Факторы системы иммунитета у больных с диспластическими изменениями бронхиального эпителия и раком легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Гердт, Любовь Викторовна

• Гердт, Любовь Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гердт, Любовь Викторовна

Оглавление.

Список условных сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о предраковых состояниях легких.

1.2. ХроничеЬкое воспаление и иммунная система.

1.2.1. Состояние системы местного иммунитета при хроническом бронхите.

1.2.2. Кооперативное взаимодействие иммунокомпетентных клеток в процессе воспаления, опосредованное цитокинами.

1.2.3. Цитокины при болезнях органов дыхания.

1.3. Хронический бронхит как нозологическая единица. Морфологические и иммунологические особенности формирования и клинического течения заболевания.

1.3.1. Этиология и патогенез хронического бронхита.

1.3.2. Морфологические изменения при хроническом бронхите.

1.3.3. Иммунологическая реактивность организма у больных хроническим бронхитом.

1.4. Иммунная система и злокачественные новообразования.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика материала исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Определение показателей периферической крови.

2.2.2. Оценка субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови методом непрямой иммунофлюоресценции.

2.2.3. Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови.

2.2.4. Определение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови.

2.2.5. Определение активности системы комплемента сыворотки крови.

2.2.6. Определение функциональной активности нейтрофилов периферической крови.

2.2.7. Определение уровня иммуноглобулинов, цитокинов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом иммуноферментного анализа.

2.2.8. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Оценка взаимосвязи изменений факторов системного иммунитета с выраженностью диспластических и воспалительных изменений бронхиального эпителия у больных хроническим бронхитом.

3.2. Сравнительная характеристика иммунологических показателей периферической крови больных хроническим бронхитом, раком легкого и здоровых лиц.

3.3. Оценка взаимосвязи изменений показателей местного иммунитета больных хроническим бронхитом с выраженностью диспластических и воспалительных изменений бронхиального эпителия.

3.3.1. Общая характеристика влияния диспластических и воспалительных изменений на показатели местного иммунитета.

3.3.2. Характеристика уровня иммуноглобулинов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) больных ХБ в зависимости от степени выраженности диспластических и воспалительных изменений в бронхиальном эпителии и больных раком легкого.

3.3.3. Оценка содержания провоспалительных цитокинов в БАЛЖ больных ХБ с диспластическими изменениями бронхиального эпителия и больных раком легкого.

3.3.4. Оценка локального уровня цитокинов, ассоциированных с Thl и Th иммунным ответом у больных ХБ с диспластическими изменениями бронхиального эпителия и больных раком легкого.

3.4. Оценка взаимосвязи иммунологических показателей с критериями обратимости дисплазии II степени у больных ХБ после терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы системы иммунитета у больных с диспластическими изменениями бронхиального эпителия и раком легкого»

Актуальность проблемы. Исследования последних лет внесли огромный вклад в понимание природы возникновения и прогрессии злокачественных новообразований. Клинический опыт свидетельствует, что злокачественные солидные новообразования развиваются, как правило, на фоне предшествующих изменений в ткани-мишени. В качестве объективного маркера повышенного риска рака легкого в настоящее время рассматриваются различные диерегенераторные изменения легочного эпителия на фоне хронических воспалительных заболеваний бронхо-легочной системы (Rom, 2000; Коган Е.А., 2003).

Судя по выраженности морфологической атипии и экспрессии онкомаркеров, наибольшим злокачественным потенциалом обладают дисплазия бронхиального эпителия, атипическая аденоматозная гиперплазия (ААГ), атипическая базалыюклеточная гиперплазия (АБГ) и овальные структуры (ОС) с атипией. Эти состояния могут считаться предраком легкого (Франк Г.А., 2000; Коган Е.А., 2003). Дисплазия и внутриэпителиальный рак-были включены в Гистологическую классификацию опухолей легких при ее пересмотре в 1981 году. Согласно литературным данным, диспластические изменения бронхиального эпителия у лиц с длительной экспозицией к канцерогенам прогрессируют в карциному in situ в течение 10-15 лет, при этом у 25 % лиц с выраженными диспластическими изменениями формируется рак легких в течение 3 лет (Rom, 2000). Показано, что практически при всех вариантах диерегенераторных и предраковых изменений бронхиального эпителия обнаруживается высокая экспрессия одного из ключевых онкосупрессорных белков р53, что свидетельствует о нарушении его функции, связанном, в том числе и с мутациями в гене р53 (Коган Е.А., 2003). Уже на самых ранних этапах диерегенераторых изменений клеток эпителия выявляется наличие соматических мутаций в гене р53: они встречаются в 27 % случаев при дисплазии I степени, в 30 % -при дисплазии II степени, в 60 % - при дисплазии III степени и cancer in situ, в

80% - при инвазивном раке (Rom, 2000). В диспластически измененных клетках наблюдается активация теломеразы, потеря гетерозиготности, делеции в генах-супрессорах, потеря экспрессии гена-онкосупрессора р16, сверхэкспрессия или активация генов, положительно регулирующих пролиферацию (циклин Dl, K-ras), и ряд других изменений, необходимых для злокачественной трансформации клеток.

Наличие генетических изменений в диспластическом эпителии теоретически не исключает специфической реакции со стороны иммунной системы на экспрессирующиеся мембранные неоантигены. Однако эффективность такого ответа крайне низка по ряду причин, включающих как нарушения на этапе распознавания ассоциированных с измененными клетками антигенов, так и повреждение эффекторных свойств иммунокомпетентных клеток (Sinigaglia, D'Ambrosio, 2000; Igney, Krammer, 2002; Korst, Crystal, 2003; Антонов В.Г., Козлов B.K., 2004).

Злокачественная трансформация клетки, в результате которой она приобретает способность к бесконтрольному размножению и избеганию ингибирующих этот процесс сигналов макроорганизма - событие необходимое, но недостаточное для развития опухоли. Для становления злокачественной опухоли необходимо наличие неоангиогенеза и соответствующего микроокружения для обеспечения инвазии и диссеминации (Якубовская Р.И., 2000; Garcia-Rodriguez, Huerta-Alvarez, 2001; Ben-Baruch, 2003; Лихтенштейн А.В., 2005). В этой связи большой интерес представляет вопрос о роли воспалительных процессов в опухолевой промоции, поскольку существуют многочисленные данные, подтверждающие важное значение хронического воспаления в патогенезе рака (Martins-Green et al., 1994; Ness, Cottreau, 1999; Baron, Sandler, 2000). В качестве подтверждения роли воспаления в инициации и промоции канцерогенеза могут служить результаты когортных исследований по длительному применению нестероидных противовоспалительных агентов, которое приводило к значимому снижению риска рака легкого, кишечника, желудка и пищевода (Baron, Sandler, 2000; Garcia-Rodriguez, Huerta-Alvarez, 2001). Более того, предполагается, что воспалительные клетки и цитокины опухолевого микроокружения вносят более существенный вклад в опухолевую прогрессию, чем в защиту организма против опухоли (Balkwill, Mantovani, 2001; Ben-Baruch, 2003). Показано, что компоненты воспалительной реакции, в частности, секретируемый макрофагами и лимфоцитами фактор ингибиции миграции (MIF), могут негативно влиять на функцию р53 (Hudson et al., 1999). Инактивация р53 под влиянием MIF сопровождается массивной продукцией окислительных генотоксических агентов активированными фагоцитами, повреждающих ДНК и повышающих риск малипшзации.

Механизмы пролиферации, злокачественной трансформации тканей и хроническое воспаление тесно сопряжены с дисбалансом иммунитета и реализуются через нарушения кооперации иммунокомпетентных клеток и межклеточных взаимодействий на других уровнях (Пальцев М.А., Иванов А.А., 2003; Macarthur et al., 2004). Важное участие в контроле специфических иммунных реакций в иммунной системе слизистых оболочек принимают Thl и Th2 типа, в последние годы получены сведения о существенном значении Th3 в регуляции баланса при воспалительных процессах в слизистых (Хаитов P.M. и соавт., 1997; Weiner, 1999; Sinigaglia, D'Ambrosio, 2000). В качестве одного из ключевых защитных механизмов иммунного гомеостаза слизистой рассматривается секреторный slgA (Denning, 1996). При воспалительной реакции происходит направленная трансэндотелиальная миграция иммунокомпетентных клеток, включающих различные популяции лейкоцитов: макрофаги, лимфоциты, полиморфноядерные клетки, тучные клетки, которые секретируют множество растворимых медиаторов с различной физиологической активностью. Центральную роль в регуляции этих процессов играют макрофаги и нейтрофилы, продуцирующие широкий спектр различных биологически активных молекул, и одновременно выступающие в роли их реципиентов, экспрессируя на своей поверхности рецепторы для цитокинов, среди которых ключевое значение имеют провоспалительные цитокины ИЛ-1, ФНО-а, а также хемокины, обеспечивающие мобилизацию лейкоцитов в воспалительный очаг и их активацию (Ярилин А.А., 1997; Славянская Т.А. и соавт., 1999; Eppihimer et al., 1999; Васильева Г.И. и соавт., 2000; Ковальчук Л.В., 2000; Черешнев В.А., 2001; Ben-Baruch, 2003; Швыдченко И.Н., 2005). Активация нейтрофилов и макрофагов в очаге воспаления сопровождается продукцией цитотоксических медиаторов - активных форм кислорода (АФК), протеаз, интерлейкинов, интерферонов, которые оказывают повреждающее, в том числе и генотоксическое, действие на клетки бронхолегочного эпителия (Славянская Т.А. и соавт., 1995; Ковальчук Л.В. и соавт., 1998; Macarthur et al., 2004; Ben-Baruch, 2003).

Нарушения микробиоценотических взаимоотношений на слизистых оболочках, развивающихся в условиях дисбаланса локального иммунитета и снижения эффективности эффекторных звеньев иммунной системы и неспецифических факторов защиты, способствующие активации условно-патогенной микрофлоры, являются одной из причин хронизации воспалительных процессов и увеличения частоты развития предопухолевых и опухолевых заболеваний (Федосеев Г.Б., 1998; Кологривова Е.Н., 2001). В литературе широко представлены данные о вовлечении иммунной системы в патогенез хронических воспалительных заболеваний легких; есть сведения об изменении динамики и соотношения оппозиционных пулов -провоспалительпых и противовоспалительных - цитокинов, в частности, при хроническом обструктивном бронхите и других формах бронхолегочной патологии, коррелирующие с выраженностью патологического процесса (Медуницин Н.В., 1999; Кетлинский С.А., 1999; Балаболкин И.И., 1999; Демьянов А.В., 2003).

Однако в доступной нам литературе за небольшим исключением (Кологривова Е.Н., 2001; Аутеншлюс А.И. и соавт., 2005) практически нет данных по исследованию системы иммунитета у больных хроническими заболеваниями легких с учетом наличия или отсутствия предопухолевых изменений слизистой оболочки бронхов, а также морфологической оценки характера, глубины и распространенности процесса. Можно полагать, что выявление изменений основных факторов системы иммунитета, сопряженных с выраженностью диспластических изменений в слизистой помогут оценить вклад системы иммунитета в формирование предраковых состояний, Согласно имеющимся представлениям, дисплазия эпителия бронхов может иметь обратимый характер, так как ее регрессия наблюдается при устранении этиологических факторов, в том числе и в результате терапии (Черемисина О.В., 2004). О.В. Панковой и соавт. (2005) выявлен ряд морфометрических параметров, достаточно информативных для прогноза обратимости дисплазии бронхиального эпителия II степени и служащих показателем эффективности лечебного воздействия. Принимая во внимание важность иммунологических механизмов в формировании предрасположенности к развитию злокачественного процесса в легких, целесообразно оценить значимость показателей иммунитета для оценки прогноза обратимости диспластических изменений эпителия.

В связи с вышеизложенным представляется актуальным изучение изменений параметров местного и системного иммунитета у больных хроническим бронхитом с различной степенью тяжести диспластического процесса в бронхиальном эпителии.

Цель исследования: изучить состояние иммунной системы у пациентов с диспластическими изменениями в эпителии бронхов, больных раком легкого и оценить роль иммунологических факторов в патогенезе предопухолевых процессов в бронхиальном эпителии.

Задачи исследовании:

1. Оценить сопряженность диспластических (предопухолевых) и воспалительных изменений в слизистой оболочке бронхов с иммунологическими показателями периферической крови больных хроническим бронхитом, находящихся в стадии ремиссии.

2. Провести сравнительную оценку иммунологических показателей периферической крови больных с диспластическими изменениями бронхиального эпителия, больных раком легкого и здоровых лиц.

3. Оценить взаимосвязь диспластических и воспалительных изменений в слизистой оболочке бронхов с показателями местного иммунитета больных хроническим бронхитом.

4. Провести сравнительную оценку показателей гуморального звена системы местного иммунитета больных с диспластическими изменениями бронхиального эпителия и больных раком легкого.

5. Провести сравнительную оценку цитокинового профиля бронхоальвеолярной лаважной жидкости у больных с диспластическими изменениями бронхиального эпителия в сочетании с различными формами эндобронхита и больных раком легкого.

6. Оценить взаимосвязь иммунологических показателей с наличием или отсутствием регрессии диспластического процесса II степени тяжести у больных хроническим бронхитом после терапии.

Научная новизна. Получены новые данные о состоянии основных факторов местного иммунитета у больных с диспластическими изменениями бронхиального эпителия. Впервые охарактеризован цитокиновый профиль бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) у больных ХБ в стадии ремиссии в зависимости от степени выраженности диспластических изменений. Самый высокий уровень провоспалительного цитокина ИЛ-1 отмечен в БАЛЖ больных ХБ с диспластическими изменениями бронхиального эпителия II степени тяжести, а максимальный уровень хемокина ИЛ-8 выявлен как при дисплазии I, так и II.

У больных с диспластическими изменениями в слизистой оболочке бронхов и больных раком легкого в бронхоальвеолярной лаважной жидкости выявлены сравнимые по величине низкие уровни цитокинов, ассоциированных с Thl (ИФН-у, ФНО-а), Th2 (ИЛ-4, ИЛ-10), что указывает на невысокую степень выраженности локального клеточно-опосредованного и гуморального иммунного ответа. Выявление сравнимого по величине содержания ИЛ-1 и ИЛ-8 в БАЛЖ больных раком легкого и пациентов с ХБ и свидетельствует о наличии воспалительного компонента в бронхо-легочной системе при злокачественной опухоли. Получены новые данные о существенном снижении уровня секреторного IgA в БАЛЖ пациентов ХБ, величина которого зависит от степени выраженности дисплазии в эпителии бронхов.

У больных ХБ на начальных этапах развития дисплазии и больных раком легкого выявлено снижение числа активированных (CD95+) лимфоцитов в периферической крови, тогда как при дисплазии II степени этот показатель не отличался от уровня здоровых лиц.

Впервые выявлена взаимосвязь исходного уровня ряда иммунологических факторов (активированные лимфоциты, экспрессирующие Fas (АРО-1) и рецептор к ИЛ-2, уровень ИЛ-1 в БАЛЖ) с эффективностью лечения диспластических изменений слизистой бронхов, что может свидетельствовать об их вкладе в регрессию дисплазии.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые знания о вовлечении иммунологических механизмов в формирование предопухолевых процессов в слизистой оболочке бронхов. Полученные результаты расширяют современные представления о патогенезе хронического воспаления, сопровождающегося дисрегенераторными изменениями, и механизмах малигнизации бронхиального эпителия.

Представленные в работе данные об иммунологических изменениях у больных ХБ с дисплазией бронхиального эпителия могут послужить основой для разработки методов иммунокоррекции с целью профилактики предопухолевых изменений в бронхах.

Данные о взаимосвязи выраженности степени диспластических изменений в эпителии слизистой бронхо-легочной системы с показателями субпопуляционного состава лимфоцитов крови, уровнем секреторного IgA и провоспалительных цитокинов в бронхоальвеолярной жидкости указывают на возможность использования иммунологических параметров в качестве дополнительных критериев формирования групп повышенного риска по раку легкого.

Результаты, свидетельствующие о взаимосвязи иммунологических показателей с эффективностью регрессии диспластических изменений после лазерной терапии, могут послужить основой для выработки информативных критериев прогноза.

Апробация диссертации. Основные положения и результаты научных исследований были доложены на Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты», г. Новосибирск (2002); Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты», г. Новосибирск (2004); 6-ой международной конференции «Импульсные лазеры на переходах атомов и молекул», г. Томск (2003); конкурсах молодых ученых НИИ онкологии, г. Томск (2003, 2004).

Заключение диссертации по теме «Онкология», Гердт, Любовь Викторовна

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим бронхитом при отсутствии выраженных диспластических изменений в бронхиальном эпителии и у больных раком легкого выявлено снижение уровня CD95+ - лимфоцитов крови по сравнению со здоровыми лицами. Отмечено, что по мере нарастания степени выраженности дисплазии бронхиального эпителия количество активированных CD95+ - лимфоцитов в периферической крови у больных хроническим бронхитом увеличивается.

2. По мере прогрессировать диспластических и воспалительных изменений в бронхиальном эпителии наблюдается увеличение числа В-лимфоцитов крови (CD22+). Установлено существенное снижение функциональной активности нейтрофилов во всех группах больных хроническим бронхитом и у пациентов с раком легкого.

3. В бронхоальвеолярной лаважной жидкости больных хроническим бронхитом отмечено снижение секреторного IgA по мере нарастания степени выраженности диспластических и воспалительных изменений. Увеличение содержания IgA, IgM, IgG зарегистрировано в БАЛЖ больных с катаральным эндобронхитом. При раке легкого уровень IgG был сравним с таковым при катаральном эндобронхите, а содержание IgA, IgM сопоставимо с их уровнями у пациентов с атрофическим и смешанным эндобронхитом.

4. В бронхоальвеолярной лаважной жидкости пациентов с раком легкого и больных хроническим бронхитом независимо от формы эндобронхита, наличия и степени выраженности диспластического процесса в бронхиальном эпителии в 71 — 100 % случаев определяются низкие значения концентраций ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-4 и ИЛ-10. Выявлена статистически значимая, но слабая связь (К=0,2, р<0,001) между концентрацией ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО-а, ИНФ-у, стадией бронхита и степенью выраженности диспластических изменений.

5. У больных с дисплазией II степени тяжести выявлен более высокий уровень ИЛ-1, чем у пациентов с дисплазией эпителия бронхов I степени в сочетании с катаральным эндобронхитом. Максимальный уровень ИЛ-8 отмечен при катаральном эндобронхите у пациентов с дисплазией и I, и II степени тяжести. У больных раком легкого уровень ИЛ-1 и ИЛ-8 в бронхоальвеолярной лаважной жидкости сопоставим с таковым у пациентов с хроническим бронхитом (за исключением группы больных с катаральным эндобронхитом с наличием ДП).

6. Регрессия диспластических изменений бронхиального эпителия II степени у больных хроническим бронхитом после лечения ассоциирована с более высоким исходным числом активированных лимфоцитов (CD25+, CD95+) в периферической крови и более низким уровнем ИЛ-1 в бронхоальвеолярной лаважной жидкости.

125

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак легкого (РЛ) является одной из ведущих причин гибели больных от злокачественных новообразований. Выявление РЛ на ранних стадиях позволяет существенно повысить эффективность лечения: показатели 5-летней выживаемости с 15% при постановке диагноза на 3-4 стадии возрастают до 70% при диагностике заболевания на 1 стадии (Rom, 2000). Клинический опыт свидетельствует, что злокачественные солидные новообразования развиваются, как правило, на фоне предшествующих изменений в ткани-мишени. В качестве состояний повышенного риска злокачественных новообразований легких в настоящее время рассматриваются различные дисрегенераторные изменения бронхиального эпителия на фоне хронических воспалительных заболеваний легких. В большинстве органов диспластический процесс развивается при наличии пролиферации клеточных элементов на фоне предшествующей гиперплазии и метаплазии в связи с хроническим воспалением и дисрегенерацией. Получены данные о том, что диспластические изменения бронхиального эпителия имеют высокий риск развития в инвазивный рак в достаточно короткий промежуток времени. В диспластическом эпителии широко выявляются мутации гена-онкосупрессора р53, при этом отмечается прямая связь частоты мутаций с нарастанием степени тяжести диспластического процесса. Эти изменения наряду с потерей гетерозиготности, делеций FHIT гена-супрессора, потерей экспрессии гена-онкосупрессора р16, сверхэкспрессии или активации онкогенов (K-ras), экспрессией теломеразы указывают, что уже на стадии диспластических изменений эпителиальных клеток происходят существенные генетические перестройки, лежащие в основе злокачественной трансформации клеток.

Однако злокачественная трансформация клетки, приводящая к бесконтрольному размножению и неспособности воспринимать контролирующие сигналы организма — событие необходимое, но недостаточное для развития опухоли. Для становления злокачественной опухоли необходимо наличие условий, способствующих опухолевой инвазии и диссеминации. Такие условия создаются в очагах хронического воспаления, в патогенезе которого ключевую роль играет система иммунитета. Хроническое воспаление характеризуется инфильтрацией поврежденной ткани мононуклеарными клетками (макрофагами, лимфоцитами, плазматическими клетками), функциональным назначением которых является репарация повреждений и защита против чужеродных патогенных агентов. В развитии и прогрессии воспалительных изменений в ткани синергично задействованы реактивные метаболиты кислорода, циклоокисгеназа-2 (СОХ-2) как фермент, ответственный за генерацию простагландинов, влияющих на процессы апоптоза, клеточной адгезии и подвижности, индуцирующих ангиогенез и иммунодепрессию, и ключевые провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО-а, способные индуцировать СОХ-2.

Все вышесказанное обусловило изучение причинно-следственных отношений между местными проявлениями воспаления и иммунных реакций с одной стороны и дисрегенераторными, неопластическими изменениями бронхиального эпителия и проявлениями злокачественного роста - с другой. Вполне логично и изучение факторов характеризующих иммунную систему в целом, так как ее дефекты могут обусловить развитие неадекватных реакций in situ.

Для того чтобы оценить взаимосвязь диспластических (предопухолевых) и воспалительных изменений в слизистой оболочке бронхов с изменением иммунологических показателей периферической крови больных хроническим бронхитом, находящихся в стадии ремиссии, нами был использован дисперсионный анализ (ДА). Дисперсионный анализ позволяет по результатам моделирования множества выходных параметров изучить их информативность на воздействующие факторы, что имеет большое значение при оценке весомости параметров и выработке комплексной интегральной оценки состояния объекта исследования.

Мы исследовали взаимосвязь параметров системы иммунитета больных ХБ с двумя факторами - диспластические изменения бронхиального эпителия (условно обозначенный фактор «дисплазия») на трех уровнях и воспалительные изменения в трахео-бронхиальном дереве (условно обозначенный фактор «эндобронхит») на четырех уровнях, а также с их сочетанием. Строго говоря, ДА обеспечивает оценку линейных эффектов и эффектов взаимодействия факторов на выходной параметр и на основе этих данных определяется степень и значимость влияния входных факторов на параметр-отклик. Но, учитывая тот факт, что до сих пор остается нерешенным вопрос о том, является ли состояние иммунодефицита (или состояние дисбаланса иммунной системы) причиной хронизации или, наоборот, следствием воспаления, мы сочли возможным говорить не о степени влияния вышеперечисленных факторов на иммунологические показатели, а о сопряженности или взаимосвязи происходящих изменений в бронхиальном эпителии с состоянием системы иммунитета больных ХБ.

Проведенный ДА позволил вывить значимую взаимосвязь с наличием, степенью выраженности диспластических и воспалительных изменений в бронхиальном эпителии 3-х из 29 исследованных иммунологических показателей периферической крови больных ХБ: числа активированных CD95+ - лимфоцитов (F=4,8, р <0,05), В-клеток (CD22+) (F=3,2, р <0,05), уровня сывороточного иммуноглобулина A (F=6,4, р <0,05), а также 3-х из 7 показателей местного иммунитета: уровня slgA (F=17,l, р <0,05), ИЛ-1 (F=9,8, р <0,05), ИЛ-8 (F=4,9, р <0,05). Причем эта связь усиливалась при сочетании наблюдаемых факторов.

При отсутствии дисплазии в бронхиальном эпителии отмечался минимальный уровень активированных лимфоцитов (CD95+) в периферической крови больных ХБ. По мере нарастания степени выраженности диспластических изменений относительное количество С095+-лимфоцитов возрастало, достигая максимального значения при II степени тяжести дисплазии, отличия были статистически значимы как с группой, в которой не выявлено диспластнческих изменений (ДО), так и с группой больных ХБ с легкой степенью дисплазии Д1. Наиболее выраженная связь уровня CD95+ - лимфоцитов со степенью дисплазии была отмечена при катаральном эндобронхите.

Аналогичные изменения происходили и с уровнем В-лимфоцитов (CD22 ) в периферической крови больных ХБ. Для этого показателя выявлены различия в группах больных с дисплазией бронхиального эпителия и I, и II степени тяжести по сравнению с группой больных без дисплазии. Динамика изменений уровня В-лимфоцитов (CD22)+ хорошо прослеживалась при атрофическом эндобронхите, при котором наблюдались все три уровня диспластнческих изменений (ДО, Д1, ДИ).

Максимальных значений уровень IgA достигал в сыворотке больных с Д1 и ДП в сочетании с катаральным эндобронхитом. Среднее значение этого показателя в указанных группах статистически значимо отличалось от значений всех остальных наблюдаемых групп. Значимой взаимосвязи этого показателя с выраженностью диспластнческих изменений в эпителии выявлено не было.

Для оценки направленности вышеперечисленных изменений представленных показателей у больных ХБ, мы провели сравнение с группой здоровых лиц. А для того, чтобы выяснить, различается ли состояние иммунной системы при предопухолевых изменениях и глубоко зашедшем злокачественном процессе, мы сравнили эти показатели с данными больных раком легкого с морфологически верифицированным процессом II—III стадии.

При отсутствии выраженных диспластнческих изменений в бронхиальном эпителии у больных хроническим бронхитом и у больных раком легкого выявлено снижение уровня CD95+ - лимфоцитов, несущих антигенную Fas (АРО-1) детерминанту, указывающую на их активированный статус и готовность к апоптозу, при сравнении со значением этого показателя в группе здоровых лиц, при этом у пациентов с ХБ, имеющих выраженные диспластические изменения бронхиального эпителия (ДП), уровень CD95+ -лимфоцитов достигал контрольного.

Значительное снижение числа лимфоцитов с маркером апоптоза CD95+ выявлено и другими авторами, в частности, у больных с предопухолевыми заболеваниями и злокачественными новообразованиями молочной железы (Бушуева Т.В. и соавт., 2004; Бабышкина Н.В., 2005).

Выявленное нами повышение числа CD95+ с нарастанием выраженности диспластических изменений в слизистой указывает на адаптивный ответ со стороны иммунной системы на этот процесс, тогда как при раке легкого (РЛ) такая реакция отсутствует, что обусловлено четко установленным иммунодепрессивным влиянием опухоли на функциональное состояние иммунокомпетентных клеток, которое может проявляться как за счет прямого угнетающего действия опухолевых дериватов, так и индукции супрессорных механизмов организма-хозяина.

Независимо от степени выраженности воспалительных и диспластических изменений, функциональная активность нейтрофилов периферической крови больных ХБ и больных раком легкого, о которой мы судили по их способности отвечать респираторным взрывом на адекватный стимул, была существенно ниже, чем у здоровых лиц. Наши данные согласуются с результатами ряда авторов о подавлении фагоцитарной и, в частности, бактерицидной активности нейтрофилов при хроническом бронхите (Ширинский B.C., Сенникова Ю.А., 1993, 1994; Гусейнов Х.Ю., 1999).

В группах больных ХБ при I и II степенях тяжести диспластического процесса в бронхиальном эпителии в сочетании с катаральным, атрофическим или смешанным эндобронхитом было отмечено увеличение числа В-лимфоцитов и уровня IgA в сыворотке крови по сравнению со значениями в группе здоровых лиц. Сходные изменения со стороны В-звена систехмного иммунитета отмечены Е.Н. Кологривовой (2001) при обследовании больных хроническим обструктивным бронхитом с диспластическими изменениями бронхиального эпителия, находящихся в стадии ремиссии по основному заболеванию. У этих пациентов наблюдалось увеличение относительного числа В-лимфоцитов (CD72), уровня сывороточных IgA, IgG по сравнению с показателями у здоровых доноров. Мы показали, что у больных PJI при повышенном содержании сывороточного IgA число В-лимфоцитов существенно ниже, чем у здоровых лиц.

Таким образом, полученные данные указывают на выраженную реакцию иммунной системы при развитии диспластических процессов в бронхиальном эпителии, чего не наблюдается при злокачественном росте.

Местный иммунитет слизистой оболочки бронхов при хроническом воспалении проявляется гиперпродукцией IgA плазматическими клетками и соответственно - увеличением синтеза slgA клетками покровного эпителия и эпителия желез (Кононов А.В., 1993). Причиной неэффективности защиты только slgA являются биологические свойства микрофлоры, наиболее часто выявляемой при хроническом бронхите. Так, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae секретируют протеазу, разрушающую молекулу IgAl. Этим создается известная уязвимость слизистой оболочки, особенно верхних отделов респираторного тракта, потому что на IgAl приходится 96% всего продуцируемого здесь IgA. Альтеративные изменения и нарушения дифференцировки клеток покровного эпителия ведут к нарушению сборки IgA и синтеза его секреторного компонента, а длительное антигенное раздражение служит пусковым моментом для включения интенсивного синтеза плазматическими клетками IgG при подавлении пролиферации клона IgA-продуцирующих плазматических клеток. Подобное переключение синтеза иммуноглобулинов в плазматических клетках собственной пластинки слизистой оболочки приводит к реализации в ней иммунокомплексной реакции с повреждением микроциркуляторного русла, что вызывает нарушение эпителиостромальных взаимодействий в слизистой оболочке бронхов. Это в свою очередь ведет к изменению регенерации, дифференцировки покровного эпителия с утратой способности к синтезу иммуноглобулинов и как следствие, резко снижается резистентность покровного эпителия, происходит как бы формирование «порочного круга», важным звеном которого являются нарушение местного иммунитета и иммунопатологические реакции слизистой оболочки бронхов (Непомнящих Г.И. и соавт., 1986; Непомнящих Г.И., 1997).

Полученные нами данные о прогрессирующем уменьшении slgA в ряду ЭБО, КЭБ, СЭБ, АЭБ согласуются с вышесказанным. При этом нами было показано, что у больных ХБ при отсутствии диспластических изменений в бронхиальном эпителии наблюдался самый высокий уровень slgA в БАЛЖ, а по мере прогрессирования дисплазии его уровень снижался; различия группы Д1 и ДН с группой ДО были статистически значимы. Последний факт свидетельствует о том, что развитию дисплазии могут способствовать дефекты иммунной системы, препятствующие развитию адекватной для защиты слизистой респираторного тракта иммунной реакции Th2 типа.

Значимой взаимосвязи уровней IgA, IgM, IgG в БАЛЖ с выраженностью * диспластических изменений в эпителии выявлено не было. Их максимальные уровни наблюдались в БАЛЖ больных ХБ на фоне катарального эндобронхита как при дисплазии эпителия бронхов I степени, так и при дисплазии II степени тяжести. При раке легкого уровень IgG был сравним с таковым, отмеченным при катаральном эндобронхите, а содержание IgA, IgM сопоставимо с их уровнями у пациентов с атрофическим и смешанным эндобронхитом.

Полученные нами результаты по определению уровня иммуноглобулинов А, М и G в БАЛЖ больных ХБ вполне согласуются с результатами, полученными при морфологическом исследовании бронхобиоптатов, сгруппированных с использованием классификации ультраструктурных изменений эпителия крупных бронхов при хроническом воспалении и сопоставляемых с характером воспалительного процесса: катаральный, катарально-склеротический, склеротический, трактуемые как фазы хронического бронхита (Непомнящих Г.И. и соавт., 1986, 1997; Кононов А.В., 1993).

Уровень провоспалительного цитокина ИЛ-1 в БАЛЖ возрастает по мере нарастания степени выраженности диспластических изменений и достигает максимальных значений в группе больных с дисплазией бронхиального эпителия 11 степени тяжести в сочетании с катаральным эндобронхитом. Существенное отличие его уровня от значения в группе больных ХБ с катаральной формой эндобронхита в сочетании с дисплазией I степени указывает на связь ИЛ-1 с выраженностью предопухолевых изменений эпителия. Повышение уровня ИЛ-8 в БАЛЖ больных ХБ в большей степени было связано с характером воспалительных изменений в бронхиальном дереве. Мы выявили, что при дисплазии бронхиального эпителия I и II степени тяжести в сочетании с катаральным эндобронхитом уровень ИЛ-8 в БАЛЖ был значимо выше, чем в других наблюдаемых группах. Уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-8 в БАЛЖ больных раком сопоставим с таковым в группах больных ХБ, за исключением группы пациентов с дисплазией бронхиального эпителия Д II в сочетании с катаральным эндобронхитом, у которых отмечено кратно более высокое их содержание в бронхоальвеолярных смывах.

Происходящие существенные генетические перестройки в диспластическом эпителии, лежащие в основе злокачественной трансформации клеток могут приводить к экспрессии мембранных неоантигенов бронхиального эпителия, на которые возможно развитие специфической реакции со стороны иммунной системы. Однако эффективность такого ответа, как правило, крайне низка по ряду причин, включающих как нарушения на этапе распознавания ассоциированных с измененными клетками антигенов, так и повреждение эффекторных свойств иммунокомпетентных клеток (Igney, Krammer, 2002; Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004).

Мы попытались оценить наличие специфического иммунного ответа на измененные клетки бронхиального эпителия путем определения уровня цитокинов в БАЛЖ, которые отражают активацию Т-хелперов 1-го типа (Thl -ИФН-у и ФНО-а), ответственных за развитие клеточно-опосредованного иммунного ответа и Т-хелперов 2-го типа (Th2 - ИЛ-4, ИЛ-10), ответственных за гуморальный иммунный ответ.

У подавляющего большинства больных ХБ и больных раком легкого (71-100 %) эти цитокины в БАЛЖ практически не выявлялись. В связи с тем, что активация специфических эффекторных клеток происходит локально (in situ), отсутствие детекции высоких концентраций цитокинов ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-10 не является непреложным указанием на отсутствие иммунного ответа на диспластически измененные эпителиальные клетки. Можно говорить о невысокой степени выраженности местных иммунных реакций, которые могли быть адекватными, сопровождались полноценными межклеточными взаимодействиями в слизистой, но не приводили к избыточной продукции цитокинов в связи с чем, концентрация последних в лаважной жидкости и была низкой. С другой стороны низкий уровень исследованных цитокинов, является подтверждением того, что больные находятся вне обострения хронического бронхита.

Цитокины в рамках иммунной системы осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом. Синтезируясь в очаге воспаления, цитокины воздействуют практически на все клетки, участвующие в его развитии и поддержании, при этом важной их функцией является регуляция процессов регенерации, пролиферации и апоптоза. Цитокины могут продуцироваться практически всеми видами клеток, в том числе и опухолевыми, которые таким образом осуществляют регуляцию микроокружения в своих интересах (Ярилип А.А., 1997; Бережная Н.М., 2000; Симбирцев А.С. 2002, 2004). Именно дисбаланс цитокинов может играть решающую роль в формировании и прогрессии злокачественной опухоли, способствуя поддержанию трансформированных клеток с одновременным выключением эффекторных функций иммунологических механизмов.

Поскольку повышение уровня ИЛ-1 в БАЛЖ не сопровождается выраженным повышением секреции Thl ассоциированных цитокинов на местном уровне, то можно полагать, что влияние ИЛ-1 осуществляется в проопухолевом режиме.

ИЛ-8 (CXCL8), относящийся к классу хемокинов СХС, привлекает в воспалительный очаг нейтрофилы, которые способны создавать благоприятные условия для злокачественной трансформации клеток за счет своего высокого повреждающего (генотоксического) потенциала, обусловленного продукцией токсических метаболитов кислорода, протеаз, цитокинов (Славянская Т.А. и соавт., 1995; Ковальчук Л.В. и соавт., 1998; Ben-Baruch, 2003; Macarthur et al., 2004). Есть данные о повышении пропорции нейтрофилов в БАЛЖ с нарастанием степени дисплазии бронхиального эпителия (Аутешшпос А.И. и соавт., 2005).

Многочисленными исследованиями показано выраженное проопухолевое действие ИЛ-8 за счет его ангиогенных свойств и способности, наряду с другими хемокинами, привлекать воспалительные клетки. Полагают, что модифицированные (генетически измененные в направлении малигнизации) клетки, продуцируя различные хемокины, привлекают в воспалительный очаг или опухоль макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты, которые, активируясь, в свою очередь продуцируют хемоаттрактанты, замыкая порочный круг проопухолевого действия воспалительного микроокружения (Balkwill, Mantovany, 2000; Ben-Baruch, 2003).

Выявление достаточно высокого уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-8 в БАЛЖ больных раком легкого отражает наличие воспалительного компонента. Воспалительный компонент опухоли с преобладанием макрофагов и нейтрофилов, способных к продукции реактивных метаболитов кислорода и азота, секреции различных цитотоксических молекул, таких как перфорины, цитокины, протеиназы, играет ключевую роль в регуляции эпителиально-стромальных взаимоотношений в процессе опухолевой прогрессии.

Принимая во внимание важность иммунологических механизмов в формировании предрасположенности к развитию злокачественного процесса в бронхолегочной системе, мы сочли целесообразным оценить прогностическую значимость показателей иммунитета для оценки обратимости диспластических изменений эпителия, поскольку показано, что дисплазия эпителия бронхов в ряде случаев может подвергаться регрессии.

Сравнив исходные иммунологические показатели больных ХБ с наличием или отсутствием регрессии диспластических изменений II степени после лечения, мы выяснили, что изначально у больных с регрессией дисплазии количество активированных лимфоцитов (CD25+, CD95+) в периферической крови было значительно выше, а уровень провоспалительного цитокина ИЛ-1 в БАЛЖ существенно ниже (в 6,5 раз), чем в группе больных, у которых не было получено клинического эффекта.

Тот факт, что высокий уровень активированных CD95+ и CD25+ -лимфоцитов сопряжен с более благоприятным ответом на лечение -регрессией дисплазии ДН у больных ХБ, свидетельствует о функциональной защитной реакции иммунной системы на развитие дисплазии. При этом, секретирующийся локально в ситуации хронического воспаления ИЛ-1, способствующий регенерации, непременным атрибутом которой является активация пролиферации, может содействовать развитию опухоли, стимулируя пролиферацию эпителия (Кадагидзе З.Г., 2003). Сопряженность более низкого уровня ИЛ-1 в БАЛЖ с регрессией диспластических изменений ДП, и напротив, высокого его содержания с неэффективностью лечения у больных ХБ, также подтверждает это предположение.

Таким образом, формирование диспластических изменений в слизистой бронхиального дерева, происходящее на фоне хронического воспаления, сопряжено с существенным изменением количественных и качественных характеристик факторов системы иммунитета на местном и системном уровне. Вовлечение иммунной системы в развитие дисплазии характеризуется активацией лимфоцитов в кровотоке, локальным повышением провоспалительных цитокинов наряду со снижением уровня секреторного IgA и функциональной активности нейтрофилов. Выявленные различия показателей при формировании дисплазии и на фоне рака легкого указывают на неоднозначность механизмов взаимоотношений системы иммунитета с предопухолевым состоянием и злокачественной опухолью. Взаимосвязь факторов иммунитета с регрессией диспластических изменений после лечения указывает на возможную их роль в этом процессе и дает основания для изучения их прогностической значимости при проведении мероприятий по вторичной профилактике новообразований легких.

123

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гердт, Любовь Викторовна, 2006 год

1. Абелев, Г.И. Иммунология опухолей человека / Г.И. Абелев; под ред. Д.Г. Заридзе. М.: Научный мир, 2000. - 343 с.

2. Агамова, К.А. Цитологическая классификация дисплазий и рака легкого: методические, рекомендации / К.А. Агамова, З.Д. Гладунова, Н.А. Сидорова. -М., 1995.

3. Анализ субпопуляций иммунокомпетентных клеток у больных хроническим бронхитом на фоне применения различных иммуномодулирующих препаратов / А.В. Караулов, В.П. Сильвестров, В.Ю. Марциновский и др. // Тер. архив. 1984. - № 10. - С. 14-17.

4. Антонов, В.Г. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности / В.Г. Антонов, В.К. Козлов // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 1. — С. 8-19.

5. Аралов, Н.Р. Морфологические маркеры экологического риска формирования хронических обструктивных заболеваний легких / Н.Р. Аралов // Иммунология. 2005. - Т. 26, № 2. - С. 120-121.

6. Ардаматский, Н.А. Хроническое неспецифическое заболевание легких как нозологическая единица / Н.А. Ардаматский // Тер. архив. 1991. - № 12. -С. 128-130.

7. Бабышкина, Н.Н. Роль цитокинов и рецептора ССК5 в формировании предрасположенности и прогрессии рака молочной железы : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Н. Бабышкина. Томск, 2005. - 23 с.

8. Балаболкин, И.И. Бронхиальная астма у детей / И.И. Балабокин // Международ, журн. иммунореабилитации. 1999. - Т. 11. - С. 208-213.

9. Бережная Н.М. Интерлейкины и формирование иммунологического ответа при злокачественном росте / Н.М Бережная // Аллергол. и иммунол. -2000.-Т. 1, № 1. С. 45-61.

10. Бережная, Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз / Н.М. Бережная. Киев : Наукова думка, 1988. - 189 с.

11. Бережная, Н.М. Система интерлейкинов и рак / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун. Киев : ДИА, 2000. - 224 с.

12. Биомолекулярные маркеры рака легкого / Е. Коган, К. Хавеманн, Г. Жак и др. // Тез. докл. шестого нац. конгр. болезней органов дыхания. -Новосибирск, 1996. С. 239.

13. Болезни органов дыхания (J00-J99) // Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. — М.: ВОЗ, 1995. Т. 1, ч. 1. - С. 527-560.

14. Борисова, A.M. Иммунитет у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких / A.M. Борисова // Рос. мед. журн. 1997. - № 1. - С. 15-21.

15. Боровиков, В.П. STATISTICA статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. - М. : «Филин», 1998.-608 с.

16. Бушуева, Т.В. Сравнительная оценка иммунного статуса женщин с кистозными изменениями в молочной железе и яичниках / Т.В. Бушуева, С.В. Казанцева, Э.Л. Малик // Мед. иммунол. 2004. - Т. 6, № 3-5. - С. 358.

17. Васильев, Н.В. Иммунная система при повышенном онкологическом риске и злокачественном росте / Н.В. Васильев, Н.В. Чердынцева, Т.И. Коляда. Томск : изд-во Томского ун-та, 2005. - 308 с.

18. Васильева, Г.И. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами / Г.И. Васильева, И.А. Иванова, С.Ю. Тюкавкина // Иммунология. 2000. - № 5.-С. 11-17.

19. Ветлугина, Т.П. Методика определения иммунных комплексов в сыворотке крови больных шизофренией : методические рекомендации / Т.П. Ветлугина. Томск, 1986. - 9 с.

20. Вишнякова, Л.А. Некоторые вопросы эпидемиологии пневмококкоковой инфекции / Л.А. Вишнякова, М.Е. Фаустова, Т.С. Сологуб // Журн. микробиол. 1988. - № 2. - С. 64-68.

21. Вишнякова, Л.А. Новое представление о патогенезе хронического бронхита / Л.А. Вишнякова // Тер. архив. 1993. - Т. 65, № 3. - С. 31-35.

22. Вишнякова, Л.А. Современное представление о смешенной вирусной и бактериальной природе острых респираторных заболеваний / Л.А. Вишнякова, М.Е, Фаустова // Второй Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания. Челябинск, 1991.-С. 125.

23. Влияние длительного введения синтетического дипептида на функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте in vivo / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова, А.С. Симбирцев, Л.В. Ломатидзе // Иммунология. 1999. - № 6. - С. 40-43, 60-62.

24. Вознесенский, Н.А. Окись азота и легкие / Н.А. Вознесенский, А.Г, Чучалин, Н.С. Антонов // Пульмонология. 1998. - № 2. - С. 6-10.

25. Волков, B.C. Качественно-количественная оценка воспалительных изменений бронхов при бронхоскопическом исследовании : методические рекомендации / B.C. Волков, В.И. Нечаев. Калинин, 1990. - 9 с.

26. Галалу, В.В. Иммунологическая реактивность организма у больных хроническим бронхитом / В.В. Галалу, С.Н, Черных // // Клин. мед. 1986. -№ 12.- С. 73-75.

27. Гриневич, Ю.А. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных / Ю.А. Гриневич, А.В. Алферов // Лаб. дело. 1981. - № 8. - С. 493-496

28. Гусейнов, Х.Ю. Синдром вторичного иммунодефицита у больных хроническим бронхитом / Х.Ю, Гусейнов // Пробл. туберкулеза. 1999. - № 2.-С. 37-39.

29. Гущин, И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль / И.С. Гущин. М.: Фармарус; 1998. - 251 с.

30. Гущин, И.С. Аллергия: аллергены, индукция и регуляция синтеза IgE / И.С. Гущин // Патол. физиол. 1999. - № 1. - С. 24-32.

31. Давыдов, М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. М. : 2002.- 120 с.

32. Действие цитокинов на генерацию активных форм кислорода фагоцитами легких и периферической крови / J1.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская, A.M. Борисова и др. // Бюл. экспер. биол. 1998. - Т. 126, № 10. С. 440-443.

33. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А.В. Демьянов, АЛО. Котов, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 3. — С. 20-35.

34. Долгушин, И.И. Влияние активированных и интактных нейтрофилов на функции моноцитов периферической крови / И.И. Долгушин, А.В. Зурочка, С.И. Марачев // Иммунология. 1986. - № 2. - С. 79-80.

35. Долгушин, И.И. Нейтрофилы и гомеостаз / И.И. Долгушин, О.В Бухарин. Екатеринбург, 2001. - 283 с.

36. Долгушин, И.И. Секреторные продукты нейтрофилов и иммунный ответ / И.И. Долгушин, А.В. Зурочка, А.В. Власов // Иммунология. 1990. - № 3. -С. 35-37.

37. Долгушин, И.И. Участие нейтрофилов в регуляции воспалительно-репаративной рекции поврежденной ткани / И.И. Долгушин, А.В. Зурочка, А.В. Чукичев // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 14.

38. Доршакова, Н.В. Иммунологические показатели у больных хроническим инфекционным бронхитом в Карельской АССР / Н.В. Доршакова, В.И. Петровский // Вопросы иммунологии и гематологии. Петрозаводск, 1990. — С. 21-23.

39. Ерохин, В.В. Функциональная морфология респираторного отдела легких / В.В. Ерохин. М., 1987. - 269 с.

40. Залетаев, Д.В Системы молекулярных маркеров в ДНК-диагностике онкозаболеваний / Д.В. Залетаев // Молекул. Медицина. 2005. - Т.1. - С. 1017.

41. Залетаев, Д.В. ДНК-диагностика в онкологии / Д.В. Залетаев // Молекул. Биол. 2000. - Т. 34. - С. 578-589.

42. Замотаев, И.П. Иммунологические аспекты острого и хронического бронхита / И.П. Замотаев, Н.А. Ковалева // Рос. мед журн. 1995. - № 4. - С. 15-19.

43. Изучение влияния местного применения препарата рекомбинантного интерлейкина-р на продукцию цитокинов и функцию лейкоцитов в очаге воспаления / Е.А. Варюшина, А.О. Котов, А.С. Симбирцев и др. // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 37.

44. Иммунологические методы / под ред. Г. Фримеля. М. : Медицина, 1987. - 472 с.

45. К морфологической диагностике эндобронхитов у больных XH3J1 / С.И. Харлампович, Ю.Б. Вельяминов, Л.Б. Тарасова и др. // Сб. тр. ин-та / ЦНИИ туберкулеза. 1985. - Т. 41. - С. 79-82.

46. Кадагидзе, З.Г. Цитокины / З.Г. Кадагидзе // Практ. онкол. 2003. - Т.4, № 3. -С.131-139.

47. Кадагидзе, З.Г. Современные возможности клинической иммунологии в онкологии / З.Г. Кадагидзе, Е.Г. Славина, Н.Н. Тупицын // Вестник РАМН. -2002.- № 1. — С. 4-8.

48. Канингем-Рнадлс, Ш. // Иммуноглобулины человека. М., 1981. - С. 212234.

49. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспасения и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

50. Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев. СПб.: Гиппократ, 1992. - 255 с.

51. Ковальчук, JI.B. Система цитокинов / JI.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская, Э.И. Рудакова. М. : РГМУ, 1999. - 74 с.

52. Ковальчук, JI.B. Хемокины новое семейство, регулирующих миграцию лейкоцитов / JI.B. Ковальчук, Р.Т. Сайгитов // Журн. микробиол. - 2000. - № 1.-С. 90-94.

53. Коган, Е.А. Межклеточные взаимодействия при опухолевом росте / Е.А. Коган // Межклеточные взаимодействия / ред. М.А. Пальцев, А.А. Иванов. -М.: Медицина, 1995. С. 127-189.

54. Коган, Е.А. Молекулярная патология предрака и рака легкого / Е.А. Коган//Вестник РОНЦ им. Н.Н. БлохинаРАМН.-2003.-№ 1.-С. 13-22.

55. Коган, Е.А. Молекулярная патология рака легкого и система инсулиноподобных факторов роста / Е.А. Коган, Г. Жак // Арх. пат. 1999. -№5.-С. 55-61.

56. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. — 2002. — Т. 1, № 1. — С. 5-8.

57. Козлов, В.К. Иммунотерапия рекомбинантными цитокинами в лечении онкологических больных / В.К. Козлов, О.Е. Молчанов, Г.М. Жаринов // Успехи клинической иммунологии и аллергологии / под ред. А.В. Караулова. -М., 2002. С. 263-279.

58. Кокосов, А.Н. Клинико-цитологическис особенности поражения бронхов при хроническом бронхите / А.Н. Кокосов, Н.Г. Степанова, Н.И. Александрова // Клин. мед. 1988. - № 3. - С. 24—27.

59. Кокосов, А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких : аналитический очерк / А.Н. Кокосов // Тер. архив. 2000. - Т. 72, № 3. - С. 7577.

60. Кокосов, А.Н. Хронический бронхит: концепция этапного развития, ее суть и значение / А.Н. Кокосов // Врач. дело. 1991. - № 12. - С. 6-12.

61. Кологривова, Е.Н. Роль местного иммунитета слизистой ротовой полости в патогенезе хронических воспалительных и неопластических процессов : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.Н. Кологривова. Томск, 2001.-31 с.

62. Кононов, А.В. Местный иммунитет и регенерация слизистых оболочек при хроническом воспалении (биопсийное исследование) / А.В. Кононов. -Омск, 1993. -320 с.

63. Конусова, В.Г. Изучение особенностей миграции нейтрофилов человека к интерлейкину-8 / В.Г. Конусова, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 30.

64. Копьева Т. Н., Амосова О. М., Макарова О. В. и др. // Диагностика, особенности течения и профилактика болезней органов дыхания в Дальневосточном регионе. Благовещенск, 1986. - Т. 1. - С. 142-143.

65. Кост, Е.А. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования / Е.А. Кост. М.: Медицина, 1977. - 383 с.

66. Кривицкая, В.З. Особенности гуморального ответа на респираторно-синтициальную вирусную инфекцию у взрослых пациентов с различными формами бронхита / В.З. Кривицкая, Н.В. Яковлева // Вопр. вирусол. 1992. -Т. 37, № 3. - С. 146-149.

67. Лебедев, К.А. Иммунная система при ремиссиях простого хронического бронхита (дискретный анализ взаимосвязи показателей активности Т-, В- и

68. А- систем иммунитета) / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина, И.С. Петрухин // Иммунология. 1984. - № 1. - С. 61-65.

69. Лебедев, К.А. Общий синдром иммунологической недостаточности / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Иммунология. 1988. - Т. 22. - С. 147-170.

70. Лебедев, К.А. Стабильность взаимосвязей иммунологических параметров у отдельных больных хроническим бронхитом / К.А. Лебедев, Н.Л. Акимов, Ю.Н. Морозов // Иммунология. 1986. - № 4. - С. 55-58.

71. Лешукович, Ю.В. Эпидемиология неспецифических заболеваний легких : автореф. дис. д-ра мед. наук / Ю.В. Лешукович. СПб., 1996. - 38 с.

72. Макаревич, А.Э. Иммунологические нарушения при хроническом бронхите / А.Э. Макаревич, И.П. Данилов, П.П. Мурзенок // Клин. мед. -1990. -№ 10.-С. 44-47.

73. Маянский, А.Н. Клинические аспекты фагоцитоза / А.Н. Маянский, О.И. Пикуза. Казань, 1993. - 192 с.

74. Маянский, Д.Н. Патогенетические принципы диагностики хронического воспаления / Д.Н. Маянский // Вестн. АМН СССР. 1991. - № 3. - С. 50-55.

75. Медуницин, Н.В. Цитокины и аллергия / Н.В, Медуницин // Иммунология. 1999. - № 5. - С. 5-9.

76. Метилирование ДНК как этиологический фактор канцерогенеза / Д.В. Залетаев., М.В. Немцова, В.В. Стрельников и др // Вестн. РАМН. 2002. - № 4. - С. 6-11.

77. Молчанов, О.С. Современные тенденции применения препаратов рекомбинантного интерлейкина-2 в онкологии / О.С. Молчанов, М.И. Карелин, Г.М. Жаринов // Цитокины и воспаление. 2002. -Т.1, № 3. - С. 3847.

78. Морфологические методы оценки состояния различных компонентов сурфактантной системы в легочной ткани и материале бронхоальвеолярного лаважа : методические рекомендации. М., 1993. - 36 с.

79. Морфология и патогенез хронического бронхита / Т.Н. Копьева, Г.В. Бармина, Свищев А. В., Макарова О. В. // Арх. патол. 1989. - Т. 51, № 7. - С. 83-87.

80. Нарушения иммунной реактивности при хроническом бронхите / Н.Н. Шаталов, А.И. Кудрявицкий, В.М. Смирнова и др. // Тер. архив. 1989. -Т.61, № 3. - С. 54-58.

81. Нейтрофилокины как индукторы стресса / O.JI. Колесников, И.А. Волчегорский, В.Э. Цейликман и др. // Бюл. экспер. биол. 1994. - № 3. - С. 257—258.

82. Непомнящих, Г.И. Иммуногистохимическая и ультраструктурная диагностика слизистой оболочки бронхов при хроническом воспалении / Г.И. Непомнящих, А.В. Кононов, JI.M. Непомнящих // Бюл. экспер. биол. 1986. -№ 3. - С. 359—363.

83. Непомнящих, Г.И. Морфогенез и прижизненная патоморфологическая диагностика хронических патологических процессов в легких / Г.И. Непомнящих, JI.M. Непомнящих // Пульмонология. 1997. - № 2. - С. 7-16.

84. Нестерова, И.В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова // Гематол. и трансфузиол. 1999. - Т. 44, № 2. - Т. 43-47.

85. Новиков, В.И. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях / В.И. Новиков, В.И. Караидашов, И.Г. Сидорович. М. : Медицина, 2002. -160 с.

86. Об этиологии и патогенезе инфекционно-воспалительного процесса в бронхах при хроническом бронхите / Н.В. Путов, Н.И. Александрова, Л.А. Вишнякова, Н.В. Яковлева // Тер. архив. 1991. - Т. 63. - № 3 - С. 44-48.

87. Ольховская, И.Г. Дисплазия эпителия бронхов и рак легкого / И.Г. Ольховская //Арх. Патол. 1985. - Т. 27, № 11. - С. 20-24.

88. Определение субпопуляций лимфоцитов с использованием моноклональных антител методом иммунофлюоресценции : методическиерекомендации / Е.А. Афримзон, Н.В. Чердынцева, И.А. Дизер, Е.М. Волкова. -Томск, 1996.-25 с.

89. Панкова, О.В. Морфометрические критерии обратимости дисплазии бронхиального эпителия 2 степени при различных видах лечения / О.В. Панкова, В.М. Перельмутер, О.В. Черемисина // Сибирск. Онкол. Журн. -2005.-№3.-С. 44-47.

90. Печковский, Д.В. Усиление бактерицидности, но не фагоцитарной активности / Д.В. Печковский, М.П. Потапнев, А.В. Вознюк // Иммунология.- 1993.-№6.-С. 29-30.

91. Потапнев, М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М.П. Потапнев // Иммунология. 1995. - №. 4. - С. 34-40.

92. Походзей, И.В. Иммунологическая реактивность больных хроническим обструктивным бронхитом / И.В. Походзей, О.А. Суховская, В.Д. Куликов // Тер. архив. 1988. - № 3. - С. 38-42.

93. Путов, Н.В. Справочник по пульмонологии / Н.В. Путов, Г.Б. Федосеев, А.Г. Хоменко. —Л., 1987.

94. Реактивность фагоцитов крови у больных хроническим бронхитом / Л.Д. Сидорова, Д.Н. Маянский, П.О. Кузнецов, С.П. Рассанов // Тер. архив. 1988.- № 3. С. 48-52.

95. Реактивные оксигены и органы дыхания / Т.А. Славянская, Д.Ш. Мачарадзе, М.В. Чихладзе, Р.И. Сепиашвили // Международ, журн. иммунореабил. 1995. - № 1. - С. 40-44.

96. Ребров, А.П. Состояние противоинфекционной защиты у больных хроническим бронхитом / А.П. Ребров, Л.Б. Худзик, Т.И. Морозова // Пробл. туберкулеза. 1996. - № 2. - С. 47-51.

97. Ройт, А. Основы иммунологии : перев. с англ. / А. Ройт. М., 1991. -327 с.

98. Руководство по клинической эндоскопии / B.C. Савельев, Ю.Ф. Исаков, Н.А. Лопаткин и др. М. : Медицина, 1985. - 544 с

99. Рябуха, Н.А. Изменения бронхиального дерева при хроническом бронхите (по данным морфометрии) / Н.А. Рябуха, А.Г. Бобков, Б.А. Саркисян // Пробл. туберкулеза. 1982. - № 4. - С. 66-70.

100. Савинов, В.А. Хронические неспецифические заболевания легких у жителей сельской местности: распространенность, факторы риска, профилактика (по материалам Саратовской области) : автореф. дис. д-ра мед. наук / В.А. Савинов. СПб., 1995. - 38 с.

101. Самсонов, В.А. Опухоли и опухолеподобные поражения легких / В.А. Самсонов. Петрозаводск, 1995. - 253 с.

102. Сильвестров, В.П. Об иммунологических и метаболических нарушениях и путях коррекции у больных хроническим бронхитом / В.П. Сильвестров, А.В. Никитин, И.В. Чеснокова // Тер. архив. 1991. - № 12. - С. 7-10.

103. Симбирцев, А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины / А.С. Симбирцев // Иммунология. 1999. - № 4. - С. 9-14.

104. Симбирцев, А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 1.-С. 9-17.

105. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.З, № 2. - С. 16-22.

106. Система цитокинов и болезни органов дыхания / Б.И. Гельцер, Е,В. Маркелова, Е.В. Просекова, Е.А. Кочеткова // Тер. Архив. 2002. - № 11, - С. 94-99.

107. Содержание цитокинов IL-1B, TNFA и уровни антител к TNFA у больных с онкологическими и воспалительными заболеваниями / А.И. Аутеншлюс, А.Н. Шкунов, Г.Г. Иванова и др. // Цитокины и воспаление. -2005. Т. 4, №3.- С. 11-15.

108. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека / А.А. Тотолян, И.А. Балдуева, JI.H. Бубнова и др. // Иммунология. 2002. - № 1. - С. 44-50.

109. Тотолян, А.А. Роль хемокинов и их рецепторов в иммунорегуляции / А.А. Тотолян // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 7-16.

110. Тотолян, А.А. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний / А.А. Тотолян // Медицинская иммунология. 1999. - Т. 1, № 1-2. - С. 75-108.

111. Трахтенберг, А.Х. Рак легкого / А.Х. Трахтенберг // Избранные лекции по клинической онкологии / под ред. В.И. Чиссова, C.JI. Дарьяловой. М., 2000.-С. 297-331.

112. Трубников, Г.В. Функциональное состояние альвеолярных макрофагов при различных формах хронического бронхита в процессе лечения / Г.В. Трубников, Н.В. Кижватова // Тер. арх. -1987. № 3. - С. 66-70.

113. Факты и перспективы изучения Fas-FasL системы в норме и при патологии / С.Г. Аббасова, Н.Е. Кушлинский, В.М. Липкин, Н.Н. Трапезников // Успехи, совр. биол. 2000. - Т. 120, № 2. - С. 303-318.

114. Федосеев, Г.Б. Хронический бронхит / Г.Б. Федосеев, В.А. Герасин // Руководство по пульмонологии / под ред. Н.В. Путова, Г.Б. Федосеева. Л. : Медицина 1978. - С. 337-363.

115. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология,основы доказательной медицины : перев. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер ; под ред. С.Е. Бащинского, С.Ю. Варшавского. 3-е изд. — М. : МедиаСфера, 2004. - 352 с.

116. Франк, Г.А. Предрак, дисплазия и рак / Г.А. Франк // Избранные лекции по клинической онкологии / под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. -М.: 2000.-С. 52-63.

117. Фрейдлин, И.С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 23-25.

118. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейдлин. -СПб : Полисан, 1998. 113 с.

119. Фрейдлин, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной цепи / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 44-48.

120. Фрейдлин, И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вестн. РАМН. 1999. -№5.-с. 28-32.

121. Функциональная активность альвеолярных макрофагов у больных с хроническим бронхитом / П.О. Кузнецов, Л.Д. Сидорова, Д.Н, Маянский и др. // Клин. мед. 1988. - № 3. - С. 32-35.

122. Хаитов, P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин / // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 61-64.

123. Хаитов, P.M. Иммунная система желудочно-кишечного тракта: особенности строения и функционирования в норме и патологии / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1997. - № 3. - С. 4-7.

124. Хаитова, Н.М. Значение HLA генетических факторов в возникновении иммунологической недостаточности при хроническом бронхите / Н.М. Хаитова, Ю.И. Афанасьева, Р.Т. Кадырова // Тер. арх. 1991. - Т. 63, № 3. -С. 48-53.

125. Чередеев, А.Н. Клеточные и молекулярные аспекты иммунных процессов / А.Н. Чередеев, Л.В. Ковальчук // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Иммунология. 1989. - Т. 19. - С. 240.

126. Черемисина, О.В. Современные подходы к применению низкоинтенсивного лазерного излучения у больных раком легкого и предопухолевыми изменениями слизистой оболочки бронхов : автореф. дис. . д-ра мед. наук / О.В. Черемисина. Томск, 2004. - 34 с.

127. Черешнев, В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Мед. иммунол. 2001. - Т. 3, №3.- С. 361-369.

128. Швыдченко, И.Н. Цитокинсекретирующая функция нейтрофильных гранулоцитов / И.Н. Швыдченко, И.В. Нестерова, Е.Ю. Синельникова // иммунология.-2005.-Т. 26, № 1.-С. 31-34.

129. Ширинский, B.C. Проблема вторичных иммунодефицитов у больных хроническим бронхитом / B.C. Ширинский, Ю.А. Сенникова // Тер. архив. -1993.-Т. 65. № 3. - С. 35-38.

130. Ширинский, B.C. Проблема вторичных иммунодефицитов у больных хроническим бронхитом / В.С, Ширинский, Ю.А. Сенникова // Иммунология. 1994.- № 1.- С. 51-54.

131. Щепеткин, И.А. Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами / И.А. Щепеткин, Н.В. Чердынцева, Н.В. Васильев // Иммунология. 1994. - № 1. - С. 4-7.

132. Электронно-радиоавтографическое исследование стенки крупных бронхов при хроническом воспалительном процессе в легких / Г.Я. Непомнящих, В.Н. Ефремов, Л.М. Непомнящих и др. // Бюл. экспер. биол. -1985.-№ 12.-С. 744-748.

133. Этиологическая структура обострений хронического бронхита / Ю.Н. Штейнгардт, Е.Б. Букреева, Е.И. Христолюбова и др. // Тер. архив. 1988. -Т. 60, № 11.-С. 93-95.

134. Юнкеров, В.И. Математико-статнстическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. СПб. : ВМедА, 2002, 266 с.

135. Яковлева, Н.В. Особенности респираторной вирусной инфекции и клеточного иммунитета при острой и хронической бронхолегочной патологии : автореф. дис. д-ра мед. наук / Н.В Яковлева. СПб., 1994. - 38с.

136. Якубовская, Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований / Р.И . Якубовская // Рос. онкол. журн. 2000. - № 6. - С. 42-50.

137. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принцип ее функционирования в норме и патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 7-13.

138. A proinflammatory cytokine inhibits р53 tumor suppressor activity / J.D. Hudson, M.A. Shoaibi, R. Maestro et al. // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 190. - Vol. 1375-1382.

139. A randomized, controlled trial of IL-10 in humans. Inhibition of inflammatory cytokine production and immune responses / A.E. Chernoff, E.V. Granowitz, Z. Shapiro et al. // J. Immunol. 1995. - Vol. 154, N 11. - P. 54925499.

140. Airway and Systemic Inflammation and Decline in Lung Function in Patients With COPD / G.C. Donaldson, T.A.R. Seemungal, I.S. Patel et al. // Chest.-2005.-Vol. 128.-P. 1995-2004.

141. Airway epithelium expresses interleukin-18 / L.A. Cameron, R.A. Taha, A. Tsicopoulos et al. // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 14, N 3. - P. 553-559.

142. Airway inflammation and bronchial microbial patterns in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease / N. Soler, S. Ewig, A. Torres et al. // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 14. - P. 1015 - 1022.

143. Anti-colony-stimulating factor-1 antibody staining in primary breast adenocarcinomas correlates with marked inflammatory cell infiltrates andprognosis / S.M. Scholl, C. Pallud, F. Beuvon et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1994. Vol. 86.-P. 120-126.

144. Antiinflammatory effect of theophylline-modulation of cytokine production / J. Mascali, P. Cvietuse, J. Negri, L. Borish // Asthma and Immunol. 1996. - Vol. 77, N 1. - P. 34-38.

145. Baggiolini, M. Human chemokines: an update / M. Baggiolini, B. Dewald, B. Moser // Ann. Rev. Immunol. 1997. - Vol. 15. - P. 675-705.

146. Balkwill, F. Inflammation and cancer: back to Virchow? / F. Balkwill, A. Mantovani //Lancet. 2001. - Vol. 357. - P. 539-545.

147. Baron, J.A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cancer prevention / J.A. Baron, R.S. Sandler // Ann. Rev. Med. 2000. - Vol. 51. - P. 511-523.

148. Biffe, W.L. IL-6 suppression of neutrophil apoptosis is neutrophil concentracion dependent / W.L. Biffe, E.E. Moore, F.E. Moore // J. Leukocyte. Biol. 1995. - Vol. 58, N 5. - P. 582-525.

149. Bona, C. Textbook of immunology / C. Bona, F. Bonilla. 2-nd ed. — Amsterdam : Harward Acad. Publ, 1996.

150. BTS Guidlines for the Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Thorax. 1997. - Vol. 52, suppl. 5. - P. 28.

151. Burnett, D. Cells containing IgA subclasses in bronchi of subjects with and without chronic obstructive lung disease / D. Burnett, G. Crocker, R.A. Stockley // J. Clin. Path. — 1987. Vol. 40, N 10. - P. 1217-1220.

152. Chronic expression of P-selectin on endothelial cells stimulated by the T-cell cytokine, interleukin-3 / Y. Khew-Goodall, C.M. Butcher, M.S. Litwin et al. // Blood. 1996. - Vol. 87. - P. 1432 - 1438.

153. Cooperation between Thl and Th2 cells in a murine model of eosinophilic airway inflammation / D.A. Randolph, R. Stephens, C.J. Carruthers, D.D. Chaplin //J. Clin. Invest.- 1999.-Vol. 104.-P. 1021-1029.

154. CXC chemokines in angiogenesis / J.A. Belperio, M.P. Keane, D.A. Arenberg et al. // J. Leukoc. Biol. 2000. - Vol. 68. - P. 1-8.

155. Cytokine profiles in alveolar macrophages of patients with ILD, COPD and acute pneumonia / T. Welte, O. Wiesner, D. Reinhold et al. // Eur. Respir. 1998. -Vol. 12, N28.-P. 2088.

156. Definition and Classification of Chronic Bronchitis for Clinical and Epidemiological purposes. Medical Reserch Conucil. // Lancet. 1965. - Vol. 1 - P. 775-779.

157. Degree of bronchial metaplasia in heavy smokers and its regression after treatment with a retinoid / J. Gouveia, T. Hercend, G. Lemairge et al. // Lancet. -1982.-Vol. 1.-P. 710-712.

158. Denning, G.M. IL-4 and IFN-gamma synergistically increase total polymeric IgA receptor levels in human intestinal epithelial cells. Role of protein tyrosine kinases / G.M. Denning // J. Immunol. 1996. - Vol. 156. - P. 4807.

159. Development of CD8(+) effector T cells is differentially regulated by IL-18 and IL-12 / L. Okamoto, K. Kohno, T. Tanimoto et al. // J. Immunol. 1999. -Vol. 162, N6.-P. 3202-3211.

160. Dinarello, C. The role of interleukin-I in disease / C. Dinarello, S. Wolff// N.Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P. 106-115.

161. Dinarello, C.A. The interleukin-1 family: 10 years of discovery / C.A. Dinarello // FASEB J. 1994. - Vol. 8. - P. 1314.

162. Doherty, T.M. T-cell regulation of macrophage function / T.M. Doherty // Cur.Opin. Immunol. 1995. - Vol. 7. - P. 400—404.

163. Effect of Cigarette Smoke on the Permeability and IL-1 and sICAM-1 Release from Cultured Human Bronchial Epithelial Cells of Never-Smokers, Smokers, and Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease / C. Rusznak,

164. P.R. Mills, J.L. Devalia et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000. - Vol. 23. -P. 530.

165. Effect of TNF-alfa, TNF-gamma and IL-beta on normal bronchial epitheleal cells / C. Kampf, A.J. Relova, S. Sandier et al. // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 14 , N l.-P. 84-91.

166. Effects of Polysaccharide Fucoidin on Cerebrospinal Fluid Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor Alpha in Pneumococcal Meningitis in the Rabbit / C. Granert, J. Raud, A. Waage, L. Lindguist // Infect. Immun. 1999. - Vol. 67, N 5. -P. 2071-2074.

167. Ernst, P. The desease spectrum of Helicobacter pylori: The immunopathogenesis of gastroduodenal ulcer and gastric cancer / P. Ernst, B.D. Gold // Ann. Rev. Microbiol. 2000. - Vol. 54. - P. 615-640.

168. Expression of interleukin-8 correlates with vascularity in human gastric carcinomas / Y. Kitadai, K. Haruma, K. Sumii et al. // Am. J. Pathol. 1998. -Vol. 152.-P. 93-100.

169. Fleming, S.D. Macrophages have cell surface IL-10 that regulates macrophage bactericidal activity / S.D. Fleming, P.A. Campbell // J. Immunol. -1996. Vol. 156,N3.-P. 1143-1151.

170. Garcia-Rodriguez, L.A. Reduced risk of colorectal cancer among long-term users of aspirin and nonaspirin nonsteroudal anti-inflammatory drugs / L.A. Garcia-Rodriguez, C. Huerta-Alvarez // Epidemiology. 2001. - Vol. 12. - P. 8893.

171. GazzJnelly, R. Molecular and cellular basis of interleukin 12 activity in prophylaxis and therapy against infections diseases / R. GazzJnelly // Mol. Med. Today. 1996. - Vol. 2. - P. 258-267.

172. Henderson, В. Bacterial modulins: a novel class of virulence factors which cause host tissue pathology by inducing cytokine synthesis / B. Henderson, S. Poole, M. Wilson // Microbiol. Rev. 1996. - Vol. 60, N 2. - P. 316-341.

173. Histological typing of lung and pleural tumors / ed. W.D. Travis. 3 rd. ed. -Geneva : World Health Organisation. - 1999.

174. Hydrogen peroxide release by human peritpheral blood eosinophils and neutrophils / M. Krol, A. Antczak, P. Bailasiewicz et al. // Eur. Respir. J. 1998. -Vol. 12, N28.-P. 2084.

175. Identification of defensin-1, defensin-2, and CAP37/azurocidin as T-cell chemoattractant proteins released from interleukin-8-stimulated neutrophils / O. Chertov, D.F. Michiel, L. Xu et al. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. - P. 29352940.

176. Igney, H.F. Immune escape of tumors: apoptosis resistance and tumor counterattack / FI.F. Igney, P.H. Krammer // J. Leukoc. Biol. 2002. - Vol. 71. - P. 907.

177. IL-6 is a survival prognostic factor in renal cell carcinoma / N. Thiounn, S, Pages, T. Flam et al. // Immunol. Lett. 1997. - Vol. 58. - P. 121-124.

178. IL-12 Genetherapy protects mice in lethal Klebsiella pneumonia / M.J. Greenberger, S.L. Kunkel, R.M. Strieter et al. // J. Immunol. 1996. - Vol. 157, N 7.-P. 3006—3012.

179. Immune responses in broncho-pulmonary cancer / A.P. Meert, T. Berghmans, C. Mascaux, J.P. Sculier // Rev. Mai. Respir. 2003. - Vol. 20, N 4. -P. 566-579.

180. Increased interleukin-10 messenger-RNA expression in atopic allergy and asthma / D. Robinson, S. Ging, J. Taylor et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1994.-Vol. 140.-P. 989-993.

181. Increased interleukin-6 production during the acute phase of the syndrome of episodic angioedema and hypereosinophilia / I. Tillie-Leblond, P. Gosset, A. Janin et al. // Clin. Exp. Allergy. 1998. - Vol. 28, N 4. - P. 491-496.

182. Inhibition of cytokine-primed eosinophil chemotaxis by nedocromil sodium / R.A. Warringa, H.J. Mengelers, J.A. Raaijmakers et al. // J. Allergy. Clin. Immunol. 1993.-Vol. 91.-P. 1198-1205.

183. Inhibition of interleukin 8 attenuates angiogenesis in bronchogenic carcinoma / D.R. Smith, P.J. Polverini, S.L. Kunkel et al. // J. Exp. Med. 1994. -Vol. 179.-P. 1409-1415.

184. Interleukin 8 (IL-8) selectively inhibits immunoglobulin E production induced by IL-4 in human В cells / H. Kimata, A. Yoshida, C. Ishioka et al. // J. Exp. Med.- 1992.-Vol. 176.-P. 1227-1231.

185. Interleukin-10 level in sputum is reduced in bronchial asthma, COPD and in smokers / S. Takanashi, Y. Hasegawa, Y. Kanehira et al. // Ibid. 1999. - Vol. 14, N2.-P. 309-314.

186. Interleukin-10 regulation in normal subjects and patients with asthma / A. Borish, A. Aorons, A. Rumbyrt et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. - Vol. 97, N6.-P. 1288-1296.

187. Interleukin-8 as a macrophage-derived mediator of angiogenesis / A.E. Koch, P.J. Polverini, S.L. Kunkel et al. // Science. 1992. - Vol. 258. - P. 17981801.

188. International union of pharmacology. XXII. Nomenclature for chemokine receptors / P.M. Murphy, M. Baggiolini, I.F. Charo et al. // Pharmacol. Rev. — 2000.-Vol. 52.-P. 145-176.

189. Kauffmann, F. Genetics of chronic obstructive pulmonary diseases. Searching for their heterogeneity / F. Kauffmann // Bull. Europ. Physiopath. Resp. 1984. - Vol. 20, N 2. - P. 163-210.

190. Kimata, H. Selective inhibition of spontaneous IgE and IgG4 production by interleukin-8 in atopic patients / H. Kimata, I. Lindley, K. Furusho // Blood. -1995.-Vol. 85.-P. 3191-3198.

191. Korst, R.J. Active, specific immunotherapy for lung cancer: hurdles and strategies using genetic modification / R.J. Korst, R.G. Crystal // Ann. Thorac. Surg. 2003. - Vol. 76. -P. 1319.

192. Krakauer, T. IL-10 inhibits the adhesion of leukocytic cells to interleukin-1-activated human endothelial cells / T. Krakauer // Immunol. Lett. 1995. - Vol. 45,N 1-2.-P. 61-67.

193. K-ras oncogene activation in lung adenocarcinomas from former smokers / W. Westra, R. Slebos, G. Offerhaus et al. // Cancer. 1992. - Vol. 72. - P. 432.

194. Lugo, M. Metaplasia. An overview / M. Lugo, P.B. Putong // Arch. Path. Lab. Med. 1984. - Vol. 108, N 3. - P. 185-189.

195. Luster, A.D. Chemokines-chemotactic cytokines that mediate inflammation / A.D. Luster // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 436-445.

196. Mancini, С. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion / C. Mancini, A.O. Carbonare, I.E. Heremans // Immunochemistry. 1965. - Vol. 2. - P. 235-254.

197. Martins-Green, M. Inflammation is resssponsible for the development of wound-induced tumors in chikens infected with Rous sarcoma virus / M. Martins-Green, N. Boudreau, M.J. Bissel // Cancer Res. 1994. - Vol. 54. - P. 4334-4341.

198. MCP-1 and IL-8 trigger firm adhesion of monocytes to vascular endothelium under flow conditions / R.E. Gerszten, E.A. Garcia-Zepeda, Y.C. Lim et al. // Nature. 1999.-Vol. 398. - P. 718-723.

199. Mendelsohn, J. The epidermal growth factor receptor as a target for cancer therapy/J. Mendelsohn //Endocr. Relat. Cancer. 2001. - Vol. 8. - P. 3-9.

200. Middle Ear Fluid Cytokine and Inflammatory Cell Kinetics in the Chinchilla Otitis Media Model / K. Sato, C. Liebeler, M. Quartey et al. // Infect. Immun. -1999. Vol. 67, N 4. - P. 1943-1946.

201. Modulation of airway inflammation by passive transfer of allergen-specific Thl and Th2 cells in a mouse model of asthma / D.A. Randolph, C.J.L. Carruthers, S.J. Szabo et al. //J. Immunol. 1999.-Vol. 162.-P. 2375-2383.

202. Molecular and genetic aspects of lung cancer / W.N. Rom, J.G. Hay, T.C. Lee et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. - P. 1355-1367.

203. Morgenzoth, K. Atlas of Bronchitis / K. Morgenzoth, M.T. Newhouse. -London, 1983. -? p.

204. Mukaida, N. Interleukin-8: an expanding universe beyond neutrophil chemotaxis and activation / N. Mukaida // Int. J. Hematol. 2000. - Vol. 72. - P. 391-398.

205. Murphy, P.M. The molecular biology of leukocyte chemoattractant receptors / P.M. Murphy // Annu. Rev. Immunol. 1994. - Vol. 12. - P. 593-633.

206. Ness, R.B. Possible role of ovarian epithelial inflammation in ovarian cancer / R.B. Ness, C. Cottreau // J. Natl. Cancer Inst. 1999. -Vol. 91. - P. 1459-1467.

207. Neutrophil-activating protein 1/interleukin 8 stimulates the binding activity of the leukocyte adhesion receptor CDllb/CD18 on human neutrophils / P.A. Detmers, S.K. Lo, E. Olsen-Egbert et al. // J. Exp. Med. 1990. - Vol. 171. - P. 1155-1162.

208. Paulnock D. M., Demick K. P., Lokuta M. A. // Macrophage Biology: Keystone Symposium. — Hilton Hed, 1999. — P. 57.

209. Powrie, F. Interleukin-4 and IL-10 synergizo to inhibit cell-mediated immunity in vivo / F. Powrie, S. Menon, R. Coffman // Eur. J. Immunol. -Л993. -Vol. 23.-P. 3043-3049.

210. Proinflammatory activity in bronchial lavage in status asthmaticus / A. Tillie-Leblond, P. Gosset, C. Lamblin et al. // Eur. Resp. J. 1998. - Vol. 12, N 28.-P. 158.

211. Proliferative inflammatory atrophy of the prostate: Implications for prostatic carcinogenesis / A.M. DeMarzo, V.L. Marchi, J.I. Epstein, W.G. Neson // Am. J. Pathol.- 1999.-Vol. 155.-P. 1985-1992.

212. Properties of the novel proinflammatory supergene "intercrine" cytokine family / J.J. Oppenheim, C.O. Zachariae, N. Mukaida, K. Matsushima // Annu. Rev. Immunol. 1991. - Vol. 9. - P. 617-648.

213. Purification of a human monocyte-derived neutrophil chemotactic factor that has peptide sequence similarity to other host defense cytokines / T. Yoshimura, K. Matsushima, S. Tanaka et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - Vol. 84. - P. 9233-9237.

214. Regulation of transendothelial neutrophil migration by endogenous interleukin-8 / A.R. Huber, S.L. Kunkel, R.F. Todd et al. // Science. 1991. - Vol. 254.-P. 99-102.

215. Role of tumor necrosis factor and interferon gamma in endotoxin-induced E-selectin expression / M.J. Eppihimer, J. Russell, R. Langley et al. // Shock. 1999. -Vol. 11, N2.-P. 93-97.

216. Rubins, J.B. Role of gamma interferon in the pathogenesis of bacteremic pneumococcal pneumonia / J.B. Rubins, C. Pomeroy // Infect. Immun. — 1997. — Vol. 65.-P. 2975-2977.

217. Sequential migration of neutrophils across monolayers of endothelial and epithelial cells / F.P. Mul, A.E. Zuurbier, J. Calafat et al. // J. Leukoc. Biol. 2000. - Vol. 68. - P. 529-537.

218. Sing, S. Nitric oxide, biological mediator of the decade: fact or fictoni / S. Sing, T.W. Evans // Eur. Respir. J. 1997. - Vol. 10. - P. 699-707.

219. Sinigaglia, F. Regulation of Helper T Cell Differentiation and Recruitment in Airway Inflammation / F. Sinigaglia, D. D'Ambrosio // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162, N 4. - P. 157-160

220. Synthesis of platelet-activating factor by polymorphonuclear neutrophils stimulated with interleukin-8 / F. Bussolino, M. Sironi, E. Bocchietto, A. Mantovani // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. - P. 14598-14603.

221. Technical recommendations and guidelines for bronchoalveolar lavage (BAL) // Eur. Respir. J. 1989. - Vol. 2. - P. 561-585.

222. Telomerase expression in respiratory epithelium during the multistage pathogenesis of lung carcinomas / K. Yashima, L. A. Litzky, L. Kaiser, et al. -Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 2373-2377.

223. Teran, L.M. Leucocyte recruitment after local endobronchial allergen challenge in asthma-relationship to procedure and to airway interIeukin-8 release / L.M. Teran, M.P. Carroll, A.J. Frew // Ibid. 1996. Vol. 154, N 2. - P. 469-476.

224. The functional role of the ELR motif in CXC chemokine-mediated angiogenesis / R.M. Strieter, P.J. Polverini, S.L. Kunkel et al. // J. Biol. Chem. -1995. Vol. 270. - P. 27348-27357.

225. The interleukin-8-related chemotactic cytokines GRO-a, GRO-p, and GRO-y activate human neutrophil and basophil leukocytes / T. Geiser, B. Dewald, M.U. Ehrengruber et al. // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 15419-15424.

226. The locus of tumor necrosis factor-alpha actiom in lung inflammation / S. Smith, S.J. Skerrett, E.Y. Chi et al. // Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol. 1998. -Vol. 19,N6.-P. 881-891.

227. The neutrophil-activating protein (NAP-1) is also chemotactic for T lymphocytes / C.G. Larsen, A.O. Anderson, E. Appella E et al. // Science. 1989. -Vol. 243.-P. 1464-1466.

228. Weiner, L.M. Monoclonal antibody therapy of cancer / L.M. Weiner // Semin. Oncol. 1999. - Vol. 26, 5 suppl 14. - P. 43-51.

229. Weiss, G. Pathways for regulation of macrophage iron metabolism by the anti-inflamatory cytocine IL-4 and 11-13 / G. Weiss, C. Bogdan, M. Hentz // J. Immunol. 1997.-Vol. 158, N 1.-P. 420-425.

230. Wills-Karp, M. Immunologic basis of antigen-induced airway hyperresponsiveness / M. Wills-Karp // Annu. Rev. Immunol. 1999. - Vol. 17.1. P. 255-281.f