Анализ профиля экспрессии генома клеток рака яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Малек, Анастасия Валерьевна

• Малек, Анастасия Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Малек, Анастасия Валерьевна

Оглавление.

Список используемых сокращений и терминов.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Молекулярная генетика рака яичников

1.1.1 .Биологические особенности поверхностного эпителия яичников.

1.1.2. Факторы риска, этиология и патогенез этителиального рака яичников.

1.1.3. Генетика злокачественной трансформации клеток поверхностного эпителия яичников.

1.1.3.1. Патологическая пролиферативная активность (рецепторы, сигнальные пути, контроль клеточного цикла).

1.1.3.2. Иммортализация (теломеразная активность, регуляция апоптоза).

1.1.3.3. Метастазирование (адгезия, инвазия, неоангиогенез).

1.2. Геномные методы исследования рака яичников

1.2.1. Значение геномно-экспрессионного анализа в исследовании рака яичников.

1.2.2. Техника основных методов геномно-экспрессионного анализа.

1.3.3. РНК-интерференция, новый метод генной терапии

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Аналитический этап. Геномныые исследования, методика их сравнительного анализа и отбора генов

2.1.1. Геномный анализ процесса малигнизации ПЭЯ методом субтрактивной супрессионной гибридизации.

2.1.2. Геномный анализ экспрессионного профиля ткани РЯ и ПЭЯ методом кДНК-эррейз гибридизации.

2.1.3. Сравнительный анализ данных двух геномных исследований, выбор генов.

2.2. Клинический этап. Анализ уровня экспрессии генов в образцах ткани РЯ и нормальных яичников

2.2.1;Отбор и подготовка материала.

2.2.2. Синтез меченых дигоксигенином одноцепочечных РНК-зондов.

2.2.3. In situ РНК гибридизация.

2.2.4. Иммунологическая детекция.

2.3. Экспериментальный этап. Оценка эффекта экзогенной экспрессии гена HMG А2 в клетках нормального ПЭЯ и подавления эндогенной экспрессии в клетках РЯ.

2.3.1. Экзогенная экспрессия HMG А2 гена в клетках ПЭЯ.

2.3.2. Инактивация эндогенной экспрессии HMG А2 гена в клетках РЯ методом РНК-интерференции.

2.3.3. Оценка эффективности трансфекции.

2.3.4. Оценка эффекта трансфекции.

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Анализ результатов геномных исследований и выбор генов -потенциальных терапевтических мишеней.

3.2. Оценка уровня экспрессии выбранных генов в образцах тканей РЯ и нормальных яичников.

3.3. Влияние активной экспрессии HMG А2 гена биологию клеток нормального поверхностного эпителия яичников.

3.4. Влияние инактивации эндогенной экспрессии HMG А2 гена на биологию клеток рака яичников.

Глава 4. Обсуждение результатов

4.1. Сравнительный анализ и верификация данных геномных исследований. .96 4.2 HMGA2 ген и HMGA2 протеин: Структура, экспрессия, функции.

4.3. HMG А2 протеин и канцерогенез.

4.4. HMG А2 протеин - мишень терапевтической инактивации.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ профиля экспрессии генома клеток рака яичников»

Проблема диагностики и терапии эпителиальных опухолей яичников остается одной из самых трудных в современной онкологии. По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется более 200 тысяч новых случаев рака яичников, и более 100 тысяч женщин умирает от этого заболевания (93). В России ежегодно рак яичников выявляется более чем у 11 ООО женщин, занимая седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости (5, 19). Особенностью клинического течения РЯ является отсутствие патогномоничных симптомов на начальных этапах заболевания. Наиболее частыми симптомами заболевания являются асцит и гидроторакс, которые свидетельствуют о распространенном процессе.

Диагностика РЯ на ранних стадиях затруднена. Даже с применением современных методов частота выявления ранних форм РЯ составляет приблизительно 30% среди женщин репродуктивного возраста и не более 16% - у женщин старше 65 лет. Скрининга злокачественных опухолей яичника не существует, программы скрининга РЯ в настоящее время неэффективны (11, 10). Сложность заключается в недостаточном знании ранних неопластических изменений, происходящих в эпителии яичника (2). В этио-патогенезе РЯ большое значение придается генетической предрасположенности, онкогенам и опухоль-супрессирующим генам, что оправдывает разработку молекулярно-генетических методов ранней диагностики РЯ.

Бессимптомное течение первых стадий болезни является причиной того, что почти в 70 % случаев диагноз устанавливается только на III или IV стадии (16). Терапия поздних стадий в большинстве случаев носит паллиативный или симптоматический характер (12). В результате смертность от рака яичников выше, чем от рака шейки матки и эндометрия, вместе взятых. (19, 9)

Согласно сводным данным публикуемым Международным агентством по изучению рака (IARC) по странам Европы, однолетняя выживаемость при РЯ за период с 1978 по 1985 годы составила 57,1% и выросла лишь до 62,1% за период с 1985 по 1989 годы. Показатель 5-летней выживаемости за аналогичный период изменился с 29,5% до 32,9%. (252, 253). Определенный рост выживаемости при РЯ, вероятно, связан с внедрением в широкую клиническую практику препаратов платины, и позднее, таксанов (17). За последние 20 лет несколько расширился стандартный объем оперативного вмешательства, доказана целесообразность циторедуктивных операций у больных с III-IV стадией заболевания (128, 184, 6). Разработаны новые методы системной и локальной лучевой терапии (20, 4, 31, 33). Однако, несмотря на усовершенствование хирургических и лучевых методов лечения, применение современных цитостатиков, выживаемость больных РЯ остается еще на весьма низком уровне, что определяет актуальность разработки и внедрения в клиническую практику принципиально новых терапевтических методов. Особое значение имеет развитие генной терапии, основанной на результатах фундаментальных исследований в области молекулярной генетики рака яичников.

В течение последних лет активно развивается направление «таргетной» генной терапии рака. Метод основан на специфической инактивации генов, играющих значимую роль в прогрессии опухоли, так называемых генов-мишеней. Первые терапевтические схемы «таргетной» генотерапии рака яичников уже проходят клинические испытания (193, 27). Результаты этих исследований показали, что цитостатический эффект «таргетной» генотерапии вомногом зависит от правильного выбора генов-мишеней. Гены-мишени «таргетной» терапии РЯ должны отвечать следующим критериям:

1. уровень экспрессии таких генов должен быть существенно выше в клетках РЯ по сравнению с клетками неизмененного покровного эпителия яичников,

2. терапевтическая инактивация таких генов должна оказывать цитостатический эффект на клетки РЯ.

Наличие надежных и эффективных мишеней «таргетной» терапии означает возможность расширения поля клинических исследований и вероятность скорого внедрения данной методики в клиническую практику. Это определяет актуальность работы по поиску генов-мишеней «таргетной» терапии и оценке эффекта их инактивации в клетках рака яичников на доклинических этапах.

Цель и задачи исследования.

Целью данного исследования являлся поиск генов, активно экспрессированных в клетках серозного РЯ, инактивация которых оказывает цитостатический эффект на опухолевые клетки. Поиск генов, удовлетворяющих данным критериям, требовал последовательного решения следующих задач:

1. Анализ данных геномных экспрессионных исследований рака яичников, выполненных различными методами и с использованием различного биологического материала. Данный этап работы позволял сделать предварительный выбор генов, активация экспрессии которых сопутствует развитию рака яичников.

2. Анализ литературных данных о функциональной роли протеинов, кодируемых выбранными генами. Данный этап работы позволял сузить список исследуемых генов, исходя из предполагаемой терапевтической значимости их инактивации.

3. Оценка факта и уровня экспрессии выбранных генов в образцах тканей серозного рака яичников и неизмененных яичников. На данном этапе работы предполагалось выбрать гены, экспрессия которых не характерна клеткам поверхностного эпителия нормальных яичников и уровень экспрессии которых отчетливо повышен в опухолевых клетках.

4. Оценка эффекта экзогенной экспрессии выбранных генов в клетках поверхностного эпителия яичников. Данный этап работы позволял определить значимость активной экспрессии генов в процессе неопластической трансформации клеток покровного эпителия яичников. 5. Оценка эффекта инактивации экспрессии выбранных генов в нескольких культурах клеток серозной аденокарциномы яичников методом РНК-интерференции. Результатом заключительного этапа работы предполагалось описание генов, инактивация экспрессии которых оказывает цитостатический эффект на клетки рака яичников.

Научная новизна и практическая значимость полученных результатов.

В ходе данной работы впервые был проведен сравнительный анализ данных двух геномных экспрессионных исследований, выполненных принципиально разными методами. Методика кДНК-эррейз гибридизации позволяет одновременно оценить уровень экспрессии тысяч генов в клетках опухолевой или нормальной ткани, тогда как супрессионная субтрактивная гибридизация направлена на поиск генов с разным уровнем экспрессии в опухолевых и нормальных клетках, т.е. прямое сравнение экспрессионного профиля двух образцов ткани. Технологические особенности каждого метода отражаются на результатах и предполагают определенные допущения в их оценке. Сравнительный анализ и верификация данных геномных исследований позволила исключить методологические погрешности и отобрать гены с отчетливо высоким уровнем экспрессии в клетках РЯ по сравнению с нормальным покровным эпителием.

В результате данной работы было впервые показано, что активная экспрессия гена архитектурного транскрипционного фактора HMGA2 сопровождает развитие серозного рака яичников в 73,9% случаев. Для клеток нормального покровного эпителия яичников экспрессия этого гена не характерна.

В представленной работе было впервые показано, что инактивация экспрессии HMGA2 гена в опухолевых клетках с исходно высоким уровнем его экспрессии имеет отчетливый цитостатический эффект. Таким образом, HMGA2 ген может служить безопасной и эффективной мишенью «таргетной» терапии серозного рака яичников.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на: научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака» (Псков, сентябрь 2004), научно-практической конференции Института Патологии Университета Гумбольдта (Берлин, сентябрь 2004),

VIII Российском Онкологическом Конгрессе (Москва, ноябрь 2004) научно-практической конференции НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова (Санкт-Петрбург, апрель 2005).

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав, излагающих материалы и методы работы, результаты собственных исследований и завершается обсуждением полученных данных и выводами. Работа иллюстрирована 5 таблицами, 8 графиками и 22 рисунками. Библиографический указатель включает 290 публикаций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Малек, Анастасия Валерьевна, 0 год

1. Баранов B.G. Генная терапия - медицина XX1.века // Соросовский образовательный журнал.- 1999.- N. 3.- стр. 63-68.

2. Бахидзе Е.В. Фертильность, беременность и гинекологический рак. - СПб., 2004. - 288 стр.

3. Васильев Ю.М. Клетка как архитектурное чудо // Соросовский образовательный журнал.- 1996.- N. 2.- стр. 36-43.

4. Винокуров В.Л. Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных. // СПб., 2004. - 336 стр.

5. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1995 г. // Москва, 1996. - 275 стр.

6. Жорданиа К.И. Некоторые аспекты хирургического лечения рака яичников // Практическая онкология.- 2000.- N 4. - стр. 19-22.

7. Карселадзе А.И. Некоторые проблемы клинической морфологии эпителиальных опухолей яичников // Практическая Онкология.- 2000.-N. 4.-стр. 14-18.

8. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения // Практическая Онкология.- 2002.- N. 3 (4).- стр. 229-235.

9. Новикова Е.Г. и соавт., 1999 - Новикова Е.Г., РонинаЕ.А. Особенности эпидемиологии и современные методы диагностики злокачественных опухолей яичников. // Гинекология. - 1999. - N. 2. - стр. 42-44.

10. Тюляндин А. Мишени лекарственой терапии будущего // Материалы третьей ежегодной Российской онкологической конференции.- 1999.- Санкт-Петербург (http://www.rosoncoweb.ru/library/3rd conf/14.htm)

11. Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников // Вопросы онклогии. - 2000.- N 4. - стр. 13.

12. Урманчеева А.Ф. Современная химиотерапия рака яичников // Практическая онкология. - 2002.- N 3 (4). - стр. 295-304.

13. Хансон К.П., Имятитов Е.Н. Молекулярная генетика рака яичников // Практическая Онкология.- 2000.- N. 4 (12).- р. 3-6.

14. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные заболевания в России в 2000 году (Заболеваемость и смертность) // Москва, 2002.- 121 стр.

15. Abdollahi A., Graver B.N., Patriotis C, Hamilton T.C. Identification of epidermal growth factor-responsive genes in normal rat ovarian surface epithelial cells // Biochem Biophys Res Commun.- 2003.- 307(1).- p. 188-197.

16. Abdollahi T. Potential for TRAIL as a therapeutic agent in ovarian cancer // Vitam Horm.- 2004.- N. 67.- p. 347-364.

17. Abrahams V.M., Straszewski S.L., Kamsteeg M., Hanczarak В., Schwartz P.E., Rutherford T.J., Мог G. Epithelial ovarian cancer cells secrete functional Fas ligand // Cancer Res.- 2003.- N. 63(17).- p. 5573-5581.

18. Adams A.T., Auersberg N. A cell line, ROSE 199, derived from normal rat ovarian surface epithelium // Exp Cell Biol.- 1985.- N. 53(4).- p. 181-188.

19. Adewole I.F., Babarinsa I.A., Thomas J.O., Ajayi A.B. Ovarian cancer associated with ovulation induction: a case report // Afr J Med Sci.- 1997.- N. 26.- p. 203-204.

20. Ahmed N., Pansino F., Baker M., Rice G., Quinn M. Association between alphavbeta6 integrin expression, elevated p42/44 kDa МАРК, and plasminogen-dependent matrix degradation in ovarian cancer // J Cell Biochem.- 2002.- N. 84(4).- p. 675-686.

21. Alvarez R.D., Gomez-Navarro J., Wang M., Barnes M.N., Strong T.V., Arani R.B., Arafat W., Hughes J.V., Siegal G.P., Curiel D.T. Adenoviral-mediated suicide gene therapy for ovarian cancer // Mol Ther.- 2000.- N. 2(5).- p. 524-530.

22. Andrieux J., Demory J.L., Dupriez В., Quief S., Plantier I., Roumier C , Banters F., Lai J.L., Kerckaert J.P. Dysregulation and overexpression of HMGA2 in myelofibrosis with myeloid metaplasia // Genes Chromosomes Cancer.- 2004.- N. 39(1).-p. 82-87.

23. Arnold J.M., Cummings M., Purdie D., Chenevix-Trench G. Reduced expression of intercellular adhesion molecule-1 in ovarian adenocarcinomas // Br J Cancer.-2001.-N.85(9).-p. 1351-1358.

24. Arts H.J., de Jong S., Hollema H., ten Hoor K., van der Zee A.G., de Vries E.G. Chemotherapy induces death receptor 5 in epithelial ovarian carcinoma // Gynecol Oncol.- 2004.- N. 92(3).- p. 794-800.

25. Ashkenazi A., Dixit V.M. Death receptors: signaling and modulation // Science.- 1998.-N281(5381).-p. 1305-1308.

26. Asselin E., Mills G.B., Tsang B.K. Xiap regulates Akt activity and caspase-3- dependent cleavage during cisplatininduced apoptosis in human ovarian epithelial cancer cells//Cancer Res.-2001.-N. 61.-N. 1862- 18.

27. Auersperg N., Wong A.S., Choi K.C., Kang S.K., Leung P.C. Ovarian surface epithelium: biology, endocrinology, and pathology // Endocr Rev.- 2001.-N. 22(2).- p. 255-288.

28. Baldwin R.L., Tran H., Karlan B.Y. Primary ovarian cancer cultures are resistant to Fas-mediated apoptosis // Gynecol Oncol.- 1999.- N. 74(2).- p. 265-271.

29. Balkwill F.R. Possible role of ovarian epithelial inflammation in ovarian cancer// J Natl Cancer Inst- 2000.- N. 92(2).- p. 162-163.

30. Bates R.C., DeLeo M.J. 3rd, Mercurio A.M. The epithelial-mesenchymal transition of colon carcinoma involves expression of IL-8 and CXCR-1-mediated chemotaxis // Exp Cell Res.- 2004.- N. 299(2).- p. 315-324.

31. Beale P.J., Rogers P., Boxall F., Sharp S.Y., Kelland L.R. BCL-2 family protein expression and platinum drug resistance in ovarian carcinoma // Br J Cancer.-2000.-N.82(2).-p. 436-440.

32. Berchuck A., Kamel A., Whitaker R. Overexpression of HER-2/ neu is associated with poor survival in advanced epithelial ovarian cancer // Cancer Res.- 1990.- N. 50.-p. 4087-4091.

33. Bertrand J.R., Pottier M., Vekris A., Opolon P., Maksimenko A., Malvy C. Comparison of antisense oligonucleotides and siRNAs in cell culture and in vivo // Biochem Biophys Res Commun.- 2002.- N. 296(4).- p. 1000-1004.

34. Birchmeier С, Birchmeier W., Brand-Saberi B. Epithelial-mesenchymal transitions in cancer progression // Acta Anat (Basel).- 1996.- N. 156(3).- p. 217-226.

35. Burleson K.M., Casey R.C., Skubitz K.M., Pambuccian S.E., Oegema T.R., Skubitz A.P. Ovarian carcinoma ascites spheroids adhere to extracellular matrix components and mesothelial cell monolayers // Gynecol Oncol.- 2004.- N. 93(1).-p. 170-181.

36. Bustin M. Regulation of DNA-dependent activities by the functional motifs of the high-mobility-group chromosomal proteins // Mol Cell Biol.- 1999.- N. 19(8).- p. 5237-5246.

37. Campiglio M., Ali S., Knyazev P.G., Ullrich A. Characteristics of EGFR family- mediated HRG signals in human ovarian cancer // J Cell Biochem.- 1999.- N. 73(4).-p.522-532.

38. Cannistra S.A. Cancer of the ovary //New Engl J Med.- 1993.- N. 329.- p. 1550 - 1559.

39. Cheng J.C, Moore T.B., Sakamoto K.M. RNA interference and human disease // Mol Genet Metab.- 2003.- N. 80(1).- p. 121-128.

40. Chiaffarino F., Pelucchi C., Parazzini F., Negri E., Franceschi S., Talamini R., Conti E., Montella M., La Vecchia C. Reproductive and horaional factors and ovarian cancer // Ann Oncol.- 2001.- N. 12(3).- p. 337-341.

41. Cunat S., Hoffmann P., Pujol P. Estrogens and epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol.- 2004.- 94(1).- p. 25-32.

42. Cramer D.W., Welch W.R. Determinants of ovarian cancer risk. П. Inferences regarding pathogenesis. // J. Natl. Cancer Inst. - 1983. - 71. - p. 717-721.

43. Crickard K., Crickard U., Yoonessi M. Human ovarian carcinoma cells maintained on extracellular matrix versus plastic Cancer Res.- 1983.- N. 43(6).- p. 2762-2767.

44. Dabrow M.B., Francesco M.R., McBrearty F.X., Caradonna S. The effects of platelet-derived growth factor and receptor on normal and neoplastic human ovarian surface epithelium // Gynecol Oncol.- 1998.- N. 71.- p. 29-37.

45. Davidson В., Goldberg I., Gotlieb W.H., Kopolovic J., Ben-Baruch G., Nesland J.M., Reich R. The prognostic value of metalloproteinases and angiogenic factors in ovarian carcinoma // Mol Cell Endocrinol- 2002.- N. 187(1).- p. 39-45.

46. Del Bufalo D., Di Castro V., Biroccio A., Salani D., Rosano L., Spinella F., Bagnato A. Endothelin-1 acts as a survival factor in ovarian carcinoma cells // Clin Sci (Lond).- 2002.- N. 103 Suppl 48.- p. 302-305.

47. Downward J. PI 3-kinase, Akt and cell survival // Semin Cell Dev Biol- 2004.- N. 15(2).-p. 177-182.

48. Dubeau L. The cell of origin of ovarian epithelial tumor and the ovarian surface epithelium dogma: does the empreror have no clothes? // Gynecologic Oncology.-1999.-N. 72.-p. 437-442.

49. Elbashir S.M., Harborth J., Lendeckel W., Yalcin A., Weber K., Tuschl T. Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured ammalian cells // Nature.- 2001.- N. 411 (6836).- p. 494-498.

50. Ellerbroek S.M., Wu Y.I., Overall СМ., Stack M.S. Functional interplay between type I collagen and cell surface matrix metalloproteinase activity // J Biol Chem.-2001.-N. 276(27).-p. 24833-24842.

51. Familiari G., Makabe S., Motta P.M. Ultrastructure of the Ovary // 1991.- Boston MA.-p. 287-310.

52. Farley J., Smith L.M., Darcy K.M. Cyclin E expression is a significant predictor of survival in advanced, suboptimally debulked ovarian epithelial cancers: a Gynecologic Oncology Group study // Cancer Res.- 2003.- N. 63.- p. 1235-1241.

53. Fathalla M.F. Incessant ovulation - factor in ovarian neoplasia? // Lancet.- 1971.- N.2(7716).-p. 163.

54. Feeley K.M., Wells M. Precursor lesions of ovarian epithelial malignancy // Histopathology.-2001.-N. 38(2).-p. 87-95.

55. Felip E., Del Campo J.M., Rubio D., Vidal M.T., Colomer R., Bermejo B. Overexpression of c-erbB-2 in epithelial ovarian cancer. Prognostic value and relationship with response to chemotherapy // Cancer.- 1995.- N. 75.- p. 2147-2152.

56. Ferlay J., Bray F., Pisani P. and Parkin D.M. Globocan 2000: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. // lARC Press, Lyon 2001 http://www.who.int/bookorders/anglais/detartl.isp?sesslan=l&codlan=l&codcol= 76&cod cch=12

57. Fishman D.A., Bafetti L.M., Banionis S., Keams A.S., Chilukuri K., Stack M.S. Production of extracellular matrix-degrading proteinases by primary cultures of human epithelial ovarian carcinoma cells // Cancer.- 1997.- N. 80(8).- p. 1457-1463.

58. Fishman D.A., Liu Y., EUerbroek S.M., Stack M.S. Lysophosphatidic acid promotes matrix metalloproteinase (MMP) activation and MMP-dependent invasion in ovarian cancer cells // Cancer Res.- 2001.- N. 61(7).- p. 3194-3199.

59. Fischer D.C., Noack K., Runnebaum I.B., Watermann D.O., Kieback D.G., Stamm S., Stickeler E. Expression of splicing factors in human ovarian cancer // Oncol Rep.-2004.-N. 11(5).-p. 1085-1090.

60. Fire A., Xu S., Montgomery M. K., Kostas S. A., Driver S. E., Mello С Potent and specific genetic interference by double- stranded RNA in Caeno-rhabditis elegans //Nature.- 1998.- N. 391.- p. 806-811.

61. Fix J.D., Dudek R.W. Embryology //1995.- Baltimore.- p. 171-178.

62. FIessner M.F., Choi J., He Z., Credit K. Physiological characterization of human ovarian cancer cells in a rat model of intraperitoneal antineoplastic therapy // J Appl Physiol.- 2004.- N. 97(4).- p. 1518-1526.

63. Foley E.F., Jazaeri A.A., Shupnik M.A., Jazaeri O., Rice L.W. Selective loss of estrogen receptor beta in malignant human colon // Cancer Res.- 2000,- N. 60.- p. 245-248.

64. Folkman J. Tumor angiogenesis // Adv Cancer Res.- 1985.- N. 43.- p. 175-203.

65. Fujimoto J., Ichigo S., Hirose R., Sakaguchi H., Tamaya T. Expression of E- cadherin and alpha- and beta-catenin mRNAs in ovarian cancers // Cancer Lett. 1997.-N. 115(2).-p. 207-212.

66. GattasG.J.,QuadeB.J.,NowakR.A., Morton C.C. HMGIC expression in human adult and fetal tissues and in uterine leiomyomata // Genes Chromosomes Cancer.- 1999.- N. 25(4).- p. 316-322.

67. Greenwood M.J., Lansdorp P.M. Telomeres, telomerase, and hematopoietic stem cell biology // Arch Med Res.- 2003.- N. 34(6).- p. 489-495.

68. Gupta S., Schoer R.A., Egan J.E., Hannon G.J., Mittal V. Inducible, reversible, and stable RNA interference in mammalian cells // Proc Natl Acad Sci USA,-2004.-N. 101(7).-p. 1927-32.

69. Hanahan D., Weinberg R. A. The hallmarks of cancer // Cell.- 2000.- N. 100 (1).- p. 57-70.

70. Hannon GJ. I ^ A interference //Nature.- 2002.- N. 418(6894).- p. 244-251.

71. Hashiguchi Y., Tsuda H., Yamamoto K., Inoue Т., Ishiko O., Ogita S. Combined analysis of p53 and RB pathways in epithelial ovarian cancer // Hum. Pathol.- 2001.- N. 32.- p. 988-996.

72. Hata K., Nakayama K., Fujiwaki R., Katabuchi H., Okamura H., Miyazaki K. Expression of the angopoietin-1, angopoietin-2, Tie2, and vascular endothelial growth factor gene in epithelial ovarian cancer // Gynecol Oncol.- 2004.-N. 93(1).-p. 215-222.

73. Hayflick L. Mortality and immortality at the cellular level // Biochemistry (Mosc).- 1997.-N.62(11).-p. 1180-1190.

74. Hellstrom I., Goodman G., Pullman J., Yang Y., Hellstrom K.E. Overexpression of HER-2 in ovarian carcinomas // Cancer Res.- 2001.- N. 61(6).-p. 2420-2423.

75. Henriksen R., Funa K., Wilander E., Backstrom Т., Ridderheim M., Oberg K. Expression and prognostic significance of platelet-derived growth factor and ist receptors in epithelial ovarian neoplasms // Cancer Res.- 1993.- N. 53.- p. 4550-4554.

76. Hiiger R.A., Scheulen M.E., Strumberg D. The Ras-Raf-MEK-ERK pathway in the treatment of cancer // Onkologie.- 2002.- N. 25(6).- p. 511-518.

77. Himing-Folz U., Wilda M., Rippe v., Bullerdiek J., Hameister H. The expression pattern of the Hmgic gene during development // Genes Chromosomes Cancer.- 1998.- N. 23(4).- p. 350-357.

78. Hisaoka M., Sheng W.Q., Tanaka A., Hashimoto H. HMGIC alterations in smooth muscle tumors of soft tissues and other sites // Cancer Genet Cytogenet.-2002.-N. 138(1).-p. 50-55.

79. Holbro Т., Civenni G., Hynes N.E. The ErbB receptors and their role in cancer progression // Exp Cell Res.- 2003.- N. 284(1).- p. 99-110.

80. Horvath L.G., Henshall S.M., Lee C.S., Head D.R., Quinn D.L, Makela S. Frequent loss of estrogen receptor-beta expression in prostate cancer // Cancer Res.-2001.-N. 61.-p. 5331-5335.

81. Hoskins WJ. Surgical staging and cytoreductive surgery of epithelial ovarian cancer//Cancer 1993; 71: 1534-1540.

82. Ikeda J., Kaneda S., Kuwabara K., Ogawa S., Kobayashi Т., Matsumoto M., Yura Т., Yanagi H. Cloning and expression of cDNA encoding the human 150 kDa oxygen-regulated protein, 01^150 // Biochem Biophys Res Commun.-1997.-N. 230(1).-p. 94-99.

83. Ismail R.S., Baldwin R.L., Fang J., Browning D., Karlan B.Y., Gasson J.C., Chang D.D. Differential gene expression between normal and tumor-derived ovarian epithelial cells // Cancer Res.- 2000.- N. 60(23).- p. 6744-6749.

84. James H.A., Gibson I. The therapeutic potential of ribozymes // Blood.- 1998- N91(2).-p. 371-382.

85. Jazaeri AA, Lu K, Schmandt R, Harris CP, Rao PH, Sotiriou C, Chandramouli GV, Gershenson DM, Liu ET. Molecular determinants of tumor differentiation in papillary serous ovarian carcinoma//Mol Carcinog.- 2003.-N.36(2).- p. 53-9.

86. Jin H., Varner J. Integrins: roles in cancer development and as treatment targets // Br J Cancer.- 2004.- N. 90(3).- p. 561-565.

87. Kacinski B.M., Carter D., Mittal K. Ovarian adenocarcinomas express fms- complementary transcripts and fins antigen, often with coexpression of CSF-1 // Am J Path.- 1990.- N. 137.- p. 135-147.

88. Kay M.A., Liu D., Hoogerbrugge P.M. Gene therapy // Proc Natl Acad Sci USA.-1997.-N. 94(24).-p. 12744-12746.

89. Kennerdell J. R., Carthew R. W. Use of dsRNA-mediated genetic inter-ference to demonstrate that frizzled and frizzled 2 act in the wingless pathway // Cell.-1998.-N. 95.-p. 1017-1026.

90. Kim D.H., Park Y.S., Park C.J., Son K.C., Nam E.S., Shin H.S., Ryu J.W., Kim D.S., Park C.K., Park Y.E. Expression of the HMGI(Y) gene in human colorectal cancer // Int J Cancer.- 1999.- N. 84(4).- p. 376-380.

91. Kohler M., Janz I., Wintzer H.O., Wagner E., Bauknecht T. The expression of EGF receptors, EGF like factors and c-myc in ovarian and cervical carcinomas and their potential clinical significance // Anticancer Res.- 1989.- N. 9.- p. 1537-1547.

92. Kong H.L., Crystal R.G. Gene therapy strategies for tumor antiangiogenesis // Natl Cancer Inst.- 1998.- N. 90(4).- p. 273-286.

93. Kurreck J. Antisense technologies. Improvement through novel chemical modifications//Eur J Biochem.-2003.-N. 270(8).-p. 1628-1644.

94. Lane D., Cartier A., L'Esperance S., Cote M., Rancourt C , Piche A. Differential induction of apoptosis by tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in human ovarian carcinoma cells // Gynecol Oncol.- 2004.- N. 93(3).-p. 594-604.

95. Lawrence J.B., Singer R.H. Intracellular localization of messenger RNAs for cytoskeletal proteins // Cell- 1986.- N. 45(3).- p. 407-415.

96. Leitao M.M., Soslow R.A., Baergen R.N., Olvera N., Arroyo C, Boyd J. Mutation and expression of the TP53 gene in early stage epithelial ovarian carcinoma//Gynecol Oncol.-2004.-N. 93(2).-p. 301-306.

97. Lessan K., AguiarD.J., Oegema Т., Siebenson L., Skubitz A.P. CD44 and betal integrin mediate ovarian carcinoma cell adhesion to peritoneal mesothelial cells // Am J Pathol.- 1999.- N. 154(5).- p. 1525-1537.

98. Leygue E., Dotzlaw H., Watson P.H., Murphy L.C. Altered estrogen receptor alpha and beta messenger RNA expression during human breast tumorigenesis // CancerRes.-1998.-N. 58.-p. 3197-3201.

99. Li P., Nijhawan D., Budihardjo I., Srinivasula S.M., Ahmad M., Alnemri E.S., Wang X. Cytochrome с and dATP-dependent formation of Apaf-l/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade // Cell.- 1997.- N. 91(4).- p. 479-489.

100. Lidor Y.J., Xu F.J., Martinez-Maza O. Constitutive production of macrophage colony stimulating factor and interleukin-6 by human ovarian surface epithelial cells // Exp Cell Res.- 1993.- N. 207.- p. 332-339.

101. Lohmann J. U., Endl L, Bosch T. С Silencing of Developmental Genes in Hydra//Dev Biol.-1999.-N. 214.-p. 211-214.

102. Ma X.Y., He F.X., Wu S.F., Lu Y.P., Ma D. Expression of survivin in ovarian epithelial carcinoma and its correlation with expression of Fas and FasL // Ai Zheng.- 2004.- N. 23(2).- p. 173-176.

103. Malumbres M., Pellicer A. RAS pathways to cell cycle control and cell transformation // Front Biosci.- 1998.- N. 6(3).- p. 887-912.

104. Malik S. T. A., Griffin D. В., Fiers W., Balkwill F. R. Paradoxical effects of tumor necrosis factor in experimental ovarian cancer // Int. J. Cancer.- 1989.- N. 44.-p. 918-925.

105. Malik S. T. A., Naylor M. S., East N., Oliff A., Balkwill F. R. Cells secreting tumor necrosis factor show enhanced metastasis in nude mice // Eur. J. Gancer.-1990.-N. 26.-p. 1031-1034.

106. Manoharan M. Oligonucleotide conjugates as potential antisense drugs with improved uptake, biodistribution, targeted delivery, and mechanism of action // Antisense Nucleic Acid Drug Dev.- 2002.- N. 12(2).- p. 103-128.

107. Marchetti A., Cecchinelli В., D'Angelo M., D'Orazi G., Crescenzi M., Sacchi A., Soddu S, p53 can inhibit cell proliferation through caspase-mediated cleavage of ERK2/MAPK // Cell Death Differ.- 2004.- N. 11(6).- p. 596-607.

108. Marone M., Scambia G., Mozzetti S., Ferrandina G., lacovella S., De Pasqua A., Benedetti-Panici P., Mancuso S. bcl-2, bax, bcl-XL, and bcl-XS expression in normal and neoplastic ovarian tissues // Clin Cancer Res.- 1998.- N. 4(2).- p. 517-524.

109. Marone M., Scambia G., Giannitelli C. Analysis of cyclin E and CDbC2 in ovarian cancer: gene amplification and RNA overexpression // Int J Cancer.-1998.-N. 75.-Р. 34-39.

110. Marrs J.A., Nelson W.J. Cadherin cell adhesion molecules in differentiation and embryogenesis // Int Rev Cytol.- 1996.- N. 165.- p. 159-205.

111. Martelli A.M., Riccio M., Bareggi R., Manfioletti G., Tabellini G., Baldini G., Narducci P., Giancotti V. Intranuclear distribution of HMGIAf proteins. An immunocytochemical study // J Histochem Cytochem.- 1998.- N. 46(7).- p. 863-844.

112. Martin K.J, Sager R. Expression genetics in cancer research, prognosis, and therapy // Adv Exp Med Biol.- 1998.- N. 451.- p. 1-7.

113. Matta H., Hozayev В., Tomar R., Ghugh P., Ghaudhary P.M. Use of lentiviral vectors for delivery of small interfering RNA // Gancer Biol. Ther.- 2003.- N. 2.-p. 206-210.

114. Meden H., Marx D., Roegglen Т., Schauer A., Kuhn W. Overexpression of the oncogene c-erbB-2 (HER2/neu) and response to chemotherapy in patients with ovarian cancer// Int J Gynecol Pathol.- 1998.- N. 17.- p. 61-65.

115. Mills G.B., Eder A., Fang X. Critical role of lysophospholipids in the pathophysiology, diagnosis, and management of ovarian cancer // Gancer Treat Res.-2002.-N. 107.-p.259-283.

116. Miyagishi M., Sumimoto H., Miyoshi H., Kawakami Y., Taira K. Optimization of an siRNA-expression system with an improved hairpin and its significant suppressive effects in mammalian cells // J Gene Med.- 2004.- N. 6(7).- p. 715-723.

117. Miyazawa J., Mitoro A., Kawashiri S., Chada K.K., Imai K. Expression of mesenchyme-specific gene HMGA2 in squamous cell carcinomas of the oral cavity // Cancer Res.- 2004.- N. 64(6).- p. 2024-2029.

118. Moore K.L. Embryologie. Lehrbuch und Atlas der Entwicklungsgeschichte des Menschen // 1996.- Stuttgart.- p.229-240.

119. Moser T.L., Young T.N., Rodriguez G.C., Pizzo S.V., Bast R.C. Jr, Stack M.S. Secretion of extracellular matrix-degrading proteinases is increased in epithelial ovarian carcinoma // Int J Cancer.- 1994.- N. 56(4).- p. 552-559.

120. Nam E.S., Kim D.H., Cho S.J., Chae S.W., Kim H.Y., Kim S.M., Han J.J., Shin H.S., Park Y.E. Expression of HMGI(Y) associated with malignant phenotype of human gastric tissue // Histopathology.- 2003.- N. 42(5).- p. 466-471.

121. Naylor M.S., Stamp G.W., Foulkes W.D., Eccles D., Balkwill F.R. Tumor necrosis factor and its receptors in human ovarian cancer. Potential role in disease progression // J Clin Invest.- 1993.- N. 91(5).- p. 2194-2206.

122. Ngo H., Tschudi C , Gull K.,Ullu E. Double-stranded RNA induces mRNA degradation in Trypanosoma brucei // Proc Natl Acad Sci USA.- 1998.- N. 95.- p. 14687-14692.

123. Neijt JP, du Bois A, Williams С (eds). Advanced Ovarian Cancer - What Do We Know and What Do We Need? // Ann Oncol 1999; 10 Suppl 1: 1-92

124. Niedbala M.J., Crickard K., Bernacki R.J. In vitro degradation of extracellular matrix by human ovarian carcinoma cells // Clin Exp Metastasis.- 1987.- N. 5(2).-p. 181-197.

125. Nieto J.J., Crow J., Sundaresan M., Constantinovici N., Perrett C.W., MacLean A.B., Hardiman P.J. Ovarian epithelial dysplasia in relation to ovulation induction and nulliparity // Gynecol Oncol.- 2001.- N. 82(2).- p. 344-349.

126. Obata K., Morland S.J., Watson R.H., Hitchcock A., Chenevix-Trench G., Thomas E.J., Campbell I.G. Frequent PTEN/MMAC mutations in endometrioid but not serous or mucinous epithelial ovarian tumors // Cancer Res.- 1998.- N. 58(10).-p. 2095-2097.

127. Ochiya Т., Nagahara S., Sano A., Itoh H., Terada M. Biomaterials for gene delivery: atelocollagen-mediated controlled release of molecular medicines // Curr Gene Ther.- 2001.- N. 1(1).- p. 31-52..

128. Ono K., Tanaka Т., Tsunoda Т., Kitahara O., Kihara C , Okamoto A., Ochiai K., Takagi Т., Nakamura Y. Identification by cDNA microarray of genes involved in ovarian carcinogenesis // Cancer Res.- 2000.- N. 60(18).- p. 5007-5011.

129. Page C , Lin H.J., Jin Y. Overexpression of Akt/AKT can modulate chemotherapy-induced apoptosis // Anticancer Res.- 2000.- N. 20.- p. 407-416.

130. Pardridge WM. Intravenous, nonviral RNAi gene therapy of brain cancer // Expert Opin Biol Ther.- 2004.- N. 4(7).- p. 1103-1113.

131. Petak I., Houghton J.A. Shared pathways: death receptors and cytotoxic drugs in cancer therapy // Pathol Oncol Res.- 2001.- N. 7(2).- p. 95-106.

132. Petit M.M., Mols R., Schoenmakers E.F., Mandahl N., Van de Ven W.J. LPP, the preferred fusion partner gene of HMGIG in lipomas, is a novel member of the

133. IM protein gene family // Genomics.- 1996.- N. 36(1).- p. 118-129.

134. Powell СВ., Scott J.H., Collins J.L. Comparison of TNFalpha and TNFbeta cytolytic mechanisms in human ovarian and cervical carcinoma cell lines // Gynecol Oncol.- 1998.- N. 71(2).- p. 258-265.

136. Radke J., Schmidt D., Bohme M., Schmidt U., Weise W., Morenz J. Cytokine level in malignant ascites and peripheral blood of patients with advanced ovarian carcinoma//Geburtshilfe Frauenheilkd.- 1996.-N. 56(2).-p. 83-87.

137. Reed J.C. Double identity for proteins of the Bcl-2 family // Nature.- 1997.- N. 387(6635).- p. 773-776.

138. Reeves R. Molecular biology of HMGA proteins: hubs of nuclear function // Gene.-2001.-N. 277(1-2).-p. 63-81.

139. Reeves R, Beckerbauer L. HMGI/Y proteins: flexible regulators of transcription and chromatin structure //Biochim Biophys Acta.- 200l.-N. 1519(1-2).- p. 13-29.

140. Reeves R., Edberg D.D., Li Y. Architectural transcription factor HMGI(Y) promotes tumor progression and mesenchymal transition of human epithelial cells //Mol Cell Biol.- 2001.- N. 21(2).- p. 575-594.

141. Resta L. et al.,1993 - Resta L, Russo S, Colucci GA, Prat J. Morphologic precursors of ovarian epithelial tumors. // Obstet. Gynecol. - 1993. - 82. - p. 181-186.

142. Risch H.A. Hormonal etiology of epithelial ovarian cancer, with a hypothesis concerning the role of androgens and progesterone // J Natl Cancer Inst.- 1998.-90(23).-p. 1774-1786.

143. Rodriguez-Rodriguez L., Sancho-Torres I., Mesonero C , Gibbon D.G., Shih W.J.,Zotalis G. The CD44 receptor is a molecular predictor of survival in ovarian cancer // Med Oncol.- 2003.- N. 20(3).- p. 255-263.

144. Rosano L., Varmi M., Salani D., Di Castro V., Spinella F., Natali P.G., Bagnato A. Endothelin-1 induces tumor proteinase activation and invasiveness of ovarian carcinoma cells // Cancer Res.- 2001.- N. 61(22).- p. 8340-8346.

145. Sager R. Expression genetics in cancer: shifting the focus from DNA to KNAII Proc Natl Acad Sci USA.- 1997.- N. 94(3).- p. 952-955.

146. Sakata К., Shigemasa К., Nagai N., Ohama K. Expression of matrix metalloproteinases (MMP-2, MMP-9, MTl-MMP) and their inhibitors (TIMP-1, TIMP-2) in common epithelial tumors of the ovary // Int J Oncol.- 2000.- N. 17(4).-p. 673-681.

147. Salani D., Di Castro V., Nicotra M.R., Rosano L., Tecce R., Venuti A., Natali P.G., Bagnato A. Role of endothelin-1 in neovascularization of ovarian carcinoma. // Am J Pathol.- 2000.- N. 157(5).- p. 1537-1547.

148. Sanchez Alvarado A., Newmark P. A. Double-stranded RNA specifi-cally disrupts gene expression during planarian regeneration // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999.- N. 96.- p. 5049-5054.

149. Sano A., Maeda M., Nagahara S., Ochiya Т., Honma K., Itoh H., Miyata Т., Fujioka K. Atelocollagen for protein and gene delivery // Adv Drug Deliv Rev.-2003.-N. 55(12).-p. 1651-1677.

150. Sawasaki Т., Shigemasa K., Shiroyama Y. Cyclin E mRNA overexpression in epithelial ovarian cancers: inverse correlation with p53 protein accumulation // J Soc Gynecol Invest.- 2001.- N. 8.- p. 179-185.

151. Scala S., Portella G., Fedele M., Chiappetta G., Fusco A. Adenovirus- mediated suppression of HMGI(Y) protein synthesis as potential therapy of human malignant neoplasias // Proc Natl Acad Sci USA.- 2000.- N. 97(8).- p. 4256-4261.

152. Schindler C, Darnell J.E. Jr. Transcriptional responses to polypeptide ligands: the JAK-STAT pathway // Ann Rev Biochem.- 1995.- p. 64.- p. 621-651.

153. Schmandt R.E., Broaddus R., Lu K.H. Expression of c-ABL, c-KIT, and platelet-derived growth factor receptorbeta in ovarian serous carcinoma and normal ovarian surface epithelium // Cancer.- 2003.- N. 98.- p. 758-764.

154. Sharpe J.C., Arnoult D., Youle R.J. Control of mitochondrial permeability by Bcl-2 family members // Biochim Biophys Acta.- 2004.- N. 1644(2).- p. 107-113.

155. Shayesteh L, Lu Y, Kuo WL, Baldocchi R, Godfrey T, Collins C, Pinkel D, Powell B, Mills GB, Gray JW. PIK3CA is implicated as an oncogene in ovarian cancer//Nat Genet.-1999.-N.21(1).-p. 99-102.

156. Shih le.M., Kurman R.J. Ovarian tumorigenesis: a proposed model based on morphological and molecular genetic analysis // Am J Pathol.- 2004.- N. 164(5).-p. 1511-1518.

157. Shin K.S., SuUenger B.A., Lee S.W. Ribozyme-mediated induction of apoptosis in human cancer cells by targeted repair of mutant p53 RNA // Mol Ther.- 2004.- N. 10(2).- p. 365-372.

158. See H.T., Kavanagh J.J., Hu W., Bast R.C. Jr Target therapy for epithelial ovarian cancer. CuiTent status and future prospects // Int J Gynecol Cancer.-2003." N. 13.-p. 701-734.

159. Sehouli J., Mustea A., Koensgen D., Chen F.C., Lichtenegger W. Interleukin-l receptor antagonist gene polymorphism is associated with increased risk of epithelial ovarian cancer // Ann Oncol.- 2003.- N. 14(10).- p. 1501-1504.

160. Selgas R., Jimenez-Heffernan J., Lopez-Cabrera M. On the epithelial- mesenchymal transition of mesothelial cells // Kidney Int.- 2004.- N. 66(2).- p. 866-867.

161. Seller Z Cellular Adhesion and Adhesion Molecules // Turk. J. Biol.- 2001.- N. 25.-p. 1-15.

162. Serov S., Scully R., Sobin L. Histological typing of ovarian tumor. International histological classification of tumors N9 // 1973.- Geneva

163. Silva E.G., Tornos C , Deavers M., Kaisman K., Gray K., Gershenson D. Induction of epithelial neoplasms in the ovaries of guinea pigs by estrogenic stimulation // Gynecol Oncol.- 1998.- N. 71(2).- p. 240-246.

164. Silver D.L., Naora H., Liu J., Cheng W., Montell D.J. Activated signal transducer and activator of transcription (STAT) 3: localization in focal adhesions and function in ovarian cancer cell motility // Cancer Res.- 2004.- N. 64(10).- p. 3550-3558.

165. Sorensen D.R., Leirdal M., Sioud M. Gene silencing by systemic delivery of synthetic silWAs in aduh mice // J Mol Biol.- 2003.- N. 327(4).- p. 761-766.

166. Spandidos D.A., Sourvinos G., Tsatsanis C , Zafiropoulos A. Normal ras genes: their onco-suppressor and pro-apoptotic functions // Int J Oncol.- 2002.-21(2).-p. 237-241.

167. Springer D.L., Auberry D.L., Ahram M., Adkins J.N., Feldhaus J.M., Wahl J.H., Wunschel D.S., Rodland K.D. Characterization of plasma membrane proteins from ovarian cancer cells using mass spectrometry // Dis Markers.-2003.-N. 19(4).-p. 219-228.

168. Stack M.S., Ellerbroek S.M., Fishman D.A. The role of proteolytic enzymes in thepathology of epithelial ovarian carcinoma//Int J Oncol.- 1998.-N. 12(3).-p.569-576.

169. Stadel BV. The etiology and prevention of ovarian cancer. // Am. J. Obstet. Gynecol.-1975.- 123.-p. 772-774.

170. Strobel Т., Cannistra S.A. Betal-integrins partly mediate binding of ovarian cancer cells to peritoneal mesothelium in vitro // Gynecol Oncol.- 1999.- N. 73(3).-p. 362-367.

171. Sun М., Wang G., Paciga J.E. AKTl/PKBa kinase is frequently elevated in human cancers and its constitutive activation is required for oncogenic transformation in NIH3T3 cells // Am J Pathol.- 2001.- N. 159.- p. 431-437.

172. Sundfeldt K., Piontkewitz Y., Ivarsson K., Nilsson O., Hellberg P., Brannstrom M., Janson P.O., Enerback S., Hedin L. E-cadherin expression in human epithelial ovarian cancer and normal ovary // Int J Cancer.- 1997.- N. 74(3).- p. 275-80.

173. Sundfeldt K. Cell-cell adhesion in the normal ovary and ovarian tumors of epithelial origin; an exception to the rule // Mol Cell Endocrinol.- 2003.- N. 28.- p. 89-96.

174. Survival of Cancer Patient in Europe: The EUROCARE Study. // lARC Sci.Publ. - 1997.-N132

175. Survival of Cancer Patient in Europe: The EUROCARE-2 Study. // lARC Sci.Publ.- 1999.- N151

176. Sutherland H.G., Mumford O.K., Newton K., Ford L.V., Farrall R., Dellaire G., Caceres J.F., Bickmore W.A. Large-scale identification of mammalian proteins localized to nuclear sub-compartments // Hum Mol Genet.- 2001.- N. 10(18).-p. 1995-2011.

177. Szamborski J. Frequency of histological types of ovarian neoplasms in various populations of women // The VI Symposium of Gynaecological Oncology. Ovarian Tumours, Abstr. - Warsaw, 1989. - p. 19.

178. Tai Y.T., Strobel Т., Kufe D., Cannistra S.A. In vivo cytotoxicity of ovarian cancer cells through tumor-selective expression of the В AX gene // Cancer Res.-1999.- N. 59(9).- p. 2121-2126.

179. Tait D.L., Obermiller P.S., Fraziier S.R., Jensen R.A., Welcsh P., Dann J., King M.C., Johnson K.H., Holt J.T. A phase I trial of retroviral BRCAl vs gene therapy in ovarian cancer // Clin Cancer Res.- 1997.- N. 3.- p. 1959-1968.

180. Tait D.L., Obermiller P.S., Hatmaker R.A., Frazier S.R., Holt J.T. Ovarian cancer BRCAl gene. Phase I and II trial differences in immune response and vector stability // Clin Cancer Res.- 1999.- N. 5.- p. 1708-1714.

181. Tamrakar S., Rubin E., Ludlow J.W. Role of pRB dephosphorylation in cell cycle regulation // Front Biosci.- 2000.- N. 1(5).- p. 121-137.

182. Tandle A., Blazer D.G. 3rd, Libutti S.K. Antiangiogenic gene therapy of cancer: recent developments // J Transl Med.- 2004.- N. 2.- p. 1-20.

183. Titus-Emstoff L., Perez K., Cramer D.W., Harlow B.L., Baron J.A., Greenberg E.R. Menstrual and reproductive factors in relation to ovarian cancer risk // Br J Cancer.- 2001.- N. 84(5).- p. 714-721.

184. Tomar R.S., Matta H., Chaudhary P.M. Use of adenoassociated viral vector for delivery of small interfering RNA // Oncogene.- 2003.- N. 22.- p. 5712-5715.

185. Truong K., Ikura M. The cadherin superfamily database // Journal of Structural and Functional Genomics.- 2001.- N. 2.- p. 135-143.

186. Valentino K.L., Eberwine J.B., Barchas J.D. In situ hybridization: Application in neurobiology // Oxford University Press.- 1987.

187. Van der Krol A.R., Mur L.A., Beld M., Mol J.N., Stuitje A.R. Flavonoid genes in petunia: addition of a limited number of gene copies may lead to a suppression of gene expression // Plant Cell.- 1990.- N. 2.- p. 291-299.

188. Van Doi-pe J., Dal Cin P., Weremowicz S., Van Leuven F., de Wever L, Van den Berghe H., Fletcher CD., Sciot R. Translocation of the HMGI-C ( HMGA2) gene in a benign mesenchymoma (chondrolipoangioma) // Virchows Arch.- 2002.-N. 440(5).- p. 485-490.

189. Van Haaften-Day C, Russell P., Davies S., King N.J., Tattersall M.H. Expression of Fas and FasL in human serous ovarian epithelial tumors // Hum Pathol.- 2003.- N. 34(1).- p. 74-79.

190. Velculescu VE, Zhang L, Vogelstein B, Kinzler KW. Serial analysis of gene expression//Science.-1995.-N.270(5235).-p.484-7.

191. Wang K., Gan L., Jeffeiy E., Gayle M., Gown A.M., Skelly M., Nelson P.S., Ng W.V., Schummer M., Hood L., Mulligan J. Monitoring gene expression profile changes in ovarian carcinomas using cDNA microarray // Gene.- 1999.- N. 229(1-2).-p. 101-108.

192. Wells A. EGF receptor // Int J Biochem Cell Biol.- 1999.- N. 31(6).- p. 637- 643.

193. Wen Y., Li-Ya S., Chun-Hai L., Li-Xin Z. Screening and identification og ovarian carcinomas related genes // Chinese Journal of cancer.- 2004.- N. 23(2).-p. 141-151.

194. Williams B.R. PKJR.; a sentinel kinase for cellular stress // Oncogene.- 1999.- N. 18(45).-p. 6112-6120.

195. Witty J.P., Jensen R.A., Johnson A.L. Expression and localization of Bcl-2 related proteins in human ovarian cancers // Anticancer Res.- 1998.- N. 18(2B).-p. 1223-1230.

196. Wolf J.K., Jenkins A.D. Gene therapy for ovarian cancer // Int J Oncology.- 2002.-N. 21.-p. 461-468.

197. WoodL.L, Maher J.F., Bunton Т.Е., Resar L.M. The oncogenic properties of i' the HMG-I gene family // Cancer Res.- 2000.- N: 60(15).- p: 4256-4261.

198. WorsleyS.D., Ponder B;A., Davies B.R. Overexpressibn of cyclinDlin epithelial ovarian.cancers//Gynecol Oncoh- 1997.-N; 64.-p. 189-195.

199. Wu X.H:, Li D.X., Li L., Guo Y.H., Yang В:, Shan B.E. Alphavbeta 6 integrin inhibits cisplatin-induced apoptosis in ovarian cancer cell lines // Zhonghua Fu Chan KeZaZhi.-2004.-N.39(2).-p> 112-115.

200. Xia H., Mao Q., Paulson H.L., Davidson B:L. siRNA-mediated gene silencing in>vitro and in vivo//Nat Biotechnol.-2002.-№20(10).-p. 1006-1010.

201. Zhang Y., Guo K.J., Shang H., Wang Y.J., Sun L.G: Expression of aFGF, bFGF, and FGFRl in ovarian epithelial neoplasm// Chin Med L- 2004>N. 117(4).-p. 601-603.