2.5. Бактериологическое исследование

2.6. Серологические исследования

2

2.7. Молекулярно-биологические методы диагностики

2.8. Статистическая обработка материала

Глава III. Характеристика пациенток исследуемых групп

3.1. Общая клиническая характеристика пациенток

3.2. Особенности течения настоящей беременности у женщин исследуемых групп

3.3. Маркерный спектр литических и латентных форм ГВИ

Глава IV. Микробиологические, иммунологические и генетические факторы течения различных форм ГВИ в период беременности.

4.1. Особенности состояния микробиоценоза влагалища при активном и латентном течением ГИ во время беременности

4.2. Характеристика иммунного ответа на локальном и системном уровне у беременных с различными формами ГВИ

4.3. Роль аллелей полиморфных генов иммунорегуляторных цитокинов в течении вирусной инфекции и гестационного процесса

Глава V. Возможности прогнозирования и профилактики реактивации латентной ГВИ во время беременности

Глава VI. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Приложение

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПК - антиген - презентирующие клетки

ВГЧ- вирус герпес человека

вДНК - вирусная ДНК

ВЗВ - Варицелла-Зостер вирус

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВИЧ- вирус иммунодефицита человека

ВПГ - вирус простого герпеса

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ВВО- вирус ветряной оспы

ГВ - герпесвирус

ГВИ -герпесвирусная инфекция

ГГ - генитальный герпес

ГИ - герпетическая инфекция

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЕКК - естественные киллерные клетки

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН-у - интерферон-гамма

ИЛ - интерлейкин

ЛГ-лабиальный герпес

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

и-РНК - информационная РНК

м-РНК - матричная РНК

ЦМВ - цитомегаловирус человека

ЦТЛ - цитотоксические С08-лимфоциты

CD3 - Т-лимфоциты

CD4 - Т-хелперы

CD8 - Т-цитотоксические лимфоциты TGF-B-трансформирующий фактор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ АКТИВАЦИИ ЛАТЕНТНОЙ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ»

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ

Проблема инфекций, вызываемых вирусами герпеса, не теряет своей актуальности, несмотря на многочисленные исследования в области вирусологии и клинической медицины. Герпесвирусы (ГВ) глобально распространены в популяции, свыше 90 % населения планеты инфицировано данными вирусами [1]. Представители семейства Herpesviridae характеризуются пожизненной персистенцией в организме хозяина, они пантропны, способны поражать практически любые органы и системы макроорганизма, вызывая развитие острой, латентной и хронической форм инфекционного процесса.

Одним из актуальных вопросов, связанных с инфекциями, обусловленными ГВ, является их воздействие в период беременности, отмечается ежегодная тенденция роста случаев выявления активных форм герпетической инфекции (ГИ) во время беременности. До 30 % прерываний беременности на раннем сроке и до 60 % в поздние сроки гестации является следствием воздействия герпесвирусной инфекции (ГВИ) [7]. Во время беременности, за счет развития гестационной иммуносупрессии, направленной на поддержание иммунологической толерантности к алло-антигенам плода, создаются условия для реактивации латентной ГВИ. В большинстве случаев активация ГИ проходит атипично или бессимптомно, что затрудняет выявление репликации ГВ во время беременности, а так же увеличивает риски первичного и повторного инфицирования других лиц. Значительным количеством исследований доказано негативное влияние литических форм ГВИ на течение и исход беременности. ГВ могут быть причиной неразвивающейся беременности в 30 % случаев, внутриутробного инфицирования (ВУИ) плода в 20 % случаев, а так же способствовать наступлению преждевременных родов в 80 % случаев.

Важная роль в реактивации ГВИ принадлежит иммунной реактивности и противомикробной резистентности макроорганизма.

В настоящее время накоплены результаты научных исследований, об изменениях показателей иммунного статуса среди беременных с литическими формами ГВИ. Однако, несмотря на большое количество работ, посвященных данной проблеме ряд вопросов остается неизученным. Существующие сведения о латентной персистенции и механизмах реактивации ГВ недостаточно ясны и требуют глубокого изучения их молекулярных основ. Разработанные данные об иммунопатогенезе ГВ сформулированы для моно-инфекций (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ), крайне мало сведений о механизмах иммунной регуляции при сочетанной форме ГВИ, в особенности в период гестации, что в свою очередь приводит к трудностям понимания особенностей патогенеза ГВИ в организме беременной. Применяемые методы терапии ГВИ дают временные ремиссии, профилактика и прогнозы развития инфекции противоречивы. Нет единых критериев диагностики и лечения литических и латентных форм ГВИ в период гестации. Это определяет не только медицинскую, но и социальную значимость проблемы.

В мировой научной литературе нет представлений о механизмах моделирования риска активации латентных форм персистентной инфекции (в частности ГИ). Результаты изучений особенностей иммунного статуса среди беременных с ГВИ разнонаправлены и не учитывают латентного состояния ГВ.

В связи с этим комплексное изучение факторов иммунитета у беременных с различными формами течения ГИ представляется важным и перспективным для разработки способов прогнозирования активации латентной вирусной инфекции, в условиях массовой инфицированности ГВ, для понимания механизмов реактивации ГИ и разработки новых подходов к терапии и профилактике литических форм ГВИ в период беременности.

Цель исследования: разработать критерии прогнозирования реактивации латентных форм герпесвирусной инфекции и способы профилактики активации латентной герпетической инфекции во время беременности для снижения частоты развития активных форм ГВИ и улучшения исхода беременности.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинической характеристики пациенток при активном и латентном течении герпетической инфекции в период беременности.

2. Оценить состояние микробиоценоза влагалища во время беременности как показателя противомикробной резистентности при различном течении герпетической инфекции.

3. Изучить особенности показателей иммунного статуса (экспрессии

ТЬЯ 3, ТЬЯ 4, уровни про - и противовоспалительных цитокинов на

локальном и системном уровнях, концентрации неспецифических иммуноглобулинов в цервикальном канале) при активном и латентном течении герпесвирусной инфекции в период гестации.

4. Исследовать распределение аллельных вариантов полиморфных генов иммунорегуляторных цитокинов среди обследованных пациенток для изучения генетической опосредованности иммунных ответов.

5. Выявить предикторы активации персистентной герпетической инфекции и определить роль иммунокоррегирующей терапии в профилактике активации герпесвирусной инфекции во время беременности.

Научная новизна: впервые проведено комплексное изучение механизмов иммунобиологической резистентности при активном и латентном течении сочетанных форм ГВИ (ВПГ-1/2, ЦМВ, ВЭБ) во время беременности. Впервые изучена роль факторов врожденного и приобретенного иммунитета, а также полиморфизма генов иммунорегуляторных цитокинов в прогнозировании риска активации латентных форм герпесвирусной инфекции в период гестации. Впервые выявлены предикторы реактивации герпесвирусов в организме беременной. Впервые изучена роль комплексного иммунобиологического препарата «Кипферон®» в профилактике активации латентной ГВИ во время беременности.

Практическая значимость: внедрение полученных результатов в практическое здравоохранение позволит оценить особенности иммунного ответа при различном течении ГИ и сформировать группы «высокого» риска по активации латентной ГВИ во время беременности. Разработаны показания к проведению профилактической иммунокорригирующей терапии и алгоритм диагностических мероприятий для беременных группы «высокого» риска в отношении реактивации герпесвирусных инфекций, что в свою очередь позволит сократить количество случаев активации вирусной инфекции во время беременности, тем самым снижая удельный вес неблагоприятных исходов и осложненного течения гестационного процесса. Предложенный диагностический алгоритм может быть использован на этапах планирования беременности с целью выявления групп риска, а назначение иммуномодулирующей терапии дополнит комплекс мероприятий по прегравидарной подготовки угрожаемых лиц.

Основные положения выносимые на защиту

1. Основным типом микробиоценоза влагалища у пациенток с активацией ГВИ является - дисбиоз III степени, что отражает несостоятельность механизмов неспецифической резистентности организма.

2. Активация ГВИ во время беременности приводит к переключению регуляции иммунного ответа с Т^2 (продуцирующих противовоспалительные цитокины) на Т^1 (продуцирующих провоспалительные цитокины) на локальном и системном уровнях. Генотип ТТ полиморфизма С/Т (СТ 3953(3954)) гена ГЬ1В ассоциирован с высоким риском активации латентной ГВИ.

3. В качестве предикторов активации ГВ выделены уровни экспрессии TLR8 клетками цервикального канала, более 24,0 ОЕ и значения концентрации ИФН-у и Ил-10 свыше 23,0 и 27,0 пг/мл, соответственно. Доказана возможность прогнозирования активации латентной ГВИ и эффективность иммуннокорригирующей терапии комплексным иммунобиологическим

препаратом в профилактики перехода ГВ из латентного состояния в литическую фазу жизненного цикла в период беременности.

Публикация результатов работы

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 3 в журналах рекомендованных ВАК. Материалы доложены на ХУ-научной конференции молодых ученых «Иммунология сегодня: традиции и инновации» (Москва 2016); на межрегиональной научной конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии», посвященной памяти В.И. Прохоренкова (Красноярск 2016)

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 134 источника, из них 76 - отечественных и 58 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 6 рисунками.

Глава I. Современные представления об иммунопатогенезе, герпесвирусной инфекции во время беременности (Обзор литературы)

1.1. Этиология и эпидемиология инфекций семейства Herpesviridae

ГВ широко распространены в человеческой популяции, среди вирусных инфекций человека, представители семейства Herpesviridae занимают первое место. По данным, ВОЗ, около 90% взрослого населения инфицировано несколькими типами ГВ [7,1]. Чаще других, возбудителями ГВИ являются вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1, ВПГ-2 или ШУ1, ШУ2). Антитела к данным вирусам определяются у 90-99% взрослого населения [7]. Инфицирование ВПГ-1 обычно происходит в первые 3 года жизни ребенка, а ВПГ-2 в периоде полового созревания. В мире проживает более 1 млн. человек инфицированных ВПГ 1/2, ежегодный прирост инфицированных составляет не менее 25 млн., человек [7]. Причем в 85-90 % случаев первичная инфекция у них протекает бессимптомно и только в 10-15% случаев имеет клинические проявления [1]. Около 80 % населения инфицированы ВПГ-1 и лишь 10% женщин - ВПГ-2 [3].

Антитела к вирусу Эбштейна-Барр (ВЭБ), определяются у 90% населения, старше 30 лет. Чаще всего инфицирование ВЭБ происходит в детском или подростковом периодах. В 50% случаев инфицирование ВЭБ проходит в манифестной форме с развитием инфекционного мононуклеоза (ИМ), в остальных случаях клиника инфицирования может быть стертой или бессимптомной [4]. Распространенность цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) среди населения по данным различных авторов варьирует в пределах 60-85%, однако данные могут быть занижены, так как первичная инфекция чаще всего остается нераспознанной. Большинство людей являются пожизненными носителями ГВ.

В настоящее время выделено и классифицировано более 100 представителей семейства Herpesviridae, из них 8 антигенных серотипов выделены от человека: ВПГ-1, ВПГ- 2; вирус ветряной оспы (Варицелла-Зостер вирус - ВЗВ, ВВО) или

вирус герпеса человека 3-го типа (ВГЧ-3); вирус герпеса человека 4-го типа (ВГЧ-4, вирус Эбштейна-Барр - ВЭБ); ВГЧ 5-го типа (цитомегаловирус - ЦМВ); ВГЧ 6-го, 7-го и 8-го типов.

Источниками инфекции являются больные с манифестными (стертыми и типичными) и бессимптомными формами течения инфекционного процесса, а так же вирусоносители. Основные механизмы передачи ГВ: аэрозольный, реализуемый посредством воздушно-капельного и воздушно-пылевого путей, наиболее заразителен данный механизм для ВВО и ВЭБ; контактный механизм передачи - распространение герпетической инфекции (ГИ) осуществляется энтеральным, парентеральный, вертикальным, интранатальным и постнатальным путями. Контактный механизм является основным в распространении ГВИ, в особенности для лабиального герпеса (ЛГ), генитального герпеса (ГГ), а так же для ЦМВИ. В последние годы были отмечены случаи посттрансфузионного инфицирования, которое представляет большую опасность у лиц с иммунологической недостаточностью [1,7].

Все представители семейства Herpesviridae являются ДНК - содержащими вирусами, они пантропны и способны вызывать острую, хроническую, латентную (длительная бессимптомная персистенция вируса в организме, при которой нарушается репродуктивный цикл ГВ) формы инфекциооного процесса [7]. Дополнительно выделяют медленную (прогредиентную) форму,

характеризующуюся длительным инкубационным периодом с последующим медленным прогредиентным течением, с развитием тяжелых клинических симптомов и смертью больного. Прогредиентное течение вирусной инфекции встречается редко и в основном у лиц с выраженным иммунодефицитом [1,7].

Жизненный цикл ГВ состоит из двух сменяющих друг друга фаз репродукции: литической и латентной (вирусоносительство). Литическая репродукция ГВ характерна для острых (первичных) форм инфекции, а также для реактивации персистентной ГВИ. Литическая фаза жизненного цикла ГВ характеризуется активной репликацией вирусной ДНК (вДНК), синтезом вирусных белков и

ранних вирусных генов, образованием дочерних вирионов, развитием продуктивной ГИ, с последующей диссеминацией ГВ [12,15].

Латентная фаза инфекции характеризуется полным отсутствием репликации вДНК, синтеза вирусных белков и генов, отсутствием выделения вирионов, нарушением полного цикла вирусной репродукции и персистенцией ГВ в клетках хозяина в виде субвирусных структур. Следует иметь в виду, что формы с литической и латентной репродукцией вируса в организме связаны между собой и могут быть циклическим продолжением друг друга [56].

Клинические формы инфекционных процессов вызываемых ГВ многообразны и зависят от множества факторов, в том числе от вида ГВ, длительности присутствия вируса в организме и реактивности иммунной системы человека. У лиц со сниженным иммунитетом, в особенности во время беременности преобладают атипичные и бессимптомные формы течения ГИ.

1.2. Роль герпесвирусной инфекции в структуре репродуктивных

потерь

ГВИ является серьезной медико-социальной проблемой современного здравоохранения, отмечается ежегодная тенденция роста герпес-ассоциированной патологии в различных областях медицины. В последнее время все большее внимание привлекает проблема бессимптомного вирусовыделения, при котором практически отсутствует эпидемиологический контроль за распространением вируса.

ГВ наносят значительный урон репродуктивному здоровью человека, считается, что инфицированность вирусами герпеса может быть причиной неразвивающейся беременности в 20 % случаев, вторичного бесплодия в 60% случаев, невынашивания беременности в 20 % случаев, ВУИ плода в 20 % случаев. Так же ГИ может способствовать наступлению преждевременных родов в 80 % случаев, неонатальной летальности - 20% , синдрома дыхательных расстройств - 12%, развитию атипичной пневмонии в раннем и позднем неонатальном периоде в 30% случаев [12].

Долгое время бытовало мнение, что развитие репродуктивной нозологии и патологии беременности ассоциировано с часто рецидивирующим формами ГГ (с характерной клинической симптоматикой) у женщин. Однако, является доказанным способность ГВ инфицировать половые клетки при бессимптомном течении, так же считается возможным встраивание вирусной ДНК в генетический аппарат гамет, что является весомым фактором риска по развитию бесплодия, невынашиванию беременности, ВУИ плода. Все это подчеркивает необходимость раннего выявления субклинических форм ГВИ [8,16].

Влияние ГИ на течение беременности и состояние плода обусловлено способностью вДНК встраиваться в генетический аппарат клетки, что может быть причиной трансформации эмбриональных клеток, инфицированием плода, околоплодных вод, плаценты, а также сенсибилизацией защитных систем матери к антигенам плода [8,30,31].

В практической деятельности, бессимптомное выделение ДНК ГВ (ВПГ1, ВПГ2) в соскобе клеток шейки матки, во время беременности порождает вопрос о врачебной тактике и обоснованности диагноза ГГ. По данным авторов субклиническое выделение ДНК ГВ в соскобном материале клеток цервикального канала, определяемое методом ПЦР, при наличии минимальных клинических проявлений (в виде зуда и раздражения наружных половых органов), а так же бессимптомное выделение вирусной ДНК на фоне высоких титров специфических антител к ГВ в сыворотке крови, является признаком репликативной фазы ГВИ и обосновывает необходимость проведения противовирусной и иммуномодулирующей терапии во время беременности [31].

При исследовании женщин с различным течением беременности в том числе на фоне бессимптомной активации ВПГ1/2, было выявлено достоверное повышение белков острой фазы воспаления (С - реактивного белка, трансферрина и церулоплазмина) в сыворотке крови, у женщин с лабораторными признаками активации ГВИ, так же следует отметить, что частота обнаружения вирусных антигенов увеличивалась в зимний период, данное явление связывают с сезонным снижением иммунной реактивности, а так же высокой устойчивостью ГВ к

воздействию низких температур [73,21]. Бессимптомная репликация ГВ во время беременности может приводить к модуляции воспалительной реакции, снижая при этом иммунологическую толерантность организма матери к аллоантигенам плода, что приводит к прерыванию беременности. При недостаточности противовирусного ответа репликация ГВ может приводить к внутриутробному поражению плода.

В качестве основных репротоксинов рассматривают ВПГ- 1/2 и ЦМВ, однако, большое количество исследовательских работ, демонстрируют высокую значимость ВЭБ в развитии невынашивания беременности и ВУИ плода. Частота ВУИ плода при первичной ИВЭБ составляет 67%, а при реактивации - 22% [11,13]. В структуре ВУИ плода возрастает роль бессимптомной инфекции, в 70% случаев дети с неонатальным герпесом рождаются от матерей с атипичными и бессимптомными форма инфекции [15]. Заражение плода может произойти либо трансплацентарно, либо при прохождении через родовые пути. При трансплацентарном поражении плода в сроки до 20 недель гестации в 34 % случаев наступает самопроизвольный выкидыш, вирусное воздействие на плод во второй половине беременности проявляется - преждевременными родами в 30% случаев и ВУИ-плода в 40% случаев. Частота бессимптомного и субклинического выделения ВПГ-1/2 у инфицированных лиц отмечается в 5090% случаев [20,7,1]. Выше изложенные данные свидетельствуют о целесообразности проведения терапии бессимптомной активации ГВИ во время беременности.

Результаты многочисленных исследований различных авторов свидетельствуют о важности ранней диагностики ГИ, в особенности в период беременности. Известно, что ГВ способны нарушать механизмы имплантации плодного яйца, однако следует отметить, что описано большое количество случаев литической инфекции при физиологическом течении беременности, послеродового и раннего неонатального периодов, особенность этих явлений остается мало изученной, в связи, с чем обосновано детальное изучение молекулярных основ инфекционного процесса, вызванного ГВ в период беременности.

1.3 Иммунопатогенез герпетической инфекции

Способность к репродукции ГВ и течение вирусной инфекции определяется фукциональным состоянием врожденного и адаптивного иммунитета. Для всех инфекционных возбудителей разного вида характерно наличие эволюционно консервативных структур - патоген-ассоциированных молекулярных образцов (PAMPs), благодаря которым инфекционные агенты распознаются рецепторами иммунокомпетентных клеток (ИКК) как носители чужеродной информации, данные рецепторы объединены в семейство - образраспознающих частиц (PRRs). PAMPs характерные для ГВ представлены: гликопротеиновыми комплексами суперкапсида, геномной ДНК и другими фрагментами вириона. PRRs является частью врожденного иммунитета, участвуют в организации первой линии защиты организма, представлены трансмембранными белками, экспрессированными на поверхности ИКК. Взаимодействие РAMPs и PRRs запускает каскад различных молекулярных реакций, формирующих иммунный ответ. Известно 11 видов все они в ограниченной степени чувствительны к PAMPs возбудителей бактериальной и вирусной природы, но наибольшую чувствительность в отношении патогенов вирусного происхождения проявляют ТЬЮ, ТЬК7,

[6,9,48]. При развитии инфекционного процесса, активация ТЬЯ стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, в особенности CD4/CD8, выполняющих функции антиген-презентирующих клеток (АПК), вызывая развитие ранних цитокиновых реакций, лежащих в основе естественного иммунного ответа, против вирусной инфекции. К ранним цитокиновым реакциям относят: синтез провоспалительных цитокинов - интерлейкинов - ИЛ1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, фактор некроза опухоли - а (ФНО-а), интерферонов 1-го и 2-го типов (ИФН 1-го типа: а; в), ИФН 2-го типа (ИФН-у), продуцируемых ЫК-клетками. Первичная инфекция характеризуется формированием долгоживущего пула клеток памяти, которые подвергаются быстрой пролиферации при повторном контакте с антигеном [48,91].

ГВ активирует клеточный и гуморальный иммунитет, но основная роль в противовирусном ответе принадлежит клеточному иммунитету, в особенности

CD4-KneTKaM, NK-клеткам и цитотоксическим лимфоцитам (ЦТЛ). Иммунный ответ при ГВИ может быть сформирован из нескольких этапов: на 1-ом этапе иммунного ответа - увеличивается активность NK-клеток, синтез ИФНу, основного противовирусного медиатора врожденного иммунитета, обладающим прямым внутриклеточным противовирусным действием и так же необходимым для дифференцировки Т-лимфоцитов. Зачастую на 1-ом этапе иммунного ответа достигается локализация инфекции, нарушается репликация вирусного генома и адгезия ГВ на поверхности клеток-мишеней, однако, если инфекционный процесс развивается дальше, то продолжается активация неспецифических компонентов иммунной системы: усиливается экспрессия генов TLR и цитокинов, возникает перераспределение иммунокомпетентных клеток, увеличение активности ЦТЛ, рост продукции ИФН-у, индукция пролиферации NK-клеток и CD8 Т- клеток памяти, с активацией системы комплимента. Таким образом, система ИФН осуществляет не только первую линию защиты организма от инфекций (когда иммунная система еще не успевает отреагировать), но и участвует в дальнейших процессах элиминации чужеродных объектов [67,73]. Активация системы интерферона приводит к 1000-кратному снижению концентрации возбудителя в организме, увеличивает продукцию молекул МНС I и II класса, потенцируя активацию клеточного и гуморального иммунитета [49,73]. Первичная инфекция характеризуется формированием долгоживущего пула клеток памяти (В-лимфоциты), которые подвергаются быстрой пролиферации при повторном контакте с антигеном [51,55]. Следующим этапом иммунного ответа против ГВ является выработка противовирусных антител, экспрессируемых на поверхности В-клеток. Антитела - одни из важнейших компонентов иммунной системы, известно несколько классов противовирусных антител: IgM, IgA, IgG-2 и IgG-l, которые наряду с клетками - CD8+ и ЦТЛ играют важную роль в формировании иммунитета против ГВ. Противогерпетические антитела класса M синтезируются с 4-го дня после контакта клеток иммунной системы с антигеном и сохраняются затем в циркуляторном русле на протяжении 6-8 недель, что важно для определения времени возникновения инфекции. IgM улавливают свободные

вирионы, покрывают их поверхность, способствуя тем самым распознаванию вирионов фагоцитирующими клетками и ЫК-клетками, нейтрализации внеклеточного вируса на пути к чувствительной клетке, разобщению контактов, уже образовавшихся между вирусом и клеткой, препятствуют распространению инфекции от клетки к клетке [45]. IgG-специфические противогерпетические антитела синтезируются с 14-го дня после инфицирования и сохраняются в организме пожизненно. Исследование гуморального звена адаптивного иммунитета позволило выявить нетипичную динамику антителообразования характерную для ГВ. У лиц со сниженным иммунитетом зачастую изменена продукция IgM, что проявляется в отсутствии синтеза или в поздней выработке данных антител. Гуморальный иммунный ответ при литической форме ГВИ осуществляется путем многократной сероконверсии IgG [34,94]. Антитела класса - G способны активизировать фагоцитоз, связывать внеклеточные вирусные частицы, стимулировать выработку ИФН лимфоцитами [121]. Однако в последние годы специфические антитела все больше называют «антителами - свидетелями», способствующими персистенции ГВ в организме носителя, путем стимуляции ТЫ 2 регуляции иммунного ответа [98,121].

Период беременности является наиболее уязвимым по развитию активных форм ГВИ, за счет изменений иммунной системы матери. Во время беременности происходит супрессорная перестройка иммунной системы, направленная на развитие и поддержание иммунологической толерантности к аллоантигенам плода. При этом формируется переключение иммунного ответа с ТЫ, на ТМ, ^3, что приводит к преобладанию синтеза противоспалительных цитокинов -ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующего фактора роста - в (ТФР-в) [5,6]. Доказано, что при беременности усиливается синтез белков семейства ТФР, способных блокировать провоспалительные цитокины в том числе ИЛ-2 и ИФНу, выделяемых ТЫ [13]. Так же во время беременности, отмечается снижение количества ТЮ, установлено, что ТМ образуются из ТЮ под действием ИЛ-4, ИЛ-10 и гранулоцитарного фактора, эти цитокины могут синтезироваться клетками трофобласта, что обеспечивает формирование ^2 непосредственно в

зоне имплантации плодного яйца [9,15]. ^2 потенцирующим действием обладает так же прогестерон, вместе с тем известно, что ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и др., являются ТМ цитокинами, стимулируют синтез человеческого хорионического гонадотропина, который в свою очередь стимулирует секрецию прогестерона и эстрогенов [131, 97]. С прогрессированием беременности в периферической крови уменьшается количество МК-клеток, Т и В лимфоцитов, при высоком уровне неактивных моноцитов и нейтрофилов. Накопление нейтрофилов и клеток макрофагально-моноцитарного ряда, в периферической крови беременных является, с одной стороны, фактором защитного потенциала материнского организма на фоне развивающейся иммуносупрессии, а с другой - представляет потенциальную опасность для плода, в случае активации. Гестационная иммуносупрессия является приобретенным функциональным состоянием иммунной системы, при котором значительно ослабляется ответ на слабые раздражители, но сохраняется высокий уровень реактивности на сильные раздражители [42,83].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Агаева Мадина Ильясовна, 2017 год

Список литературы

1. Абдулмеджидова А.Г., Курило Л.Ф., Шилейко Л.В. и др. Бессимптомная форма генитального герпеса и бесплодие у мужчин // Урология. -2007. - №3. -С.56-59.

2. Абдулмеджидова А.Г., Торганова И.Г., Витязева И.И. и др. Влияние бессимптомной формы герпесвирусной инфекции на результаты лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий // Акушерство и гинекология. - 2009. - №1. - С.45-48.

3. Машкина Е.В., Коваленко К.А., Фомина Н.В. Полиморфизм генов цитокинов в тканях плаценты при невынашивании беременности // Фундаментальные исследования. -2013.- №1.- С.580-584.

4. Адиева А.А., Гаджиева З.С., Каск Л.Н. и др. Полимеразная цепная реакция in situ для выявления ДНК вируса простого герпеса и цитомегаловируса в материалах аутопсии плодов и умерших новорожденных // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2010. - № 2(2). - С. 20-25.

5. Афонин А.А., Линде В.А., Левкович А.Ю., Левкович М.А. Современное состояние проблемы внутриутробных герпесвирусных инфекций у новорожденных детей // Журнал фундаментальной медицины и биологии. -2012. - № 3. - С.19-23.

6. Алешкин А.В., Афанасьев С.С., Савченко Т.Н., Соколов Д.В. Эффективность иммуномодулирующей терапии у женщин с невынашиванием беременности // Лечение и профилактика. - 2015. - №2 (14). - С.28-33

7. Алешкин В.А. Связь уровней мРНК TLR-2 и -4 с изменениями иммунноглобулинового профиля урогенитального тракта при урогенитальном хламидиозе у женщин // Иммунология. - 2009. -№.3 - С. 165-170.

8. Афанасьев С.С., Онищенко Г.Г., Алешкин В.А. и др. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных. - М.: Триада X, 2005. - 776 с.

9. Бахарева И.В. Ганковская Л.В. Ковальчук Л.В.. и др. Прогностическое значение экспрессии генов молекул врожденного иммунитета и HBD1) при невынашивании беременности // Лечащий врач. - 2012. - №9. - С.84-89.

10.Бочарова Е.Н., Брагина Е.Н., Гусак Ю.К. и др. Спонтанное прерывание беременности, неудачи при использовании репродуктивных технологий и герпетическое инфицирование сперматозоидов // Андрология и генитальная хирургия. - 2006. - №1. - С. 59-65.

11. Боровиков И.О., Куценко И.И. Рецидивирующий генитальный герпес (Особенности прегравидарной подготовки) // Акушерство и гинекология. -2016. - № 7. - С. 88-92.

12. Вайншенкер Ю.И., Калинина О.В., Нуралова И.В. и др. Маломанифестные инфекции перинатального периода и их клинико-неврологические проявления у детей и подростков // Инфекционные болезни. - 2013. - Т.1, №12. - С. 44-49.

13. Виговская О.В., Крамарев С.А., Дорошенко В.О., Шпак И.В. Инфекционный мононуклеоз Эпштейна - Барр-вирусной этиологии: вопросы этиологии, патогенеза, иммуногенеза, лечения // Лечащий врач. - 2012. - №4. - С. 29-34.

14. Владимирова Н.Ю., Чижова Г.В. Изучение показателей иммунного статуса у женщин с синдромом потери плода в зависимости от вида латентной вирусной моноинфекции // Медицинская иммунология. - 2004. - Т6, №6. - С. 547-550.

15. Гаджиева З.С., Цибизов А.С., Новикова С.В. Выявление маркеров герпесвирусной инфекции у беременных женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2010. - № 2. - С. 15-21.

16. Гаджиева З.С., Цибизов А.С., Новикова С.В. и др. Выявление маркеров герпесвирусной инфекции у беременных женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии, медицинской косметологии. - 2010. №3. - С.35-37.

17. Гариб Ф.Ю. Взаимодействие патогенов с врожденным иммунитетом. М.: Изд-во Московского Университета, 2013. - 48с.

18. Ганковская О.А. Исследование ассоциации полиморфных маркеров генов TLR2 И TLR9 с преждевременными родами и внутриутробным инфицированием // Медицинская иммунология. - 2010. - Т12, №1-2. - С.87-94.

19. Герасимов А.Н. Медицинская статистика. М.: Медицинское информационное агентство, 2007. - 480 с.

20. Гинзгер О.А., Шеметова М.А., Зиганшин О.Р. Обоснованность применения интерферонотерапии при лечении герпесвирусной инфекции в дерматовенерологической практике // Лечащий врач. - 2016. -№5. - С. 101-106.

21. Горяйнова Л.К. герпесвирусные инфекции // Поликлиника. - 2013. - №5-8.

- С.25-28.

22. Горейко Т.В., Калинина Н.М., Дрыгина Л.Б Современные представления об иммунопатогенезе инфекции, вызваной вирусом Эпштейна-Барр // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т.1, №2. - С.121-130.

23. Глинских Н.П., Порываева А.П., Александрова Н.Н., Некрасова Т.С. // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2012. - № 21 (21).

- С. 66-70.

24. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Озерова Р.И. Неразвивающаяся беременность: тромбофилические и иммунологические факторы: руководство. -М. ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 144 с.

25. Долгих Т.И., Ершов А.В., Минакова Е.Ю., Запарий Н.С. Иммунологическая характеристика впервые возникшей герпетической инфекции // Инфекционные болезни. - 2010. - № 8(1). - С. 25-28.

26.Долгих Т.И. Современная стратегия лабораторной диагностики герпесвирусных инфекций, ассоциированных с перинатальной патологией // Справочник заведующего КДЛ. - 2011. - № 4. - С. 21-32.

27. Долгушина Н.В. Иммунологические аспекты невынашивания беременности при герпесвирусных инфекциях // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 1. - С. 316-317.

28. Ермолина Л.Н., Просекова Е.В., Родионова О.М. Динамика локальной и системной продукции интерферона-у (ИФН-у) и фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) у беременных женщин с хронической герпетической инфекцией // Вестн. Уральской мед. академ. Наук. - 2006. - №3- 1 (14). — С. 60-63.

29. Ершов, Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 368 с.

30. Иванова В.В., Иванова М.В., Левина А.С. и др. Современные принципы диагностики и лечения перинатальных герпесвирусных инфекций // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2008. - №1. - С.1-8.

31. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека.

- СПБ: СпецЛит, 2013. - 670 с.

32. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии / Под ред. Г.Г. Онищенко, В.А. Алешкина, С.С. Афанасьева и др.

- М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. - 608 с.

33. Инфекции в акушерстве и гинекологии / Под ред. О.В. Макарова, В.А Алешкина, Т.Н. Савченко - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 462 с.

34. Калугина М.Ю., Каражас Н.В., Козина В.И. и др. Герпетические инфекции у больных с иммунодефицитным состоянием // ЖМЭИ. - 2009. - №1. - С. 7980.

35.Каражас Н.В., Малышев Н.А., Рыбалкина Т.Н. и др. Современные аспекты герпесвирусной инфекции. Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика: методические рекомендации. - М.: Спецкнига, 2012. -128 с.

36. Крамаръ Л.В., Карпухина О.А. Комплексная терапия Эпштейна - Барр-вирусной инфекции у детей // Архив внутренней медицины. - 2012. - № 1. - С. 25-28.

37. Колобов А.В., Соколов Д.И., Л.И. Королева Роль нарушений ангиогенеза в формировании плацентарной недостаточности при герпесвирусной инфекции // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2008. - №2 (11). - С.155-167.

38. Кологривова И.В., Кологривова Е.Н., Суслова Т.Е. Молекулярные аспекты функцирнирования Т-хелперов 17-го типа // Бюллетень сибирской медицины. - 2011.- №4.- С.94-97.

39. Климова Р.Р., Зароченцева Н.В., Новикова С.В. и др. Влияние иммунотерапии на частоту обнаружения маркеров вирусных инфекций у беременных с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. Т. 11, № 1. - С. 25-31.

40. Лебедева О.П., Пахомов С.П., Карпов П.А. и др. Роль Толл-подобных рецепторов врожденного иммунитета в развитии акушерско-гинекологичекой патологии // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2012. - № 1. -С. 19-26.

41. Луценко М.Т., Андриевская И.А., Ишутина Н.А. Кислородтранспортная функция крови у беременных, перенесших обострение герпесвирусной

инфекции // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - № 6. -С. 66-72.

42. Львов Н.Д. Герпесвирусы человека - системная, интегративная, лимфопролиферативная иммуноонкопатология // Русский медицинский журнал. - 2012. - №22. - С.1133-1137.

43. Львов Н.Д., Абдулмеджидова А.Г. Иммунные критерии активации герпесвирусной инфекции у женщин с физиологическим течением беременности // Вопросы вирусологии. - 2015. - Т. 60, № 1. - С. 37-40.

44. Львов Н.Д., Дудукина Е.А. Ключевые вопросы диагностики Эпштейна - Барр-вирусной инфекции // Инфекционные болезни. - 2013. - № 3. - С. 24-32.

45. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Савченко Т.Н. и др. Иммунобиологический препарат Кипферон ® в гинекологии. Пособие для врачей. - М.: Экон-Информ,

2009. - 32 с.

46. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. и др. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет // М.: Геотар-медиа, 2007 -С . 100-105

47. Молочков В.А., Семенова Т.Б., Киселев В.А., Молочков А.В. Генитальные вирусные инфекции. М.: БИНОМ, 2009. - 208 с.

48. Мордык А.В., Новицкая Е.Л., Пузырёва Л.В., Савельева И.В., Иванова О.Г. Основные причины синдрома потери плода (Обзор литературы) // Уральский медицинский журнал. - 2016. - № 2 (135). - С. 18-21.

49. Мырзалиева Б.Д. Роль внутриутробной герпесвирусной инфекции в формировании врожденных пороков нервной системы // Вестник Алматинского государственного института усовершенствования врачей. -

2010. - № 1 (9). - С. 74-76.

50. Микробиоценозы и здоровье человека / Под ред. В.А. Алешкина, С.С. Афанасьева, А.В. Караулова. - М.: Династия, 2015. - 548 с.

51.Науменко В.А., Кущ А.А. Герпесвирусы и мужское бесплодие: есть ли связь? // Вопросы вирусологии. - 2013. - № 3. - С. 4-8.

52. Новое в физиологии мукозального иммунитета / Под ред. А.В. Караулова В.А. Алешкина, С.С. Афанасьева и др. - М.:И-во Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова, 2015. -168 с.

53. Пронъкина Н.С., Булыгин Г.В., Камзалакова Н.И., Тихонова Ю.С. Характеристика параметров иммунного статуса у больных хронической герпетической инфекцией с формированием синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции // Фундаментальные исследования. - 2013. - №5. -С.124-128.

54. Рищук С.В. Дисбиоз влагалища: новый взгляд на проблему // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2016. - Т. 15, № 3. С. 54-63

55.Рублева О.В. Герпесвирусная инфекция и противовирусные препараты в практике врача // Поликлиника. - 2013. - №2. - С.80-82.

56. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. - М.: Медиасфера. - 2002. - 84 с.

57. Савенкова М.С., Савенков М.П., Афанасьева А.А., Абрамова Н.А. Возможности противовирусной и иммуномодулирующей терапии в лечении гриппа, ОРВИ, герпес-вирусных инфекций // Пульмонология. - 2014.- №5. - С. 83-93.

58. Савченко, Бахарева И.В., Макаров О.В., Кузнецов П.А., Романовская В.В. Патогенетическая связь бактериального вагиноза и локальных иммунных изменений // Российский Вестник акушера-гинеколога. - 2012. - Т.12, № 3 -С. 21-23.

59.Савченко Т.Н., Макаров О.В., Алешкин В.А., Афанасьев С.С., Воропаева Е.А., Мельников А.В., Стрыгина В.А. Нарушение микробиоценоза влагалища как фактор невынашивания беременности. // Лечение и профилактика - 2012. - № 1(2). - С. 39-43.

60. Семенов А.В., Вашукоева С. С. Лабораторная диагностика внутриутробных инфекций: методические рекомендации. - СПБ., 2008. -105с.

61. Сетдикова Н.Х., Латышева Т.В., Ильина Н.И. Иммуномодуляторы: перспективные направления исследования и практическое применение // Аллергология и иммунология. - 2012. - №1. - С. 14-19.

62. Соловьева А.С., Луценко М.Т. Цитокиновая регуляция системного иммунного ответа у беременных с герпес-вирусной инфекцией // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - №2. - С. 42-44.

63. Собчак Д. М., Корочкина О. В., Хряева О.Л. и др. ВЭБ-инфекция (этиология, патогенез, клиника, диагностика и лечение). - Н. Новгород: Изд-во НИЖГМА, 2010. - С. 6-8, 21.Сухих Г.Т. Ванько Л.В. Генитальный герпес. - М.: Миклош, 2010. - 344с.

64. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. - М.: РАМН, 2003. 400с.

65. Тарбаева Д.А., Костинов М.П., Загородняя Э.Д., Иозефсон С.А., Черданцев А.П. Акушерские и перинатальные исходы беременности, осложненной острой респираторной инфекцией во втором триместре гестации // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 2. - С. 67-71.

66. Тирская Ю.И., Рудакова Е.Б., Шакина И.А., Пилипенко М.А., Лобода О.А. Этиологичексие аспекты репродуктивных потерь в ранние сроки гестации // Омский научный вестник. - 2010.- № 1(94). - С. 149-152.

67. Третьякова Е.И., Гостева И.В. Лечение рецидивирующих инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса // Альманах клинической медицины. -2007. - № 15. - С. 108-113.

68. Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Михайлова О.И. Патогенетические аспекты герпетической инфекции и ее влияние на течение беременности // Акушерство и гинекология. - 2016. - №2. - С. 39 - 44.

69. Филатова Е.Н., Уткин О.В. Современные подходы к моделированию герпесвирусной инфекции // Журнал МедиАль. - 2014. - № 2 (12). - С. 172197.

70. Хаитов P.M. Роль паттернраспознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете / P.M. Хаитов, М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2009. - Т. 30. - №1. - С. 66-76.

71. Чернова Н.И., Перламутрова Ю.Н. Цитомегаловирусная инфекция урогенитального тракта женщин // Российский журнал кожных и венерических заболеваний. - 2014 - №2. - С.54-59.

72. Черевко Н.А., Попова И.С., Климов В.В. и др. Особенности изменения популяционного иммунитета населения на фоне гепрес-инфицирования // Российский аллергологический журнал. - 2010. - № 1 (1). - С. 207-208.

73. Шестакова И.В. Лечить или не лечить Эпштейна - Барр-вирусную инфекцию: подробный обзор различных тактик // Инфекционные болезни. - 2013. - № 3. -С. 12-24.

74. Шульженко Е.А., Зуйкова И.Н. Подходы к иммунотерапии рецидивирующего простого герпеса // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2010. - №3. - С. 1-4.

75. Шляпников М.Е., Ларина Д.М., Неверова Е.И. Генитальная герпетическая инфекция: избранные вопросы экспериментальной патологии, клинического течения и диагностики в акушерско-гинекологической практике (клиническая

лекция) // Тольяттинский медицинский консилиум. - 2014. - № 1-2. - С. 4455.

76. Ярилин, А. А. Иммунология. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2010. - 752 с.

77. Anders S., Pyl P. T. & Huber W. HTSeq A Python framework to work with high-throughput sequencing data. Bioinformatics. -2015. -V ol. - Р. 31, 166-169 .

78. Aoki T. et al. Genome sequences of three koi herpesvirus isolates representing the expanding distribution of an emerging disease threatening koi and common carp worldwide // J. Virol. - 2007. - Vol. 81, Р. 5058-5065.

79. Benedicenti O., Collins C., Wang T., McCarthy U. & Secombes C. J. Which Th pathway is involved during late stage amoebic gill disease? // Fish Shellfish Immunol. - 2015. - Vol. 46. - P. 417-425.

80. Blachly J. S. et al. Immunoglobulin transcript sequence and somatic hypermutation computation from unselected RNA-seq reads in chronic lymphocytic leukemia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2015. -Vol. 112. - P. 4322-4327.

81.Basu S. Toll-like receptors: function and roles in lung disease / S. Basu,

M.J. Fenton // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2004. Vol. 286. - P. 887-892

82. Bolger A. M., Lohse M. & Usadel B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data // Bioinformatics. - 2014. - Vol. 30. - P.2114-2120 .

83.Buchanan, R.; Bonthius, D.J. Measles virus and associated central nervous system sequelae. Semin // Pediatr. Neurol. - 2012. - Vol. 19. - P. 107-114.

84. Chiraporn P., Sasimanas U. & Prapansak S. Diversity analysis of the immunoglobulin M heavy chain gene in Nile tilapia, Oreochromis niloticus (Linnaeus) // African J. Biotechnol. - 2015. - Vol. 14. P. 2282-2299.

85.Casanova J.L., L. Abel Human genetics of infections diseases: a unified theory // EMBO J. - 2007. - Vol. 26. - P. 915-922.

86. Duell B. L. et al. Recent insights into microbial triggers of interleukin-10 production in the host and the impact on infectious disease pathogenesis. FEMS // Immunology and Medical Microbiology. - 2012. - Vol. 64. P. 295-313.

87. Fornara C., Furione M., Arossa A., Gerna G., Lilleri D. Comparative magnitude and kinetics of human cytomegalovirus-specific CD4+ and CD8+ T-cell responses in pregnant women with primary versus remote infection and in transmitting versus non-transmitting mothers: Its utility for dating primary infection in pregnancy // J Med Virol. - 2016. - Vol .88 (7). - P. 1238-1246.

88.Garrison, L.P., Jr.; Bauch, C.T.; Bresnahan, B.W et al. Using cost-effectiveness analysis to support research and development portfolio prioritization for product innovations in measles vaccination // J. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 204 (1). - P.124-132.

89.Gastanaduy P.A.; Budd, J.; Fisher, N.; Redd,S.B.; et al. A measles outbreak in an underimmunized amish community in Ohio. N. Engl // J. Med. - 2016/ Vol. 375, P.1343-1354.

90. Gupta N. T. et al. Change-O: A toolkit for analyzing large-scale B cell immunoglobulin repertoire sequencing data // Bioinformatics. - 2015. - Vol. 31, - P. 3356-3358.

91. Haas B. J. et al. De novo transcript sequence reconstruction from RNA-seq using the Trinity platform for reference generation and analysis // Nat. Protoc. - 2013. - Vol. 8. P. 1494-1512/

92. Harkness J. M., Kader M. & DeLuca N. A. Transcription of the herpes simplex virus 1 genome during productive and quiescent infection of neuronal and nonneuronal cells // J. Virol. -2014. - Vol. 88. P.6847-6861.

93. Haynes G. D. et al. Cryptic hybridization and introgression between invasive Cyprinid species Cyprinus carpio and Carassius auratus in Australia: Implications for invasive species management // Anim. Conserv. - 2012. Vol. 15. P. 83-94.

94. Ilouze M., Dishon A. & Kotler M. Coordinated and sequential transcription of the cyprinid herpesvirus-3 annotated genes // Virus Res. -2012/ - Vol. 169. - P. 98106.

95. Kim D. et al. TopHat2: accurate alignment of transcriptomes in the presence of insertions, deletions and gene fusions // Genome Biol. - 2014. - Vol. 14, P. 36.

96. Kopylova E., Noe L. & Touzet H. SortMeRNA: fast and accurate filtering of ribosomal RNAs in metatranscriptomic data. Bioinformatics 28, 3211-3217 (2012).

97. Li H. et al. The Sequence Alignment/Map format and SAMtools // Bioinformatics. - 2009. -Vol. 25. P. 2078-2079.

98. Li L., Stoeckert C. J. & Roos D. S. OrthoMCL: Identification of Ortholog Groups for Eukaryotic Genomes // Genome Res. - 2003. - Vol. 13. - P. 2178-2189.

99. Magadan S., Sunyer O. J. & Boudinot P. In Pathogen-Host Interactions: Antigenic Variation v. Somatic Adaptations (eds. Hsu E. & Du Pasquier L.) 235-264, doi: (Springer International Publishing, 2015).10.1007/978-3-319-20819-0_10.

100. Magadán-Mompó S., Zimmerman A. M., Sánchez-Espinel C. & Gambón-Deza F. Immunoglobulin light chains in medaka (Oryzias latipes) // Immunogenetics. -2013. -Vol. 65. P. 387-396.

101. Mestas E. Congenital Cytomegalovirus //Adv Neonatal Care. - 2016. - Vol. 16(1). P. 60-65.

102. Mihály I., Arányi Z., Prinz G., Lukács A., Kolozsi T., Liptai Z., Bábinszky A., Kodaj I., Petik D., Lázár G. The role of virological tests in the diagnosis of cytomegalovirus infection in pregnant women // Orv Hetil. - 2014. - Vol. 155(41). -P. 1632-42.

103. Milovanovic M., Drozdenko G., Weise C. et al. Interleukin-17A Promotes IgE Production in Human B Cells // J Invest Dermatol. - 2010. - 130(11). - P. 2621-2628

104. Negenborn J., van der Marel M. C., Ganter M. & Steinhagen D. Cyprinid herpesvirus-3 (CyHV-3) disturbs osmotic balance in carp (Cyprinus carpio L.)- A potential cause of mortality // Vet. Microbiol. -2015. - Vol. 177. - P. 280-288.

105. Niu D. et al. Microfibrillar-associated protein 4 (MFAP4) genes in catfish play a novel role in innate immune responses // Dev. Comp. Immunol. - 2011. - Vol. 35. P. 568-579.

106. Ouyang P. et al. The IL-10 homologue encoded by cyprinid herpesvirus 3 is essential neither for viral replication in vitro nor for virulence in vivo // Vet. Res. -2013. - Vol. 44. P. 1-18.

107. Phadke, V.K.; Bednarczyk, R.A.; Salmon, D.A.; Omer, S.B. Association between vaccine refusal and vaccine-preventable diseases in the United States: A review of measles and pertussis // JAMA. - 2016. Vol. 315. P. 1149-1158.

108. Piazzon M. C. et al. Cyprinid Herpesvirus 3 Il10 Inhibits Inflammatory Activities of Carp Macrophages and Promotes Proliferation of Igm + B Cells and Memory T Cells in a Manner Similar to Carp Il10 // J. Immunol. - 2015. Vol. 195. P. 3694-3704 .

109. Piazzon M. C., Wentzel A. S., Wiegertjes G. F. & Forlenza M. Carp Il10a and Il10b exert identical biological activities in vitro, but are differentially regulated in vivo. Dev. Comp. Immunol. doi: (2016).10.1016/j.dci.2016.08.016.

110. Planched B. Prospects of a vaccine for the prevention of congenital cytomegalovirus disease // Med Microbiol Immunol. - 2016. - Vol. 205(6). - P. 537-547

111. Quast C. et al. The SILVA ribosomal RNA gene database project: improved data processing and web-based tools // Nucleic Acids Res. - 2013. - Vol. 41. -P.590-596.

112. Rakus K. et al. Cyprinid herpesvirus 3: An interesting virus for applied and fundamental research // Vet. Res. - 2013. - Vol. 44. - P. 1-16.

113. Rakus K. et al. Major histocompatibility (MH) class II B gene polymorphism influences disease resistance of common carp (Cyprinus carpio L.) // Aquaculture -2009.- Vol. 288. P. 44-50.

114. Rakus K. L. et al. Gene expression analysis of common carp (Cyprinus carpio L.) lines during Cyprinid herpesvirus 3 infection yields insights into differential immune responses // Dev. Comp. Immunol. - 2012 . - Vol. 37. - P. 65-76.

115. Rosenkranz D. et al. Identification of envelope protein pORF81 of koi herpesvirus // J. Gen. Virol. - 2008. - Vol. 89. - P. 896-900.

116. Rota, P.A.; Brown, K.; Mankertz, A. et al. Global distribution of measles genotypes and measles molecular epidemiology // J. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 204. - P. 514-S523.

117. Saldan A., Forner G., Mengoli C., Gussetti N., Palu G., Abate D . Strong CellMediated Immune Response to Human Cytomegalovirus Is Associated With Increased Risk of Fetal Infection in Primarily Infected Pregnant Women // Clin Infect Dis. - 2015. - Vol. 61(8) - P. 1228-34.

118. Sunarto A. & McColl K. A. Expression of immune-related genes of common carp during cyprinid herpesvirus 3 infection // Dis. Aquat. Organ. - 2015. - P. 113, 127-135.

119. Sunarto A. et al. Koi Herpesvirus Encodes and Expresses a Functional Interleukin-10 // J. Virol. - 2012. - Vol. 86. - P. 11512-1152.

120. Sunarto A. et al. Characteristics of cyprinid herpesvirus 3 in different phases of infection: implications for disease transmission and control // Virus Res. -2014. Vol. 188. - P. 45-53.

121. Takahashi, S.; Metcalf, C.J.E.; Ferrari, M.J. et al. Reduced vaccination and the risk of measles and other childhood infections post-ebol // Science. - 2015. - Vol. 347. P. 1240-1242.

122. Thompson, K.M. Evolution and use of dynamic transmission models for measles and rubella risk and policy analysis // Risk Anal.- 2016. - Vol. 36. - P. 1383-1403.

123. Torrent F. et al. The amino-terminal domain of ORF149 of koi herpesvirus is preferentially targeted by IgM from carp populations surviving infection. Arch. Virol. doi: (2016).10.1007/s00705-016-2934-4.

124. Trapnell C. et al. Differential gene and transcript expression analysis of RNA-seq experiments with TopHat and Cufflinks // Nat. Protoc. - 2012. - Vol. 7. P. 562578.

125. Wang J.-T., Li J.-T., Zhang X.-F. & Sun X.-W. Transcriptome analysis reveals the time of the fourth round of genome duplication in common carp (Cyprinus carpio) // BMC Genomics. -2012. -Vol.13. P. 96 .

126. Weinstein J. A., Jiang N., White R. A., Fisher D. S. & Quake S. R. High-Throughput Sequencing of the Zebrafish Antibody Repertoire // Science. - 2009. -Vol. 324. - P. 807-810.

127. Wujcicka W., Wilczynski J., Nowakowska D. Alterations in TLRs as new molecular markers of congenital infections with Human cytomegalovirus? // Pathogens and Disease. - 2014. Vol. 70. - P. 3-16.

128. World Health Organization Regianl Official for Europe. 4th Meeting of the European Regional Verification CommissionforMeaslesandRubellaElimination (RVC);

129. Wu Y. et al. Human glutathione S-transferase P1-1 interacts with TRAF2 and regulates TRAF2-ASK1 signals // Oncogene - 2006. - Vol. 25. P. 5787-5800.

130. Xu P. et al. Genome sequence and genetic diversity of the common carp, Cyprinus carpio. Nat. Publ. Gr. 46, 1212-1219 (2014). Waters J. P., Pober J. S. & Bradley J. R. Tumour necrosis factor in infectious disease // J. Pathol.- 2013. - Vol. 230. P. 132-147.

131. Yaari G. & Kleinstein S. H. Practical guidelines for B-cell receptor repertoire sequencing analysis // Genome Med. -2015. - Vol. 7. - P.121.

132. Yaari G., Uduman M. & Kleinstein S. H. Quantifying selection in high-throughput Immunoglobulin sequencing data sets // Nucleic Acids Res. -2012. -Vol. 40. -P. 10-12.

133. Ye J., Ma N., Madden T. L. & Ostell J. M. IgBLAST: an immunoglobulin variable domain sequence analysis tool. Nucleic Acids Res. - 2013. - Vol. 41. P.34-40.

134. Zhang, Y.; Wang, H.; Xu, S.; et al. Monitoring progress toward measles elimination by genetic diversity analysis of measles viruses in China 2009-2010// Clin. Microbiol. Infect. - 2014. - Vol. 20. P. 566-577.