Анализ и моделирование параметров иммунной системы как прогностического фактора при заболеваниях кожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.01, кандидат медицинских наук Маланчук, Андрей Валентинович

• Маланчук, Андрей Валентинович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Маланчук, Андрей Валентинович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Прогнозирование и моделирование заболеваний кожи неканцерогенного и канцерогенного генеза.

1.2. Этиология и состояние иммунологической реактивности при меланоме кожи.

1.3. Особенности иммунологических реакций при заболеваниях кожи не канцерогенного генеза.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объем материала и основные принципы построения алгоритма исследования.

2.2. Методы иммунологического анализа.

2.3. Методы моделирования параметров иммунной системы с использованием описательной статистики.

2.4. Методы моделирования с использованием корреляционного анализа

2.5. Проверка адекватности построенной модели.

ГЛАВА 3. АЛГОРИТМИЗАЦИЯ ОТБОРА КОМПОНЕНТОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ДЛЯ ВКЛЮЧЕНИЯ В МОДЕЛЬ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВИДА И ТЯЖЕСТИ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ

3.1. Моделирование вклада показателей иммунной системы в динамику заболеваний кожи на основе параметров описательной статистики.

3.2. Моделирование значимости вклада показателей иммунной системы в динамику заболеваний кожи на основе корреляционного анализа.

3.3. Отбор компонентов для построения модели прогнозирования вида и тяжести заболеваний кожи на основе использования степени иммунологических расстройств и формулы расстройств иммунной системы.

ГЛАВА 4-ОЦЕНКА ТОЧНОСТИ И СПЕЦИФИЧНОСТИ МОДЕЛЕЙ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВИДА И СТЕПЕНЬ ТЯЖЕСТИ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ ПОСТРОЕННЫХ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ АЛГОРИТМОВ ОТБОРА ЗНАЧИМЫХ КОМПОНЕНТОВ.

4.1. Построение модели на основе полной матрицы.

4.2. Минимизация компонентов для построения модели с учетом результатов предварительного отбора методами традиционного анализа.

4.3. Минимизация компонентов для построения модели с учетом результатов предварительного отбора по результатам регрессионного анализа.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ и моделирование параметров иммунной системы как прогностического фактора при заболеваниях кожи»

Актуальность.

Кожа является органом, постоянно контактирующим с агрессивными факторами внешней среды, кроме того, этот орган активно реагирует на наличие внутренних патологических процессов (Кубанова А.А., 1998, 2005). Особенности строения, разнообразие функций и большое число внешних и внутренних факторов, воздействующих на кожу, обусловливают многообразие её заболеваний, требующих своевременной, точной диагностики и лечения (Ситкевич А.Е., 1997; Гандарова З.Б., 2000).

В частности, одним из наиболее распространенных инфекционных болезней человека является рожа — заболевание кожи не канцерогенного генеза (Черкасов B.JL, 1986; Бурданова Т.М., 2007). К числу неблагоприятных последствий перенесенного рожистого воспаления относится развитие хронических рецидивирующих форм этого заболевания. Ранний и точный прогноз течения рожи представляет на сегодняшний день весьма актуальную задачу (Панютич А.В. с соавт, 1995; Амбалов Ю.М. с соавт, 1998, Ковтун Э.А., 2008). Регистрируемая в России заболеваемость рожей на протяжении многих десятилетий не имеет тенденции к снижению, составляя в среднем 15-20 на 10 тысяч населения (Ратникова Л.И., с соавт. 2006, 2007, Бурданова Т.М., 2007).

Большую проблему представляют и заболевания кожи канцерогенного генеза. В 2000 году в мире, по данным Международного агентства по исследованию рака (МАИР) (Лион), было зарегистрировано более 10 млн. случаев заболевания злокачественными опухолями (ЗО), а в 2020 году число вновь выявленных случаев ЗО достигнет 16 млн. (Тымчишина М.В., 1999; Мерабишвили В.М., Чепик О.Ф., 2006, Haenssle Н.А. et al., 2009; Staudt M.R. et al., 2009). Среди злокачественных новообразований 132000 случаев заболевания составляет меланома, самая опасная форма рака кожи, при которой чрезвычайно высок процент смертельных исходов — по оценкам экспертов 66000 случаев ежегодно в результате этого заболевания

Макин И.Л., Пшениснов К. П. , 1999; Барминова И.В., 2003, Cho Е. et al., 2005; Maat W. et al, 2009).

Заболевание и рожей и меланомой с одинаковой частотой встречается как в молодом, так и в пожилом возрасте, у мужчин и женщин, причем чаще страдают лица активного в трудовом и социальном плане возраста от 30 до 50 лет (Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Барчук А.С., 1996; Кубанов А.А. 1998).

По современным представлениям формирование рожистого воспаления происходит на фоне снижения факторов неспецифической резистентности организма, а также комплексной недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунитета (Черкасов В.Л., 1986; Амбалов Ю.М. и соавт., 1998; Gumy A. et al., 2004; Ferrone C.R. et al., 2005; Hsu J.Y. et al., 2009).

Взаимоотношения компонентов иммунной системы и меланомы на клеточном уровне так же активно обсуждаются в последние годы в научной литературе. В частности, с помощью моноклональных антител и техники клонирования цитотоксических Т-лимфоцитов удалось идентифицировать большое число опухолеассоциированных антигенов, экспрессируемых на клетках меланомы (Кравец Б.Б. с соавт. 1999; Костенко С.М., 2003; Монахов А.С., Анисимов В.В., Барчук А.С., 2005; Ayyoub М, et al., 1999; Zaritskaya L. et al., 2009; Agius E. et al., 2009; Margaryan N.V. et al., 2009).

В связи с вышеизложенным представляется актуальным изучение параллелей реакций компонентов иммунной системы, выявление особенностей алгоритмов их реакции при заболеваниях кожи различного генеза.

В работе были сформулированы следующая цель и задачи.

Целью диссертационного исследования явилась разработка моделей определения иммунологической специфичности и индивидуального прогнозирования неканцерогенных, на примере рожи, и канцерогенных, на примере мелаиомы, заболеваний кожи на основе анализа параметров иммунологического статуса.

В соответствии с целью работы были определены следующие задачи: -оценить статистические показатели, корреляционные связи и достоверность их динамики для компонентов иммунограмм при роже, как модели неканцерогенного, и меланоме, как модели канцерогенного заболевания кожи;

-разработать методику комплексного анализа показателей иммунного статуса для выявления взаимоотношений клеточных субпопуляций и показателей гуморального иммунитета, наиболее характерных для изученных заболеваний кожи;

-построить регрессионные модели, позволяющие определять иммунологическую специфичность изменений при. изученных заболеваниях кожи, используя в качестве компонентов показатели иммунной системы, отобранные с использованием различных методик;

-рассчитать параметры модели, уточняющие прогноз течения меланомы с использованием клинических характеристик пациентов. Научная новизна исследования:

Разработана методика статистического анализа компонентов иммунного статуса,, обеспечивающая формирование адекватного представления о комплексе иммунологических нарушений, специфичных для рожи, как модели инфекционного, и меланомы, как модели канцерогенного, заболеваний кожи.

На' основе использования совокупности статистических методов определен набор диагностически значимых показателей иммунологического статуса, характеризующий такие заболевания кожи как меланома и рожа. Установлено, что при оценке иммунологического статуса соотношения его компонентов представляют более значимую диагностическую и прогностическую информацию, чем оценка динамики абсолютных значений отдельно взятых показателей.

С использованием регрессионного моделирования показана принципиальная возможность вычислительной диагностики и прогнозирования течения неканцерогенных, на примере рожи, и канцерогенных, на примере меланомы, заболеваний кожи, базирующихся на показателях иммунологического статуса пациентов в остром периоде заболевания.

Практическая значимость и реализация результатов работы:

Сформирована регрессионная модель, обеспечивающая индивидуальную диагностику у пациента канцерогенных (меланома) или неканцерогенных (рожа) заболеваний кожи при первичном обращении, которая может быть использована в качестве дополнительного эффективного инструмента диагностики (заявка на патент № 2008136304 от 08.09.2008 RU).

Создана оригинальная модель прогнозирования тяжести течения меланомы, учитывающая клинические показатели пациента, позволяющая непосредственно после оперативного удаления опухоли выявить пациентов с неблагоприятным прогнозом, предусматривающим развитие рецидивов и метастазов, для назначения адекватного лечения (заявка на патент № 2008137191 от 16.09.2008 RU; решение о выдаче патента от 04.08.2009 г.).

Разработанные модели обеспечивают минимизацию затрат на процесс дополнительной диагностики, исключение субъективного компонента трактовки результатов, сохранение принципа индивидуального подхода, точность оценки текущего статуса пациента и прогноза развития заболевания.

Результаты диссертации внедрены в практическую деятельность и учебный процесс кафедры онкологии с лучевой терапией и лучевой диагностикой с онкологией ИПМО ГОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава»; ГУЗ «Воронежский областной клинический онкологический диспансер»; ГУЗ «Воронежский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями».

Достоверность полученных результатов обеспечена достаточным объемом клинических наблюдений, стандартностью сроков обследования и проводимого лечения, адекватностью методов математической обработки данных и проверкой полученных результатов с помощью нескольких методов статистической обработки.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на

I Всероссийской конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной медицинской академией им. Н.Н. Бурденко и Курским государственным медицинским университетом, Воронеж, 2007г; I Всероссийской конференции молодых ученых Курского государственного медицинского университета, 2007 г.; заседаниях онкологического общества г. Воронежа, 2007-2008 гг.

Публикации. Основные результаты диссертационной работы изложены в 10 публикациях, в том числе 1- в журнале, рекомендованном «Перечнем ВАК».

Структура и объем диссертации

Текст диссертации изложен на 112 страницах, работа иллюстрирована 17 рисунками и 25 таблицами, включая таблицы приложения. Список литературы содержит 108 источников, из них, 62 отечественных и 46 зарубежных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

Для выбора компонентов для построения модели влияния показателей иммунной системы на вид и тяжесть заболеваний кожи на примере рожи и меланомы из наиболее часто используемых методов статистического анализа наиболее целесообразно выбирать регрессионный анализ полной матрицы исследуемого набора.

Построение окончательной, уточняющей, модели инфекционного или канцерогенного заболевания кожи следует использовать метод множественной линейной регрессии и доступные на текущий момент времени лабораторные и клинические показатели, имевшие на предварительном этапе моделирования высокий уровень значимого влияния на вид заболевания кожи.

Уточняющую диагностику тяжести течения меланомы кожи с высокой степенью достоверности позволяет провести модель индивидуального расчета, использующая в качестве компонентов клинические характеристики пациентов, такие, как стадия заболевания, наличие изъязвлений, митозов, лимфоидной инфильтрации, гистологический тип и толщину опухоли.

Заключение диссертации по теме «Системный анализ, управление и обработка информации (по отраслям)», Маланчук, Андрей Валентинович

Выводы.

1. Расчет статистической значимости динамики параметров иммунной системы на основе математического ожидания выборок для исследованных в работе групп пациентов с рецидивирующей рожей и меланомой кожи позволил установить, что к числу наиболее значимо меняющихся параметров относятся абсолютное количество лейкоцитов, носители маркеров дифференцировки CD11b+, CD 16+, CD20+, CD25+, CD95+, фагоцитарный показатель, иммуноглобулины класса А.

2. Модели выявления наиболее значимо меняющихся показателей иммунной системы при заболеваниях кожи меланомой и рожей, рассчитанные с использованием коэффициента диагностической ценности и определения степени иммунологических расстройств, в качестве значимых показателей выявили тот же набор, что и модели с использованием динамики средних значений и корреляционного анализа.

3. Регрессионная модель позволяет с наибольшей точностью, в сравнении с классическими методами анализа иммунной системы, дифференцировать канцерогенные (меланома) и неканцерогенные (рожа) заболевания кожи при первичном обращении пациента.

4. Для уточнения тяжести течения меланомы необходимо использовать дополнительные инструменты в виде регрессионной модели, включающей в качестве компонентов клинического и гистологического анализа опухоли.

5. Для построения индивидуальной модели вида и тяжести заболеваний кожи, обладающей достаточной точностью при минимальном наборе компонентов, наиболее целесообразно проводить отбор компонентов в два этапа: формирование регрессионной модели, включающей все исследуемые показатели иммунной системы и создание регрессионной модели, включающей лишь те показатели, значимость влияния которых на прогноз заболевания превышает 80%.

Практические рекомендации

Для прогнозирования вида заболеваний кожи целесообразно использовать следующую прогностическую модель, построенную с использованием линейной регрессии: Прогноз = 1,74624 - 0,373825* Лимф -0,00289553* CD3+ - 0,0674485* CD11b+ +1,04409* CD16+ + 2,08387* CD20+ - 1,71682* CD25+ + 0,736794* CD95+ +0,00532813* ФП + 0,059057* IgA; при индивидуальном расчете для каждого пациента в случае, если полученный коэффициент: не превышает 1 - у пациента нет заболеваний кожи; лежит в диапазоне 1,1-2 - заболевание кожи носит неканцерогенный характер, при значении коэффициента более 2 — канцерогенное заболевание кожи.

Тяжесть течения меланомы с высокой степенью достоверности определяет модель индивидуального расчета, позволяющую оценить дальнейшее течение заболевания сразу после оперативного удаления опухоли. Рассчитывается при помощи модели: тяжесть течения = 4,74472 + 0,311714*пол + 0,0920974*возраст -1,22181 *стадия заболевания - 0,232456*группа крови - 2,77509*резус-фактор + 0,597768* наличие изъязвлений + 1,27497*наличие митозов-1,11004*наличие лимфоидной инфильтрации- 1,31926* гистологический тип опухоли + 0,0719651*толщина опухоли - 0,562743* инвазии; если рассчитанное значение не превышает 2,2 — прогноз течения меланомы благоприятный, если коэффициент больше 2,2 - прогноз неблагоприятный.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Маланчук, Андрей Валентинович, 2009 год

1. Антоньев А.А. Об общепатологических закономерностях патогенеза аллергических дерматозов / А.А. Антоньев, В.И. Прохоренков // Вестник дерматологии и венерологии. - 1995. - № 2. - С. 20-22.

2. Барминова И.В. "Пульсирующая" дермотензия как способпластического закрытия дефекта в хирургическом лечении меланомы кожи: Автореф.дис.канд.мед.наук: 14.00.14 / И. В. Барминова; Рост.науч.-иссл.онколог.ин-т. Ростов н/Д, 2003. - 25с.

3. Бурданова Т.М. Эпидемиологические и клинико-патогенетические аспекты рецидивирующей рожи : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.М. Бурданова. Иркутск, 2007. - 20 с.

4. Вагнер Р.И. Меланома кожи. Ч. 2. : Диагностика, клиника, прогноз заболевания / Р.И. Вагнер, В.В. Анисимов, А.С. Барчук. СПб. : Наука, 1996.-280 с.

5. Влияние морфологических характеристик опухоли на прогноз у больных с меланомой кожи после комплексной терапии / Д.В. Кудрявцев и др. // Российский-онкологический журнал. 2006. - N 1. -С. 10-13.

6. Гаврилова Г.А. Клиническое и патогенетическое значение форм гемолитического стрептококка группы А у больных рожей г автореф. дис. . канд. мед. наук/Г.А.Гаврилова. М., 1987. — 21 с.

7. Гандарова З.Б. Социально-гигиенические аспекты заболеваемости болезнями кожи населения Республики Ингушетия : автореф. дис. . канд. мед. наук / З.Б. Гандарова. СПб., 2000.

8. Егоров М. В. Прогностическое значение структурно-функциональной характеристики меланомы кожи / М.В. Егоров, Е.А. Конкина, Р.С. Полищук // Архив патологии. 2005. - Т. 67, N 1. - С. 36-39.

9. Иммунокорригирующее действие лазерной терапии при рецидивирующей роже / Ю.Г. Притулина и др. // Актуальные проблемы медицины : юбил. сб. науч. тр. Воронеж,1998. - С. 269.

10. Иммунокорригирующие нуклеиновые препараты и их применение в медицине / A.M. Земсков и др.. Киев, 1994.

11. П.Ковтун Э.А. Иммунные и нейрорегуляторные нарушения и их коррекция у больных рожей : автореферат дис. . канд. мед. наук / Э.А. Ковтун. Краснодар, 2008. - 22 с.

12. Кожные болезни / под ред. Кубанова А.А. М. : ГЭОТАР Медицина, 1998.- 179 с.

13. Комбинированная иммунотерапия в лечении меланомы кожи / Б.Б. Кравец и др. // Прикладные информационные аспекты медицины. -1998.- Т. 1, № 1.-С. 51-58.

14. Компьютерный мониторинг заболеваемости меланомой кожи в Воронежской области /Б.Б. Кравец и др. // Современные проблемы информатизации в непромышленной сфере и экономике : сб. тр. — Воронеж, 2003. Вып. 8. - С. 49-50.

15. Костенко С.М. Прогнозирование заболеваемости и управление процессом лечения больных меланомой кожи на; основе информационного мониторинга и логического моделирования : автореф. дис. канд. мед. наук/С.М. Костенко. Воронеж, 2003. - 17с.

16. Крамаренко С.С. Дисперсионный анализ качественных признаков

17. ANOQVA) в популяционно-фенетических исследованиях электр.рес. http://www.ievbran.ru/kinl/Article/A23/Voll/KTD A0.htm.

18. Кубанова А. А. Клинико-экономический анализ как новая парадигма дерматовенерологии / А.А. Кубанова, А.А. Мартынов // Вестник, дерматологии и венерологии. 2005. - N 3. - С. 25-28.

19. Кудрявцев Д.В. Пол, локализация и региональные метастазы как прогностические факторы при комбинированном и комплексном лечении меланомы кожи / Д.В.'Кудрявцев, Ю.С. Мардынский, Г.Т. Кудрявцева// Вопросы онкологии. 2007. - Т. 53, N 2. - С. 170-174.

20. Кульберг А .Я. Молекулярная иммунология / А.Я. Кульберг. М. : Высшая школа, 1985. — 55 с.

21. Кунгуров Н.В. Особенности пролиферативных процессов в эпидермисе больных с различными типами течения атопического дерматита / Н.В. Кунгуров, С.В. Сазонов, М.М. Кохан // Вестник дерматологии и венерологии. 2000. - № 4. - С. 24-27.

22. Кунгуров Н.В. Особенности типов течения атопического дерматита / Н.В. Кунгуров // Вестник дерматологии. 2000. - № 1. - С. 19-21.

23. Лебедев K.A. Иммунограмма в клинической практике / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М. : Наука, 1990. - 71 с.

24. Лазутина Т.Н. Выбор объема лимфаденэктомии в хирургическом лечении больных меланомой кожи : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.Н. Лазутина. Москва, 2007.

25. Мерабишвили В.М. Анализ выживаемости и погодичной летальности больных злокачественной меланомой кожи на популяционном уровне: обзор. / В.М. Мерабишвили, О.Ф. Чепик // Вопросы онкологии. 2006. -Т. 52, N4.-С. 385-391.

26. Милер И. Иммунитет человеческого плода и новорожденного / И. Мил ер. Прага : Авиценум, 1983. — 228 с.

27. Михнин А.Е. Кинетика роста метастазов меланомы кожи в регионарных лимфатических узлах и выживаемость больных / А.Е. Михнин, А.С. Барчук // Российский онкологический журнал. 2005. - N 4. - С. 14-18.

28. Монахов А.С. Определение клинической и цитогенетической эффективности иммунотерапии полиоксидонием у больных с меланомой кожи / А.С. Монахов, В.В. Анисимов, А.С. Барчук // Иммунология. 2005. - Т. 26, N 4. - С. 231-236.

29. Мониторинг некоторых показателей системы крови и иммунитета при различных комбинациях методов лечения у больных с меланомой кожи /А.И. Глотов и др. // Прикладные информационные аспекты медицины. 1998. - Т. 1, № 1. - С. 34-41.

30. Новик А.В. Значение плоидности ДНК в определении прогноза диссеминированной меланомы кожи и оценке эффективности лечения интерлейкином-2 / А.В. Новик, В.И. Новик, В.М. Моисеенко // Вопросы онкологии. 2007. - Т. 53, N 2. - С. 164-169.

31. Пат. 2120286. Российская Федерация, А61К31/71, А61К35/14. Способ лечения рожи / Амбалов Ю.М., Пшеничеая Н.Ю., Коваленко А.П., Усаткин А.В. 95108745/14. - заявл. 19.05.1995; опубл. 20.10.1998.

32. Пат. 5012787/14. Российская Федерация, 6 G01N33/52. Способ прогнозирования течения рожи / Панютич А.В., Панютич Е.А., Крапивин В.А., Зубрицкий П.К., Давыдов P.P., Чилингиров Р.Х. — заявл. 1991.11.28 опубл. 1995.01.20.

33. Пат. № 1458826 (RU) /Левина Л.Д. Амбалов Ю.М. Малышева Л.И.

34. Коваленко А.П. Способ прогноза рецидивирующего течения //Бюлл. изобр. 1989,6.

35. Потуданский Н.Ю. Медико-социальные аспекты меланомы кожи (распространенность, факторы риска, организация медицинской помощи) : автореф. дис. . канд. мед.наук / Н.Ю. Потуданский. -:14.00.33 / Н.Ю. Потуданский. Рязань, 2002. - 27 с.

36. Пустовой Ю.Г. Клинико-иммунологические особенности и лечениерожи у рабочих машиностроительной промышленности //Автореф. дис.к.м.н.-Киев, 1990,15с.

37. Ратникова Л. И. Современная клинико-эпидемиологическая характеристика рожи / Л.И. Ратникова, А.Н. Жамбурчинова, Н.Н. Лаврентьева // Эпидемиология и инфекционные болезни №1 2007

38. Ратникова Л.И. Клинико-эпидемиологическая характеристика рожи на современном этапе/ Л.И. Ратникова, А.Н. Жамбурчинова, Н.Н. Лаврентьева // Инфекционные болезни. 2006. - № 4. -С. 74-77.

39. Рожа: клиника, диагностика, лечение / В.Л. Черкасов и др. // Русский медицинский журнал. 1999. - Т. 7, № 8. - С. 359-362.

40. Ситкевич А.Е. Профилактика и лечение аллергических заболеваний кожи : справ, пособие / А.Е. Ситкевич, А.Г. Казеко. — Минск : Галаксиас, 1997.-208 с.

41. Соколов Е.И. Клиническая иммунология / Е.И. Соколов, П.В. Глан, Т.П. Гришина. М. : Медицина, 1998.-241 с.

42. Состояние иммунитета у больных меланомой кожи в зависимости от исхода лечения и вида лечения / Б.Б. Кравец и др. // Паллиативная медицина и реабилитация. 1999. - № 2. - С. 61.

43. Состояние иммунитета у больных с меланомой кожи в зависимости от исхода и вида лечения / Б.Б. Кравец и др. // Проблемы паллиативной помощи в онкологии. Антология научных публикаций. М., 2002. - Т. I-II. - С. 526.

44. Стефани Д.В. Иммунология и иммунопатология детского возраста / Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев. М. : Медицина, 1996. - 327 с.

45. Суровцева М.А. Клинико-иммунологическое исследование эффективности клеточной вакцины при меланоме кожи : автореф. дис. . канд. мед. наук / М.А. Суровцева. Новосибирск, 2006. - 19 с.

46. Тымчишина М.В. Ранняя диагностика злокачественных новообразований кожи в условиях диспансеризации : автореф. дис. . канд. мед. наук / М.В.Тымчишина. М., 1999. - 22 с.

47. Фаза клинических испытаний высоких доз рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкина) у больных диссеминированной меланомой кожи / В.М. Моисеенко и др. // Вопросы онкологии. -2005. Т. 51, N 5. - С. 546-549.

48. Фрадкин С.З. Меланома кожи / С.З. Фрадкин, И.В. Залуцкий. Минск : ' Беларусь, 2000. — 221 с.

49. Фролов В.М. Рычнев В.Е. Журавлева Н. В. Пересадин Н.А.

50. Диагностическое и прогностическое значение уровня ЦИК у больных рецидивирующей рожей // Врач дело. 1990,6, с. 116-118.

51. Фролов В.М. Рычнев В.Е. Журавлева Н.В. Пересадин Н.А. Использование реакции ингибрования активности антител дляпрогнозирования рецидивов рожи // Лабораторное дело. -1984,7, с.414-416.

52. Хлыстова З.С. Становление системы иммуногенеза плода человека /

53. З.С. Хлыстова. М. : Медицина, 1987. - 256 с. 58.Черкасов В.Л. Белецкая Л.В. Анохина Г.И. Самотолкин К. Н. Болдырев

54. Н.В. Иммунопатологические механизмы поражения кожи у больныхрожей // Ж.Микробиол. 1989, 11,с.64-67.

55. Шитиков В.К. Интеллектуальные технологии структурного анализаэкологических систем. Диссертация в форме научного доклада на соискание ученой степени доктора ' биологических наук по специальности 03.00.16 экология, октябрь 2006 г.

56. A case report of malignant melanoma of the great toe / C. Ramanujam et al. // J. Foot Ankle Surg. 2009. - Vol. 48, N 2. - P. 225-229.

57. A pilot study on acute inflammation and cancer: a new balance between IFN-gamma and TGF-beta in melanoma / Y. Ma et al. // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2009. - Vol. 19. - P. 23-28

58. A structure-based approach to designing non-natural peptides that can activate anti-melanoma cytotoxic T cells. / Ayyoub M, Mazarguil H, Monsarrat B, Van den Eynde B, Gairin JE. // J Biol Chem. 1999 Apr 9;274(15): 10227-34.

59. Allergic diseases from infancy to adulthood / ed. W.C. Bierman, D.S. Pearlman. Philadelphia : Saunders, 1988. - 824 p.

60. Application of a flow cytometric cytotoxicity assay for monitoring cancer vaccine trials / L. Zaritskaya et al. // J. Immunother. — 2009. — Vol. 32, N 2.-P. 186-194.

61. CD7 negative helper T-cell accu-mulate in inflammatory skin lesion / M. Moll et al. // J. Invest Dermatol. - 1994. - Vol. 102, N 3. - P. 328-332.

62. Clinicopathological features of and risk factors for multiple primary melanomas / C.R. Ferrone et al. // JAMA. 2005. - Vol. 294, N 13. - P. 1647-1654.

63. Cohabitation with a B16F10 melanoma-bearer cage mate influences behavior and dendritic cell phenotype in mice / M.Y. Tomiyoshi et al. // Brain Behav. Immun. 2009. - Vol. 19.

64. Comparative study of serologic tests for the diagnosis of asymptomatic visceral leishmaniasis in an endemic area / H.D. Romero et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. -2009. Vol. 81, N 1. - P. 27-33.

65. Concatenated multitype L2 fusion proteins as candidate prophylactic pan-human papillomavirus vaccines / S. Jagu et al. // J. Natl. Cancer Inst. -2009. Vol. 101, N 11. - P. 782-792.

66. Decreased TNF-alpha synthesis by macrophages restricts cutaneous immunosurveillance by memory CD4+ T cells during aging / E. Agius et al. // J. Exp. Med. 2009. - Vol. 206, N 9. - P. 1929-1940.

67. Different mechanisms are involved in apoptosis induced by melanoma gangliosides on human monocyte-derived dentric cells / K. Bennaceur et al. // Glycobiology. 2009. - Vol. 24.

68. Efficient cross-presentation depends on autophagy in tumor cells / Y. Li etal. // Cancer Res. 2008. - Vol. 68, N 17. - P.6889-6895.

69. Elemental bio-imaging of melanoma in lymph node biopsies / D. Hare et al. // Analyst. 2009. - Vol. 134, N 3. - P. 450-453.

70. EphA2 as a promoter of melanoma tumorigenicity / N.V. Margaryan et al. // Cancer Biol. Ther. 2009. - Vol. 21, N 8. - P. 3.

71. Evaluation of survival in Japanese stage IV melanoma patients treated with melanoma antigen-pulsed mature monocyte-derived dendritic cells / N. Nakai et al. // J. Dermatol. 2008. - Vol. 35, N 1. - P. 801-803.

72. Evidence for Natural Killer cell mediated protection from metastasis formation in uveal melanoma patients / W. Maat et al. // J. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009. - Vol. 21.

73. Evidence of Systemic Th2-Driven Chronic Inflammation in Patients with Metastatic Melanoma / W.K. Nevala et al. // Clin. Cancer Res. 2009. -Vol. 24.

74. Expression and BRAF Mutation in Circulating Melanoma Cells Isolated from Peripheral Blood with High Molecular Weight Melanoma-Associated Antigen-Specific Monoclonal Antibody Beads / M. Kitago et al. // Clin. Chem.-2009.-Vol. 20.

75. GMP production of pDERMATT for vaccination against melanoma in aphase I clinical trial / S.G. Quaak et al. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008. -Vol. 70, N2.-P. 429-438.

76. Grichnik J.M. Melanoma, nevogenesis, and stem cell biology / J.M. Grichnik // J. Invest. Dermatol. 2008. - Vol. 128, N 10. - P. 2365-2380.

77. Histological basis of MR/optical imaging of human melanoma mouse xenografts spanning a range of metastatic potentials.Xu HN, Zhou R, Nioka S, Chance B, Glickson JD, Li LZ.Adv Exp Med Biol. 2009;645:247-53.

78. IL-17 Secreted by Tumor Reactive T Cells Induces IL-8 Release by Human Renal Cancer Cells / T. Inozume et al. // J. Immunother. 2009. - Vol. 32, N2.-P. 109-117.

79. Inoculation of killed Leishmania major into immune mice rapidly disrupts immunity to a secondary challenge via IL-10-mediated process / I. Okwor et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2009. - Vol. 106, N 33. - P. 1395113956.

80. Integrative analysis of epigenetic modulation in melanoma cell response to decitabine: clinical implications / R. Halaban et al. // Plos. one. 2009. -Vol. 4, N2.-P. 4563.

81. Investigation of the delayed type hypersensitivity reaction in atopic patients /

82. Z. Csoma et al. // Orv. Hetil. 2002. - Vol. 143, N 39. - P. 2235-2239.

83. Isolated cutaneous ciyptococcosis in an immunocompromised patient cured without antifungals / A.C. Datsis et al. // J. Int. J. Dermatol. 2009. - Vol. 48, N4.-P. 440-441.

84. Leishmania infantum sterol 24-c-methyltransferase formulated with MPL-SE induces cross-protection against L. major infection / Y. Goto et al. // Vaccine. 2009. - Vol. 27, N 21. - P. 2884-2890.

85. Mechanism of regulation and suppression of melanoma invasiveness by novel retinoic acid receptor-gamma target gene carbohydrate sulfotransferase / X. Zhao et al. // Cancer Res. 2009. - Vol. 69, N 12. -P. 5218-5225.

86. Melanoma arising in segmental nevus spilus: Detection by sequential digital dermatoscopy / H.A. Haenssle et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 2009. -Vol.21.

87. Melanoma Progression Despite Infiltration by In Vivo-primed •-TRP-2-specific T Cells / V. Singh et al. // J. Immunother. 2009. - Vol. 32, N-2. -P. 129-139.

88. Model cell culture system for defining the molecular and biochemical events mediating terminal differentiation of human melanoma cells / M.R. Staudt et al. // J. Cell Physiol. 2009. - Vol. 218, N 2. - P. 304-314.

89. Mowa S. The monoclonal antibody to cytotoxic T lymphocyte antigen 4, ipilimumab (MDX-010), a novel treatment strategy in cancer management / S. Mowa, C. Verschraegen // Expert Opin. Biol. Ther. 2009. - Vol. 9, N 2.-P. 231-241.

90. Mucous membrane ulcers in an immunocompromised patient. Cutaneous cytomegalovirus infection / L. Leal et al. // Arch. Dermatol. 2009. - Vol. 145, N8.-P. 931-936.

91. Olivier C. Severe Streptococcus pyogenes cutaneous infections / C. Olivier // Arch. Pediatr. 2001. - Vol. 8, Suppl. 4. - P. 757-761.

92. Pleiotropic function of ezrin in human metastatic melanomas / C. Federici et al. // Int. J. Cancer. 2009. - Vol. 12.

93. Resolution of warts in association with subcutaneous immunoglobulinin immune deficiency / J.H. Lin et al. // Pediatr. Dermatol. 2009. - Vol. 26, N2.-P. 155-158.

94. Risk factors for melanoma by body site / E.Cho et al. // Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. - Vol. 14, N 5. - P. 1241-1244.

95. The carboxyl terminal trimer of procollagen I induces pro-metastatic changes and vascularization in breast cancer cells xenografts / D. Visigalli et al. // Cancer. 2009. - Vol. 18, N 9. - P. 59.

96. Treatment of inflammatory dermatoses by tumour necrosis factorantagonists / A. Jacobi et al. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2006. -Vol. 20, N 10.-P. 1171-1187.

97. Why cancer at the primary site and in the lymph nodes contributes to the risk of cancer death / J.S. Michaelson et al. // Cancer. 2009. Vol. 37, N5.-P. 1621-1627.