2-хлорхинолин-3-карбальдегиды в синтезе новых конденсированных гетероциклических систем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Комбаров, Роман Викторович

• Комбаров, Роман Викторович
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Комбаров, Роман Викторович

I Введение

II Обзор литературы. Синтез аннелированных и гетероциклических аналогов 1,4-бензоксазепинов

2.1 Синтезы с образованием связи C(ia) - О

2.2 Синтезы с образованием связи С@> - О

2.3 Синтезы с образованием связи С(3) - N

2.4 Синтезы с образованием связи С(5) - С(5а)

2.5 Синтезы с образованием связи С@) — N

2.6 Синтезы с образованием связи Ср> - О + С(3) - N

2.7 Перегруппировки и другие методы

III Обсуждение результатов

IV Экспериментальная часть

V Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «2-хлорхинолин-3-карбальдегиды в синтезе новых конденсированных гетероциклических систем»

Разнообразие и широта биологического действия соединений, содержащих хинолиновый фрагмент, общеизвестны.[1]. Поэтому поиск новых производных на основе хинолиновой системы представляет интерес как с точки зрения фундаментальных исследований по разработке методов получения и изучению химических свойств, так и в плане целенаправленного синтеза соединений этого класса с прогнозируемыми биологическими свойствами. Уникальным субстратом для построения разнообразных хинолиновых производных является система 2-хлорхинолин-3-карбальдегида, в которой присутствуют два достаточно реакционноспособных центра - альдегидная группа и подвижный атом галогена. Такое сочетание позволяет использовать этот синтон для получения разнообразных производных самого хинолина, а также широкого спектра новых гетероциклических систем на его основе.

Целью исследования явилось изучение возможности применения производных 2-хлорхинолин-З-карбальдегида для построения новых конденсированных систем, а также изучение зависимости биологических свойств от структуры полученных соединений. Несмотря на то, что существует ряд публикаций, посвященных химии 2-хлорхинолин-З-карбальдегидов, поиск новых возможностей их модификации и расширение их синтетического потенциала представляет большой интерес. Очень перспективной с точки зрения потенциальной биологической активности представлялется система 4,5-дигидро[1,4]оксазепино[7,6-6]хинолин-3(2Н)-она. До сих пор в литературе отсутствуют сведения о таких гетероциклических структурах. Получены некоторые структурные аналоги этой системы, среди которых выявлены соединения, обладающие антигистаминной активностью [2]. Среди других гетероаналогов обнаружены соединения проявляющие, антивирусную, антибактериальную и противовоспалительную активность [3-5]

Поэтому, важной составляющей исследования, подтверждающей его актуальность является изучение биологических свойств всех вновь синтезированных соединений Современный подход к поиску активных соединений, как правило, включает в себя этапы компьютерного моделирования с последующим проведением опытов на реальных биомишенях. Применение такого подхода позволило существенно ограничить поле поиска активных соединений и сосредоточится на синтезе наиболее перспективных представителей.

Поскольку в синтетической части работы основное внимание уделено разработке универсального метода синтеза производных 4,5-дигидро [ 1,4] оксазепино [7,6-6]хинолин-3 (2Н)-она, в литературном обзоре, предваряющем обсуждение результатов, обобщен материал по методам синтеза и свойствам 1,4-бензоксазепинов их аннелированных и гетероциклических аналогов.

II ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Синтез аннелированных и гетероциклических аналогов 1,4бензоксазепинов

Соединения, содержащие семичленный гетероциклический фрагмент, используются в медицине в качестве препаратов, активно применяющихся в психотерапии. Так, с начала 1960-х годов сформировалась целая фармакологическая группа транквилизаторов на основе 1,4- бензодиазепина (например, феназепам, оксазепан, элениум), которая является одной из самых распространенных лекарственных групп. Замена циклического атома азота N(i) в бензодиазепинах на кислород или серу приводит к бензокс- и бензтиазепинам, которые, в отличие от безодиазепинов, не обладают выраженными седативными свойствами. Среди таких производных найдены антагонисты кальциевых каналов, широко использующиеся в качестве гипотензивных средств (например, дилтиазем).

Сочетание семичленного гетероцикла и другого гетероциклического фрагмента, позволяет получить ряд новых систем, которые являются интересными и перспективными объектами для изучения их биологических свойств. Поэтому в настоящее время ведется активный поиск удобных путей синтеза такого рода соединений.

Производные 1,4-оксазепина являются одними из наиболее распространенных и исследуемых типов соединений среди всех изомерных оксазепинов. Это обусловлено их широким, по сравнению с другими изомерами, использованием для биологических или фармацевтических целей.

В настоящем литературном обзоре обобщены и проанализированы способы получения бенз- и гетероаннелированных 1,4-оксазепинов с различной степенью насыщенности цикла, опубликованные за последние 35 лет. С общим структурным фрагментом А, В или их комбинацией

А В

Наиболее логично и рационально за основу классификации методов синтеза избрать тип связи, образующийся при замыкании цикла, поскольку такой тип классификации теснее всего примыкает к современной ретросинтетической концепции. Отдельное внимание уделено различным типам перегруппировок, используемых для получения подобных систем.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Комбаров, Роман Викторович

V ВЫВОДЫ

1. На основе 2-хлорхинолин-З-карбальдегидов предложен универсальный синтетический подход к ранее неизвестным 4,5-дигидро[1,4]оксазепино[7,6-6]хинолин-3(2Н)-онам, содержащим заместители разного электронного и пространственного характера в различных положениях трициклической системы.

2. Показана возможность получения разнообразных серу- и кислородсодержащих трициклических систем, исходя из 2-хлорхинолин-З-карбальдегида на примере синтеза систем 3,4-дигидро-2Н-[1,3]тиазино[6,5-&]хинолина и 3,4-дигидро-2Н-[1,3]оксазино[6,5-6]хинолона-2

3. Разработан способ восстановительного аминирования замещенных 2-хинолон-3-карбальдегидов и на его основе впервые получены неизвестные ранее 3-аминометильные производные хинолона-2.

4. Найден препаративный метод синтеза ряда новых производных 4-аминозамещенных 2-хлорхинолин-З-карбальдегидов по реакции региоселективного нуклеофильного замещения подвижного атома галогена в положении 4 6-метокси-2,4-дихлорхинолин-3-карбальдегида серией вторичных аминов. Структуры продуктов замещения доказаны с методом хроматомасс-спектрометрии, спектороскопии ЯМР !Н и эксперимента 2D NOESY.

5. Проведен виртуальный скрининг среди всех типов синтезированных хинолиновых производных с использованием программного пакета SYBYL 6.9 (Tripos Inc.), с целью предсказания активности по отношению к серотониновым и дофаминовым рецепторам и к ферменту каспаза-3. В результате удалось сузить поле поиска активных соединений

6. В испытаниях in vitro найдены ингибиторы фермента каспаза-3 среди производных З-аминометилхинолона-2, содержащих у атома азота аминометильной группы арильный или азогетарильный заместитель. Полученные данные реальных биологических тестов хорошо согласуются с прогнозом, полученным в результате виртуального скрининга

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Комбаров, Роман Викторович, 2004 год

1. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Химия, 2001, 192 с.

2. Cale A.D., Gero T.W., Walker K.R., Lo Y.S., Welstead W.J., et al. Benzo- and pyrido-l,4-oxazepin-5-ones and -thiones: Synhesis and structure-activity relationships of a vew series of Hj antihistamines. // J. Med. Chem. 1989. Vol. 32.9. P. 2178-2199.

3. Klunder J. M., Hargrave K. D., West M., Cullen E., Pal K., et al. Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase 2. Tricyclic pyridobenzoxazepinones and dibenzoxazepinones. // J. Med. Chem. 1992. Vol. 35. №10. P. 1887-1897.

4. Effland R.C., Davis L. Synthesis of Pyrrolo2,l-c.[l,4]benzoxazepines. 1. A novel heterocyclic ring system. II J. Heterocyclic Chem. 1985. Vol. 22. P. 10711075.

5. Tomer IV J.D., Shutske G.M., Friedrich D. Synthesis of the novel thieno4,3,2-ef.[l,4]benzoxazepine ring system: 4,5-dihydro-3-(4-pyridinyl)thieno[4,3,2-ef][l,4]bezoxazepine maleate. // J. Heterocyclic Chem. 1997. Vol. 34. P. 17691772.

6. Ouyang X., Tamayo N., Kiselyov A.S. Solid support synthesis of 2-substituted dibezb,f.oxazepin-ll(10H)-ones via SNAr methodology on AMEBA resin. // Tetrahedron. Хромато-масс спектр (M+H)+ 325(100%). 1999. Vol. 55. P. 28272834.

7. Brewster K., Harrison J.M.,. Inch T.D. The synthesis of some pyridol,4.benzoxazepines and a dipirido[l,4]oxazepine. // J. Heterocyclic Chem. Vol. 15. P. 1497-1499

8. Schultz A.G., Flood L. Regio- and stereoselective control in the addition of grignard reagents to the pyridine ring system. // J.Org.Chem. 1986. Vol. 51. P. 838-841.

9. Attar A. // Chem. Ber. 1973. Bd. 106. S. 3524-3532.

10. Zecchini G.P., Torrini I., Paradisi M. Sinthesis of quino2,3-b.[ 1,5]benzoxazepines. // Heterocycles. 1987. Vol. 26. № 9. P. 2443-2447.

11. Torrini I., Zecchini G.P., Paradisi M. Sinthesis of p-Laktam derivatives of 1,5-benzoxazepines and 1,5-benzothiazepines. // Heterocycles. 1990. Vol. 31. № 9. P. 1687-1691.

12. Simay A., Takacs K. Aminopyrazoles. Part 3 (1). Synthesis of the novel ring systems pyrazolo4',3':5,6.pyrido[2,3-b][l55]benzoxazepine and [ 1,5]bezoythiazepine. II J.Heterocyclic. Chem. 1982. Vol. 19. P. 809-811.

13. Kwiecien H. Synthesis and properties of new 2-alkyl-1,4-benzoxazepine derivatives. Part I. Synthesis and cyclization of 2-phenoxyalkanoic acid derivatives. //Polish. J.Chem. 1996. Vol. 70. P. 733-741.

14. Kwiecien H., Baumann E. Synthesis and properties of new 2-alkyl-1,4-benzoxazepine derivatives. Part II. Halogenated 2-alkyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepine-3,5-diones. // Polish. J. Chem. 1997. Vol. 71. P. 1246-1253.

15. Kwiecien H. Synthesis and properties of new 2-alkyl-l,4-benzoxazepine derivatives. Part III. Synthesis and cyclization of 2-(2-Carboxyphenoxy)-alkanamides. I I Polish. J. Chem. 1998. Vol. 72. P. 2254-2260.

16. Freedman J., Huber E. An unusual oxazole formation. I I J. Heterocyclic Chem. 1990. Vol. 27. P. 343-346.

17. Кост А. Н. Станкевичус А.П. // ХГС, 1971, №7, С. 1288-1292

18. Shutske G.M., Kapples K.J.A novel synthesis of 3-amino-1,2-benzisoxazoles -an entry into the isoxazolo3,4,5-e,/} [ 1,4.benzoxazepine ring sistem. // J. Heterocyclic Chem. 1989. Vol. 26. P. 1293-1298.

19. Orlek В., Sammens P.G., Weller D.J. Steric acceleration of intramolecular cycloaddition reactions. II Tetrahedron. Vol.49. № 36. P.8179-8194.

20. Orlek В., Sammens P.G., Weller DJ. Steric acceleration of intramolecular azide cycloadditions. // J.Chem.Soc Chem. Commun. 1993. Vol. 7. P. 607-608.

21. Moskowitz H., Mignot A., Miocque M. Synthese du noyau dihydro-5,6-s-triazolo2,3-d.benzoxazepine-l,4. II J. Heterocyclic Chem. 1979. Vol. 16. P. 10771079.

22. Waefelaer A., Pecher J., Dubois A., Poultier P. Synthesis of benzoxazepine derivatives I. 5-Aryl-2,3-dihydrobenzf.-l,4-oxazepines. // Bull. Soc. Chim. Beiges. 1976. Vol. 85. P. 787-790.

23. Waefelaer A., Pecher J., Dubois A., Poultier P. Synthesis of benzoxazepine derivatives II. 5-Aryl-2,3,4,5-tetrahydrobenzf.-l,4-oxazepines. // Bull Soc. Chim. Beiges. 1976. Vol. 85. P. 898-901.

24. Effland R.C., Helsley G.C, Tegeler J.J. Synthesis of l,4-benzodiazepino4,5-d.[l,4]benzoxazepines. II J. Heterocyclic Chem. 1982. Vol. 19. P. 537-539.

25. Nagarajan K. Kondensierte heterotricyclen: Synthese von pyridin-anellierten dibenz<b,f><l ,4>oxazepinen. I I Indian J. Chem. 1974. Vol. 12. P. 252-257.

26. Nagai Y., Irie A., Nakamura H., Katsuhiko H, Uno H., Nishimura H. Nonsteroidal antiinflammatory agents. 1. 10,11-Dihydro-ll-oxodibenzb,f.oxepinacetic acids and related compounds. // J. Med. Chem. 1982. Vol. 25. №9. P. 1065-1070.

27. Swett L. R., Stein R. G., Kimura E. Т. Derivatives of 4,5,-dihydro-l,3,-dimethyl-lH-pyrazolo3,4-b.[l,4]benzoxazepine with antiinflammatory activity. // J. Med. Chem. 1972. Vol. 15. №1. P. 42-45.

28. Marchand G., Decroix В., Morel J. Synthesis in the thienobenzoxazepine series. First synthesis of a diethienoxazepine. // J. Heterocyclic Chem. 1984. Vol. 21. P. 877-880.

29. Radinov R., Haimova M., Simova S., Simova E. Preparation of Pyrido3,4-f.-1,4-oxazepines O-N Smiles rearrangement in 4-substituted 3-benzoylpyridines. // Liebigs Ann. Chem. 1988. P. 231-234.

30. Левковская Л.Г., Сазонов H.B., Гринева H.B., Мамаева И.Е., Серочкина Л.А., Сафонова Т.С. Исследование азот- и кислородсодержащих гетероциклов 42. Пиримидо4,5-Ь.- и пиридо[2,3-Ь][1,4]бензоксазепины. // ХГС. 1985. №1. С. 122-125.

31. SteinerG. Synthesen von 2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxiden. II. Umsetzung von beta-dicarbonylverbindungen Mit N,0,S-dinucleophilen. // J. Liebigs Ann.Chem. 1978. № 4. S.643-657.

32. Ahmed Н.М., Elwahy М. Synthesis of new benzo-substituted macrocyclic ligands containing quinaxaline subumts. // Tetrahedron. 2000. Vol. 56. P. 897-907.

33. Kostka K., Budzisz E., The synthesis and reactions of 9,10-dihydropyrro-lo3,4-B.[l,4]benzoxazepine derivatives with amines. // Pol. J. Chem. 1991. Vol. 65. № 5-6. S.889-897.

34. Huckle D., Lockhart I.M., Wright W. The preparation of some 2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin-5(4H)-ones and related compounds. // J. Chem. Soc. 1965. P.1137-1141.

35. Evans D., Lockhart I.M. Schmidt reaction with aromatic ketones. // J. Chem. Soc. 1965. P.4806-4812.

36. Sidhu G.S., Thyagarajan G., Bhalerao U.T. Synthesis and proton magnetic resonans spectra of 2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5(4H)-ones. // J. Chem. Soc. 1966. P.969-971.

37. Misiti D., Rimatori V. 2,3-Dihydro-3-phenyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-one from the reaction of the flavanone with hydrazoic acid. // Tetrahedron left. 1970. P.947-950.

38. Misiti D., Rimatori Y. 2,3-Dihydro-l,4-benzoxazepin-5(4H)-one from the Schmidt reaction of the flavanone with hydrazoic acid. I/Gazz. Chim. Ital. 1971. Vol. 101. P.167-172.

39. Levai A., Bognar R. Oxazepine und thiazepine IV. Synthese von 2-phenyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepinderivaten. II Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1978. Vol. 97. №1,P. 77-83.

40. Litkei G. Patonay T. Flavonoids, XXXVII. Ring contraction and ring enlargement reactions with trimethylsilyl azide in the field of flavonoids. // Acta Chim. Hung. 1983. Vol. 114. №1. P. 47-56.

41. Levai A., Timar Т., Frank L., Hosztafi S. Synthesis of 2,2-dimethylbezoxazepinones by the Beckmann rearrangement 2,2-dimethyl-4-chromanone oxime. // Heterocycles. 1992. Vol. 34. P. 1523.

42. Kaye P.T., Mphahele M.J., Brown M.E. Benzodiazepine analogues. Part 9. Kinetics and mechanism of the azidotrimethylsilane-mediated schmidt reaction of flavanones. II J. Chem, Soc., Perkin Trans I.1995. № 2. P. 835-838.

43. Smith P.A.S., Antoniades E.P. Interplay of steric and electronic factors affecting geometrical isomerism of diaryl ketimine derivatives. // Tetrahedron. 1960. Vol. 9. P. 210-229.

44. Bhalerao U.T., Thyagarajan G. Electonic and steric effects in the Beckmann rearrangement of chromanone oximes. // Indian J. Chem. 1969. Vol. 7. P. 429-433.

45. Levai A., Toth G., HalaszT.Timar J., Frank. L., Hosztafi S. Synthesis of 2,2-dimethylbenzoxazepinones by the Beckmann rearrangement of 2,2-dimethyl-4-chromanone oximes. // Heterocycles. 1994. Vol.38. № 2. P. 305-318.

46. Majo V.J., Venogupal M., Prince A. A. M., Perumal P.T. A new route to the synthesis of N-formyl lactams using vilsmeier reagent. // Synthesis Commun. 1995.Vol. 25. №23. P. 3863-3868.

47. Duddeck H., Levai A. Conformational analysis and (13)C-NMR investigations of some 1,4-benzoxazepine derivatives. H Arch. Pharm. (Weinheim). 1983. Bd.316. № 2. S.100-105.

48. Toth G., Halasz J., Levai A., Rezessy B. Conformational analysis of 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-l,4-benzoxazepines and their 1,5-isomers. // Monatsh. Chem. 1997. Vol. 128. № 5-6. P. 625-632.

49. Ugi I. Mit Sekundar-Reaktionen gekopelte a-Additionen von Immonium-Ionen. // Angew. Chem. 1962. Bd.74. №1 S. 9-22.

50. Zhang J., Jacobson A., Rusche J.R., Herlihy W. Unique structures generated by Ugi 3CC Reactions using bifunctional starting materials containing aldehyde and carboxylic acid. И J.Org. Chem. 1999. Vol.64. № 3.P. 1074-1076.

51. Lunsford C.D., Cale A.D., Wared J.W., Franko B.V. Jenkins H.J. 4-(P-Substituted ethyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinones. A new series of CNS stimulants. II J. Med. Chem. 1964. Vol. 7. № 3. P.302-310.

52. Tietze L.F., Brotz M., Machik R., Kiedrowski G.V. Stereospecificity in intramolecular hetero-Diels-Alder reactions of 2-benzylidene-l,3-dycarbonyl compounds. // J.Org.Chem. 1987. Vol. 52. №8. P. 1638-1640.

53. Bonsignore L., Loy G., Secci D., Logu A., Palmieri G. Synthesis and antimicrobial activity of benzo-condensed heterocyclic derivatives. // Farmaco. 1990. Vol. 45. № i.p. 1245-1250.

54. Feriani A., Gaviraghi G., Toson G., Valsecchi В., Caldirola P., et al. A novel class of cholinergic agents structurally related to 2-morpholinol. // Farmaco. 1992. Vol. 47. №1. P. 3-20.

55. Moormann A. E., Metz S., Toth M.V., Moore W.M., Jerome G., et al. Selective heterocyclic amidine inhibitors of human inducible nitric oxide synthase. // Bioorg. Med. Chem. Lett:, 2001. Vol.11. № 19. P. 2651-2654.

56. Nickolson V.J., Wieringa J. H. Presynaptic a-block and inhibition of noradrenaline and 5-hydroxytryptamine reuptake by a series of compounds related to mianserin. II J. Pharm. Pharmacol. 1981. Vol. 33. P. 760-766.

57. Hallinan E.A., Hagen T.J., Husa R.K., Tsymbalov S., Rao S.N., et al. N-Substituted dibenzoxazepines as analgesic PGE2 antagonists. // J. Med. Chem.1993. Vol. 36. № 22. P. 3293- 3299.

58. Walther G., Daniel H., Bechtel W., D.; Brandt K. New tetracyclic guanidine derivatives with Hj-antihistaminic properties, chemistry of epinastine. // Arzneim.

59. Forsch. 1990. Vol. 40. № 4. P. 440-446.

60. Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. М.: Медицина. 1983. 272 с.

61. Suzuki М., Iwasaki Н., Fujikawa Y., Kitahara М., Sakashita М., Sakoda R. Synthesis and biological evaluations of quinoline-based HMG-CoA reductase inhibitors. II Bioorg. Med. Chem. 2001.Vol. 9. № 10. P. 2727 2744.

62. Fang F.G., Bankston D.D., Huie E. M., Johnson M., Kang M., et al. Convergent catalytic asymmetric synthesis of camptothecin analog GI147211С. // Tetrahedron. 1997. Vol. 53. № 32. P. 10953-10970.

63. Prakash G.A., Rajendran S.P. Convenient synthesis of 8,9,10,11-tetrahydrodibenzob,h.[l,6]naphthyridin-6(5H)ones. II Heterocycl. Commun. 2001. Vol. 7. № 4. P. 353-358.

64. Marsais F., Godard A., Queguiner G. Directed ortho-lithiation of chloroquinolines. application to synthesis of 2,3-disubstituted quinolines. // J. Heterocyclic Chem. 1989. Vol. 26. P. 1589-1594.

65. Meth-Cohn O., Narine В., Tarnowski B. A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines. Part 5. The synthesis of 2-clorquinoline-3-carbaldehydes. И J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1.1981. P. 1520-1530.

66. Meth-Cohn O., Narine В., Tarnowski B. A Versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines. // Tetrahedron Letters. 1979. Vol. 33. P. 3111-3114.

67. В.Г.Граник Основы медицинской химии, М.:Вузовская книга, 2001, 384 с.

68. Cziaky Z. Chlorination of 2-chloroquinolines-3-carbaldehydes. // Synthetic Commun. 1991. Vol. 21, P. 1929-1934.

69. Bhat В., Bhaduri A.P. Synthesis of substituted 8-amino-2-chloroquinolines. // Indian J. Chem.Sect. B. 1984, Vol. 23. P. 33-37.

70. Trecourt F., Mongin F., Mallet M., Queguiner G. Synthesis of 7H-pyridol-<2,3-c>-carbazoles from 5-bromo-8-methoxyquinolines via coupling and azide cyclization reactions. II J. Heterocyclic Chem. 1995. Vol. 32. № 4. P. 1261-1268.

71. Nakano Y., Imai D. Synthesis of 5-Substituted Quinolin-8-ols. // Synthesis. 1997. №12. P. 1425-1428.

72. Kidwai M., Negi N. Synthesis of some novel substituted quinolines as potent analgesic agents. // Monatsh. Chem. 1997 Vol. 128. № 1. P. 85-90.

73. Ashok K., Sridevi G., Umadvi Y. Novel rearrangement of 3-arylisoxazol-5(4H)-ones: one-pot synthesis of new 2,4-dichloroquinoline-3-carbaldehydes. // Synthesis 1993 № 6. P. 623-626.

74. Stadlbauer W; Prattes S., Fiala W. Ring closure and rearrangement reactions of 4-azido-2-oxoquinoline-3-carboxylates and 4-azidocoumarin-3-carboxylates. // J. Heterocyclic Chem. 1998. Vol. 35. № 3. P. 627-636.

75. Khattab A., Zeid I., Kappe T. Quinolines with heteroatom substituents in position 2 and 4. И Ach. Mod. Chem. 1994. Vol. 131. № 3-4. P. 521-528.

76. Shiota Т., Yamamori T. Regioselective reactions of organozinc reagents with 2,4-dichloroquinoline and 5,7-dichloropyrazolo<l,5-a>pyrimidine. // J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. № 2. P. 453-457.

77. Джоуль Дж., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений М.: Мир, 1975, 398 с.

78. Bhat N.; Bhaduri A. Novel syntheses of 3-cyano-3,4-dihydroquinolin-2(lH)-one and derivatives of 2,3-dicarbomethoxy-2-hydroxycyclopenta<b>quinoline <1>. II J. Heterocyclic Chem. 1986. Vol. 23. P. 409-411.

79. Tilakraj Т., Ambekar S. Synthesis and mass spectra of some 2H-pyrano(2,3-b)quinolin-2-ones. II J. Indian Chem. Soc. 1985. Vol. 62. № 3.P. 251-253.

80. Blankenstein W.E., Capps J. D. Some derivatives of 8-methylquinoline. // J. Am. Chem. Soc. 1954. Vol. 76. № 12. P. 3211-3213.

81. Houston G., Brooks Jr., Laakso J.W., Metzler. D.E. Synthesis of vitamin Вб derivatives I. Preparation of some isopyridoxamine derivatives from isopyridoxal. H J. Heterocycl. Chem. 1966. Vol. 3. P. 126-128.

82. Gaedcke F., Knorr R., Zymalkowski, F. Structure dependance of antiplasmodic activity of 3-<N-(4-amidosulfonylphenyl)aminomethyl>quinoline. // Arch.Pharm.(Weinheim Ger.). 1980. Bd. 313. № 2. S. 166-173.

83. Kolloff H. Sulfanilamide compounds. IV. N4-Aryl- and N4 -Arylidine-N -substituted sulfanilamides. //J. Am. Chem. Soc. 1940. Vol. 62. №> 7. P. 1647-1649.

84. Elslager E., Benton E., Short F., Tendick F. Synthetic amebicides. I. Heterocyclic 2,2-dichloro-N-(2-hydroxyethyl)-N-substituted acetamides. // J. Am. Chem. Soc. 1956. Vol. 78. № 14. P. 3453-3457.

85. Villani F.J., King M S., Papa D. Substituted tertiary amines. // J. Am. Chem. Soc. 1951. Vol. 73. № 12. P. 5916-5917.

86. Boduszek В., Wieczorek J.S. Synthesis of 1-amino-l-(pyridyl)-methanephosphonates and corresponding acids via pyridylaldimines. // J. Prakt. Chem. 1986. Bd. 328. №. 4.S. 627-634.

87. Basile Т., Bocoum, A., Savoia, D., Umani-Ronchi A. Enantioselective synthesis of homoallylic amines by addition of allylmetal reagents to imines derived from (S)-valine esters. // J. Org. Chem. 1994. Vol. 59. № 25. P. 77667773.

88. Кузнецов B.B., Алиев A.E., Простаков H.C. Синтез 2-алкил(арил, гетарил)-4-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов. //ХГС. 1994. № 1. С. 73-78.

89. Хайрулин В.Н., Пудовик А.Н. Реакции этил п-(3-пиридилметиленамино)бензоата с фосфорными и тиогликолевыми кислотами. //Ж. Общ. Хим. 1994. Т. 64. № 5. С. 745-747.

90. Srivastava R. P., Seth М., Bhaduri А. P., Bhatnagar S., Guru P. Y. Synthesis and biological evaluation of 4-substituted tetrazolo<4,5-a>quinolines and 2,3-disubstituted quinoline derivatives. // Indian J. Chem. Sect. B. 1989. Vol. 28. P. 562-573.

91. Borch R.F., Bernstein M.D. Cyanohydridoborate anion as a selective reducing agent. II J. Am. Chem. Soc. 1971. Vol. 93. № 12. P. 2897-2904.

92. Mattson R.J., Pham K.M., Leuck D.J., Cowen K. A. An improved method for reductive alkylation of amines using titanium(IV) isopropoxide and sodium cyanoborohydride. И J. Org. Chem. 1990; Vol. 55. № 8. P. 2552-2554.

93. Brussee J., van Rolf A.T.M., Kruse C.G., van der Gen A. Magnesium ion mediated stereospecific formation of N-substituted ethanolamines during reductive amination. // Tetrahedron: Asymmetry. 1990. Vol. 1. № 3. P. 163-166.

94. Bhattacharyya S., Chatterjee A., Duttachowdhhury S.K. Use of zinc borohydride in reductive amination: an efficient and mild method for N-methylation of amines. // J.Chem.Soc. Perkin Trans 1.1994. № 1. P. 1-2.

95. Abdel-Magid A.F., Maryanoff C.A., Carson K.G. Reductive amination of aldehydes and ketones by using sodium triacetoxyborohydride. // Tetrahedron Letters. 1990.Vol. 31 № 39. P. 5595-5598.

96. Kem K.M., Nguyen N.V., Cross D.J. Phase-Transfer-Catalyzed Michaelis-Becker Reaction. II J. Org. Chem. 1981 Vol. 46 № 25. P. 5188-5192.

97. Lease T.G., Shea K.J. The type 2 intramolecular imino Diels-Alder reaction. Synthesis and structural characterization of bicyclon.3.1. bridgehead olefm/bridgehead lactams. II J. Am. Chem. Soc. 1993. Vol. 115. № 6. P. 22482260.

98. Cohen, G. M. Caspases: the executioners of apoptosis. // Biochem. J. 1997. P. 1-16.

99. Thornbery, N.A., Lazebnik Y. Caspases: enemies within. I I Science. 1998. № 281. P. 1312-1316.

100. Куцый М.П., Кузнецова E.A, Газиев А.И. Участие протеаз в апоптозе. // Биохимия. 1999. Т. 64. № 2. С. 115-126.

101. Friedlander R.M. Apoptosis and Caspases in Neurodegenerative Diseases. // N. Engl J. Med. 2003. № 348. P. 1365-1375.

102. Сергеев П.В., Шимановский H.Jl. Рецепторы. М.: Медицина, 1987, 396 с.

103. Klabunde Т., Hessler G. Drug Design Strategies for Targeting G-Protein-CoupledReceptors. // ChemBioChem. 2002. № 3. p. 928-944.

104. Balakin K.V., Tkachenko S.E., Lang S.A., Okun I., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Property-based design of GPCR-targeted library. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. Vol. 42. P.1332-1342.

105. Balakin K.V., Lang S.A., Skorenko A.V., Tkachenko S.E., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Structure-based versus property-based approaches in the design of GPCR-targeted libraries. И J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. Vol. 43. P. 15531562.

106. Garcia-Calvo M., Peterson E.P., Rasper D.M., Vaillancourt J.P., Zamboni R., Nicholson D.W., Thornberry N.A. Purification and catalytic properties of human caspase family members. // Cell Death Differ. 1999. Vol.6 № 4. P. 362-369.

107. Lee D., Long S. A., Murray J. H., Adams J.L., Nuttall M. E., Nadeau D.P., et al. Potent and Selective Nonpeptide Inhibitors of Caspases 3 and 1. И J. Med. Chem. 2001. Vol. 44. № 12. P. 2015-2026.

108. Fernandez M., de la CuestaE., Avendano C. Metallation of 2(1H)-quinolinone: synthesis of 3-substituted compounds.11 Synthesis. 1995. P.1362-1364.

109. Molines H., Wakselman C. Synthesis of optically active chlorofluoroacetyl chloride. II Synthesis. 1984. № 10. P. 838-839.