Антиагрегантная активность новых производных изатина, содержащих четвертичный аммониевый центр тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Валиуллина Зульфия Альбертовна

• Валиуллина Зульфия Альбертовна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Валиуллина Зульфия Альбертовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Морфология и функции тромбоцитов

1.2 Гранулы и мембраны рецепторов тромбоцитов

1.3 Тромбоцитарные гликопротеины, как потенциальная мишень фармакологического действия

1.4 Последнее поколение антитромбоцитарных препаратов - блокаторы

рецептора интегрина aIIbp3

2 Спектр фармакологической активности изатина

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Результаты скрининга в условиях in vitro, анализа «структура-активность» и определение механизма действия новых производных изатина, содержащих четвертичный аммониевый центр в отношении системы гемостаза

3.1.1 Результаты скрининга новых производных изатина, содержащих четвертичный аммониевый центр в отношении системы гемостаза in vitro

3.1.2 Анализ «структура-активность» новых производных изатина, содержащих четвертичный аммониевый центр в отношении системы гемостаза

3.1.3 Исследование влияние соединения 1 на агрегацию тромбоцитов,

индуцированную различными индукторами

3.1.4. Результаты молекулярного докинга соединения

3.1.5 Исследование связывания соединения 1 с рецепторами тромбоцитов аПЬр3 и влияние на экспрессию P-селектина

3.2 Оценка антиагрегантной активности и острой токсичности соединения 1 в условиях in vivo на интактных лабораторных животных

3.3 Оценка эффективности нового производного изатина, содержащего четвертичный аммониевый центр в условиях модельных тромбозов

3.3.1 Оценка эффективности соединения 1 и препаратов сравнения в условиях

артериального тромбоза

3.3.2 Оценка эффективности соединения 1 и препаратов сравнения в условиях

тромбоэмболии легочной артерии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиагрегантная активность новых производных изатина, содержащих четвертичный аммониевый центр»

Актуальность темы исследования

Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из ведущих причин смерти, инвалидизации и летальности во всем мире. Ежегодно в России от сердечнососудистых заболеваний умирает более 800 тысяч человек, что составляет около 43% от общей доли смертности в стране. Одним из распространенных заболеваний на сегодняшний день является ишемическая болезнь сердца, среди патологии сосудов — атеросклероз и артериальная гипертензия. Они возникают из-за различных факторов, включая нерациональное питание, недостаток физической активности, хронический стресс, генетическую предрасположенность, нарушения адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов. Научный интерес представляет группа препаратов -антиагрегантов, используемых при многих сердечно-сосудистых заболеваниях. Последней группой разработанных и клинически апробированных антиагрегантов являются блокаторы гликопротеина ПЬ/Ша (абциксимаб, эптифибатид и тирофибан). Следует отметить, что интегрин аГГЬр3 (гликопротеин ПЬ/Ша, GPПb/Шa, ГП ПЬ/Ша, рецептор ПЬ/Ша, рецептор аГГЬрЭ, СБ41а^61, Ше^ а-11В Р-3) остается перспективной мишенью для антитромбоцитарной терапии, в том числе и благодаря большому клиническому опыту применения этой фармакологической группы у различных категорий пациентов. Ингибиторы интегрина аГГЬр3 эффективны, а наблюдаемые нежелательные явления и осложнения способствуют лучшему пониманию роли интегрина аГГЬр3 в адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов, открывая перспективы для разработки других подходов к ингибированию интегрина аГГЬр3 [134, 249].

Степень разработанности темы

В ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации относительно давно

ведется деятельность по разработке селективных антитромботических средств среди производных гетероциклов. Азотсодержащие гетероциклы являются структурной основой для многих лекарственных препаратов [233, 243], характеризуются низкой токсичностью и проявляют широкий спектр противомикробной [77], антиагрегационной [221] и гемостатической [38] активности. В результате предыдущих исследований найдено активное соединение, антиагрегационный эффект которого превышает показатели всех применяемых в практике антиагрегантов и заключается в блокировании тромбоцитарного рецептора аПЬр3 [5]. По химической природе это соединение является производным 7-тиетанил-8-пиперазинксантинов. Также по данным предыдущих исследований установлен высокий потенциал 1-бутилксантинов, как перспективных drug-кандидатов среди производных азотсодержащих гетероциклов. Принимая во внимание тот факт, что изатин имеет природное происхождение с широким спектром фармакологической активности и, в то же время, является легко синтезируемым и коммерчески доступным соединением, его структура была применена в качестве базовой платформы для разработки селективных антитромбоцитарных препаратов. С точки зрения фармакологии изатин рассматривается как объект молекулярной модификации с возможностью управления свойствами его производных в результате трансформации того или иного реакционного центра. В доступной мировой литературе, недостаточно данных по исследованию влияния производных изатина на систему гемостаза, однако, опираясь на результаты предыдущих собственных исследований по разработке селективного блокатора рецептора аПЬр3 среди гетероциклических соединений, близких по химической природе (производных ксантина и пурина (препарат «Ангипур»)), была обоснована целесообразность поиска среди новых производных изатина, содержащих четвертичный аммониевый центр, селективного блокатора рецептора аПЬр3. Данная работа является продолжением поиска потенциальных антиагрегантов среди впервые синтезированных производных изатина, содержащих четвертичный аммониевый центр с целью разработки на их основе высокоэффективных отечественных блокаторов аПЬр3

Цель исследования

Поиск и оценка антиагрегационной активности ряда производных изатина, содержащих четвертичный аммониевый центр.

Задачи исследования

1. Исследовать антиагрегационную активность 26 новых производных изатина, содержащих четвертичный аммониевый центр, на систему гемостаза в условиях in vitro и изучить механизм антиагрегационного действия наиболее активного соединения.

2. Оценить активность бромид 6-(2-(2-(1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразинил)-2-оксоэтил)-10,11 -диметокси-14-оксо-4а,4а1,5,5а,6,7,8,8а1,15,15а-декагидро-2Н,14Н-4,6-метаноиндоло[3,2,1-у]оксепино[2,3,4^е]пирроло[2,3-Ь]хинолин-6-ия в отношении системы гемостаза в условиях in vitro.

3. Оценить активность бромид 6-(2-(2-(1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразинил)-2-оксоэтил)-10,11 -диметокси-14-оксо-4а,4а1,5,5а,6,7,8,8а1,15,15а-декагидро-2Н,14Н-4,6-метаноиндоло[3,2,1-у]оксепино[2,3,4^е]пирроло[2,3-Ь]хинолин-6-ия в условиях in vivo при введении интактным животным.

4. Оценить эффективность бромид 6-(2-(2-(1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразинил)-2-оксоэтил)-10,11 -диметокси-14-оксо-4а,4а1,5,5а,6,7,8,8а1,15,15а-декагидро-2Н,14Н-4,6-метаноиндоло[3,2,1-у]оксепино[2,3,4^е]пирроло[2,3-Ь]хинолин-6-ия в условиях экспериментальных моделей тромбозов: тромбоза сонной артерии и тромбоза нижней каудальной вены с тромбоэмболией легочной артерии.

Научная новизна

Впервые были проведены исследования in vitro антиагрегационной активности 26 новых производных изатина, содержащих четвертичный аммониевый центр. Установлено, что производные изатина, содержащие четвертичный аммониевый центр оказывают действие на образования стабильного комплекса с интегрином aIIbp3, а результаты анализа "структура-активность" этой серии экспериментов зарегистрированы в базе данных, которая является основой для поиска новых соединений с антитромботической активностью.

Теоретическая и практическая значимость работы

Диссертационное исследование выполнено в рамках государственного задания Минздрава России по проведению прикладных научных исследований на тему «Разработка drug-кандидатов с заданной фармакологической активностью среди тиетансодержащих гетероциклов» (№ 121112500379-2 от 25.11.2021).

В результате проведенного скрининга была создана база данных производных изатина, проявляющих антитромботическую активность, определены перспективные базовые структуры для поиска и дальнейшего изучения потенциальных drug-кандидатов. Полученные экспериментальные данные позволили провести дальнейший направленный поиск антитромбоцитарных средств среди производных изатина с заданным механизмом действия. Установлен механизм действия соединения бромид 6-(2-(2-(1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразинил)-2-оксоэтил)-10,11 -диметокси-14-оксо-4а,4а1,5,5а,6,7,8,8а1,15,15а-декагидро-2Н,14Н-4,6-метаноиндоло[3,2,1-у]оксепино[2,3,4^е]пирроло[2,3-Ь]хинолин-6-ия, как нового синтетического блокатора рецептора тромбоцитов аПЬр3, а также объем и целесообразность доклинических и клинических исследований.

Методология и методы исследования

Исследование проводилось в строгом соответствии с регламентирующими принципами «Руководства по проведению доклинических исследований лекарственных средств» на кафедре фармакологии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации в период 2022-2025 гг. с использованием общенаучных и специальных методов, а также разрешения Этического комитета ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 8 от 23.10.2024).

Для решения цели и задач исследований были использованы основные методы оценки системы гемостаза и фармакологические методы исследования: проточная цитофлуориметрия, индуцированная агрегация тромбоцитов, стандартные коагуляционные тесты, гистологические исследования, токсикологические методы, регистрация витальных функций. Статистическую обработку экспериментальных результатов проводили с использованием прикладных программ Stаtistiса 10.0 (StаtSоft, США) и GrаphPаd Prism (GrаphPаd Sоftwаrе, 1пс., США).

Положения, выносимые на защиту

1. Производные изатина, содержащие четвертичный аммониевый центр -перспективный класс химических соединений для поиска и изучения новых высокоэффективных антитромботических средств.

2. В условиях эксперимента на этапах in vitro и in vivo соединение бромид 6-(2-(2-(1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразинил)-2-оксоэтил)-10,11 -диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15а-декагидро-2Н,14Н-4,6-метаноиндоло[3,2,1-у]оксепино[2,3,4^е]пирроло[2,3-Щхинолин-6-ия превосходит по уровню антиагрегационной активности при внутривенном введении ацетилсалициловую

кислоту и тирофибан, а при внутрижелудочном введении ацетилсалициловую кислоту и орбофибан.

3. Соединение бромид 6-(2-(2-(1-(3,5-ди-трет-бутил-4-

гидроксибензил)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразинил)-2-оксоэтил)-10,11 -диметокси-14-оксо-4а,4а1,5,5а,6,7,8,8а1,15,15а-декагидро-2Н,14Н-4,6-метаноиндоло[3,2,1-у]оксепино[2,3,4^е]пирроло[2,3-Ь]хинолин-6-ия является эффективным средством лечения тромбоза нижней каудальной вены и сонной артерии в эксперименте.

Степень достоверности, апробация результатов

Достоверность результатов и обоснованность выводов основаны на адекватности экспериментальных моделей на всех этапах исследования, использовании в экспериментальной работе исключительно сертифицированных приборов, корректной статистической обработке полученных данных, четкому следованию стандартным операционным процедурам. Анализ и обобщение данных проводились с использованием методов статистики и прикладной математики, соответствующих характеру полученных данных и задачам работы.

Всего по теме диссертации опубликовано 20 научных работ, в том числе 8 статей в журналах, индексируемых в международных базах данных Scopus и Web of Science, 2 статьи в журналах рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикации результатов диссертационных исследований по специальности 3.3.6. Фармакология, клиническая фармакология, 2 патента на изобретение и 1 свидетельство регистрации базы данных химических соединений.

Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на IV Центрально-Азиатском конгрессе «Современное состояние и перспективы развития клинической фармакологии» (Бухара, 2022), I Междисциплинарной Всероссийской молодежной научной школе-конференции с международным участием «Молекулярный дизайн биологически активных веществ: биохимические

и медицинские аспекты», посвященная 120-летию со дня рождения академика Б.А. Арбузова (Казань, 2023), IV съезде фармакологов России «Смена поколений и сохранение традиций. Новые идеи - новые лекарства» (Клязьма, 2023), II Междисциплинарной Всероссийской молодежной научной школе-конференции с международным участием «Молекулярный дизайн биологически активных веществ: биохимические и медицинские аспекты» (Казань, 2024), III Международной научно-практической конференции «Разработка лекарственных средств - традиции и перспективы» (Томск, 2024), Society for Experimental Biology (SEB) Annual conference (Прага 2024), XVII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Human health» (Казань, 2025), I Пленуме фармакологов России, приуроченном к 160-летию академика Н.П. Кравкова (Рязань, 2025), Саммите разработчиков лекарственных препаратов Сириус БИОТЕХ 2025 (Сириус, 2025).

Внедрение результатов исследования

В учебный процесс и научно-исследовательскую деятельность ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, ФГБОУ ВО «МГУ им. Н. П. Огарёва», ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, ФГБОУ ВО «КНИТУ» внедрена внедрена «Библиотека производных изатина, ксантина и пирокатехина, обладающих кардиопротективным и антитромботическим действиями», обеспечивающая расширение представлений о влиянии новых гетероциклических соединений на систему гемостаза и актуализацию поиска антиагрегационных веществ с заданным механизмом действия.

Личное участие автора

Автор принимал непосредственное участие в планировании и организации работы, анализе и оценке результатов исследований, получении экспериментальных данных, представлении конечных вариантов анализа в виде докладов на

конференциях и публикаций. Формулировка выводов, положений, выносимых на защиту, принадлежит лично диссертанту.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 50 рисунками, 17 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы и списка литературы, включающего 63 отечественных и 214 зарубежных источников.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Морфология и функции тромбоцитов

Тромбоциты — специализированные клетки крови, играющие ключевую роль в физиологических и патологических процессах гемостаза, воспаления, метастазирования опухолей, заживления ран и защиты организма [153, 215]. Поэтому понимание физиологии тромбоцитов с акцентом на их структуру, гранулы, поверхностные гликопротеины и пути их активации является основополагающим в исследованиях и многих областях современной медицины [143]. Тромбоциты не имеют ядра и образуются в результате фрагментации цитоплазмы мегакариоцитов костного мозга, находясь в кровотоке около 10 дней, при условии отсутствия необходимости включения в процесс тромбообразования [146]. Наряду с костным мозгом до половины тромбоцитов формируется из мегакариоцитов лёгких [200]. Тромбоциты представляют собой двояковыпуклые дисковидные пластинки, которые в неактивном состоянии содержат открытые канальцевые системы, мембраны, взаимодействующие с внеклеточным пространством, а-гранулы, плотные гранулы, лизосомы и митохондрии. Субстраты адгезии, такие как фактор Виллебранда, коллаген, аденозиндифосфат (АДФ), тромбоксан А2 [217], а также фибриноген - синтезирует лишь тот тромбоцит, который готов к агрегации. Ключевую роль при тромбообразовании и заживлении играет фибриноген, преобразовываясь в фибрин [145].

Основная роль тромбоцитов - поддержание гемостаза, являющегося сложным, но сбалансированным процессом, обеспечивающим адекватный кровоток [3, 8]. Нарушение этого баланса может привести к кровотечению или тромботическим осложнениям, требующим клинического вмешательства [18, 31, 53, 58, 61, 222]. Классическая теория гемостаза представлена в виде трёхэтапного процесса (Рисунок 1 и Рисунок 2А).

Вазоконстрикция сразу после повреждения сосуда для ограничения кровопотери вместе повреждения

Налипание тромбоцитов к стенке поврежденного сосуда, их активация и образование агрегатов (тромбоцитарной пробки)

\7

Стабилизация тромбоцитарной пробки плотной фибриновой сеткой

Рисунок 1 — Этапы процесса гемостаза

Современный взгляд на гемостаз рассматривает его как сложный процесс, в котором стенка сосуда, тромбоциты и система свертывания крови взаимодействуют и постоянно влияют друг на друга [56]. Три основных процесса, обеспечивающих нормальный гемостаз, активируются одновременно и непрерывно усиливают друг друга на протяжении всего процесса гемостаза (Рисунок 2Б) [157].

Рисунок 2 — Представление о гемостазе: А - классическое; Б - современное

Участие тромбоцитов в процессах метастазирования подтверждается экспериментальными данными, свидетельствующими о том, что снижение количества тромбоцитов может замедлить рост опухоли и метастазирование, в частности, было доказано, что Р-селектин тромбоцитов играет ключевую роль в формировании агрегатов тромбоцитов и опухолевых клеток в физиологических условиях сдвига потока, аналогично тому, как Р-селектин участвует в формировании агрегатов тромбоцитов и лейкоцитов [8, 45, 82, 153]. На моделях мышей было показано, что ингибирование Р-селектина снижает метастазирование опухоли, что подтверждает многообразие ролей тромбоцита [162].

В литературе описывают роль тромбоцитов в воспалении, поскольку агрегацию тромбоцитов можно наблюдать в воспалительных экссудатах и тканях [12]. Также тромбоциты являются первыми и многочисленными клетками, которые при воспалительной реакции попадают в субэндотелиальные структуры кровеносных сосудов [36, 250]. Взаимодействуя с нейтрофилами, моноцитами, антигенами, продуктами, связанными с антигенами и воспалительным эндотелием сосудов, развивается микрососудистая окклюзия и тромбоз, а также прогрессирование воспаления и повреждение стенок кровеносных сосудов. При бактериальном процессе в организме тромбоциты высвобождают медиаторы воспаления, что может активировать лейкоциты для борьбы с бактериальной инфекцией [11]. К таким медиаторам воспаления относятся: регулируемый при активации нормальный Т-клеточный экспрессируемый и секретируемый фактор, тромбоцитарный фактор 4, растворимый CD40-лиганд, растворимый Р-селектин и АДФ. Роль тромбоцитов при вирусных инфекциях заключается в виде активации То11-подобных рецепторов посредством фагоцитоза вируса, а развитие тромбоцитопении после тяжёлых вирусных инфекций свидетельствует об ослаблении противовирусного иммунитета [192].

Стандартным методом лечения ишемии миокарда является реваскуляризация и восстановление кровотока [14, 17, 23, 26, 35]. Как ни парадоксально, восстановление кровотока в ранее ишемизированном миокарде может привести к дальнейшему повреждению тканей, так называемому реперфузионному

повреждению [7, 173, 254]. Тромбоциты активируются на ранней стадии реперфузии, после чего происходит их накопление в ишемизированном миокарде [32, 39, 214]. Тромбоциты участвуют в патогенезе реперфузионного повреждения миокарда несколькими способами. К ним относятся агрегация тромбоцитов и образование микротромбов, агрегация тромбоцитов и лейкоцитов, высвобождение экзосом и вазоконстрикторов, образование микротромбоцитов и апоптотических телец, а также активация спинномозговых афферентных нервов. Агрегация тромбоцитов и образование микротромбов в мелких сердечных сосудах и капиллярах приводят к повреждению сердечной ткани. Известно, что активация тромбоцитов приводит к высвобождению содержимого гранул. Дегрануляция тромбоцитов может привести к взаимодействию тромбоцитов с лейкоцитами и эндотелием, а затем к развитию воспалительной реакции [9]. Образование агрегатов тромбоцитов с лейкоцитами происходит за счёт взаимодействия Р-селектина с гликопротеиновым лигандом Р-селектина-1 (PSGL-1) и интегринов тромбоцитов с антигеном лейкоцитов макрофагов-1 (МАС-1). Агрегаты тромбоцитов с лейкоцитами способствуют дальнейшей инфильтрации лейкоцитов в ткань, поражённую ишемией. Вместе с тем, доказано, что тромбоциты участвуют в регенерации сердечной мышцы после инфаркта миокарда [96, 196]. Тромбоциты содержат стромальный клеточный фактор-1а (SDF-1a) (СХСЬ12), который высвобождается при их активации. СХСЬ12 — это хемокин, способный инициировать миграцию клеток-предшественников к месту повреждения, что приводит к восстановлению органов и тканей. СХСЬ12 рекрутирует CD34+ клетки и влияет на их пролиферацию и дифференцировку в различные типы клеток, такие как макрофаги, пенистые клетки и эндотелиальные клетки [144, 170]. Многочисленными исследованиями было подтверждено, что повышенная экспрессия СХСЬ12 в тромбоцитах у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) связана с улучшением функции сердца и уменьшением размера инфаркта [115, 234, 235].

1.2 Гранулы и мембраны рецепторов тромбоцитов

Тромбоциты содержат три типа гранул. Среди них выделяют плотную гранулу и, как принято считать, каждый тромбоцит содержит 4-6 плотных гранул, в которых, в свою очередь, обнаруживают около 200, так называемых, «малых молекул», а также кальций, аденозинтрифосфорную кислоту, АДФ, 5-гидрокситриптофан и адреналин. На начальных этапах активации тромбоцитов плотная гранула сливается с плазматической мембраной тромбоцита и высвобождает свое содержимое во внеклеточное сосудистое пространство, а малые молекулы могут передавать тромбоциту информацию посредством поверхностных рецепторов. Одним из наиболее изученных классов рецепторов на тромбоците, который, реагирует на высвобождение плотной гранулы, является пуринергический рецептор (P2Yx). Тромбоцит экспрессирует два пуринергических рецептора, P2Y1 и P2Y12 [24, 45]. Подтипы Р2Х- и Р2Y-рецепторов, воздействуют на уровень сосудистого давления, обнаруживаясь на эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов [20, 44]. Следующий вид гранул - альфа-гранулы, в количестве от 60 до 80 в каждом тромбоците. Участие тромбоцитов в процессе коагуляции и последующее образование тромбоцитарной пробки реализуется при участии тромбоцитарных субстратов, высвобождаемых из а-гранул (Таблица 1), плотных гранул (Таблица 2) и лизосом. Эти факторы высвобождаются при активации сигналов, передаваемых от мембранных рецепторов, которые включают такие агонисты, как тромбин, АДФ, тромбоксан А2, а также фосфорилирование различных белков-мишеней, что приводит к высокоаффинному связыванию лиганда и агрегации тромбоцитов [88]. Дегрануляция а-гранулы может происходить, как при активации тромбоцитов в случае стресса, болезни, так и при нормальной гемостатической функции. Одним из маркеров активации тромбоцитов, высвобождаемым альфа-гранулой, является Р-селектин, который становится привязанным к внешней стороне плазматической мембраны тромбоцита и может функционировать как связующее звено между тромбоцитами и другими клетками в сосуде.

Таблица 1 — Факторы, высвобождаемые из а-гранул [88]

.Адгезивные белки • Фибриноген • Фнбронектнн • Тромбоспонднн • Внтронектнн • Фактор фон Виллебранда

Хемокнны • Пептид, активирующий соедишггельную ткань III • Лнганды хемоишов СХС (CXCL)-1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 12 и 16 • Воспатнтельный белок 1а макрофагов • Пептид, активирующий нейтрофилы 2 • Фактор 4 тромбоцитов • Регулируемый при активации, экспресснруемый и предположительно секретируемый нормальной Т-ктеткой (RANTES) • ß-тромбоглобулин

Факторы свертывания кровн • Фактор V • Фактор VII • Фактор XI • Фактор XIII • Кининогены • Плазминоген • Белок S

Факторы роста • Ангиопоэтин-1 п 2 • Основной фактор роста фнбробластов • Фактор роста эндотелнатьных клеток • Фактор роста эпидермиса • Фактор роста гепатоцнтов • Пнсулиноподобный фактор роста 1 • Интерлейкнн-2, 3. 4.6. 7 и 8 • Пнтерлейкнн-ß • Фактор роста тромбоцитов • Трансформирующий фактор роста ß • Фактор роста эндотелия сосудов А и С

Иммуноглобулины • 11ммуноглобулин А (IgA) • Иммуноглобулин Е (IgE) • 11ммуноглобулнн G (IgG) • Иммуноглобулин М (Is\i)

Ингибиторы протеазы • С1-ингибитор • I Шгнбитор активатора атазминогена-1 • Тромбоцнтарный ннгибшгор фактора Х1а • Тромбоцнтарный ингибитор коллагеназы • Протеазный нексин-II/предшественник амилоидного ß-белка • 11нгнбитор тканевого фактора • а-1-ингибитор протенназы • а;-ангнитазмнн • сс-антшрнпснн • а:-макроглобулнн

Протеоглнканы • Богатый гнстнднном глнкопротенн • Иейтрофнтьно-актнвирующий пептид 2 • Основной белок тромбоцитов • Серглнцин

Другое • Альбумин • Гликопротеин 1а/Мультимерин

Факторы, содержащиеся в плотных гранулах, также высвобождаются при активации тромбоцитов, в частности, после связывания АДФ и коллагена с

тромбоцитами. К ним относятся: амины (адреналин, дофамин, гистамин, норадреналин, серотонин), катионы (кальций, магний, полифосфаты, пирофосфат) и нуклеотиды (аденозин 5'-дифосфат, аденозин 5'-трифосфат, гуанозин 5'-дифосфат, гуанозин 5'-трифосфат) [216]. Лизосомы также дегранулируют при активации тромбоцитов и содержат различные пищеварительные ферменты, которые активируются в кислой среде [247].

Таблица 2 — Факторы, высвобождаемые из плотных гранул тромбоцитов [216]

Амины Адреналин

Дофамин

Гистамин

Норадреналин

Серотонин

Двухвалентные Кальций

Магний

катионы Полифосфаты

Пирофосфат

Нуклеотиды Аденоз1ш-5'-дифосфат

Аденоз1ш-5'-трнфосфат

Гуанозин-5'-дифосфат

Гуаноз1ш-5'-трпфосфат

Р-селектин представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой 140 кДа, что делает его самым крупным представителем семейства селектинов — молекул клеточной адгезии [156], относящимся к семейству белков селектинов, экспрессируемых различными типами клеток, такими как тромбоциты, эндотелиальные и иммунные клетки, а также некоторыми типами раковых клеток [275].

Селектины подразделяются на Е-, L- и Р-селектины. L-селектин экспрессируется лейкоцитами, Е-селектин — эндотелиальными клетками, а Р-селектин — в основном тромбоцитами. Р-селектин не является клеточно-специфичным, поскольку присутствует как в тромбоцитах, так и в эндотелиальных клетках, в частности экспрессируясь воспалёнными эндотелиальными клетками [161]. Транслокация Р-селектина на клеточную мембрану регулируется в течение

нескольких минут, в то время как для экспрессии Е-селектина требуется несколько часов [98]. Многообразие ролей Р-селектина подтверждается участием в таких иммунологических процессах, как активация тромбоцитов, привлечение и функционирование лейкоцитов.

PSGL-1 - основной лиганд для Р-селектина, представляет собой гомодимер, состоящий из дисульфидно-связанных субъединиц, образующих муциноподобный трансмембранный гликопротеин. Ген SELP, кодирующий Р-селектин (SELP) обычно экспрессируется в виде димера на поверхности эндотелиальных клеток и тромбоцитов [203]. SELP может выделяться из клеток в виде растворимого белка (sSELP), который чаще всего встречается в виде мономера [147]. Мономер sSELP способен связываться с PSGL-1 и активировать его. Повышенный уровень циркулирующего sSELP в плазме крови был выявлен у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями, а также у пациентов с некоторыми видами злокачественных новообразований [154].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Валиуллина Зульфия Альбертовна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ангипур - новый блокатор ПЬ/Ша рецепторов тромбоцитов для внутривенного введения / А. А. Спасов, Ю. Ф. Глухов, С. В. Лукьянов [и др.] // Терапия. - 2023. - Т. 9, № S4 (66). - С. 84.

2. Антиагрегантная активность ангипура на моделях артериального и венозного тромбоза / А. А. Спасов, А. Ф. Кучерявенко, В. С. Сиротенко [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2021. - Т. 84. - № 9. - С. 20-23.

3. Антиагрегантные эффекты ксенона / В. В. Удут, Д. В. Цуран, С. А. Наумов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2023. - Т. 176, № 12. - С. 719-722.

4. Антиоксиданты: классификация, фармакотерапевтические свойства, использование в практической медицине / С. А. Шахмарданова, О. Н. Гулевская, В.

B. Селецкая [и др.] // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2016. -Т. 3. - С. 4-15.

5. Антитромботическая активность антиагрегантного средства ангипур на модели артериального тромбоза у крыс с изопротеренолиндуцированным инфарктом миокарда / А. А. Спасов, А. Ф. Кучерявенко, Ф. А. Халиуллин [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2021. - Т. 172, № 9. -

C. 303-306.

6. Баширова, Л. И. Поиск новых производных 1-бутилксантина, влияющих на систему гемостаза : Диссертаци на соискание ученой степени кандидата медицинских наук: специальность 3.3.6. Фармакология, клиническая фармакология / Л. И. Баширова. - Томск : ТНИМЦ РАН, 2023. - 140 с.

7. Влияние азитромицина на устойчивость миокарда к ишемии-реперфузии в условиях синдрома системной воспалительной реакции на фоне алиментарного ожирения / Ю. Ю. Борщев, С. М. Минасян, И. Ю. Буровенко [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2020. - Т. 170, № 11. - С. 569-574.

8. Влияние нового ингибитора gsk-3b на процессы адгезии, активации, секреции и агрегации тромбоцитов / В. С. Сиротенко, Д. А. Бабков, Э. Осман, А. А. Спасов // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2023. - Т. 20, № 3. - С. 47-53.

9. Влияние нового стимулятора растворимой гуанилатциклазы на агрегацию тромбоцитов и функции сосудистого эндотелия при экспериментальном ишемическом инсульте на фоне артериальной гипертензии / В. В. Быков, А. В. Быкова, О. И. Алиев [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2022. - Т. 28, № 6. -С. 710-717.

10. Влияние пробиотических штаммов, L-aргининa и карведилола на размер инфаркта миокарда у крыс в условиях системного воспаления / Ю. Ю. Борщев, С. М. Минасян, И. Ю. Буровенко [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2025. -Т. 24, № 2. - С. 5-13.

11. Влияние прямых оральных антикоагулянтов на систему гемостаза при бактериальном сепсисе / А. А. Спасов, А. Ф. Кучерявенко, В. С. Сиротенко [и др.] // Вестник волгоградского государственного медицинского университета. - 2022. -Т. 19, № 1. - С. 142-146.

12. Выраженность сосудистого воспаления и его взаимосвязь с клинико-функциональными особенностями у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких без сопутствующей кардиоваскулярной патологии / Т. В. Таютина, Н. Ю. Клименко, Д. А. Кудлай [и др.] // Врач. - 2024. - Т. 35, № 2. - С. 24-30.

13. Галагудза, М. М. Индуцибельная NO-синтaзa как фармакологическая мишень противовоспалительной терапии: надежда не потеряна? / М. М. Галагудза, Ю. П. Бельский, Н. В. Бельская // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2023. - Т. 38, № 1. - С. 13-20.

14. Галагудза, М. М. Современные представления о механизмах самообновления и репаративной регенерации миокарда: сравнительно-эволюционный аспект / М. М. Галагудза, Г. Б. Белостоцкая // Научная интеграция в биомедицине: фундаментальные и прикладные аспекты. - 2023. - С. 16-55.

15. Галенко-Ярошевский, П. А. Антиоксиданты в системе современной терапии сердечно-сосудистой патологии / П. А. Галенко-Ярошевский, В. М. Гукасов, В. В. Гацура // Медицина и высокие технологии. - 2014. - Т. 1. - С. 6-20.

16. Гиполидемические эффекты комбинированной терапии статинами и антиагрегантами / А. А. Золотарев, Е. А. Пыхтунова, С. И. Ксенева, В. В. Удут // Терапия. - 2025. - Т. S1. - С. 57.

17. Действие кардиотонических средств различной природы на цитокиновый профиль миокарда при тяжелой сердечной недостаточности в условиях перегрузки сердца давлением / Д. Ю. Ионов, М. М. Федорова, П. А. Галенко-Ярошевский [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2015. - Т. 5, № 154. - С. 69-74.

18. Доклиническое изучение аспектов безопасности субстанции нового производного бензимидазола с антитромботическим действием при курсовом введении субстанции крысам / Л. И. Бугаева, В. С. Сиротенко, А. А. Спасов [и др.] // Токсикологический вестник. - 2024. - Т. 32, № 2. - С. 115-126.

19. Зиганшин, А. У Новые антиагреганты - блокаторы тромбоцитарных Р2-рецепторов / А. У Зиганшин // Казанский медицинский журнал. - 2010. - Т. 91, № 1. - С. 73-79.

20. Зиганшин, А. У Р2-рецепторы как перспективные мишени действия будущих лекарств / А. У Зиганшин // Казанский медицинский журнал. - 2016. - Т. 97, № 1. -С. 135-141.

21. Значение ксеногенных моделей злокачественных новообразований т vivo для доклинических исследований в экспериментальной онкологии / А. Х. Хумаири, О. Ю. Рыбалкина, Н. В. Чердынцева, В. В. Удут // Вопросы онкологии. - 2024. - Т. 70, № 1. - С. 16-26.

22. Изучение влияния производного индола ss-68 на первично-генерализованные судороги, вызванные максимальным электрошоком, тиосемикарбазидом и пилокарпином / С. К. Богус, И. Г. Ковалев, П. А. Галенко-Ярошевский [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2017. - Т. 24, № 3. - С. 17-21.

23. Использование аденозина для повышения толерантности сердца к ишемии и реперфузии / А. В. Крылатов, О. Е. Ваизова, С. В. Позднякова [и др.] // Клиническая медицина. - 2019. - Т. 97, № 2. - С. 97-102.

24. Исследование наличия и локализации Р2-рецепторов в кровеносных сосудах человека / Б. А. Зиганшин, Д. А. Славин, Д. Ф. Хазиахметов [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96, № 3. - С. 368-376.

25. Калитин, К. Ю. Подходы к изучению каппа-опиоидных лигандов на моделях нейровоспаления / К. Ю. Калитин, А. А. Спасов, О. Ю. Муха // Фармация и фармакология. - 2023. - Т. 11, № 1. - С. 4-18.

26. Кардио- и вазопротекторный эффект квинакрина на модели ишемически-реперфузионного повреждения миокарда у крыс in vivo / Д. Л. Сонин, Е. И. Почкаева, Г. В. Папаян [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2024. - Т. 177, № 2. - С. 152-159.

27. Клинико-патологические особенности рака толстой кишки в зависимости от DMMR статуса опухоли / С. С. Наумов, Н. В. Крахмаль, М. Н. Тарасов [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2023. - Т. 22, № 4. - С. 57-64.

28. Клинический случай бессимптомной лекарственно-индуцированной тромбоцитопении / А. А. Золотарев, Е. А. Пыхтунова, О. Ю. Трифонова [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2024. - Т. 44, № 5. - С. 194-200.

29. Кожная проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в ранней диагностике туберкулезной инфекции / О. Е. Русских, Д. А. Кудлай, У С. Ваганова [и др.] // Врач. - 2025. - Т. 36, № 4. - С. 5-9.

30. Корсунский, И. А. Диагностика и контроль клеточного иммунитета пациентов с туберкулезом / И. А. Корсунский, Д. А. Кудлай // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2021. - Т. 84, № 2. - С. 19-24.

31. Микрочастицы клеток крови у больных COVID-19 как маркер активации системы гемостаза / О. В. Сироткина, А. И. Ермаков, Л. Б. Гайковая [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2020. - Т. 4. - С. 35-40.

32. Модификация показателей сердечнососудистой системы крыс в модели ишемии-реперфузии с помощью электромагнитного излучения крайне высокой

частоты / М. Ю. Раваева, И. В. Черетаев, П. А. Галенко-Ярошевский [и др.] // Биомедицина. - 2024. - Т. 20, № S3. - С. 94-106.

33. Нозокомиальные возбудители у пациентов ОРИТ в многопрофильном стационаре: профиль и резистентность патогенов / Г. Р. Зарипова, Б. А. Бакиров, Д. А. Кудлай [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2025. - Т. 34, № 1. -С. 34-40.

34. Описторхоз и рак поджелудочной железы / В. В. Иванов, Е. В. Удут, Т. Б. Комкова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2025. - Т. 24, № 1. - С. 173179.

35. Оценка пригодности донорского сердца для трансплантации после различных периодов асистолии в эксперименте / Е. С. Процак, М. М. Галагудза, Ю. Ю. Борщев [и др.] // Регионарное кровообращение И микроциркуляция. - 2020. -Т. 19, № 4 (76). - С. 70-75.

36. Персонализированная коррекция расстройств системы гемостаза у пациентов с СОУГО-19 / И. И. Тютрин, О. Г. Шитикова, Д. С. Слизевич [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2021. - Т. 84, № 11. - С. 3-8.

37. Повышение уровня провоспалительных цитокинов в плазме крови у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией / А. А. Карпов, М. А. Симакова, П. М. Докшин [и др.] // Комплексные проблемы сердечнососудистых заболеваний. - 2023. - Т. 12, № 4. - С. 29-42.

38. Поиск активных соединений среди производных азотсодержащих гетероциклов, влияющих на систему гемостаза / Ф. Х. Камилов, Г. А. Тимирханова, А. В. Самородов [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2011. - Т. 3. - С. 6670.

39. Применение статинов при ишемическом и реперфузионном повреждении сердца / А. В. Крылатов, О. Е. Ваизова, П. Г. Мадонов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2021. - Т. 84, № 12. - С. 39-44.

40. Противоэпилептическая активность фторбифенилзамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазолов / К. Ю. Калитин, Г. В. Придворов, О. Ю. Муха [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2025. - Т. 88, № 1. - С. 3-7.

41. Процак, Е. С. Биотехнологические подходы в кардиологии на основе модулирования механизмов с участием интерлейкина-1 / Е. С. Процак, Ю. Ю. Борщев, М. М. Галагудза // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2025. - Т. 24, № 1 (93). - С. 4-13.

42. Процак, Е. С. Влияние фактора некроза опухолей а на сердечно - сосудистую систему: механизмы действия и терапевтические подходы / Е. С. Процак, Ю. Ю. Борщев, М. М. Галагудза // University therapeutic journal. - 2025. - Т. 7, № 1. - С. 3648.

43. Разнообразие опухолевых моделей для тестирования противоопухолевой активности веществ у мышей / Т. Л. Нехаева, А. Н. Чернов, Я. Г. Торопова [и др.] // Вопросы онкологии. - 2020. - Т. 66, № 4. - С. 353-363.

44. Роль Р2-рецепторов в регуляции тонуса кровеносных сосудов / Б. А. Зиганшин, А. А. Спасов, А. П. Зиганшина [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2016. - Т. 97, № 3. - С. 414-421.

45. Роль Р2-рецепторов, расположенных на клетках крови человека / Р. Р. Казакова, Р. Р. Камалиев, И. Г. Мустафин, А. У Зиганшин // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92, № 1. - С. 120-123.

46. Самородов, А. В. Разработка нового блокатора рецептора ГП IIb-IIIa тромбоцитов в ряду производных ксантина: специльность 14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология : Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / А. В. Самородов. - Казань : КГМУ, 2018. - 279 с.

47. Сезонная динамика сердечно-сосудистых событий в Российской Федерации / Н. В. Кузьменко, М. М. Галагудза, А. А. Федоренко [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2024. - Т. 29, № 6. - С. 20-30.

48. Серотониновые рецепторы - потенциальная мишень для лечения болезни Альцгеймера / Д. В. Еремин, Е. М. Кондаурова, А. Я. Родный [и др.] // Биохимия. -2023. - Т. 88, № 12. - С. 2399-2421.

49. Синаптические аспекты патогенеза аутизма, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера / А. Е. Хайруллин, М. А. Мухамедьяров, С. Н. Гришин [и др.] // Биофизика. - 2023. - Т. 68, № 1. - С. 169-178.

50. Синтез и изучение in vitro антикоагуляционной и антиагрегационной активности амидов абиетиновой и малеопимаровой кислот / Р. М. Султанова, Н. С. Хуснутдинова, Ю. Г. Борисова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2023.

- Т. 57, № 11. - С. 24-28.

51. Синтез и оценка антиоксидантной, антикоагуляционной и антиагрегационной активности аддуктов левоглюкозенона, содержащих метилзамещенные фенильные фрагменты / Л. Х. Файзуллина, Л. Ш. Карамышева, Л. Р. Якупова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2024. - Т. 58, № 6. - С. 48-53.

52. Синтез, противомикробная, антиагрегационная и антикоагуляционная активность новых производных изатина, содержащих гетероаннелированный имидазольный фрагмент / А. В. Богданов, А. Р. Сиразиева, А. Д. Волошина [и др.] // Журнал органической химии. - 2022. - Т. 58, № 3. - С. 317-325.

53. Спасов, А. А. Антитромботическая активность нового ингибитора gsk-3b -производного 2-оксиндола на модели артериального и венозного тромбоза в эксперименте / А. А. Спасов, В. С. Сиротенко, Э. Осман // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2024. - Т. 87, № 4. - С. 19-21.

54. Технология определения минорных фракций модифицированных липопротеинов-А при коронарном атеросклерозе / Н. В. Канская, А. Н. Байков, В. В. Удут [и др.] // Молекулярная медицина. - 2020. - Т. 18, № 4. - С. 27-30.

55. Тромбастения Гланцмана / И. В. Кошеед, А. Н. Мамаев, А. П. Момот, И. И. Шахматов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2025. - № 1. - С. 44-52.

56. Фармакокинетика нового антиагреганта - производного индолинона в эксперименте / В. В. Быков, А. В. Быкова, К. А. Леонов [и др.] // Journal of Siberian medical sciences. - 2022. - Т. 6, № 4. - С. 77-86.

57. Халиуллин, Ф. А. 7-тиетанилсодержащие ксантины — перспективный класс антиагрегационных веществ / Ф. А. Халиуллин, А. В. Самородов, З. А. Валиуллина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2023. - Т. 86, № 11. - С. 132.

58. Хидирова, Л. Д. Тромбозы на фоне COVID-19 у лиц среднего возраста / Л. Д. Хидирова, Н. П. Ильиных, П. Г. Мадонов // Медицинский алфавит. - 2022. - Т. 19.

- С. 38-43.

59. Эффективность влияния различных кардиотонических средств на выраженность эндотоксемии при сердечной недостаточности, сопряженной с синдромом системного воспалительного ответа в эксперименте / Д. Ю. Ионов, М. М. Федорова, Г. В. Сукоян [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. -2015. - Т. 6, № 155. - С. 63-68.

60. Эффективность лечения туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью возбудителя с применением Бедаквилина / А. А. Старшинова, Е. Н. Беляева, М. Г. Гудкин, Д. А. Кудлай // Поликлиника. - 2024. - Т. 5, № 1. - С. 62-68.

61. COVID-19-ассоциированный тромбоз: какие новые знания и проблемы тромботических осложнений обозначила пандемия? / П. Г. Мадонов, А. П. Момот, Е. В. Ройтман, В. В. Удут // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2023. - Т. 2. - С. 59-66.

62. RCSB PDB: official site. URL: https://www.rcsb.org/structure/2KNC (дата обращения 08.08.2025).

63. RCSB PDB: official site. URL: https://www.rcsb.org/structure/6V4P/ (дата обращения 12.07.2025).

64. Shaw, D. Schrodinger: Desmond Molecular Dynamics System / D. Shaw // Schrodinger Release: New York, NY, USA. - 2021. - С. 4.

65. The human protein atlas: official site. URL: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000259207-ITGB3/structure+interaction (дата обращения: 17.07.2025).

66. A general chemical principle for creating closure-stabilizing integrin inhibitors / F.Y Lin, J. Li, Y Xie [et al.] // Cell. - 2022. - Vol. 185, № 19. - P. 3533-3550.

67. A PSGL-1 glycomimetic reduces thrombus burden without affecting hemostasis / D. J. Wong, D. D. Park, S. S. Park [et al.] // Blood. - 2021. - Vol. 138, № 13. - P. 11821193.

68. A review on recent advances in nitrogen-containing molecules and their biological applications / N. Kerru, L. Gummidi, S. Maddila [et al.] // Molecules. - 2020. - Vol. 25, № 8. - P. 1909.

69. Admission levels of serum P-selectin and IL-6 can predict development of deep venous thrombosis in hospitalized COVID-19 patients / N. Farouk, W. M. O. Ashry, H.

A. El-Hagrasy [et al.] // International journal of general medicine. - 2022. - Vol. 15. -P. 5599-5607.

70. Adverse drug effect profiles of GP2b/3a inhibitors: a comparative review of the last two decades / N. Hasan, W. Jauregui, M. Zubair [et al.] // Cureus. - 2023. - Vol. 15, №2 11.

- P. e49332.

71. Al-Huniti, A. Inherited platelet disorders: diagnosis and management / A. Al-Huniti, W. H. Kahr // Transfusion medicine reviews. - 2020. - Vol. 34, №2 4. - P. 277-285.

72. Al-Wabli, R. I. Synthesis, spectroscopic characterization and antimicrobial potential of certain new isatin-indole molecular hybrids / R. I. Al-Wabli, A. S. Zakaria, M. I. Attia // Molecules (Basel, Switzerland). - 2017. - Vol. 22, № 11. - P. 1958.

73. Alzheimer's disease / P. Scheltens, B. D. Strooper, M. Kivipelto [et al.] // Lancet.

- 2021. - Vol. 397, № 10284. - P. 1577-1590.

74. An updated review on glycoprotein IIb/IIIa inhibitors as antiplatelet agents: basic and clinical perspectives / J. Sharifi-Rad, F. Sharopov, S. M. Ezzat [et al.] // High blood pressure & cardiovascular prevention: the official journal of the Italian Society of Hypertension. - 2023. - Vol. 30, № 2. - P. 93-107.

75. Anticancer and antiphytopathogenic activity of fluorinated isatins and their water-soluble hydrazone derivatives / A. V. Bogdanov, M. Neganova, A. Voloshina [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2023. - Vol. 24, № 20. - P. 15119.

76. Antidepressant-like effect of (3Z)-5-Chloro-3-(hydroxyimino)indolin-2-one in rats exposed to malathion: Involvement of BDNF-Trkp pathway and AChE / A. S. P. Savall, E. M. Fidelis, V. Angonesi [et al.] // Life sciences. - 2020. - Vol. 256. - P. 117892.

77. Antimicrobial and antioxidant activity of some nitrogen-containing heterocycles and their acyclic analogues / G. Triandafilova, G. Smirnova, O. Krasnykh [et al.] // Indian journal of microbiology. - 2024. - Vol. 64, № 2. - P. 482-491.

78. Antioxidants with two faces toward cancer / N. Dastmalchi, B. Baradaran, S. Latifi-Navid [et al.] // Life sciences. - 2020. - Vol. 258. - P. 118186.

79. Application of auxiliary VerifyNow point-of-care assays to assess the pharmacodynamics of RUC-4, a novel aIIbp3 receptor antagonist / O. S. Bentur, J. Li, C.

S. Jiang [et al.] // TH open : companion journal to thrombosis and haemostasis. - 2021. -Vol. 5, № 3. - P. 449-460.

80. Atwood, J. Management of acute coronary syndrome / J. Atwood // Emergency medicine clinics of North America. - 2022. - Vol. 40, № 4. - P. 693-706.

81. Barnes, G. D. New targets for antithrombotic medications: seeking to decouple thrombosis from hemostasis / G. D. Barnes // Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. - 2025. - Vol. 23, № 4. - P. 1146-1159.

82. Base-catalyzed reaction of isatins and (3-hydroxyprop-1-yn-1-yl) phosphonates as a tool for the synthesis of spiro-1,3-dioxolane oxindoles with anticancer and anti-platelet properties / A. V. Murashkina, A. V. Bogdanov, A. D. Voloshina [et al.] // Molecules. -2024. - Vol. 29, № 19. - P. 4764.

83. Benzofuran-isatin hybrids and their in vitro anti-mycobacterial activities against multi-drug resistant Mycobacterium tuberculosis / F. Gao, L. Ye, Y Wang [et al.] // European journal of medicinal chemistry. - 2019. - Vol. 183. - P. 111678.

84. Bernard-Soulier Syndrome: first human case due to a homozygous deletion of GP9 gene / D. Ghalloussi, C. Rousset-Rouvière, C. Popovici [et al.] // British journal of haematology. - 2020. - Vol. 188, № 6. - P. 87-90.

85. Bhatt, D. L. Diagnosis and treatment of acute coronary syndromes: a review / D. L. Bhatt, R. D. Lopes, R. A. Harrington // JAMA. - 2022. - Vol. 327, № 7. - P. 662-675.

86. Biofilm and small colony variants-an update on Staphylococcus aureus strategies toward drug resistance / H. Guo, Y Tong, J. Cheng [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2022. - Vol. 23, № 3. - P. 1241.

87. Biologically active ammonium isatin-3-acylhydrazones bearing long-chain alkyl substituent of various structures / A. V. Bogdanov, A. V. Samorodov, Z. A. Valiullina [et al.] // Russian journal of general chemistry. - 2024. - Vol. 94. - P. 539-552.

88. Blair, P. Platelet alpha-granules: basic biology and clinical correlates / P. Blair, R. Flaumenhaft // Blood reviews. - 2009. - Vol. 23, № 4. - P. 177-189.

89. Blood platelet biochemistry / K. Broos, S. F. De Meyer, H. B. Feys [et al.] // Thrombosis research. - 2012. - Vol. 129, № 3. - P. 245-249.

90. Bogdanov, A. V. Advances in the synthesis of isatins: a survey of the last decade / A. V. Bogdanov, V. F. Mironov // Synthesis. - 2018. - Vol. 50, № 8. - P. 1601-1609.

91. Breijyeh, Z. Resistance of gram-negative bacteria to current antibacterial agents and approaches to resolve it / Z. Breijyeh, B. Jubeh, R. Karaman // Molecules. - 2020. -Vol. 25, № 6. - P. 1340.

92. Bridging antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention: JACC review topic of the week / A. E. Sullivan, M. G. Nanna, T. Y Wang [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2021. - Vol. 78, № 15. - P. 1550-1563.

93. Can we use biomarkers of coagulation to predict which patients with foot and ankle injury will develop deep vein thrombosis? / B. A. Hickey, A. Cleves, R. Alikhan [et al.] // Foot and ankle surgery: official journal of the European Society of Foot and Ankle Surgeons. - 2019. - Vol. 25, № 1. - P. 59-62.

94. Cannon, C. P. Oral platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor inhibitors—Part I / C. P. Cannon // Clinical cardiology. - 2003. - Vol. 26, № 8. - P. 358-364.

95. Cannon, C. P. Oral platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor inhibitors—Part II / C. P. Cannon // Clinical cardiology. - 2003. - Vol. 26, № 9. - P. 401-406.

96. Cardioprotective strategies after ischemia-reperfusion injury / H. Zhang, H. Hu, C. Zhai [et al.] // American journal of cardiovascular drugs: drugs, devices, and other interventions. - 2024. - Vol. 24, № 1. - P. 5-18.

97. Case report: reuse of tirofiban leads to very severe thrombocytopenia / Y. Li, J. Qiu, Y Gao, G. Li // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2023. - Vol. 10. - P. 1130552.

98. Cell adhesion molecules and their roles and regulation in the immune and tumor microenvironment / H. Harjunpaa, M. Llort Asens, C. Guenther, S. C. Fagerholm // Frontiers in immunology. - 2019. - Vol. 10. - P. 1078.

99. Chalcone: a promising bioactive scaffold in medicinal chemistry / G. Rajendran, D. Bhanu, B. Aruchamy [et al.] // Pharmaceuticals. - 2022. - Vol. 15, № 10. - P. 1250.

100. Chatterjee, M. GPIIb/IIIa-GPVI-commanded platelet patrol / M. Chatterjee // Blood. - 2022. - Vol. 140, № 2. - P. 81-83.

101. Chaudhary, T. A review on novel synthesis approaches and biological activities of 1,2,4- oxadiazole and 1,3,4-oxadiazole tailored compounds / T. Chaudhary, P. K. Upadhyay // Current organic synthesis. - 2022. - Vol. 19, № 6. - P. 731-747.

102. Ciprofloxacin-1,2,3-triazole-isatin hybrids tethered via amide: Design, synthesis, and in vitro anti-mycobacterial activity evaluation / R. Chen, H. Zhang, T. Ma [et al.] // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2019. - Vol. 29, № 18. - P. 2635-2637.

103. Comparative anticancer activity and molecular docking of different isatin-based scaffolds / B. A. Espinosa-Rodriguez, A. M. Nieto-Moreno, E. U. Arredondo-Espinoza [et al.] // Anticancer research. - 2021. - Vol. 41, № 10. - P. 4969-4977.

104. Critical analysis of thrombocytopenia associated with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors and potential role of zalunfiban, a novel small molecule glycoprotein inhibitor, in understanding the mechanism(s) / S. A. O. F. Rikken, A. W. J. van 't Hof, J. M. Ten Berg [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2023. - Vol. 12, № 24. -P. e031855.

105. Cryo-electron microscopy structure of the aIIbp3-abciximab complex / D. Nesic, Y Zhang, A. Spasic [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2020. - Vol. 40, № 3. - P. 624-637.

106. Current and future roles of glycoprotein IIb-IIIa inhibitors in primary angioplasty for ST-segment elevation myocardial infarction / G. De Luca, A. Verburg, A. V. Hof [et al.] // Biomedicines. - 2024. - Vol. 12, № 9. - P. 2023.

107. Denorme, F. Procoagulant platelets: novel players in thromboinflammation / F. Denorme, R. A. Campbell // American journal of physiology. Cell physiology. - 2022. -Vol. 323, № 4. - P. 951-958.

108. Denorme, F. Brothers in arms: platelets and neutrophils in ischemic stroke / F. Denorme, J. L. Rustad, R. A. Campbell // Current opinion in hematology. - 2021. -Vol. 28, № 5. - P. 301-307.

109. Desialylation of O-glycans on glycoprotein Iba drives receptor signaling and platelet clearance / Y Wang, W. Chen, W. Zhang [et al.] // Haematologica. - 2021. -Vol. 106, № 1. - P. 220-229.

110. Design, characterization, and docking studies of some novel isatin derivatives for anticonvulsant and antidepressant activity / K. Swathi, K. Sowjanya, L. Sara, P. Naveena // Advances in experimental medicine and biology. - 2021. - Vol. 1339. - P. 359-369.

111. Design, characterization, and docking studies of some novel isatin derivatives for anticonvulsant and antidepressant activity / K. Swathi, K. Sowjanya, L. Sara, P. Naveena // Advances in experimental medicine and biology. - 2021. - Vol. 1339. - P. 359-369.

112. Design, synthesis, docking, and antidepressant activity evaluation of isatin derivatives bearing Schiff bases / A. Mesripour, E. Jafari, M. R. Hajibeiki, F. Hassanzadeh // Iranian journal of basic medical sciences. - 2023. - Vol. 26, № 4. - P. 438-444.

113. Detection of alloimmunization in Glanzmann Thrombasthenia and Bernard-Soulier Syndrome: data from a brazilian center / C. Gabe, K. C. Ziza, N. Durazzo [et al.] // Hematology, transfusion and cell therapy. - 2022. - Vol. 45. - P. 101-107.

114. Ding, Z. Recent advances in isatin hybrids as potential anticancer agents / Z. Ding, M. Zhou, C. Zeng // Archiv der Pharmazie. - 2020. - Vol. 353, № 3. - P. e1900367.

115. Do platelets protect the heart against ischemia/reperfusion injury or exacerbate cardiac ischemia/reperfusion injury? The role of PDGF, VEGF, and PAF / N. S. Voronkov, L. N. Maslov, E. V. Vyshlov [et al.] // Life sciences. - 2024. - Vol. 347. - P. 122617.

116. Durrant, T. N. Integrin aIIbp3 outside-in signaling / T. N. Durrant, M. T. van den Bosch, I. Hers // Blood. - 2017. - Vol. 130, № 14. - P. 1607-1619.

117. Effect of intravenous abciximab on coronary flow improvement after revascularization in primary coronary intervention and short term impact / A. N. Rgeeb, H. A. Alsalkh, A. K. Radhi, K. Amber // Medical archives (Sarajevo, Bosnia and Herzegovina). - 2020. - Vol. 74, № 4. - P. 265-269.

118. Effects of Glycoprotein IIb/IIIa antagonists: anti platelet aggregation and beyond / A. Giordano, G. Musumeci, A. D'Angelillo [et al.] // Current drug metabolism. - 2016. -Vol. 17, № 2. - P. 194-203.

119. Efficacy and safety of a bridging strategy that uses intravenous platelet glycoprotein receptor inhibitors for patients undergoing surgery after coronary stent implantation: a meta-analysis / F. Wu, K. Ma, R. Xiang [et al.] // BMC cardiovascular disorders. - 2022. - Vol. 22, № 1. - P. 125.

120. Efficient delivery of abciximab using mesoporous silica nanoparticles: In-vitro assessment for targeted and improved antithrombotic activity / V. Priya, Vikas, A. K. Mehata [et al.] // Colloids and surfaces. B, Biointerfaces. - 2022. - Vol. 218. - P. 112697.

121. Elevated P-selectin in severe Covid-19: considerations for therapeutic options / C. Agrati, V. Bordoni, A. Sacchi [et al.] // Mediterranean journal of hematology and infectious diseases. - 2021. - Vol. 13, № 1. - P. e2021016.

122. Emerging quinoline- and quinolone-based antibiotics in the light of epidemics / P. Kaur, Anuradha, A. Chandra [et al.] // Chemical biology & drug design. - 2022. -Vol. 100. - № 6. - P. 765-785.

123. Estevez, B. New concepts and mechanisms of platelet activation signaling / B. Estevez, X. Du // Physiology (Bethesda, Md.). - 2017. - Vol. 32, № 2. - P. 162-177.

124. European Society of Cardiology: cardiovascular disease statistics 2021 / A. Timmis, P. Vardas, N. Townsend [et al.] // European heart journal. - 2022. - Vol. 43, №2 8. - P. 716-799.

125. Evaluate short-term outcomes of abciximab in ST-segment elevation myocardial infarction patients undergoing percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of randomized clinical trials / N. Bai, Y. Niu, Y. Ma [et al.] // Journal of interventional cardiology. - 2022. - Vol. 2022. - P. 3911414.

126. Evaluation of anti-neuroinflammatory activity of isatin derivatives in activated microglia / A. Cenalmor, E. Pascual, S. Gil-Manso [et al.] // Molecules. - 2023. - Vol. 28, № 12. - P. 4882.

127. Exploration of the detailed structure-activity relationships of isatin and their isomers as monoamine oxidase inhibitors / S. Kumar, A. S. Nair, M. A. Abdelgawad, B. Mathew // ACS Omega. - 2022. - Vol. 7, № 19. - P. 16244-16259.

128. Exploring the role of neuropeptides in depression and anxiety / T. Rana, T. Behl, A. Sehgal [et al.] // Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. -2022. - Vol. 114. - P. 110478.

129. Falco-Walter, J. Epilepsy-definition, classification, pathophysiology, and epidemiolog / J. Falco-Walter // Seminars in neurology. - 2020. - Vol. 40, № 6. - P. 617623.

130. Fanaroff A. C. Managing myocardial infarction in the age of multimorbidity / A. C. Fanaroff, M. Faggioni // Journal of the American College of Cardiology. - 2023. -Vol. 82, № 10. - P. 982-984.

131. Filep, J. G. Two to tango: endothelial cell TMEM16 scramblases drive coagulation and thrombosis / J. G. Filep // The Journal of clinical investigation. - 2023. - Vol. 133, № 11. - P. e170643.

132. First human use of RUC-4: a nonactivating second-generation small-molecule platelet glycoprotein IIb/IIIa (integrin aIIbp3) inhibitor designed for subcutaneous point-of-care treatment of ST-segment-elevation myocardial infarction / D. J. Kereiakes, T. D. Henry, A. N. DeMaria [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2020. -Vol. 9, № 17. - P. e016552.

133. Furie, B. Role of platelet P-selectin and microparticle PSGL-1 in thrombus formation / B. Furie, B. C. Furie // Trends in molecular medicine. - 2004. - Vol. 10, №2 4. - P. 171-178.

134. Gelbenegger, G. Clinical pharmacology of antiplatelet drugs / G. Gelbenegger, B. Jilma // Expert review of clinical pharmacology. - 2022. - Vol. 15, №2 10. - P. 1177-1197.

135. Glanzmann thrombasthenia: genetic basis and clinical correlates / J. P. Botero, K. Lee, B. R. Branchford [et al.] // Haematologica. - 2020. - Vol. 105, № 4. - P. 888-894.

136. Glanzmann Thrombasthenia in Pakistani patients: identification of 7 novel pathogenic variants in the fibrinogen receptor aIIbp3 / M. Y J. Siddiqi, D. Boeckelmann, A. Naz [et al.] // Cells. - 2023. - Vol. 12, № 2. - P. 213.

137. Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 1. Method and assessment of docking accuracy / R. A. Friesner, J. L. Banks, R. B. Murphy [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2004. - Vol. 47, № 7. - P. 1739-1749.

138. Global prevalence of drug-resistant tuberculosis: a systematic review and metaanalysis / N. Salari, A. H. Kanjoori, A. Hosseinian-Far [et al.] // Infectious diseases of poverty. - 2023. - Vol. 12, № 1. - P. 57.

139. Global prevalence of Mycobacterium bovis infections among human tuberculosis cases: Systematic review and meta-analysis / H. Taye, K. Alemu, A. Mihret [et al.] // Zoonoses and public health. - 2021. - Vol. 68, № 7. - P. 704-718.

140. Glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors for the neurointerventionalist / D. Simonato, R. J. Borchert, M.-A. Labeyrie [et al.] // Interventional neuroradiology: journal of peritherapeutic neuroradiology, surgical procedures and related neurosciences. - 2022. -Vol. 28, № 1. - P. 84-91.

141. Goodman, S. G. Review: oral glycoprotein IIb/IIIa inhibitors increase mortality and myocardial infarction / S. G. Goodman // ACP journal club. - 2002. - Vol. 137, № 3.

- P. 85.

142. Grainger, J. D. How we treat the platelet glycoprotein defects; Glanzmann thrombasthenia and Bernard Soulier syndrome in children and adults / J. D. Grainger, J. T. Thachil, A. M. Will // British journal of haematology. - 2018. - Vol. 182, № 5. - P. 621632.

143. Gremmel, T. Platelet physiology / T. Gremmel, A. L. Frelinger 3rd, A. D. Michelson // Seminars in thrombosis and hemostasis. - 2024. - Vol. 50, № 8. - P. 11731186.

144. Halucha, K. Protective role of platelets in myocardial infarction and ischemia/reperfusion injury / K. Halucha, A. Rak-Pasikowska, I. Bil-Lula // Cardiology research and practice. - 2021. - Vol. 2021. - P. 5545416.

145. Hemostasis and thrombosis: an overview focusing on associated laboratory testing to diagnose and help manage related disorders / E. J. Favaloro, R. C. Gosselin, L. Pasalic, G. Lippi // Methods in molecular biology. - 2023. - Vol. 2663. - P. 3-38.

146. Holinstat, M. Normal platelet function / M. Holinstat // Cancer metastasis reviews.

- 2017. - Vol. 36, № 2. - P. 195-198.

147. Impact of P-selectin-PSGL-1 axis on platelet-endothelium-leukocyte interactions in fatal COVID-19 / M. Granai, V. Warm, A. Vogelsberg [et al.] // Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. - 2023. - Vol. 103, № 8. -P. 100179.

148. Indole/isatin-containing hybrids as potential antibacterial agents / F. Song, Z. Li, Y. Bian [et al.] // Archiv der Pharmazie. - 2020. - Vol. 353, № 10. - P. 2000143.

149. Inflammation and atherosclerosis: signaling pathways and therapeutic intervention / P. Kong, Z.-Y Cui, X.-F. Huang [et al.] // Signal transduction and targeted therapy. -2022. - Vol. 7, № 1. - P. 131.

150. Isatin dimers and their biological activities / Y.-Z. Zhang, H.-Z. Du, H.-L. Liu [et al.] // Archiv der Pharmazie. - 2020. - Vol. 353, № 3. - P. e1900299.

151. Isatin-3-acylhydrazones with enhanced lipophilicity: synthesis, antimicrobial activity evaluation and the influence on hemostasis system / A. V. Bogdanov, A. D. Voloshina, A. S. Sapunova [et al.] // Chemistry & biodiversity. - 2022. - Vol. 19, № 2. -P. e202100496.

152. Janus-Bell, E. The relative importance of platelet integrins in hemostasis, thrombosis and beyond / E. Janus-Bell, P. H. Mangin // Haematologica. - 2023. -Vol. 108, № 7. - P. 1734-1747.

153. Jurk, K. Platelets: physiology and biochemistry / K. Jurk, B. E. Kehrel // Seminars in thrombosis and hemostasis. - 2023. - Vol. 50, № 5. - P. 794-803.

154. Kappelmayer, J. The interaction of selectins and PSGL-1 as a key component in thrombus formation and cancer progression / J. Kappelmayer, B. J. Nagy // BioMed research international. - 2017. - Vol. 2017. - P. 6138145.

155. Kaya, Z. Bernard-Soulier syndrome: a review of epidemiology, molecular pathology, clinical features, laboratory diagnosis, and therapeutic management / Z. Kaya // Seminars in thrombosis and hemostasis. - 2025. - Vol. 51, № 2. - P. 209-218.

156. Kim, B. Diagnostic workup of inherited platelet disorders / B. Kim // Blood research. - 2022. - Vol. 57. - P. 11-19.

157. Kuijpers, M. J. Molecular mechanisms of hemostasis, thrombosis and thrombo-inflammation / M. J. Kuijpers, J. W. M. Heemskerk, K. Jurk // International journal of molecular sciences. - 2022. - Vol. 23, № 10. - P. 5825.

158. Kwon, H. S. Neuroinflammation in neurodegenerative disorders: the roles of microglia and astrocytes / H. S. Kwon, S.-H. Koh // Translational neurodegeneration. -2020. - Vol. 9, № 1. - P. 42.

159. Lee, A. Inherited platelet functional disorders: General principles and practical aspects of management / A. Lee, M.-C. Poon // Transfusion and apheresis science : official

journal of the World Apheresis Association: official journal of the European Society for Haemapheresis. - 2018. - Vol. 57, № 4. - P. 494-501.

160. Leng, F. Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here? / F. Leng, P. Edison // Nature reviews. Neurology. - 2021. - Vol. 17, № 3. - P. 157-172.

161. Ley, K. The role of selectins in inflammation and disease / K. Ley // Trends in molecular medicine. - 2003. - Vol. 9, № 6. - P. 263-268.

162. Li, R. The organizing principle of the platelet glycoprotein Ib-IX-V complex / R. Li, J. Emsley // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2013. - Vol. 11, № 4. - P. 605614.

163. Li, X. The role of P-selectin/PSGL-1 in regulating NETs as a novel mechanism in cerebral ischemic injury / X. Li, Y Ma, D. Wang // Frontiers in neurology. - 2024. -Vol. 15. - P. 1442613.

164. Limpachayaporn, P. Isatin sulfonamides: potent caspases-3 and -7 inhibitors, and promising PET and SPECT radiotracers for apoptosis imaging / P. Limpachayaporn, M. Schäfers, G. Haufe // Future medicinal chemistry. - 2015. - Vol. 7, № 9. - P. 1173-1196.

165. Luo, B.-H. Structural basis of integrin regulation and signaling / B.-H. Luo, C. V. Carman, T. A. Springer // Annual review of immunology. - 2007. - Vol. 25. - P. 619-647.

166. Mahajan, A. Biomarkers of cancer-associated thromboembolism / A. Mahajan, T. Wun // Cancer treatment and research. - 2019. - Vol. 179. - P. 69-85.

167. Management challenge of a rare concomitant platelet glycoprotein IV/CD36 and IIb/IIIa deficiencies: Case illustration / T. Sekayan, E. S. Allen, P. Kopko [et al.] // Transfusion. - 2025. - Vol. 65, № 4. - P. 767-772.

168. Mesripour, A. A synbiotic mixture augmented the efficacy of doxepin, venlafaxine, and fluvoxamine in a mouse model of depression / A. Mesripour, A. Meshkati, V. Hajhashemi // Turkish journal of pharmaceutical sciences. - 2020. - Vol. 17, № 3. -P. 293-298.

169. Missed at first Glanz: Glanzmann thrombasthenia initially misdiagnosed as Von Willebrand Disease / D. Doherty, E. Singleton, M. Byrne [et al.] // Transfusion and

apheresis science : official journal of the World Apheresis Association: official journal of the European Society for Haemapheresis. - 2019. - Vol. 58, № 1. - P. 58-60.

170. Murad, H. A. S. Role and implications of the CXCL12/CXCR4/CXCR7 axis in atherosclerosis: still a debate / H. A. S. Murad, M. M. Rafeeq, T. M. A. Alqurashi // Annals of medicine. - 2021. - Vol. 53, № 1. - P. 1598-1612.

171. Muthukumaran, T. Docking, synthesis, and I n vitro anti-depressant activity of certain isatin derivatives / T. Muthukumaran, K. A. Kumar, M. S. Francis // Current computer-aided drug design. - 2024. - Vol. 20, № 5. - P. 431-440.

172. Muzio, L. Microglia in neuroinflammation and neurodegeneration: from understanding to therapy / L. Muzio, A. Viotti, G. Martino // Frontiers in neuroscience. -2021. - Vol. 15. - P. 742065.

173. Myocardial ischemia-reperfusion injury and the influence of inflammation / M. Algoet, S. Janssens, U. Himmelreich [et al.] // Trends in cardiovascular medicine. - 2023. - Vol. 33, № 6. - P. 357-366.

174. Neubauer, K. Endothelial cells and coagulation / K. Neubauer, B. Zieger // Cell and tissue research. - 2022. - Vol. 387, № 3. - P. 391-398.

175. Nirmala, J. M. Current status of glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists and evaluation of their molecular modeling / J. M. Nirmala, Salome Jerusha E., M. G. Tyagi // International journal of applied biology and pharmaceutical technology. - 2011. -Vol. 2, № 3. - P. 200-213.

176. Novel N-substituted amino acid hydrazone-isatin derivatives: synthesis, antioxidant activity, and anticancer activity in 2D and 3D models in vitro / I. Tumosiene, I. Jonuskiene, K. Kantminiene [et al.] // International journal of molecular sciences. -2021. - Vol. 22, № 15. - P. 7799.

177. Nurden, A. T. Glanzmann Thrombasthenia 10 years later: progress made and future directions / A. T. Nurden, P. Nurden // Seminars in thrombosis and hemostasis. - 2025. -Vol. 51, № 2. - P. 196-208.

178. OPLS4: improving force field accuracy on challenging regimes of chemical space / C. Lu, C. Wu, D. Ghoreishi [et al.] // Journal of chemical theory and computation. -2021. - Vol. 17., № 7. - P. 4291-4300.

179. Organophosphorus derivatives containing isatin-3-hydrazones as chemotherapeutants against fungal pathogens of sugarcane / V. K. Pandey, A. Dwivedi, O. P. Pandey, S. K. Sengupta // Journal of agricultural and food chemistry. - 2008. -Vol. 56, № 22. - P. 10779-10784.

180. P- and E- selectin in venous thrombosis and non-venous pathologies / M. Purdy, A. Obi, D. Myers, T. Wakefield // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2022. - Vol. 20, № 5. - P. 1056-1066.

181. PACSIN2 regulates platelet integrin p1 hemostatic function / R. Biswas, E. K. Boyd, N. Eaton [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2023. - Vol. 21, №2 12. - P. 3619-3632.

182. PA-Int5: An isatin-thiosemicarbazone derivative that exhibits anti-nociceptive and anti-inflammatory effects in Swiss mice / A. G. Da Fonseca, L. L. D. S. Fernandes Ribeiro Dantas, J. P. Rodrigues [et al.] // Biomedical reports. - 2021. - Vol. 15, № 1. - P. 61.

183. Palumbo Piccionello, A. Bioactive Oxadiazoles 3.0 / A. Palumbo Piccionello // International journal of molecular sciences. - 2024. - Vol. 25, № 11. - P. 6027.

184. Papayannopoulos, V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease / V. Papayannopoulos // Nature reviews. Immunology. - 2018. - Vol. 18, № 2. - P. 134-147.

185. Pedro-Botet, J. Atherosclerosis and inflammation. New therapeutic approaches / J. Pedro-Botet, E. Climent, D. Benaiges // Medicina clinica. - 2020. - Vol. 155, № 6. -P. 256-262.

186. Pharmacodynamics and safety of lefradafiban, an oral platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist, in patients with stable coronary artery disease undergoing elective angioplasty / K. M. Akkerhuis, M. J. van Den Brand, C. van Der Zwaan [et al.] // Heart (British Cardiac Society). - 2001. - Vol. 85, № 4. - P. 444-450.

187. Phosphorus-derived isatin hydrazones: synthesis, structure, thromboelastography, antiplatelet, and anticoagulation activity evaluation / A. V. Samorodov, W. Yi, D. A. Kudlay [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2025. - Vol. 26, № 13. -P. 6147.

188. PKM2 promotes neutrophil activation and cerebral thromboinflammation: therapeutic implications for ischemic stroke / N. Dhanesha, R. B. Patel, P. Doddapattar [et al.] // Blood. - 2022. - Vol. 139, № 8. - P. 1234-1245.

189. Plasma levels of P-selectin and future risk of incident venous thromboembolism / S. Swamy, T. Ueland, J.-B. Hansen [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. -2023. - Vol. 21, № 9. - P. 2451-2460.

190. Plasma P-selectin is an early marker of thromboembolism in COVID-19 / B. G. Fenyves, A. Mehta, K. R. Kays [et al.] // American journal of hematology. - 2021. -Vol. 96, № 12. - P. 468-471.

191. Platelet adhesion to collagen / B. P. Nuyttens, T. Thijs, H. Deckmyn, K. Broos // Thrombosis research. - 2011. - Vol. 127. - P. 26-29.

192. Platelet biology and function: plaque erosion vs. rupture / C. C. F. M. J. Baaten, M. Nagy, W. Bergmeier [et al.] // European heart journal. - 2024. - Vol. 45, №2 1. - P. 18-31.

193. Platelet innate immune receptors and TLRs: a double-edged sword / T. Ebermeyer, F. Cognasse, P. Berthelot [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2021. -Vol. 22, № 15. - P. 7894.

194. Platelet integrin aIIbp3 plays a key role in a venous thrombogenesis mouse model / B. D. Adair, C. O. Field, J. L. Alonso [et al.] // Nature communications. - 2024. - Vol. 15, № 1. - P. 8612.

195. Platelet integrin aIIbp3: signal transduction, regulation, and its therapeutic targeting / J. Huang, X. Li, X. Shi [et al.] // Journal of hematology & oncology. - 2019. -Vol. 12, № 1. - P. 26.

196. Platelets and cardioprotection: the role of nitric oxide and carbon oxide / I. Russo, C. Barale, E. Melchionda [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2023. -Vol. 24, № 7. - P. 6107.

197. Pong, A. W. Recent advances in pharmacotherapy for epilepsy / A. W. Pong, K. J. Xu, P. Klein // Current opinion in neurology. - 2023. - Vol. 36, № 2. - P. 77-85.

198. Poon, M.-C. The use of recombinant activated factor VII in patients with glanzmann's thrombasthenia / M.-C. Poon // Thrombosis and haemostasis. - 2021. -Vol. 121, № 3. - P. 332-340.

199. Prehospital treatment with zalunfiban (RUC-4) in patients with ST- elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: Rationale and design of the CELEBRATE trial / S. A. O. F. Rikken, A. Selvarajah, R. S. Hermanides [et al.] // American heart journal. - 2023. - Vol. 258. - P. 119-128.

200. Pretorius, E. Ultrastructural changes in platelet membranes due to cigarette smoking / E. Pretorius // Ultrastructural pathology. - 2012. - Vol. 36, № 4. - P. 239-243.

201. Prevalence and therapies of antibiotic-resistance in staphylococcus aureus / Y Guo, G. Song, M. Sun [et al.] // Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2020. -Vol. 10. - P. 107.

202. Programmed prodrug breaking the feedback regulation of P-selectin in plaque inflammation for atherosclerotic therapy / Q. Wang, H. Jing, J. Lin [et al.] // Biomaterials. - 2022. - Vol. 288. - P. 121705.

203. P-selectin and E-selectin: Key macromolecules in thrombus formation and resolution / R. Yadav, K. Kumari, R. Joshi [et al.] // International journal of biological macromolecules. - 2025. - Vol. 318, № 4. - P. 145259.

204. P-selectin targeted RAGE-shRNA lipoplexes alleviate atherosclerosis-associated inflammation / C. A. Mocanu, E. Valeria Fuior, G. Voicu [et al.] // Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society. - 2021. - Vol. 338. - P. 754772.

205. Quach, M. E. Structure-function of platelet glycoprotein Ib-IX / M. E. Quach, R. Li // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2020. - Vol. 18, № 12. - P. 3131-3141.

206. Quinolone scaffolds as potential drug candidates against infectious microbes: a review / V. Sharma, R. Das, D. K. Mehta [et al.] // Molecular diversity. - 2025. - Vol. 29, № 1. - P. 711-737.

207. QuPath: Open source software for digital pathology image analysis / P. Bankhead, M. B. Loughrey, J. A. Fernández [et al.] // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7, № 1. -P. 16878.

208. Randomized comparison of eptifibatide versus abciximab in primary percutaneous coronary intervention in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction:

results of the EVA-AMI Trial / U. Zeymer, A. Margenet, M. Haude [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2010. - Vol. 56, № 6. - P. 463-469.

209. Rasheed, H. A. M. Synthesis, identification and evaluation of molecular docking and experimental anti-cancer and antioxidant activity of new spiro four membered ring derivatives bearing 5-nitro isatin / H. A. M. Rasheed, S. M. H. Al-Majidi // Natural product research. - 2024. - Vol. 38, № 15. - P. 2629-2636.

210. Rather, M. A. Microbial biofilm: formation, architecture, antibiotic resistance, and control strategies / M. A. Rather, K. Gupta, M. Mandal // Brazilian journal of microbiology : [publication of the Brazilian Society for Microbiology]. - 2021. - Vol. 52, № 4. - P. 1701-1718.

211. Rayes, J. Platelets: bridging thrombosis and inflammation / J. Rayes, C. N. Jenne // Platelets. - 2021. - Vol. 32, № 3. - P. 293-294.

212. Recent advances in molecular pathways and therapeutic implications targeting neuroinflammation for Alzheimer's disease / R. Dhapola, S. S. Hota, P. Sarma [et al.] // Inflammopharmacology. - 2021. - Vol. 29, № 6. - P. 1669-1681.

213. Recent advances on the molecular mechanism and clinical trials of venous thromboembolism / S.-L. Huang, H.-Y. Xin, X.-Y Wang [et al.] // Journal of inflammation research. - 2023. - Vol. 16. - P. 6167-6178.

214. Regulated cell death in myocardial ischemia-reperfusion injury / Q. Xiang, X. Yi, X.-H. Zhu [et al.] // Trends in endocrinology and metabolism: TEM. - 2024. - Vol. 35, № 3. - P. 219-234.

215. Renna, S. A. Species differences in platelet protease-activated receptors / S. A. Renna, S. E. McKenzie, J. V. Michael // International journal of molecular sciences. -2023. - Vol. 24, № 9. - P. 8298.

216. Repsold, L. Platelet function, role in thrombosis, inflammation, and consequences in chronic myeloproliferative disorders / L. Repsold, A. M. Joubert // Cells. - 2021. -Vol. 10, № 11. - P. 3034.

217. Reusswig, F. Platelet life cycle during aging: function, production and clearance / F. Reusswig, O. An, C. Deppermann // Platelets. - 2024. - Vol. 35, № 1. - P. 2433750.

218. Reversible platelet integrin aIIbp3 activation and thrombus instability / J. Zou, F. Swieringa, B. de Laat [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2022. -Vol. 23, № 20. - P. 12512.

219. Review on isatin- a remarkable scaffold for designing potential therapeutic complexes and its macrocyclic complexes with transition metals / S. Bugalia, Y. Dhayal, H. Sachdeva [et al.] // Journal of inorganic and organometallic polymers and materials. -2023. - Vol. 1, № 20. - P. 1-20.

220. Roe, K. An inflammation classification system using cytokine parameters / K. Roe // Scandinavian journal of immunology. - 2021. - Vol. 93, № 2. - P. 12970.

221. Screening of synthetic heterocyclic compounds as antiplatelet drugs / M. Hrubsa, K. Nurjamal, A. Carazo [et al.] // Medicinal chemistry (Shariqah (United Arab Emirates)). - 2022. - Vol. 18, № 5. - P. 536-543.

222. Scridon, A. Platelets and their role in hemostasis and thrombosis-from physiology to pathophysiology and therapeutic implications / A. Scridon // International journal of molecular sciences. - 2022. - Vol. 23, № 21. - P. 12772.

223. Sebastian, B. Tirofiban-induced diffuse alveolar haemorrhage / B. Sebastian, V. Ganesan, P. Sebastian // BMJ case reports. - 2024. - Vol. 17, № 8. - P. e256335.

224. Severe acute thrombocytopenia after treatment with tirofiban: a case series approach / G.-M. Jiménez-Rodríguez, P. Carmona-Levario, J.-A. Ayón-Martínez [et al.] // Interventional cardiology (London, England). - 2023. - Vol. 18. - P. 15.

225. Sherman, W. Use of an induced fit receptor structure in virtual screening / W. Sherman, H. S. Beard, R. Farid // Chemical biology & drug design. - 2006. - Vol. 67, № 1. - P. 83-84.

226. Shi, F.-D. Neuroinflammation across neurological diseases / F.-D. Shi, V. W. Yong // Science. - 2025. - Vol. 388. - P. 6753.

227. Shu, V. A. A survey of isatin hybrids and their biological properties / V. A. Shu, D. B. Eni, F. Ntie-Kang // Molecular diversity. - 2025. - Vol. 29, № 2. - P. 1737-1760.

228. Signaling mechanisms of the platelet glycoprotein Ib-IX complex / Y Zhang, S. M. Ehrlich, C. Zhu, X. Du // Platelets. - 2022. - Vol. 33, № 6. - P. 823-832.

229. Sim, M. M. S. Novel strategies in antithrombotic therapy: targeting thrombosis while preserving hemostasis / M. M. S. Sim, S. Shiferawe, J. P. Wood // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2023. - Vol. 10. - P. 1272971.

230. Stanger, L. Antiplatelet strategies: past, present, and future / L. Stanger, A. Yamaguchi, M. Holinstat // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2023. -Vol. 21, № 12. - P. 3317-3328.

231. Stark, K. Interplay between inflammation and thrombosis in cardiovascular pathology / K. Stark, S. Massberg // Nature reviews. Cardiology. - 2021. - Vol. 18, № 9.

- P. 666-682.

232. Structural basis for allostery in integrins and binding to fibrinogen-mimetic therapeutics / T. Xiao, J. Takagi, B. S. Coller [et al.] // Nature. - 2004. - Vol. 432, № 7013.

- P. 59-67.

233. Structure-activity relationship (SAR) study and design strategies of nitrogen-containing heterocyclic moieties for their anticancer activities / J. Akhtar, A. A. Khan, Z. Ali [et al.] // European journal of medicinal chemistry. - 2017. - Vol. 125. - P. 143-189.

234. Synergistic effect of collagen and CXCL12 in the low doses on human platelet activation / D. Nakashima, T. Onuma, K. Tanabe [et al.] // PloS one. - 2020. - Vol. 15, № 10. - P. e0241139.

235. Synergy by ristocetin and CXCL12 in human platelet activation: divergent regulation by rho/rho-kinase and rac / Y. Enomoto, T. Onuma, T. Hori [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2023. - Vol. 24, № 11. - P. 9716.

236. Synthesis and biological evaluation of moxifloxacin-acetyl-1,2,3-1H-triazole-methylene-isatin hybrids as potential anti-tubercular agents against both drug-susceptible and drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains / F. Gao, Z. Chen, L. Ma [et al.] // European journal of medicinal chemistry. - 2019. - Vol. 180. - P. 648-655.

237. Synthesis and evaluation of in vivo antioxidant, in vitro antibacterial, MRSA and antifungal activity of novel substituted isatin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-d-glucopyranosyl)thiosemicarbazones / N. D. Thanh, N. T. K. Giang, T. H. Quyen [et al.] // European journal of medicinal chemistry. - 2016. - Vol. 123. - P. 532-543.

238. Synthesis and structure-activity-toxicity relationships of DABCO-containing ammonium amphiphiles based on natural isatin scaffold / T. N. Pashirova, Z. M. Shaihutdinova, A. E. Vandyukov [et al.] // Journal of molecular liquids. - 2022. -Vol. 365. - P. 120217.

239. Synthesis, antitubercular and anticancer activity of new Baylis-Hillman adduct-derived N-cinnamyl-substituted isatin derivatives / S. B. Kumar, M. Ravinder, G. Kishore [et al.] // Medicinal chemistry research: an international journal for rapid communications on design and mechanisms of action of biologically active agents. -2014. - Vol. 23, № 4. - P. 1934-1940.

240. Synthesis, characterization, and antibacterial activity of new isatin derivatives / S. Nain, G. Mathur, T. Anthwal [et al.] // Pharmaceutical chemistry journal. - 2023. -Vol. 57, № 2. - P. 196-203.

241. Synthesis, characterization and evaluation of antioxidant and antimicrobial activities of novel isatin derivatives / K. Rathi, D. Kumari, P. Yadav [et al.] // Archiv der Pharmazie. - 2025. - Vol. 358, № 5. - P. e70014.

242. Synthesis, in silico, in vitro and in vivo evaluations of isatin aroylhydrazones as highly potent anticonvulsant agents / S. Emami, M. Valipour, F. Kazemi Komishani [et al.] // Bioorganic chemistry. - 2021. - Vol. 112. - P. 104943.

243. Synthetic and therapeutic perspectives of nitrogen containing heterocycles as anticonvulsants / G. Grover, R. Nath, R. Bhatia, M. J. Akhtar // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2020. - Vol. 28, № 15. - P. 115585.

244. Takada, Y Virtual screening of protein data bank via docking simulation identified the role of integrins in growth factor signaling, the allosteric activation of integrins, and P-selectin as a new integrin ligand / Y Takada, M. Fujita, Y K. Takada // Cells. - 2023. -Vol. 12, № 18. - P. 2265.

245. The application of isatin-based multicomponent-reactions in the quest for new bioactive and druglike molecules / P. Brandao, C. Marques, A. J. Burke, M. Pineiro // European journal of medicinal chemistry. - 2021. - Vol. 211. - P. 113102.

246. The effect of in-hospital acquired thrombocytopenia on the outcome of patients with acute coronary syndromes: A systematic review and meta-analysis / E. K.

Oikonomou, T. I. Repanas, C. Papanastasiou [et al.] // Thrombosis research. - 2016. -Vol. 147. - P. 64-71.

247. The prophylactic and multimodal activity of two isatin thiosemicarbazones against alzheimer's disease in vitro / B. Mavroidi, A. Kaminari, D. Matiadis [et al.] // Brain sciences. - 2022. - Vol. 12, № 6. - P. 806.

248. The protein data bank / H. M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng [et al.] // Nucleic acids research. - 2000. - Vol. 28, № 1. - P. 235-242.

249. The role of platelet glycoprotein IIb / IIIa inhibitors in current treatment of acute coronary syndrome / T. S. Sukhinina, D. V. Pevzner, A. V. Mazurov [et al.] // Kardiologiia. - 2022. - Vol. 62, № 4. - P. 64-72.

250. The role of platelets in central hubs of inflammation: a literature review / Y. Bo, Q. Lu, B. Li [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2024. - Vol. 103, № 19. - P. e38115.

251. The role of P-selectin in COVID-19 coagulopathy: an updated review / C. Agrati, A. Sacchi, E. Tartaglia [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2021. -Vol. 22, № 15. - P. 7942.

252. The roles of P-selectin in cancer cachexia / T. Ling, J. Liu, L. D. Dong, J. Liu // Medical oncology (Northwood, London, England). - 2023. - Vol. 40, № 11. - P. 338.

253. Therapeutic outcomes of isatin and its derivatives against multiple diseases: recent developments in drug discovery / R. S. Cheke, V. M. Patil, S. D. Firke [et al.] // Pharmaceuticals (Basel). - 2022. - Vol. 15, № 3. - P. 272.

254. Therapeutic strategies utilizing SDF-1a in ischaemic cardiomyopathy / O. J. Ziff D. I. Bromage, D. M. Yellon, S. M. Davidson // Cardiovascular research. - 2018. -Vol. 114, № 3. - P. 358-367.

255. Therapeutics for vancomycin-resistant enterococcal bloodstream infections / K. A. Cairns, A. A. Udy, T. N. Peel [et al.] // Clinical microbiology reviews. - 2023. - Vol. 36, № 2. - P. e0005922.

256. Tirofiban efficacy and safety for percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome: protocol for a systematic review and meta-analysis / D. A. Gigliotti, M. G. Santos da Costa, A. H. S. Santos [et al.] // BMJ Open. - 2025. -Vol. 15, № 5. - P. e093477.

257. Tirofiban in emergency conditions / L. Szarpak, Z. Rafique, A. Gasecka, M. J. Jaguszewski // The American journal of emergency medicine. - 2022. - Vol. 51. - P. 422423.

258. TMEM16E regulates endothelial cell procoagulant activity and thrombosis / A. A. Schmaier, P. F. Anderson, S. M. Chen [et al.] // The Journal of clinical investigation. -2023. - Vol. 133, № 11. - P. e 163808.

259. Tonin, G. Eptifibatide, an older therapeutic peptide with new indications: from clinical pharmacology to everyday clinical practice / G. Tonin, J. Klen // International journal of molecular sciences. - 2023. - Vol. 24, № 6. - P. 5446.

260. Translational insights into mechanisms underlying residual venous obstruction and the role of factor XI, P-selectin and GPVI in recurrent venous thromboembolism / A. F. J. Iding, B. M. M. Kremers, M. Nagy [et al.] // Thrombosis research. - 2023. - Vol. 221. - P. 58-64.

261. Treatment of MRSA infection: where are we? / A. Nazli, W. Tao, H. You [et al.] // Current medicinal chemistry. - 2024. - Vol. 31, № 28. - P. 4425-4460.

262. Tsoupras, A. Inflammation, not cholesterol, is a cause of chronic disease / A. Tsoupras, R. Lordan, Z. Ioannis // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 5. - P. 604.

263. Uncoupling of platelet granule release and integrin activation suggests GPIIb/IIIa as a therapeutic target in COVID-19 / L. J. Weiss, M. Drayss, G. Manukjan [et al.] // Blood advances. - 2023. - Vol. 7, № 11. - P. 2324-2338.

264. Unraveling the mechanism of platelet aggregation suppression by thioterpenoids: molecular docking and in vivo antiaggregant activity / L. E. Nikitina, P. S. Bocharov, A. A. Ksenofontov [et al.] // Biomimetics. - 2023. - Vol. 8, № 8. - P. 570.

265. Validation and implementation of drug-dependent antibody assays in clinical trials for safety monitoring of patients dosed with roxifiban, an orally bioavailable glycoprotein Ilb/IIIa antagonist / Y C. Barrett, W. Ebling, H. Pieniaszek [et al.] // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2007. - Vol. 44, № 4. - P. 938-946.

266. Yamashita, A. Underlying mechanisms of thrombus formation/growth in atherothrombosis and deep vein thrombosis / A. Yamashita, Y Asada // Pathology international. - 2023. - Vol. 73, № 2. - P. 65-80.

267. Yao, H. H. Y Molecular basis of platelet granule defects / H. H. Y Yao, W. H. A. Kahr // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2025. - Vol. 23, № 2. - P. 381-393.

268. Zalunfiban: a review of current knowledge and future applications of an innovative antiplatelet agent / K. Veasaw, P. Sharma, W. H. Frishman, W. S. Aronow // Cardiology in review. - 2024.

269. Zhang, Z.-M. Tirofiban in the treatment of cancer-associated ischemic stroke / Z.-M. Zhang, Z.-H. Lin, G.-L. Zhu // European review for medical and pharmacological sciences. - 2023. - Vol. 27, № 8. - P. 3590-3596.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 — Этапы процесса гемостаза.....................................................13

Рисунок 2 — Представление о гемостазе: А - классическое; Б - современное.......13

Таблица 1 — Факторы, высвобождаемые из а-гранул.....................................17

Таблица 2 — Факторы, высвобождаемые из плотных гранул тромбоцитов.............18

Таблица 3 — Факторы, присутствующие в лизосомах....................................22

Рисунок 3 — Архитектура доменов интегрина.............................................26

Рисунок 4 — Конформационные изменения белка...........................................26

Рисунок 5 — р3 субъединица интегрина.....................................................27

Рисунок 6 — Структура трансмембранного комплекса интегрина аПЬр3............30

Рисунок 7 — Структура комплекса интегрин аПЬр3-абциксимаб......................33

Рисунок 8 — Структурная формула эптифибатида........................................34

Рисунок 9 — Структурная формула тирофибана..........................................35

Рисунок 10 — Структурная формула залунфибана........................................36

Рисунок 11 — Структурная формула роксифибана........................................37

Рисунок 12 — Структурная формула орбофибана.........................................38

Рисунок 13 — Структурная формула индирубина.........................................40

Таблица 4 — Краткое описание клинических испытаний и одобрения производных

изатина.............................................................................................41

Рисунок 14 — Химическая структура комплекса гибридов изатина

и кумарина.........................................................................................44

Рисунок 15 — Химическая структура комплекса изатина и тиазола..................45

Рисунок 16 — Химическая структура комплекса изатина и хинолона...............45

Рисунок 17 — Химическая структура (7)-2-(5-нитро-2-оксоиндолин-3-илиден) N

фенил-гидроазинкарботиоамида..............................................................47

Таблица 5 — Названия, шифры и химические структуры впервые синтезированных

производных изатина............................................................................50

Рисунок 18 — Дизайн исследования.........................................................54

Рисунок 19 — Анализ структур лигандов и лиганд-белкового комплекса: структуры

ингибиторов Integrin a-IIB Р-3........................................................................55

Рисунок 20 — Сайт связывания тирофибана: визуализация геометрических

параметров, соответствующих PDB ID: 7TD8..............................................55

Рисунок 21 — Схема эксперимента.............................................................58

Таблица 6 — Дизайн исследования моделирования тромбоэмболии легочной

артерии.............................................................................................59

Таблица 7 — Перечень препаратов к применению в исследовании.......................60

Таблица 8 — Влияние новых соединений и препаратов сравнения на систему

гемостаза в условиях in vitro, Ме (25-75).....................................................63

Рисунок 22 — Синтез фторсодержащих 1-бензилизатинов..............................66

Рисунок 23 — Синтез алкилбензильных производных 5-фторизатина...............67

Рисунок 24 — Фторсодержащие пиридиниевые гидразоны.............................68

Рисунок 25 — Производные изатина на основе 2,3-диметилпиридиния.................69

Рисунок 26 — Фенольные аммониевые изатин-3-гидразоны............................69

Рисунок 27 — Пространственная структура соединения С-108........................70

Рисунок 28 — Синтез диметилпиридиниевого гидразона с фрагментом аденина...71 Рисунок 29 — Структура бромид 6-(2-(2-(1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразинил)-2-оксоэтил)-10,11 -диметокси-14-оксо-4а,4а1,5,5а,6,7,8,8а1,15,15а-декагидро-2Н,14Н-4,6-метаноиндоло[3,2,1 -

у]оксепино[2,3,4^е]пирроло[2,3-Цхинолин-6-ия (соединение 1).....................72

Таблица 9 — Расчётные показатели IC50 соединения 1 и препаратов сравнения на

показатели агрегации тромбоцитов, активированных основными индукторами.....73

Рисунок 30 — Результаты процедуры ре-докинга: расположение тирофибана в

оптимальной докинг позиции..................................................................74

Рисунок 31 — Результаты процедуры ре-докинга: наложение геометрических

параметров лиганда в сайте связывания.....................................................74

Таблица 10 — Докинг-решения для всех полученных докинг-позиций

соединения 1.......................................................................................75

Рисунок 32 — Результат метадинамики.....................................................77

Рисунок 33 — Результаты МД симуляции - изменение значений RMSD: pose 1.. .78 Рисунок 34 —Результаты МД симуляции - изменение значений RMSD: pose 2.. ..78 Рисунок 35 — Гистограмма взаимодействия лиганда и а.о. сайтов связывания, по

оси Y отложено время контакта (в долях) лиганда с а.о.: pose 1.........................79

Рисунок 36 — Гистограмма взаимодействия лиганда и а.о. сайтов связывания, по

оси Y отложено время контакта (в долях) лиганда с а.о.: pose 2........................79

Рисунок 37 — Количество контактов, возникающих в течение времени симуляции

лиганд-белкового комплекса: А - pose 1; B - pose2.......................................80

Рисунок 38 — Изменения положения лиганда (соединения 1), соответствующее

pose 1..................................................................................................81

Рисунок 39 — Изменения положения лиганда (соединения 1), соответствующее

pose 2..................................................................................................81

Таблица 11 — Расчетный показатель IC50 связывания с интегринами aIIbp3

соединения 1 и препаратов сравнения...................82

Рисунок 40 — Расчет «концентрация-эффект» связывания с рецептором aIIbp3

соединения 1 и препаратов сравнения по интегринам: А - CD41a; Б -CD61..........83

Рисунок 41 — Примеры графиков гистограмм: для А - контроля; для

Б - соединения 1...................................................................................84

Таблица 12 — Оценка экспрессии P-селектина методом проточной

цитофлуориметрии соединения 1 и препаратов сравнения..............................85

Таблица 13 — Показатели ED50 соединения 1 и препаратов сравнения на модели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов плазмы крови крыс при

внутрижелудочном введении, Ме (0,25-0,75)..............................................................86

Таблица 14 — Показатели ED50 соединения 1 и препаратов сравнения на модели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов плазмы крови крыс при

внутривенном введении, Ме (0,25-0,75).....................................................87

Таблица 15 — Показатели основных параметров токсичности и антиагрегационной

активности соединения 1 и препаратов сравнения.....................................................87

Рисунок 42 — Показатели зависимости "доза-эффект" антитромботической активности для соединения 1 и препаратов сравнения при введении крысам:

А - внутрижелудочно; Б — внутривенно.....................................................................88

Таблица 16 — Показатели ED50 соединения 1 и препаратов сравнения при внутривенном и внутрижелудочном введении крысам на модели тромбоза сонной

артерии крыс, индуцированного аппликацией 50% хлорида железа (III).............89

Рисунок 43 — Выживаемость крыс в течение двух недель..............................90

Рисунок 44 — Паравазальное плазматическое пропитывание с "отмешанными" эритроцитами >50% просвета. Межальвеолярная перегородка полнокровная с

мелкими участками эритродиапедеза.........................................................91

Рисунок 45 — Продольный срез крупной артерии легкого с видимыми

тромботическими массами, облитерирующими дистальные отделы сосуда...........92

Рисунок 46 — Микрофотография поперечного среза артерии с тромботическими массами в просвете с канализацией кровотока, набухшими эндотелиальными

клетками и полиморфноядерными лейкоцитами............................................92

Рисунок 47 — Кровоизлияние вокруг мелких артерий легочной ткани, в просвете

визуализируются тромботические массы....................................................93

Рисунок 48 — Микроскопическая картина легочной ткани с очаговыми кровоизлияниями внутри альвеол, выраженным полнокровием сосудов и элементами "отмешанных" эритроцитов в просветет артерий с канализацией

кровотока...........................................................................................93

Рисунок 49 — Гистологическая картина легочной ткани в группах в разные этапы эксперимента. Видны очаговые кровоизлияния и сливные геморрагические

участки, заполняющие большую часть легочной ткани..................................94

Таблица 17 — Распределение в исследуемых группах процента занимаемой площади кровоизлияний и тромботических масс в легочной ткани и артерии

соответственно, Ме (0,25-0,75).................................................................95

Рисунок 50 — Пример ангиопульмонограмм: А - снимок крысы в нативе; Б -диагностика ТЭЛА; В - реканализация после введения соединения 1................96