Разработка нового блокатора рецептора ГП IIB-IIIа тромбоцитов в ряду производных ксантина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Самородов, Александр Владимирович

  • Самородов, Александр Владимирович
  • кандидат науккандидат наук
  • 2018, Уфа
  • Специальность ВАК РФ14.03.06
  • Количество страниц 279
Самородов, Александр Владимирович. Разработка нового блокатора рецептора ГП IIB-IIIа тромбоцитов в ряду производных ксантина: дис. кандидат наук: 14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология. Уфа. 2018. 279 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Самородов, Александр Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные направления разработки препаратов для рецептор-ассоциированной антиагрегационной терапии

1.2. Гликопротеин IIb-IIIa тромбоцитов - цель современной антитромботической терапии

1.2.1. Строение гликопротеина IIb-IIIa тромбоцитов и его роль в системе гемостаза

1.2.2. Анализ опыта применения препаратов блокаторов ГП IIb-IIIa тромбоцитов

ГЛАВА 2 СКРИНИНГ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ КСАНТИНА, ТРИАЗОЛА И ИМИДАЗОЛА, ВЛИЯЮЩИХ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА

2.1. Материалы и методы исследования

2.1.1. Разработка растворителя для малорастворимых в воде соединений

2.1.2. Скрининг новых соединений в отношении антиагрегационной активности

2.2. Оценка биологической инертности нового растворителя для малорастворимых в воде соединений

2.3. Результаты скрининга производных ксантина, триазола и имидазола

2.4. Анализ биологической активности в отношении системы гемостаза наиболее активных производных

ксантина

ГЛАВА 3 ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ I В УСЛОВИЯХ IN VITRO

3.1. Материалы и методы исследования

3.2. Оценка гемосовместимости растворов соединения I в условиях in vitro

3.3. Антиагрегационная активность соединения I и препаратов сравнения на крови здоровых доноров

3.4. Изучение способности соединения I связываться с рецепторами ГП IIb-IIIa по CD4^ и СD61 интегринам

3.5. Влияние соединения I и препаратов сравнения на экспрессию Р-селектина

3.6. Влияние соединения I и препаратов сравнения на кинетику формирования фибринового сгустка и активность плазминогена

3.7. Эффективность соединения I и препаратов сравнения при гиперкоагуляции системы гемостаза, смоделированной в условиях ex vivo

3.8. Эффективность соединения I и препаратов сравнения у пациентов с состоявшимся острым тромбозом в условиях ex vivo

3.8.1. Анализ исходных данных

3.8.2. Оценка эффективности влияния соединения I и препаратов сравнения на тромбоциты пациентов с состоявшимся острым тромбозом в условиях ex vivo

3.9. Оценка антиоксидантных свойств соединения I с применением модельных состояний

3.10. Резюме

ГЛАВА 4 ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ I В УСЛОВИЯХ IN VIVO

4.1. Материалы и методы исследования

4.2. Результаты фармакокинетического анализа

4.3. Острая токсичность соединения I и препаратов сравнения

4.4. Изучение антиагрегационной активности соединения I и препаратов сравнения при введении интактным крысам

4.5. Оценка гемосовместимости соединения 1

4.6. Влияние соединения I и препаратов сравнения на простациклин-генерирующую активность сосудистой стенки лабораторных животных

4.7. Оценка противовоспалительной активности соединения 1

4.8. Изучение антитромботической активности соединения I и препаратов сравнения на модели тромбоза сонной артерии крыс, индуцированного аппликацией 50% хлорида железа (III)

4.9. Резюме

ГЛАВА 5 ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ I ПРИ ТРОМБОЗЕ НИЖНЕЙ ПОЛОЙ ВЕНЫ

5.1. Материалы и методы

5.2. Динамика тромбообразования и показатели системы гемостаза у крыс с тромбозом нижней полой вены

5.3. Оценка адекватности модели тромбоза нижней полой вены

5.4. Оценка эффективности соединения I и препаратов сравнения как средств профилактики тромбоза нижней полой вены

5.5. Оценка эффективности соединения I и препаратов сравнения, как средств лечения тромбоза нижней полой вены

5.6. Эффективность препаратов сравнения и соединения I как средств лечения тромбоза на 1 и 7-е сутки тромбоза нижней полой вены

ГЛАВА 6 ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ I ПРИ ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

6.1. Материалы и методы исследования

6.2. Оценка валидности, адекватности и возможности экстраполяции оригинально разработанной модели тромбоэмболии легочной артерии

6.3. Оценка соединения I и препаратов сравнения в качестве средств тромболитической терапии при тромбоэмболии легочной артерии

6.4. Резюме

ГЛАВА 7 ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ I В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

7.1. Материалы и методы

7.2. Течение острого инфаркта миокарда у крыс без лечения и профилактики

7.3. Эффективность соединения I и препаратов сравнения как средств профилактики инфаркта миокарда при необратимой ишемии

7.4. Эффективность соединения I и препаратов сравнения, как средств профилактики инфаркта миокарда на модели "ишемия-реперфузия"

7.5. Резюме

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Список иллюстративного материала

Приложение 1 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности солей (ксантинил-

8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл

Приложение 2 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности солей (ксантинил-

8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетаноксидный цикл

Приложение 3 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности солей (ксантинил-

8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетандиоксидный цикл

Приложение 4 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности 1,7,8-тризамещенных ксантинов

Приложение 5 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности солей (3-бром-5-

оксо-1,2,4-триазолил-4)уксусных кислот

Приложение 6 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности солей (3-бром-

1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот

Приложение 7 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности 1,3,5-

тризамещенных 1,2,4-триазолов

Приложение 8 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности солей 3-бром-5-

оксо-1,2,4-триазола, содержащего тиетановый цикл

Приложение 9 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности солей (4,5-

дибромимидазолил-2-тио)уксусной кислоты, содержащей тиетановый цикл

Приложение 10 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности гидрохлоридов

2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазолов

Приложение 11 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности монозамещенных

солей 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, содержащей тиетановый цикл

Приложение 12 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности дизамещенных солей 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, содержащей тиетановый цикл

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка нового блокатора рецептора ГП IIB-IIIа тромбоцитов в ряду производных ксантина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Основная область применения антиагрегационных препаратов - снижение вероятности тромбоза после разрыва атеросклеротической бляшки, профилактика и лечение острого инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу и тромбоза стента после интервентационных кардиологических вмешательств [125]. В связи с тем, что тромбоциты играют ключевую роль в инициации тромбообразования, ингибирование их активности представляет собой один из наиболее перспективных способов профилактики и терапии тромбозов [115]. Современной тенденцией является разработка рецептор-ассоциированной антиагрегационной терапии. Активно продолжаются исследования среди блокаторов рецепторов PAR-1 [243], P2Y12 [297], фактора Виллебранда [262] и гликопротеинов Iba [179] и VI [157, 230, 290]. Однако центральным рецептором, реализующим связывание тромбоцитов с фибриногеном/фибрином, является ГП IIb-IIIa, и именно его блокада должна обеспечивать наиболее эффективное ингибирование агрегации тромбоцитов и образование тромбов.

В настоящее время в качестве антиагрегационных средств, блокирующих тромбоцитарные рецепторы - ГП IIb-IIIa, в клинических условиях используются три препарата для парентерального введения [165]. Первым, получившим одобрение FDA в 1994 году, было рекомбинантное моноклональное антитело абциксимаб (CentocorMi Lilly, Нидерланды) [168]. Вторым - эптифибатид (Glaxo Operations UK Limited, Великобритания), был одобрен в 1998 году, в его основу легли дезинтегрин и барбурин, полученные из змеиного яда, с последовательностью Lys-Gly-Asp (KGD). Третий одобренный препарат тирофибан (Correvio, Великобритания) представляет собой непептидное соединение, которое моделируется на основе лиганд-миметического пептида RGD. Успех многоцентровых контролируемых исследований позволил внедрить

блокаторы ГП IIb-IIIa в широкую клиническую практику, в первую очередь для профилактики тромботических осложнений при эндоваскулярных вмешательствах. Указанные лекарства оказались более эффективными, чем другие антитромбоцитарные препараты (аспирин, тиенопиридины) [235].

Результаты ранее проведенных собственных исследований свидетельствуют о высокой вероятности связывания рецептора - ГП IIb-IIIa тромбоцита, у некоторых производных ксантина [39]. В связи с этим разработка новых отечественных блокаторов ГП IIb-Ша среди производных данного ряда представляется весьма перспективным направлением в профилактике и лечении тромбозов.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время на разных этапах клинических и доклинических испытаний находятся препараты, блокирующие PAR-1 [243], P2Y12 [297], фактор Виллебранда [262] и гликопротеины Iba [179] и VI [157, 230, 290]. Однако и гликопротеин IIb-IIIa (интегрин aIIbß3, CD41/CD61) по-прежнему остается перспективной мишенью антиагрегационной терапии [107] по причине достаточного клинического опыта применения препаратов данной группы у разных категорий пациентов [165].

В ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава России совместно с ФГБОУ ВО "Ижевская государственная медицинская академия" Минздрава России инициировался поиск потенциальных антитромботических препаратов на основе конденсированных азотсодержащих гетероциклов. Были выявлены активные вещества, которые по уровню и спектру антиагрегационной активности превосходили препараты сравнения (патент 2373929RU от 11.11.2008; патент 2459825RU от 31.05.2011; патент 2459826RU 31.05.2011). Установлено, что в химической основе тиетанилксантина возможна реализация нескольких механизмов антиагрегационного эффекта [1, 39, 48]. В связи с этим важной является перспектива разработки новых потенциальных блокаторов ГП IIb-IIIa среди производных данного ряда и углубленное изучение их фармакологических свойств.

Целью являются выявление и разработка потенциального блокатора тромбоцитарного рецептора - ГП IIb-IIIa среди тиетансодержащих производных гетероциклов.

Задачи исследования:

1. Провести скрининг ряда производных ксантина, триазола и имидазола на систему гемостаза с выбором наиболее перспективного соединения.

2. Изучить механизм антиагрегационного действия 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1 -этилксантина гидрохлорида.

3. Оценить активность 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида в условиях in vitro.

4. Оценить эффективность 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида в условиях in vivo при введении интактным животным и в условиях модельных тромбозов.

5. Разработать модель тромбоэмболии легочной артерии и оценить эффективность терапии и профилактики 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлоридом.

6. Изучить влияние 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида и препаратов сравнения на метаболизм миокарда в условиях экспериментальной тотальной ишемии и ишемии-реперфузии.

Научная новизна

Впервые проведено изучение in vitro новых 250 тиетансодержащих производных ксантина, триазола и имидазола в отношении антиагрегационной и антикоагуляционной активностей. Для малорастворимых в воде соединений разработан биологически инертный растворитель (патент 2537260RU от 08.10.2013). Установлено, что в химической основе пиперазинсодержащего тиетанилксантина возможна реализация и антиагрегационной, и гемостатической активностей (патент 2373929RU от 11.11.2008; патент 2404181RU от 02.06.2009; патент 2459825RU от 31.05.2011; патент 2459826RU от 31.05.2011). В результате скрининга найдено 20 активных производных 7-

тиетанил-8-пиперазиноксантинов, среди которых наиболее перспективным является соединение 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид (патент 2404181RU от 02.06.2009). Впервые установлено, что пиперазинсодержащие производные тиетанилксантина обладают способностью связывания с рецептором тромбоцитов - ГП IIb-IIIa (патент 2643336RU от 31.01.2018). Установлены и изучены у 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида антиагрегационная, дезагрегационная, противовоспалительная и антиоксидантная активности и способность снижать тромбогенный потенциал сосудистой стенки. Впервые проведена оценка токсичности и фармакокинетических параметров 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида. В условиях модельного тромбоза нижней полой вены у крыс установлена эффективность 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида как в качестве средства профилактики, так и средства лечения тромбоза. На оригинальной разработанной нами модели тромбоэмболии легочной артерии (патент 2610212RU от 24.12.2015) продемонстрировано, что применение 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1 -этилксантина гидрохлорида способствует реканализации ранее пораженных эмболией сосудов легких аналогично стандартной тромболитической терапии. Впервые проведена оценка эффективности действия стандартных антиагрегационных препаратов и 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида на метаболизм миокарда в условиях тотальной ишемии и ишемии-реперфузии.

Биохимическими и инструментальными методами доказано, что применение экспериментального вещества эффективно снижает зону повреждения миокарда и препятствует обусловленному инфарктом ремоделированию миокарда. По результатам впервые проведенного комплекса оценки влияния соединения 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида на систему гемостаза в условиях in vitro, ex vivo и in vivo оно рекомендовано для клинических испытаний.

Теоретическая и практическая значимость работы

По результатам скрининга определены перспективные базовые структуры для поиска и последующего изучения новых тиетансодержащих производных ксантина и триазола, проявляющих антиагрегационную и антикоагуляционную активности. Полученные экспериментальные данные позволяют проводить дальнейший направленный поиск антиагрегационных веществ среди азотсодержащих производных гетероциклов с заданным механизмом действия.

Выявленные закономерности между антиагрегационной и антикоагуляционной активностями и химической структурой используются при синтезе новых веществ в ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава России (г. Уфа) и ФГАОУ ВО "Самарский национальный исследовательский университет им. академика С.П. Королева" (г. Самара).

Результаты работы внедрены в лекционные курсы кафедры фармакологии ФГБОУ ВО "Ижевская государственная медицинская академия" Минздрава России, кафедры органической, биоорганической и медицинской химии ФГАОУ ВО "Самарский национальный исследовательский университет им. академика С.П. Королева", кафедрах фармакологии и фармацевтической, аналитической и токсикологической химии ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава России.

Методологические подходы к изучению влияния азотсодержащих производных гетероциклов на систему гемостаза, оригинальный растворитель малорастворимых в воде веществ и экспериментальная модель тромбоэмболии легочной артерии на крысах используются при проведении исследований в лабораториях кафедр фармакологии ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава России (г. Уфа), ФГБОУ ВО "Ижевская государственная медицинская академия" Минздрава России (г. Ижевск) и лабораториях ФГАОУ ВО "Самарский национальный исследовательский университет им. академика С.П. Королева" (г. Самара).

Модель прогноза развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким риском внедрена в практику клинических отделений ГБУЗ "Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова" (г. Уфа), ГБУЗ "Самарская городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова" (г. Самара), ООО "Клинический институт мозга" (г. Екатеринбург), ГАУЗ "Центральная городская клиническая больница №18" (г. Казань).

Установлен механизм действия, определена область применения и целесообразность доклинических и клинических исследований для нового синтетического блокатора тромбоцитарных рецепторов ГП IIB-IIIa 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1 -этилксантина гидрохлорида. Результаты исследования легли в основу заявки для получения разрешения I фазы клинических испытаний.

Методология и методы исследования

Исследовательская работа проведена в строгом соответствии с рекомендациями «Руководства по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ» (Москва, 2012).

Работа выполнена в период 2012-2017 гг. на кафедрах биологической химии ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава России и общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО "Ижевская государственная медицинская академия" Минздрава России с использованием научной методологии, основанной на системном подходе с применением формально-логичных, общенаучных и специфических методов. Для решения поставленных задач применялся весь разрешенный комплекс доклинических исследований, который включает в себя изучение активности в условиях in vitro на крови здоровых добровольцев, ex vivo у пациентов с состоявшимся тромбозом, in vivo на здоровых лабораторных животных и экспериментальную работу в условиях модельных тромбозов нижней полой вены, тромбоэмболии легочной артерии и модели тотальной ишемии и ишемии-реперфузии миокарда. Все эксперименты проведены с учетом требований международных и

российских законодательных актов о юридических и этических принципах исследований с использованием лабораторных животных.

Для решения поставленных цели и задач исследования использовались следующие методы: тромбоэластография, тромбодинамика, проточная цитофлоуметрия, индуцированная агрегация тромбоцитов, стандартные клоттинговые тесты, иммунотурбидиметрический метод и метод хромогенных субстратов, спектрометрия, иммуноферментный анализ, хемилюминесценция, хроматография, гистологические исследования и методы прижизненного мониторинга основных витальных функций. Статистическая обработка результатов экспериментов проводилась с помощью пакета прикладных программ «Statistica 10.0» (StatSoft, США), «Kinetica 5.0» (Thermo Fisher Scientific Inc., США) и «GraphPad Prism» (GraphPad Software, Inc., США).

Все исследования были одобрены этическим комитетом ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол №1 от 14.02.2018).

Положения, выносимые на защиту

1. Соединение 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид - новый синтетический блокатор тромбоцитарного рецептора ГП IIb-IIIa.

2. В условиях эксперимента на этапах in vitro и in vivo соединение 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид в качестве средства профилактики и лечения тромбоза превосходит по уровню антиагрегационной активности и эффективности все используемые в клинике современные антиагрегационные препараты.

3. Соединение 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид в условиях экспериментальной ишемии и ишемии-реперфузии миокарда протектирует интенсивность процессов перекисного окисления липидов, уменьшая зону повреждения миокарда.

4. Обоснована целесообразность дальнейшей оценки безопасности соединения 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов и обоснованность выводов базируется на адекватности экспериментальных моделей in vitro и in vivo, достаточном объеме исследований, использовании сертифицированного оборудования и современных методов исследования, корректной статистической обработке результатов исследования. Анализ данных и их обобщение проведены с применением методов математической статистики и прикладной математики, соответствующих характеру полученных данных и задачам диссертационной работы. Все выявленные закономерности, эффекты, обобщения и выводы подтверждались сериями независимых экспериментов, компьютерными расчетами и результатами статистического анализа.

Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на 80-й, 81-й республиканских научных конференциях студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2015 и 2016 годы), ежегодном международном конгрессе "Experimental Biology" (США, 2014 и 2017 годы), Российской научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти профессора Д.М. Зубаирова «Актуальные вопросы медицинской биохимии и клинической лабораторной диагностики» (Казань, 2013 год), VII и VIII Российских научно-практических конференциях «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2015 и 2016 годы), Российской научно-практической конференции «Зубаировские чтения: новое в коагулологии» и российской научно-практической конференции «Медицинская биохимия: достижения и перспективы» (Казань, 2015 год), XLVIII-XLIX международной научно-практической конференции "Современная медицина: актуальные вопросы" (Новосибирск, 2015 год), IV Международной научной конференции «Перспективы развития биологии, медицины и фармации» (Казахстан, 2016 год), 7-м европейском конгрессе по фармакологии EPHAR-2016 (Турция, 2016 год), 3-

м всемирном конгрессе «Controversies in Thrombosis and Hemostasis (CiTH)», проводимом совместно с 8-й Всероссийской конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии (Москва, 2016 год), Всероссийской конференции молодых ученых "Химия и технология гетероциклических соединений" (Уфа, 2017 год), Российском конгрессе «Обоснованная терапия нарушений гемостаза» (Казань, 2017 год).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 45 работ, в том числе 19 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, и 8 патентов на изобретения. 18 работ опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 279 страницах машинописного текста, иллюстрирована 56 рисунками, 50 таблицами, содержит 12 приложений. Состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 51 отечественных и 264 зарубежных источников.

Личный вклад автора. Автору принадлежит определяющая роль в формировании научной тематики, обосновании цели и постановке задач. Автор принимал непосредственное участие в создании базы данных соединений и проведении экспериментов in vitro, ex vivo и in vivo. Интерпретация и анализ полученных результатов, их публикация в научных изданиях и обсуждение на конференциях, формулировка выводов и практических рекомендаций, а также написание диссертации выполнены автором лично.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные направления разработки препаратов для рецептор-ассоциированной антиагрегационной терапии

Основная цель использования антиагрегационных препаратов - это снижение вероятности тромбоза после разрыва атеросклеротической бляшки, профилактика и лечение острого инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу, тромбоза стента после интервентационных кардиологических вмешательств. Препараты данной группы по данным экспериментальных исследований способны не только ингибировать тромбообразование, но и замедлять прогрессирование атеросклероза [53, 99, 114, 142, 241, 290]: тромбоциты взаимодействуют с активированными моноцитами, нейтрофилами и эндотелиальными клетками, хемокинами и факторами роста, поддерживающими через различные механизмы воспаление и пролиферацию клеток, лежащих в основе атеросклеротического поражения [174, 212]. Однако результаты клинических исследований, проведенных в данном направлении, пока противоречивы и неоднозначны [80, 138, 149, 285, 294].

В данном обзоре представлены данные литературы о лекарственных препаратах, применяющихся в клинической практике и экспериментальных разработках с установленным рецептор-направленным механизмом антиагрегационной активности (рисунок 1).

Фактор фон Виллебранда и гликопротеин Iba.

Начальный этап адгезии тромбоцитов обусловлен взаимодействием гликопротеина Ib тромбоцитов (ГП Iba) с фактором фон Виллебранда (VWF), экспрессированным на эндотелиальных клетках или связанным с коллагеном в месте повреждения эндотелия [189]. ГП Iba представлен исключительно на тромбоцитах (приблизительно 15000 молекул на тромбоците). VWF (мономер -250 кДа) присутствует в виде мультимеров в циркулирующей крови (-500-

20000 кДа) [170]. Специфические домены мономера VWF связываются с субэндотелиальным коллагеном (домены A3 и A1), тромбоцитарными ГП Iba (домен А1) и ГП IIb-IIIa (домен С1), VIII фактором (домен D', D3) [128], что обусловливает связь активации тромбоцитов с коагуляцией. Результаты исследования VWF на мышах показали, что взаимодействие VWF-ГП Iba критически важно для инициации образования тромбов в условиях кровотока, тогда как взаимодействия VWF-коллагена или VWF-ГП IIb-IIIa в основном способствуют росту тромбов [72].

Рисунок 1 - Рецепторы и антагонисты тромбоцитов: клинически используются (черная надпись) и в разработке (серая надпись) [98]

Инициирующая роль взаимодействия VWF-ГП Iba в адгезии тромбоцитов в условиях кровотока высокой скорости также была выявлена на крови человека [134].

По результатам нескольких исследований установлено, что для стабильного связывания с ГП Iba VWF должен подвергнуться конформационным изменениям. На каждом тромбоците присутствуют порядка 15000-25000 рецепторов ГП Iba [178, 242]. Экспрессия ГП Iba уменьшается при активации тромбоцитов [281]. По-видимому, связывание домена A1 VWF с ГП Iba препятствуется другими доменами VWF, и стабильное взаимодействие становится возможным только под воздействием высокого потока за счет механического "растягивания" молекулы на коллагеновых волокнах и/или иммобилизацией VWF [116, 268]. Другое исследование [108] показало, что стабильность VWF-ГП Iba комплекса зависит от связывания VWF с рецептором тромбоцита ГП IIb-IIIa. Возможно, первичное взаимодействие с рецептором ГП Iba приводит к активации тромбоцитов и последующему необратимому связыванию с VWF, поддерживаемому ГП IIb-IIIa. Антибиотики ристоцетин и ботроцетин способны индуцировать стабильное связывание VWF с ГП Iba в статических условиях. Данное свойство используется при анализе активации тромбоцитов VWF и диагностики болезни Виллебранда [313].

Связывание ГП Iba с VWF характеризуется высокой скоростью и низкой стабильностью, в том случае если отсутствуют специфические мутации или в процессе не участвуют ристоцетин или ботроцетин [108]. Это обусловило трудности выяснения точной трехмерной структуры связывающего комплекса. Кристаллическая структура VWF, связанного с ГП Iba, была получена только с помощью рекомбинантного ГП Iba, экспресируемого в клетках яичника хомяка [123]. А недавно удалось установить трехмерную динамическую модель связывания ГП Iba с VWF [269].

В отличие от ГП IIb-IIIa, ГП Iba связывается с иммобилизованным VWF независимо от активации тромбоцитов [178]. Транзиторное взаимодействие ГП Iba с VWF приводит к тому, что при проходе тромбоцитов вдоль поврежденной или открытой артериальной интимы происходит взаимодействие и других рецепторов тромбоцитов (интегрин a2ß1, ГП VI, интегрины a5ß1, a6ß1, avß3 и ГП IIb-IIIa) с субэндотелиальными компонентами матрицы (коллаген, фибронектин,

ламинин, витронектин и фибриноген соответственно), опосредующие активацию тромбоцитов и устойчивую адгезию. Взаимодействие ГП Iba-VWF имеет особое значение при высокой скорости кровотока (> 1000/сек) [242]. При еще более высоких скоростях (>10000/с) за полноценную агрегацию тромбоцитов отвечает только это взаимодействие. Помимо взаимодействия с ГП Iba VWF способен связываться и с ГП IIb-IIIa (интегрин aIIbß3) и с его RGD-содержащим С1-доменом [128, 308], участвуя в агрегации тромбоцитов и действуя в качестве тромбоцитарного связующего агента [200]. Следует отметить, что абциксимаб, в отличие от RGD-содержащих пептидов, ингибирует индуцированную VWF-активацию тромбоцитов, возможно, из-за совместного ингибирования интегрина avß3 [65, 159].

Пациенты с дефицитом VWF или ГП Iba характеризуются серьезными нарушениями свертывания крови (болезнь Виллебранда, синдром Бернара-Сулье), а это может поставить под сомнение вероятность использования взаимодействия VWF-GPIba в качестве потенциальной мишени для антитромботической терапии. Синдром Бернара-Сулье - редкий тип тромбоцитопатии, обусловленной недостаточностью комплекса ГП Ib-IX [67, 234]. Однако экспериментальные средства, ингибирующие VWF-GPIba, в исследованиях на лабораторных животных снижали риск развития тромбоза артерии без развития серьезных кровотечений [216, 266]. К примеру, анти-VWF и анти-ГП Iba антитела способствовали эффективной профилактике тромбоза в коронарных и церебральных артериях, не вызывая кровотечения [78, 203, 280]. Человеческое анти-ГП Iba антитело h6B4-Fab продемонстрировало значительное торможение роста тромбоцитарного тромба, вызванного низким циклическим потоком в поврежденных и стенозированных бедренных артериях бабуина [162, 292].

Антагонисты VWF и ГП Iba также разработаны для лечения пациентов с тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП), которая является редким, но серьезным расстройством с возможными фатальными последствиями [8, 10, 223]. Она вызвана дисфункцией VWF-расщепляющих протеаз (ADAMTS-

13), что приводит к увеличению циркулирующего мультимерного VWF с высоким сродством к ГП Iba. У пациентов с ТТП микротромбы образуются в микроциркуляторном русле из-за усиленного связывания VWF с ГП Iba, вызывая тромбоцитопению. В настоящее время стандартом терапии ТТП является плазмообменный плазмоферез как основной источник АДАМС-13. В данном случае применение препаратов, прерывающих взаимодействие ГП Iba-vWF должно быть эффективным.

Несколько анти-VWF и/или ингибиторов GPIba находятся на разных этапах клинических испытаний (рисунок 1):

• Caplacizumab (ALX-0081) - человеческое двухвалентное антитело против VWF - уже было с благоприятными результатами протестировано на пациентах с высоким риском чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) (на пациентах с нестабильной стенокардией, NSTEMI и стабильной стенокардией, ассоциированной с высоким риском PCI) [179, 292]. Благоприятный эффект Caplacizumab был подтвержден и в III фазе клинического исследования при ТТП [104]. Продолжается III фаза клинического исследования Caplacizumab с целью продемонстрировать быстрое восстановление количества тромбоцитов у пациентов с микрососудистым тромбозом (HERCULES) [110].

• Клиническая II фаза исследования ARC1779, анти-У^/Б-аптамером, продемонстрировала его эффективность для лечения ТТП и болезни фон Виллебранда 2b [282]. Следующий этап - оценка препарата для профилактики артериальных тромботических заболеваний [91]. ARC1779 эффективно уменьшал активность VWF и увеличивал количество тромбоцитов у пациентов с ТТП [195]. ARC1779 также эффективен в снижении адгезии тромбоцитов к поврежденным артериям ex vivo, перфузированным кровью пациентов с ишемической болезнью сердца при двойной антиагрегантной терапии [73]. Аптамер анти-VWF второго поколения, ARC15105, пока находится на этапе доклинических исследований [83].

• Анфибатид - новый антагонист ГП Ib, полученный из яда змеи, ингибирует сайты связывания рецепторов для VWF и тромбина [76].

Установлено, что анфибатид снижает тромбообразование в условиях in vivo у мышей без увеличения времени кровотечения из хвоста [91], проектируя от острого экспериментального ишемического инсульта и реперфузионного повреждения нейронов без развития внутричерепного кровотечения [57, 289, 314]. В 2015 году было завершено клиническое испытание Ib-IIa фазы по исследованию безопасности и эффективности анфибатида у пациентов с ишемическим инфарктом миокарда без элиминации сегмента ST (NSTEMI) [111]. Остальные препараты, ингибирующие взаимодействие VWF-ГП Ib, находятся на различных этапах доклинических исследований [164, 179, 314]. Однако ни один из препаратов данного механизма не допущен для клинической практики.

Похожие диссертационные работы по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Самородов, Александр Владимирович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алкил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина гидрохлориды, проявляющие антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Шабалина, А.В. Самородов и др. // Патент на изобретение 2640579 RUS от 10.01.2018.

2. Артемьев, В.Н. Ятрогенная диссекция левой коронарной артерии. клинический случай / В.Н. Артемьев, В.Ш. Ишметов // Креативная хирургия и онкология. - 2017. - Т.7, № 2. - С. 67-72.

3. Вёрткин, А.Л. Тромбоэмболия легочной артерии: принятые клинические позиции и реальная практика / А.Л. Вёрткин, А.В. Носова, А.М. Грицанчук // Амбулаторный прием. - 2016. Т. 2, № 2(5). - С. 7-13.

4. Влияние микровезикул крови на кинетику полимеризации и ферментативного гидролиза фибрина / Р.М. Набиуллина, И.Г. Мустафин, Ю.Ф. Зуев и др. // Доклады Академии наук. - 2015. - Т. 462, № 1. - С. 111.

5. Влияние ПОЛ на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта / Г.Х. Мирсаева, Р.Л. Ишметова, Ф.Х. Камилов и др. // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. -2002. - № S1. - С. 92-93.

6. Влияние производных пиримидина ксимедона и диуцифона на биоэнергетические процессы митохондрий / Ю.Д. Слабнов, Д.А. Валимухаметова, И.Х. Валеева и др. // Казанский медицинский журнал. - 1996. -№ 3. - С. 179.

7. Возможности интервенционной коррекции критического аортального стеноза: современное состояние проблемы и перспективы / С.А. Амзаев, А.С. Сергеев, В.К. Сухов и др. // Креативная хирургия и онкология. -2017. - Т.7, № 1. - С. 4-10.

8. Возможности применения растительного лекарственного препарата после эндопротезирования молочных желез / Л.С. Сотникова, А.А. Сотников, Е.В. Удут и др. // РМЖ. - 2014. - Т. 22, № 14. - С. 1039-1043.

9. Выбор растворителя для изучения влияния водонерастворимых веществ на коагуляционный компонент гемостаза в условиях in vitro на доклиническом этапе / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, А.И. Самородова и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2014. - Т. 12, № 6. - С. 11-14.

10. Гуляева, И.Л. Патология гемостаза и эндотелиальная дисфункция при гепатите В: современное состояние вопроса / И.Л. Гуляева, Л.Д. Пестренин, И.А. Булатова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2017. - Т. 72, № 4. - С. 14-19.

11. Гуляева, И.Л. Оценка показателей гемостаза и функции эндотелия у женщин с ожирением в раннем постменопаузальном периоде / И.Л. Гуляева, А.А. Соболь, Е.Н. Смирнова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2016. - Т. 67, S3. -С. 137-139.

12. Дубинина, Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико - биохимические аспекты / Е.Е. Дубинина. - СПб.: изд-во Медицинская пресса, 2006. - 400 с.

13. Жирнокислотный состав биологически активной добавки «Медвежий жир» и его влияние на свертывание крови в эксперименте / В.Г. Соловьев, С.П. Калашникова, Н.Ю. Третьяков и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - №6. - С. 24-35.

14. Зарубина, И.В Антигипоксические и антиоксидантные эффекты экзогенной янтарной кислоты и аминотиоловых сукцинатсодержащих антигипоксантов / И.В. Зарубина, М.В. Лукк, П.Д. Шабанов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 153, № 3. - С. 313-317.

15. Золотницкая, В.П. Моделирование тромбоэмболии легочной артерии (обзор литературы и собственный опыт) / В.П. Золотницкая // СПб., 1995. - Деп.в ВИНИТИ, № 310 - В 96, - 22 с.

16. Зубаирова, Л.Д. Патогенетические подходы к исследованию маркёров венозного тромбоза / Л.Д. Зубаирова, И.Г. Мустафин, Р.М. Набиуллина // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, № 5. - С. 685-691.

17. Изменение параметров гемостаза в условиях ишемии на фоне приема медвежьего жира / В.Г. Соловьев, Л.Г. Никонова, М.А. Гагаро и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №1. - С. 14-18.

18. Калиевая соль 2-[1-(1,1диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты, проявляющая иммунотропную активность / В.А. Катаев, С.В. Сибиряк, Ф.А. Халиуллин и др. // Патент на изобретение RUS 2115652, 01.11.1996.

19. Камилов, Ф.Х. Активность перекисного окисления липидов и антиоксидантные ферменты / Ф.Х. Камилов, Г.А. Ванькова, Н.С. Орлова // Здравоохранение Башкортостана. - 2000. - № 3. - С. 26-30.

20. Кардиопротекторный эффект уридина и уридин-5-монофосфата при экспериментальной острой циркуляторной гипоксии миокарда / В.В. Бульон, Е.Н. Селина, Н.С. Сапронов и др. // Проблемы изучения резистентности организма к действию экстремальных факторов внешней среды. - 2016. - С. 2126.

21. Клеточные микровезикулы связываются с фибрином в процессе свертывания крови / Р.М. Набиуллина, И.Г. Мустафин, Р.И. Литвинов и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2016. - Т. 67, № S3. - С. 302-303.

22. Клинический случай эндоваскулярного лечения коронарно-правопредсердной и подключично-легочно-правопредсердной фистулы / А.З. Шарафеев, Б.М. Шарафутдинов, А.Ф. Халирахманов и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2017. - Т. 7, № 1. - С. 38-42.

23. Коррекция последствий экзогенной тромбопластинемии / В.Г. Соловьев, С.П. Калашникова, Р.Р. Галимов и др. // Медицинская наука и образование Урала. - 2016. - №1. - С. 71-73.

24. Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии / Б.И. Кузник. - Чита: Экспресс-издательство, 2010. - 832 с.

25. Мембранные микровезикулы: биологические свойства и участие в патогенезе заболеваний / М.О. Гомзикова, Р.Ф. Гайфуллина, И.Г. Мустафин и др. // Гены и клетки. - 2013. - Т. 8, № 1. - С. 6-11.

26. Мембранотропное действие фармакологических средств / А.И. Вислобоков, Ю.Д. Игнатов, П.Д. Шабанов и др. // Краснодар, 2010. - 120 с.

27. Метаболические корректоры гипоксии / П.Д. Шабанов, И.Б. Зарубина, В.Е. Новиков и др. // Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова. Санкт-Петербург, 2010. - 250 с.

28. Механизмы развития острой гипоксии и пути ее фармакологической коррекции / М.А. Евсеева, А.В. Евсеев, В.А. Правдивцев и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2008. - Т.6, № 1. - С. 325.

29. Нутритивная поддержка пациентов, перенесших радикальную цистэктомию с илеоцистопластикой в раннем послеоперационном периоде / Р.А. Шарипов, Р.Х. Гизатуллин, В.Е. Лешкова и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2012. - №. 2. - С. 86-89.

30. Опосредованное тромбином влияние микровезикул крови на кинетику образования, структуру и стабильность фибринового сгустка / Р.М. Набиуллина, И.Г. Мустафин, Ф.И. Атауллаханов и др. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2015. - Т. 101, № 7. - С. 812-821.

31. Оптическая когерентная томография в диагностике ишемической болезни сердца / И.А. Мустафина, Н.Ш. Загидуллин, В.Ш. Ишметов и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2017. - Т.7, №1. - С. 54-57.

32. Особенности экспрессии Р-селектина и агрегации тромбоцитов под действием лекарственных препаратов / А.Л. Ураков, А.В. Самородов, Ф.Х. Камилов и др. // Фармация. - 2017. - Т. 66, № 3. - С. 43-46.

33. Поиск активных соединений среди производных 2-[3-метил-1-этил-7-(диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио] уксусной кислоты, влияющих на систему гемостаза / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, А.И. Самородова и др. // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 9-2. - С. 254-256.

34. Психофармакологические эффекты алкалоида 777 в условиях постгипоксической энцефалопатии и механизмы их развития / Г.Н. Зюзьков, Е.А. Лосев, А.В. Чайковскийи др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. - Т.161, №1. - С. 55-59.

35. Ранние осложнения и отсроченные результаты повторных операций на аортальном клапане. опыт центра сердца университета Лейпцига (Германия) / С.А. Леонтьев, Н.В. Леонтьева, Я. Дмитриева и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2017. - Т.7, № 3. - С. 4-12.

36. Растворитель малорастворимых в воде соединений / Ф.А. Халиуллин, Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова и др. // Патент 2537260 RU, 27.12.2014.

37. Ретроградная реканализация хронических тотальных окклюзий коронарных артерий / А.А. Ларионов, Д.П. Гапонов, М.Г. Горбунов и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2017. - Т.7, № 1. - С. 10-15.

38. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

39. Самородов, А.В. Поиск новых азотсодержащих производных гетероциклов, влияющих на систему гемостаза : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06, 03.01.04 / Самородов Александр Владимирович. - Уфа, 2012. - 23 с.

40. Синдром хронической абдоминальной ишемии. Клинический случай / М.О. Логинов, М.А. Нартайлаков, С.М. Гиниятуллин, и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2017, Т.7, №1. - С. 43-47.

41. Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих 5-арилокси-3-бром-1,2,4-триазолов / Е.Э. Клен, Н.Н. Макарова, Ф.А. Халиуллин и др. // Башкирский химический журнал. - 2008. - Т. 15, № 4. - С. 112-114.

42. Синтез и антикоагуляционная активность солей 5-бром-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она / А.Г. Гильманова, Г.А.Тимирханова, Е.Э. Клен и др. // Башкирский химический журнал. - 2012. - Т. 19, № 1. - С. 73-75.

43. Случай успешного применения чрескожной временной окклюзии венозного синуса сердца у больного с острым коронарным синдромом с

элевацией сегмента ST при отсутствии гемодинамически значимого атеросклеротического поражения коронарных артерий / Б.Е. Шахов, Е.Б. Шахов, Е.Б. Петрова и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2017. - Т. 7, № 1. - С. 48-53.

44. Современные методы оценки состояния системы гемостаза в акушерстве / Т.Е. Курманбаев, Н.В. Яковлев, А.А. Хасанов и др. // Аспирантский вестник Поволжья. - 2016. - № 5-6. - С. 68-73.

45. Сосин, Д.В. Механизмы формирования острой экзогенной гипоксии и возможности ее фармакологической коррекции антигипоксантами / Д.В. Сосин, О.Е. Шалаева, А.В. Евсеев // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2015. - Т. 13, № 1. - С. 3-24.

46. Способ моделирования тромбоэмболии легочной артерии у крыс / А.В. Самородов, Ф.А. Халиуллин, Ф.Х. Камилов и др. // Патент на изобретение 2610212 RUS от 24.12.2015.

47. Сравнительная оценка специфической активности стимуляторов гранулоцитопоэза после введения различных по механизму действия цитостатиков / А.М. Дыгай, В.В. Жданов, Л.А. Мирошниченко и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, № 5. - С. 580-585.

48. Характеристика гемостатической активности циклогексиламмониевой соли 2- [3-метил-1 -н-пропил7-(1,1 -диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио] уксусной кислоты / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, А.И. Самородова и др. // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, № 4. - С. 549-552.

49. Церебропротективные и регенеративные эффекты алкалоида Z77 в условиях ишемии головного мозга / Г.Н. Зюзьков, Н.И. Суслов, Е.А. Лосев и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 158, № 9. - С. 339-343.

50. Шабанов, П.Д. Фармакология лекарственных препаратов пептидной структуры / П.Д. Шабанов // Психофармакология и биологическая наркология. -2008. - Т. 8, № 3-4. - С. 2399-2425.

51. Шапошников, С.А. Периоперационная тромбопрофилактика у пациентов с нарушениями системы гемостаза / С.А. Шапошников, С.В. Синьков, И.Б. Заболотских // Креативная хирургия и онкология. - 2012. - № 2. - С. 81-86.

52. A 2-step mechanism of arterial thrombus formation induced by human atherosclerotic plaques / A.J. Reininger, I. Bernlochner, S.M. Penz et al. // J Am Coll Cardiol. - 2010. - Vol. 55. - P. 1147-1158.

53. A critical role of platelet adhesion in the initiation of atherosclerotic lesion formation / S. Massberg,, K. Brand, S. Grüner et al. // J Exp Med. - 2002. - Vol. 196. -P. 887-896.

54. A deletion in the gene for glycoprotein IIb associated with Glanzmann's thrombasthenia / C.D. Burk, P.J. Newman, S. Lyman et al. // J Clin Invest. - 1991. -Vol. 87. - P. 270-276.

55. A directional switch of integrin signalling and a new anti-thrombotic strategy / B. Shen, X. Zhao, K.A. O'Brien et al. // Nature. - 2013. - Vol. 503. - P. 131135.

56. A mutation in the alpha subunit of the platelet integrin alphaIIbbeta3 identifies a novel region important for ligand binding / E.C. Tozer, E.K. Baker, M.H. Ginsberg et al. // Blood. - 1999. - Vol. 93. - P. 918-924.

57. A novel snake venom-derived GPIb antagonist, anfibatide, protects mice from acute experimental ischaemic stroke and reperfusion injury / T.T. Li, M.L. Fan, S.X. Hou et al. // Br J Pharmacol. - 2015. - Vol. 172. - P. 3904-3916.

58. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis / E.J. Weiss, P.F. Bray, M. Tayback et al. // N Engl J Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 1090-1094.

59. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease / P.A. Gum, K. Kottke-Marchant, P.A. Welsh et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 961-965.

60. A randomized trial assessing the impact of three different glycoprotein Ilb/IIIa antagonists on glycoprotein Ilb/IIIa platelet receptor inhibition and clinical endpoints in patients with acute coronary syndromes / L.E. Holmes, R. Gupta, S. Rajendran et al. // Cardiovasc. Ther. - 2016. - Vol. 21. - P. 330-336.

61. A sequence within the cytoplasmic tail of GPIIb independently activates platelet aggregation and thromboxane synthesis / G. Stephens, N. O'Luanaigh, D. Reilly et al. // J Biol Chem. - 1998. - Vol. 273. - P. 20317-20322.

62. A structural mechanism of integrin alpha(IIb)beta(3) "insideout" activation as regulated by its cytoplasmic face / O. Vinogradova, A. Velyvis, A. Velyviene et al. // Cell. - 2002. - Vol. 110. - P. 587-597.

63. A two-amino acid insertion in the Cys146- Cys167 loop of the alphallb subunit is associated with a variant of Glanzmann thrombasthenia. Critical role of Asp163 in ligand binding / S. Honda, Y. Tomiyama, M. Shiraga et al. // J Clin Invest. -1998. - Vol. 102. - P. 1183-1192.

64. A whole blood assay of inhibition of platelet aggregation by glyco protein Ilb/IIIa antagonists: comparison with other aggregation methodologies / R.F. Storey, J.A. May, R.G. Wilcox et al. // Thromb Haemost. - 1999. - Vol. 82. - P. 1307-1311.

65. Abciximab not RGD peptide inhibits von Willebrand factor-dependent platelet activation under shear / S. Goto, K. Eto, Y. Ikeda et al. // Lancet. - 1999. -Vol. 353. - P. 809.

66. Abolition of in vivo platelet thrombus formation in primates with monoclonal antibodies to the platelet GPIIb/IIIa receptor. Correlation with bleeding time, platelet aggregation, and blockade of GPIIb/IIIa receptors / B.S. Coller, J.D. Folts, S.R. Smith et al. // Circulation. - 1989. - Vol. 80. - P. 1766-1774.

67. Activation-independent platelet adhesion and aggregation under elevated shear stress / Z.M. Ruggeri, J.N. Orje, R. Habermann et al. // Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 1903-1910.

68. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial / Z.M. Chen, L.X. Jiang, Y.P. Chen et al. // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1607-1621.

69. Adenosine derived from ADP can contribute to inhibition of platelet aggregation in the presence of a P2Y12 antagonist / D. Iyu, J.R. Glenn, A.E. White et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2011. - Vol. 31. - P. 416-422.

70. Adhesion of human and mouse platelets to collagen under shear: A unifying model / J.M. Auger, M.J. Kuijpers, Y.A. Senis et al. // Faseb J. - 2005. - Vol. 19. - P. 825-827.

71. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes / J.W. Eikelboom, S.R. Mehta, S.S. Anand et al. // Circulation. - 2006. -Vol. 114. - P. 774-782.

72. Altered thrombus formation in von Willebrand factor-deficient mice expressing von Willebrand factor variants with defective binding to collagen or GPIIblIIa / I. Marx, O.D. Christophe, P.J. Lenting et al. // Blood. - 2008. - Vol. 112. -P. 603-609.

73. An anti-von Willebrand factor aptamer reduces platelet adhesion among patients receiving aspirin and clopidogrel in an ex vivo shear-induced arterial thrombosis / D. Arzamendi, F. Dandachli, J.F. ThOorPt et al. // Clin Appl Thromb Hemost. - 2011. - Vol. 17. - P. 70-78.

74. An exon 28 mutation resulting in alternative splicing of the glycoprotein IIb transcript and Glanzmann's thrombasthenia / S. Iwamoto, E. Nishiumi, E. Kajii et al. // Blood. - 1994. - Vol. 83. - P. 1017-1023.

75. Andrews, R.K. Targeting GPVI as a novel antithrombotic strategy / R.K. Andrews, J.F. Arthur, E.E.Gardiner // J Blood Med. - 2014. - Vol. 5. - P. 59-68.

76. Anfibatide, a novel GPIb complex antagonist, inhibits platelet adhesion and thrombus formation in vitro and in vivo in murine models of thrombosis / X. Lei, A. Reheman, Y. Hou et al. // Thromb Haemost. - 2014. - Vol. 111. - P. 279-289.

77. Anti-glycoprotein VI treatment severely compromises hemostasis in mice with reduced alpha2beta1 levels or concomitant aspirin therapy / S. Grüner, M. Prostredna, B. Aktas et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 2946-2951.

78. Anti-human vWF monoclonal antibody, AJvW-2 Fab, inhibits repetitive coronary artery thrombosis without bleeding time prolongation in dogs / S. Kageyama, H. Yamamoto, H. Nakazawa et al. // Thromb Res. - 2001. - Vol. 101. - P. 395-404.

79. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis / C. Patrono, F. Andreotti, H. Arnesen et al. // European Heart Journal. 2011. - Vol. 32. - P. 2922-2932.

80. Antiplatelet drugs attenuate progression of carotid intimamedia thickness in subjects with type 2 diabetes / M. Kodama, Y. Yamasaki, K. Sakamoto et al. // Thromb Res. - 2000. - Vol. 97. - P. 239-245.

81. Antiplatelet therapy: Thrombin receptor antagonists / A. Tello-Montoliu, S.D. Tomasello, M. Ueno et al. // Br J Clin Pharmacol. - 2011. - Vol. 72. - P. 658-671.

82. Approval of the first protease-activated receptor antagonist: Rationale, development, significance, and considerations of a novel anti-platelet agent / S.L. French, J.F. Arthur, H.A. Tran et al. // Blood Rev. - 2015. - Vol. 29. - P. 179-189.

83. ARC15105 is a potent antagonist of von Willebrand factor mediated platelet activation and adhesion / J.M. Siller-Matula, Y. Merhi, J.F. Tanguay et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2012. - Vol. 32. - P. 902-909.

84. Armstrong, P.C. GpIIb/IIIa inhibitors: From bench to bedside and back to bench again / P.C. Armstrong, K. Peter // Thromb Haemost. - 2012. - Vol. 107. - P. 808-814.

85. Arthur, J.F. Platelet glycoprotein VI-related clinical defects / J.F. Arthur, S. Dunkley, R.K. Andrews // Br J Haematol. - 2007. - Vol. 139. - P. 363-372.

86. Aspirin does not affect the flow cytometric detection of fibrinogen binding to, or release of alpha-granules or lysosomes from, human platelets / N.A. Chronos, D.J. Wilson, S.L. Janes et al. // Clin Sci (Lond). - 1994. - Vol. 87, № 5. - P 575-580.

87. Aspirin resistance among long-term aspirin users after carotid endarterectomy and controls: Flow cytometric measurement of aspirin-induced platelet inhibition / A. Assadian, J. Lax, U. Meixner-Loicht et al. // Journal of Vascular Surgery. - 2007. - Vol. 45, № 6. - P. 1142-1147.

88. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment / WH. Chen, X. Cheng, P.Y. Lee et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43. - P. 1122-1126.

89. Assignment of human platelet GP2B (GPIIb) gene to chromosome 17, region q21.1-q21.3 / N. Van Cong, G. Uzan, M.S. Gross et al. // J Hum Genet. - 1988.

- Vol. 80. - P. 389-392.

90. Attainment and maintenance of platelet inhibition through standard dosing of abciximab in diabetic and nondiabetic patients undergoing percutaneous coronary intervention / S.R. Steinbuhl, K. Kottke-Marchant, D.J. Moliterno et al. // Circulation.

- 1999. - Vol. 100. - P. 1977-1982.

91. Bae, O.N. Targeting von Willebrand factor as a novel anti-platelet therapy; application of ARC1779, an anti-vWF aptamer, against thrombotic risk / O.N. Bae // Arch Pharm Res. - 2012. - Vol. 35. - P. 1693-1699.

92. Bassler, N. A mechanistic model for paradoxical platelet activation by ligand-mimetic alphallb beta3 (GPIIb/IIIa) antagonists / N. Bassler, C. Loeffler, P. Mangin // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 9-15.

93. Bernlochner, I. Thienopyridines and other ADP-receptor antagonists / I. Bernlochner, D.Sibbing // Handb Exp Pharmacol. - 2012. - Vol. 165. - P. 198.

94. Biogenesis of the platelet receptor for fibrinogen: evidence for separate precursors for glycoproteins lib and Ilia / P.F. Bray, J.P. Rosa, V.R. Lingappa et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1986. - Vol. 83. - P. 1480-1484.

95. Biosynthesis and assembly of platelet GPIIb-IIIa in human megakaryocytes: evidence that assembly between pro-GPIIb and GPIIIa is a prerequisite for expression of the complex on the cell surface / A. Duperray, A. Troesch, R. Berthier et al. // Blood. - 1989. - Vol. 74. - P. 1603-1611.

96. Biosynthesis and processing of platelet GPIIb-IIIa in human megakaryocytes / A. Duperray, R. Berthier, E. Chagnon et al. // J Cell Biol. - 1987. -Vol. 104. - P. 1665-1673.

97. Bledzka, K. Integrin alphaIIbbeta3: From discovery to efficacious therapeutic target / K. Bledzka, S.S. Smyth, E.F. Plow // Circ Res. - 2013. - Vol. 112. -P. 1189-1200.

98. Bray, P.F. Inherited diseases of platelet glycoproteins: considerations for rapid molecular characterization / P.F. Bray // Thromb Haemost. - 1994. - Vol.72. - P. 492-502.

99. Bultmann, A. Impact of glycoprotein VI and platelet adhesion on atherosclerosis- a possible role of fibronectin / A. Bultmann, Z. Li, S. Wagner // J Mol Cell Cardiol. - 2010. - Vol. 49. - P. 532-542.

100. Ca(2+) binding properties of the platelet glycoprotein IIb ligand-interacting domain / D. Gulino, C. Boudignon, L.Y. Zhang et al. // J Biol Chem. - 1992. - Vol. 267. - P. 1001-1007.

101. Calvete, J.J. Isolation and biochemical characterization of the alpha- and beta-subunits of glycoprotein IIb of human platelet plasma membrane / J.J. Calvete, J. Gonzalez-Rodriguez // Biochem J. - 1986. - Vol. 240. - P. 155-161.

102. Calvete, J.J. On the structure and function of the platelet integrin alpha IIb beta 3, the fibrinogen receptor / J.J.Calvete // Proc Soc Exp Biol Med. - 1995. - Vol. 208. - P. 346-360.

103. Cannon, C.P. Randomized trial of an oral platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonist, sibrafiban in patients after an acute coronary syndrome: results of the TIMI 12 trial / C.P. Cannon, C.H. McCabe, S. Borzak // Thrombolysis in Myocardial Infarction. Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 340-349.

104. Caplacizumab for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura / F. Peyvandi, M. Scully, J.A.K. Hovinga et al. // N Engl J Med. - 2016. - 374. - P. 511522.

105. Cattaneo, M. P2Y12 receptors: Structure and function / M. Cattaneo // J Thromb Haemost. - 2015. - Vol. 13 (Suppl 1). - P. 10-16.

106. CD40L stabilizes arterial thrombi by a beta3 integrin-dependent mechanism / P. Andre, K.S. Prasad, C.V. Denis et al. // Nat Med. - 2002. - Vol. 8. - P. 247-252.

107. Characterization of the adenosine pharmacology of ticagrelor reveals therapeutically relevant inhibition of equilibrative nucleoside transporter 1 / D. Armstrong, C. Summers, L. Ewart et al. // J Cardiovasc Pharmacol Ther. - 2014. - Vol. 19. - P. 209-219.

108. Characterization of the unique mechanism mediating the sheardependent binding of soluble von Willebrand factor to platelets / S. Goto, D.R. Salomon, Y. Ikeda et al. // J Biol Chem. - 1995. - Vol. 270. - P. 23352-23361.

109. Circulating microparticles alter formation, structure, and properties of fibrin clots / L.D. Zubairova, R.M. Nabiullina, Ch. Nagaswami et al. // Scientific Reports. - 2015. - Vol. 5. - P. 7611.

110. Clinicaltrials.Gov. 2016; Available from: https: //clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02553317.

111. ClinicalTrials.gov. Anfibatide phase Ib-IIa clinical trial. 2016. Available from: https: //clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01585259.

112. ClinicalTrials.gov. Safety and efficacy study of a protease activated receptor-4 antagonist being tested to reduce the chances of having additional strokes or "mini strokes". 2016. https: //clinicaltrials.gov/ct2/show/study/ NCT02671461 ?term=par4&rank=4.

113. Cloning of glycoprotein Ilia cDNA from human erythroleukemia cells and localization of the gene to chromosome 17 / J.P. Rosa, P.F. Bray, O. Gayet et al. // Blood. - 1988. - Vol. 72. - P. 593-600.

114. Clopidogrel significantly lowers the development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice in vivo / C. Heim, J. Gebhardt, M. Ramsperger-Gleixner et al. // Heart Vessels. - 2016. - Vol. 31. - P. 783-794.

115. Coagulation factors bound to procoagulant platelets concentrate in cap structures to promote clotting / N.A. Podoplelova, A.N. Sveshnikova, Y.N. Kotova et al. // Blood. - 2016. - Vol. 128. - P. 1745-1755.

116. Colace, T.V. Direct observation of von Willebrand factor elongation and fibre formation on collagen during acute whole blood exposure to pathological flow /

T.V. Colace, S.L. Diamond // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2013. - Vol. 33. - P. 105-113.

117. Coller, B.S. Rapid and simple platelet function assay to assess glycoprotein IIB/IIIa receptor blockade / B.S. Coller, D. Land, L.E. Scudder // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - P. 860-867.

118. Committee, C.S. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Caprie steering committee / C.S. Committee // Lancet. - 1996. - Vol. 348. - P. 1329-1339.

119. Comparison of sibrafiban with aspirin for prevention of cardiovascular events after acute coronary syndromes: a randomised trial. The SYMPHONY Investigators. Sibrafiban versus Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes. Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 337345.

120. Complementary roles of glycoprotein VI and alpha2beta1 integrin in collagen-induced thrombus formation in flowing whole blood ex vivo / M.J. Kuijpers, V. Schulte, W. Bergmeier et al. // Faseb J. - 2003. - Vol. 17. - P. 685-687.

121. Cox, D. Oral gpIIb/IIIa antagonists: What went wrong? / D. Cox // Curr Pharm Des. - 2004. - Vol. 10. - P. 1587-1596.

122. Cross-linking GPVI-Fc by anti-Fc antibodies potentiates its inhibition of atherosclerotic plaque- and collagen-induced platelet activation / J. Jamasbi, R.T. Megens, M. Bianchini et al. // J Am Coll Cardiol Basic Translat Sci. - 2016. - Vol. 1. -P. 131-142.

123. Crystal structure of the wild-type von Willebrand factor A1-glycoprotein Ibalpha complex reveals conformation differences with a complex bearing von Willebrand disease mutations / J.J. Dumas, R. Kumar, T. McDonagh et al. // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 23327-23334.

124. Current cigarette smoking is an independent risk factor for subacute stent thrombosis in acute myocardial infarction patients / T. Honda, K. Fujimoto, Y. Miyao et al.// Cardiol. - 2014. - Vol. 63, № 5. - P. 358-364.

125. Current state and novel approaches of antiplatelet therapy / P. Metharom, M.C. Berndt, R.I. Baker et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2015. - Vol. 35. - P. 1327-1338.

126. Cytochrome P450 genetic polymorphisms and the response to prasugrel: Relationship to pharmacokinetic, pharmacodynamic, and clinical outcomes / J.L. Mega, S.L.Close, S.D. Wiviott et al. // Circulation. - 2009. - Vol. 119. - P. 2553-2560.

127. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel / J.L. Mega, S.L. Close, S.D. Wiviott et al. // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 354-362.

128. De Meyer, S.F. Von Willebrand factor to the rescue / S.F. De Meyer, H. Deckmyn, K. Vanhoorelbeke // Blood. - 2009. - Vol. 113. - P. 5049-5057.

129. Deckmyn, H. Inhibitors of the interactions between collagen and its receptors on platelets / H. Deckmyn, S.F. De Meyer, K. Broos // Handb Exp Pharmacol. - 2012. - P. 311-337.

130. Definition of EGF-like, closely interacting modules that bear activation epitopes in integrin beta subunits / J. Takagi, N. Beglova, P. Yalamanchili et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 11175-11180.

131. Delayed targeting of CD39 to activated platelet gpIIb/IIIa via a single-chain antibody: Breaking the link between antithrombotic potency and bleeding? / J.D. Hohmann, X. Wang, S. Krajewski et al. // Blood. - 2013. - Vol. 121. - P. 3067-3075.

132. Design and humanization of a murine ScFv that blocks human platelet glycoprotein VI in vitro / J. Muzard, M. Bouabdelli, M. Zahid et al. // FEBS J. - 2009. - Vol. 276. - P. 4207-4222.

133. Differential inhibition of human atherosclerotic plaque-induced platelet activation by dimeric GPVI-Fc and anti-GPVI antibodies: Functional and imaging studies / J. Jamasbi, R.T. Megens, M. Bianchini et al. // J Am Coll Cardiol. - 2015. -Vol. 65. - P. 2404-2415.

134. Distinct mechanisms of platelet aggregation as a consequence of different shearing flow conditions / S. Goto, Y. Ikeda, E. Saldivar et al. // J Clin Invest. - 1998. -Vol. 101. - P. 479-486.

135. Divalent cations differentially regulate integrin alphallb cytoplasmic tail binding to beta3 and to calcium- and integrinbinding protein / L. Vallar, C. Melchior, S. Plancon et al. // J Biol Chem. - 1999. -Vol. 274. - P. 17257-17266.

136. DMSO inhibits human platelet activation through cyclooxygenase-1 inhibition. A novel agent for drug eluting stents? / L. Asmis, F.C. Tanner, I. Sudano et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2010. - Vol. 391, № 4.

- P. 1629-1633.

137. Door-to-Balloon time and mortality among patients undergoing primary PCI / D.S. Menees, E.D. Peterson, Y. Wang et al. // N Engl J Med. - 2013. - Vol. 369.

- P. 901-909.

138. Dose-dependent effect of aspirin on carotid atherosclerosis / C. Ranke, H. Hecker, A. Creutzig et al. // Circulation. - 1993. - Vol. 87. - P. 1873-1879.

139. Dosefinding, safety, and tolerability study of an oral platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor, lotrafiban, in patients with coronary or cerebral atherosclerotic disease / R.A. Harrington, P.W. Armstrong, C. Graffagnino et al. // Circulation. - 2000.

- Vol. 102. - P. 728-735.

140. Double-blind, placebo-controlled phase II studies of the proteaseactivated receptor 1 antagonist E5555 (atopaxar) in japanese patients with acute coronary syndrome or high-risk coronary artery disease / S. Goto, H. Ogawa, M. Takeuchi et al. // Eur Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 2601-2613.

141. Effect of Ca2+ on GPIIb-IIIa interactions with integrilin: enhanced GPIIb-IIIa binding and inhibition of platelet aggregation by reductions in the concentration of ionized calcium in plasma anticoagulated with citrate / D.R. Phillips, W. Teng, A. Arfsten et al. // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - P. 1488-1494.

142. Effect of clopidogrel on the inflammatory progression of early atherosclerosis in rabbits model / M. Li, Y. Zhang, H. Ren et al. // Atherosclerosis. -2007. - Vol. 194. - P. 348-356.

143. Effects of Alteplase, a Thrombolytic Agent, in a Rat Photothrombotic Middle Cerebral Artery Occlusion Model / K. Umemura, K. Higo, T. Sakata et al. // Pathophysiol Haemost Thromb. - 2007. - Vol. 36. - P. 245-250.

144. Effects of dimethylformamide (DMF) on coagulation and platelet activity / M. Imbriani, S. Ghittori, A. Prestinoni et al. // Arch Environ Health. - 1986. - Vol. 41, № 2. - P. 90-93.

145. Effects of ethanol on rabbit platelet responses to collagen in vitro and ex vivo and on platelet adhesion to deendothelialized aorta in vivo / M.L. Rand, H.M. Groves, R. Kinlough-Rathbone et al. // Thrombosis Research. - 1987. - Vol. 48. - P. 379-388.

146. Effects of in vitro exposure of alcohol on surface receptor expression of human platelets / M.E. McKenzie, C.R. Bell, E.D. Horowitz et al. // Clin Physiol Funct Imaging. - 2002. - Vol. 22, № 2. - P. 153-156.

147. Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition with abciximab on thrombin generation and activity during percutaneous coronary intervention / G. Dangas, J.D. Marmur, T.E. King et al. // Am Heart J. - 1999. - Vol. 138. - P. 49-54.

148. Efficacy and safety of adjusted-dose prasugrel compared with clopidogrel in japanese patients with acute coronary syndrome: The PRASFITACS study / S. Saito, T. Isshiki, T. Kimura et al. // Circ J. - 2014. - Vol. 78. - P. 1684-1692.

149. Efficacy and safety of combination antiplatelet therapies in patients with symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis / S.U. Kwon, K.S. Hong, D.W. Kang et al. // Stroke. - 2011. - Vol. 42. - P. 2883-2890.

150. Efficacy of abciximab for patients undergoing balloon angioplasty: Data from japanese evaluation of c7e3 Fab for elective and primary PCI organization in randomized trial (JEPPORT) / Y. Nakagawa, M. Nobuyoshi, T. Yamaguchi et al. // Circ J. - 2009. - Vol. 73. - P. 145-151.

151. Endogenous platelet fibrinogen surface expression on activated platelets / H.R. Gralnick, S. Williams, L. McKeown et al. // J Lab Clin Med. - 1991. - Vol. 118. -P. 604-613.

152. Enteral nutritional therapy in septic patients in the intensive care unit: compliance with nutritional guidelines for critically ill patients / V.F. Pasinato, M.C. Berbigier, B. Rubin et al. // Revista Brasileira de Terapia Intensiva. - 2013. - Vol. 25, № 1. - P. 17-24.

153. ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization / S. Windecker, P. Kolh, F. Alfonso et al. // Eur Heart J. - 2014. - Vol. 35, № 37. - P. 2541-2619.

154. Establishment of rat model of venous thromboembolism / Y.Q. Ji, Z.H. Zhang, W.X. Lu et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2009. - Vol. 89, № 4. - P. 271275.

155. Estevez, B. Targeting integrin and integrin signalling in treating thrombosis / B. Estevez, B. Shen, X. Du // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2015. -Vol. 35. - P. 24-29.

156. Evidence of platelet activation during treatment with a GPIIa/IIIb antagonist in patients presenting acute coronary syndromes / D. Cox, R. Smith, M. Quinn et al. // J Am Coll Cardiol. - 2000. - Vol. 36. - P. 1514-1519.

157. Ex vivo inhibition of thrombus formation by an anti-glycoprotein VI Fab fragment in non-human primates without modification of glycoprotein VI expression / P. Ohlmann, B. Hechler, C. Ravanat et al. // J Thromb Haemost. - 2008. - Vol. 6. - P. 1003-1011.

158. Expert consensus document: World heart federation expert consensus statement on antiplatelet therapy in east asian patients with ACS or undergoing PCI / G.N. Levine, Y.H. Jeong, S. Goto et al. // Nat Rev Cardiol. - 2014. - Vol. 11. - P. 597606.

159. Federici, AB. The factor VIII/von Willebrand factor complex: Basic and clinical issues / A.B. Federici // Haematologica. - 2003. - Vol. 88, EREP02.

160. Fettiplace, M.R. Past, Present, and Future of Lipid Resuscitation Therapy / M.R. Fettiplace, G. Weinberg // Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. - 2015. -Vol. 39, № 1. - P. 72-83.

161. Fibrin activates GPVI in human and mouse platelets / O.M. Alshehri, C.E. Hughes, S. Montague et al. // Blood. - 2015. - Vol. 126. - P. 1601-1608.

162. Fibrosis biomarkers in workers exposed to MWCNTS / L.M. Fatkhutdinova, T.O. Khaliullin, O.L. Vasil'yeva et al. // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2016. - Vol. 299. - P. 125-131.

163. Fibrotic injury after experimental deep vein thrombosis is determined by the mechanism of thrombogenesis / P.K. Henke, M.R. Varma, D.K. Moaveni et al. // Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 98, № 5. - P. 1045-1055.

164. Firbas, C. Targeting von Willebrand factor and platelet glycoprotein Ib receptor / C. Firbas, J.M. Siller-Matula, B. Jilma // Expert Rev Cardiovasc Ther. -2010. - Vol. 8. - P. 1689-1701.

165. First report of an intravenous and oral glycoprotein IIb/IIIa inhibitor (RPR 109891) in patients with recent acute coronary syndromes: results of the TIMI 15A and 15B trials / R.P. Giugliano, C.H. McCabe, R.F. Sequiera et al. // Am Heart J. -2000. - Vol. 140. - P. 81-93.

166. For the FROST investigators. Safety and preliminary efficacy of one month glycoprotein IIb/IIIa inhibition with lefradafiban in patients with acute coronary syndromes without ST-elevation: a phase II study / K.M. Akkerhuis, K.L. Neuhaus, R.G. Wilcox et al. // Eur Heart J. - 2000. - Vol. 21. - P. 2042-2055.

167. Franklin, C.M. Clinical experience with soluble TNF p75 receptor in rheumatoid arthritis / C.M. Franklin // Semin Arthritis Rheum. - 1999. - Vol. 29. - P. 172-181.

168. Fratantoni, J.C. Dimethylsulfoxide: effects on function of fresh platelets and on the viability of platelets in storage / J.C. Fratantoni, B.J. Poindexter // Transfusion. - 1983. - Vol. 23, № 2. - P. 109-113.

169. Functional significance of adenosine 5'-diphosphate receptor (P2Y12) in platelet activation initiated by binding of von Willebrand factor to platelet GP Ibalpha induced by conditions of high shear rate / S. Goto, N. Tamura, K. Eto et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 2531-2536.

170. Furlan, M. Von Willebrand factor: Molecular size and functional activity / M. Furlan // Ann Hematol. - 1996. - Vol. 72. - P. 341-348.

171. G protein subunit Galpha13 binds to integrin alphaIIbbeta3 and mediates integrin „outside-in" signalling / H.Gong, B. Shen, P. Flevaris et al. // Science. - 2010. - Vol. 327. - P. 340-343.

172. Ganiukov, V. Organizations shortcut patients with myocardial infarction with ST-segment elevation in the centers of primary PCI / V. Ganiukov // Complex Problems of Cardiovascular Disease. - 2013. - Vol. 1. - P. 42-50.

173. Gantsev, Sh. Kh. Correction of nutritional status using omega-3 fatty acids in patients with advanced forms of cancer of the digestive system / Sh.Kh. Gantsev, F.Kh. Kamilov, L.N. Kudryashova // Creative Surgery and Oncology. - 2011. - Vol. 3. - P. 19-26.

174. Gawaz, M. Platelets in the onset of atherosclerosis / M. Gawaz // Blood Cells Mol Dis. - 2006. - Vol. 36. - P. 206-210.

175. Ghrelin antagonist GHRP-6 reduced expression and reinstatement of conditioned place preference of alcohol / P.M. Vinogradov, I.Y. Tissen, A.A. Lebedev et al. // Stress, Brain and Behavior. - 2016. - Vol. 5. - P. 40-41.

176. Glycoprotein Ibalpha inhibition and ADP receptor antagonists, but not aspirin, reduce platelet thrombus formation in flowing blood exposed to atherosclerotic plaques / S.M. Penz, A.J. Reininger, O. Toth et al. // Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 97. - P. 435-443.

177. Goto, S. High on-treatment platelet reactivity (HPR): What does it mean, and does it matter? / S. Goto, A. Tomiya // Thromb Haemost. - 2013. - Vol. 109. - P. 177-178.

178. Goto, S. Platelets: Small in size but essential in the regulation of vascular homeostasis - translation from basic science to clinical medicine / S. Goto, T. Hasebe, S. Takagi // Circ J. - 2015. - Vol. 79. - P. 1871-1881.

179. Gresele, P. Inhibitors of the interaction between von Willebrand factor and platelet GPIb/IX/V / P. Gresele, S. Momi // Handb Exp Pharmacol. - 2012. - P. 287-309.

180. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. European Heart Journal. - 2008. - Vol. 29. - P. 2276-2315.

181. Hantgan, R.R. Von Willebrand factor competes with fibrin for occupancy of GPIIb:IIIa on thrombinstimulated platelets / R.R. Hantgan, W.L. Nichols, Z.M. Ruggeri // Blood. - 1990. - Vol. 75. - P. 889-894.

182. Haut, M.J. The effect of ethanol on hemostatic properties of human blood platelets / M.J. Haut, D.H.Cowan // American Journal of Medicine. - 1974. - Vol. 56. -P. 22-33.

183. Herr, A.B. Structural insights into the interactions between platelet receptors and fibrillar collagen / A.B. Herr, R.W. Farndale // J Biol Chem. - 2009. -Vol. 284. - P. 19781-19785.

184. Human atheromatous plaques stimulate thrombus formation by activating platelet glycoprotein VI / S. Penz, A.J. Reininger, R. Brandl et al. // Faseb J. - 2005. -Vol. 19. - P. 898-909.

185. Humphries, M.J. Integrin cell adhesion receptors and the concept of agonism / M.J. Humphries // Trends Pharmacol Sci. - 2000. - Vol. 21. - P. 29-32.

186. Hynes, R.O. Integrins: versatility, modulation, and signaling in cell adhesion / R.O. Hynes // Cell. - 1992. - Vol. 69. - P. 11-25.

187. Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel / P. Savi, J.M. Pereillo, M.F. Uzabiaga et al. // Thromb Haemost. - 2000. -Vol. 84. - P. 891-896.

188. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs / G. Hollopeter, H.M. Jantzen, D. Vincent et al. // Nature. - 2001. - Vol. 409. - P. 202-207.

189. Imaging of structural changes in endothelial cells and thrombus formation at the site of FeCl3-induced injuries in mice cremasteric arteries / Y. Kawamura, Y. Takahari, N. Tamura et al. // J Atheroscler Thromb. - 2009. - Vol. 16. - P. 807-814.

190. Impact of early parenteral nutrition completing enteral nutrition in adult critically ill patients (EPaNIC trial): a study protocol and statistical analysis plan for a randomized controlled trial / M.P. Casaer, G. Hermans, A. Wilmer et al. // Trials. -2011. -Vol. 12. - P. 21.

191. Impaired platelet function in a patient with P2Y12 deficiency caused by a mutation in the translation initiation codon / M. Shiraga, S. Miyata, H. Kato et al. // J Thromb Haemost. - 2005. - Vol. 3. - P. 2315-2323.

192. Increased mortality with oral platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonists. A metaanalysis of phase III multicenter randomized trials / D.P. Chew, D.L. Bhatt, S. Sapp et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 201-206.

193. Increased platelet reactivity in patients given orbofiban after an acute coronary syndrome: an OPUS-TIMI 16 substudy. Orobifiban in Patients with Unstable coronary syndromes. Thrombolysis in Myocardial Infarction / M.B. Holmes, B.E. Sobel, C.P. Cannon et. al // Am J Cardiol. - 2000. - Vol. 85. - P. 491-493.

194. Induction of fibrinogen binding and platelet aggregation as a potential intrinsic property of various glycoprotein IIb/IIIa inhibitors / K. Peter, M. Schwarz, J. Ylanne et al. // Blood. - 1998. - Vol. 92. - P. 3240-3249.

195. Inhibition of von Willebrand factor by ARC1779 in patients with acute thrombotic thrombocytopenic purpura / P. Jilma-Stohlawetz, M.E. Gorczyca, B. Jilma et al. // Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 105. - P. 545-552.

196. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITONTIMI 38 trial: A subanalysis of a randomised trial / S.D. Wiviott, E. Braunwald, C.H. McCabe et al. // Lancet. - 2008. - Vol. 371. - P. 1353-1363.

197. Involvement of glycoprotein VI in platelet thrombus formation on both collagen and von Willebrand factor surfaces under flow conditions / S. Goto, N. Tamura, S. Handa et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 266-272.

198. Isolation of the human platelet glycoprotein IIb gene and characterization of the 5' flanking region / M.H. Prandini, E. Denarier, P. Frachet et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 1988. - Vol. 156. - P. 595-601.

199. Jackson, S.P. Antiplatelet therapy: In search of the 'magic bullet' / S.P. Jackson, S.M. Schoenwaelder // Nat Rev Drug Discov. - 2003. - Vol. 2. - P. 775-789.

200. Jackson, S.P. Arterial thrombosis - insidious, unpredictable and deadly / S.P. Jackson // Nat Med. - 2011. - Vol. 17. - P. 1423-1436.

201. Jennings, L. Purification of glycoproteins GPIIb and IIIa from human platelet plasma membranes and characterization of a calcium dependent glycoprotein

IIb/IIIa complex / L. Jennings, D.R. Phillips // J Biol Chem. - 1982. - Vol. 257. - P. 10458-10466.

202. Jiang, P. New advances in treating thrombotic diseases: GPVI as a platelet drug target / P. Jiang, M. Jandrot-Perrus // Drug Discov Today. - 2014. - Vol. 19. - P. 1471-1475.

203. Kageyama, S. Effect of a humanized monoclonal antibody to von Willebrand factor in a canine model of coronary arterial thrombosis / S. Kageyama, J. Matsushita, H. Yamamoto // Eur J Pharmacol. - 2002. - Vol. 443. - P. 143-149.

204. Kathleen, M. Effects of aspirin and prostacyclin on arrhythmias resulting from coronary artery ligation and on infarct size / M. Kathleen, B.A. MacLeod, M.J.A. Walker // Br. J. Pharmac. - 1983. - Vol. 78. - P. 29-37.

205. Katsuda, S. Atherosclerosis and extracellular matrix / S. Katsuda, T. Kaji // J Atheroscler Thromb. - 2003. - Vol. 10. - P. 267-274.

206. Klatsky, A.L. Risk of cardiovascular mortality in alcohol drinkers, ex-drinkers and nondrinkers / A.L. Klatsky, M.A. Armstrong, G.D. Friedman // American Journal of Cardiology. - 1990. - Vol. 66. - P. 1237-1242.

207. Kleiman, N.S. Expanding the roster: Developing new inhibitors of intravascular thrombosis / N.S. Kleiman, K. Kolandaivelu // J Am Coll Cardiol. -2015. - Vol. 65. - P. 2416-2419.

208. Kohanna, F.H. Do patients with thromboembolic disease have circulating platelet aggregates? / F.H. Kohanna, M.H. Smith, E.W. Salzman // Blood. - 1984. -Vol. 64, № 1. - P. 205-209.

209. Laboratory Markers in the Diagnosis of Venous Thromboembolism / A.C. Joseph, C.J. Glase, C.B. Anderson et al. // Circulation. -2004. - Vol. 109. - P. 4-8.

210. Laminin stimulates spreading of platelets through integrin alpha6beta1-dependent activation of GPVI / O. Inoue, K. Suzuki-Inoue, O.J. McCarty et al. // Blood. - 2006. - Vol. 107. -P. 1405-1412.

211. Li, N. Evidence for prothrombotic effects of exercise and limited protection by aspirin / N. Li, N.H. Wallen, P. Hjemdahl // Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 1374-1379.

212. Lievens, D. Platelets in atherosclerosis / D. Lievens, P. Hundelshausen // Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 106. - P. 827-838.

213. Lipid emulsion infusion rescues dogs from bupivacaine-induced cardiac toxicity / G. Weinberg, R. Ripper, D.L. Feinstein et al. // Reg Anesth Pain Med. -2003. - Vol. 28. - P. 198-202.

214. Lipid emulsions in the treatment of acute poisoning: A systematic review of human and animal studies / C. Jamaty, B. Bailey, A. Larocque et al. // Clin Toxicol (Phila). - 2010. - Vol. 48. - P. 1-27.

215. Lipid infusion accelerates removal of bupivacaine and recovery from bupivacaine toxicity in the isolated rat heart / G.L. Weinberg, R. Ripper, P. Murphy et al. // Reg Anesth Pain Med. - 2006. - Vol. 31. - P. 296-303.

216. Lipowsky, H.H. Microvascular rheology and hemodynamics / H.H. Lipowsky // Microcirculation. - 2005. - Vol. 12. - P. 5-15.

217. Long-term antithrombotic protection by in vivo depletion of platelet glycoprotein VI in mice / B. Nieswandt, V. Schulte, W. Bergmeier et al. // J Exp Med.

- 2001. - Vol. 193. - P. 459-469.

218. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction / M.P. Bonaca, D.L. Bhatt, M. Cohen et al. // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 372. - P. 1791-1800.

219. Lu, C. Association of the membrane proximal regions of the alpha and beta subunit cytoplasmic domains constrains an integrin in the inactive state / C. Lu, J. Takagi, T.A.Springer // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 14682-14648.

220. Major mutations in calf-1 And calf-2 domains of glycoprotein IIb in patients with Glanzmann thrombasthenia enable GPIIb/IIIa complex formation but impair its transport from the endoplasmic reticulum to the Golgi apparatus / N. Rosenberg, R. Yatuv, V. Sobolev et al. // Blood. - 2003. - Vol. 101. - P. 4808-4815.

221. Mean platelet volume in type 2 diabetes mellitus / T. A. Kodiatte, U.K. Manikyam, S.B. Rao et al. // Journal of Laboratory Physicians. - 2012. - Vol. 4, № 1.

- P. 5-9.

222. Mechanisms of psychopharmacological effects of alkaloid Z77 under conditions of brain ischemia / G.N. Zyuz'kov, N.I. Suslov, E.A. Losev et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2015. - Vol. 158, № 6. - P. 762-765.

223. Moake, J.L. Thrombotic microangiopathies / J.L. Moake // N Engl J Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 589-600.

224. Molecular basis for Glanzmann's thrombasthenia (GT) in a compound heterozygote with glycoprotein IIb gene: a proposal for the classification of GT based on the biosynthetic pathway of glycoprotein IIb-IIIa complex / A. Kato, K. Yamamoto, S. Miyazaki et al. // Blood. - 1992. - Vol. 79. - P. 3212-3218.

225. Moroi, M. Integrin-mediated platelet adhesion / M. Moroi, S.M. Jung // Front Biosci. - 1998. - Vol. 3. - P. 719-728.

226. Moschonas, I.C. Protease-activated receptor-1 antagonists in long-term antiplatelet therapy. Current state of evidence and future perspectives / I.C. Moschonas, J.A. Goudevenos, A.D. Tselepis // Int J Cardiol. - 2015. - Vol. 185. - P. 918.

227. Naimi, S. Studies of Coagulation and Fibrinolysis of the Arterial and Venous Blood in Normal Subjects and Patients with Atherosclerosis / S. Naimi, R. Goldstein, S. Proger // Circulation. - 1963. - Vol. 27. - P. 904-918.

228. National Academy of Clinical Biochemisty standarts of laboratory practice: recommendation for the use of cardiac marker in coronary artery disease / A. Wu, F. Apple, B. Gilber et al // Clin Chem. - 1999. - Vol. 45. - P. 1104-1121.

229. Newby, L.K. A randomized comparison of sibrafiban, an oral glycoprotein (GP) IIb/IIIa receptor antagonist, with and without aspirin versus aspirin after acute coronary syndromes (ACS): results of the second SYMPHONY trial / L.K. Newby, N.S. Kleiman, R.M.Califf // J Am Coll Cardiol. - 2000. - Vol. 36. - P. 309325.

230. Nieswandt, B. Platelet adhesion and activation mechanisms in arterial thrombosis and ischaemic stroke / B. Nieswandt, I. Pleines, M. Bender // J Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 9, S.1. - P. 92-104.

231. Nitric oxide released from activated platelets inhibits platelet recruitment / J.E. Freedman, J. Loscalzo, M.R. Barnard et al. // J Clin Invest. - 1997. - Vol. 100. - P 350-356.

232. Offermanns, S. Activation of platelet function through G protein-coupled receptors / S. Offermanns // Circ Res. - 2006. - Vol. 99. - P. 1293-1304.

233. Outpatient Management of Emergency Department Patients With Acute Pulmonary Embolism: Variation, Patient Characteristics, and Outcomes / D.R. Vinson, D.W. Ballard, J. Huang et al. // Ann Emerg Med. - 2017. - № 1. - P. 1-22.

234. Patients with Bernard-Soulier syndrome and different severity of the bleeding phenotype / D. Boeckelmann, H. Hengartner, A. Greinacher et al. // Blood Cells Mol Dis. - 2017. - Vol. 67. - P. 69-74.

235. Patrono, C. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis / C. Patrono, F. Andreotti, H. Arnesen // European Heart Journal. -2011. - Vol. 32. - P. 2922-2932.

236. Pharmacodynamic efficacy, clinical safety, and outcomes after prolonged platelet Glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade with oral xemilofiban: results of a multicenter, placebo-controlled, randomized trial / D.J. Kereiakes, N.S. Kleiman, J.J. Ferguson et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 98. - P. 1268-1278.

237. PIA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis / P.M. Ridker, C.H. Hennekens, C. Schmitz et al. // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 385-358.

238. Platelet adhesion to collagen / B.P. Nuyttens, T. Thijs, H. Deckmyn et al. // Thromb Res. - 2011. - Vol. 127, S2. - P. 26-29.

239. Platelet glycoprotein Ilia polymorphisms and risk of coronary stent thrombosis / D.H. Walter, V. Schachinger, M. Elsner et al. // Lancet. - 1997. - Vol. 350. - P. 1217-1219.

240. Platelet glycoprotein VI binds to polymerized fibrin and promotes thrombin generation / E. Mammadova-Bach, V. Ollivier, S. Loyau et al. // Blood. -2015. - Vol. 126. - P. 683-691.

241. Platelet GPVI binds to collagenous structures in the core region of human atheromatous plaque and is critical for atheroprogression in vivo / C. Schulz, S. Penz, C. Hoffmann et al. // Basic Res Cardiol. - 2008. - Vol. 103. - P. 356-367.

242. Platelets at work in primary hemostasis / K. Broos, H.B. Feys, S.F. De Meyer et al. // Blood Rev. - 2011. - Vol. 25. - P. 155-167.

243. Platelets, inflammation and anti-inflammatory effects of antiplatelet drugs in ACS and CAD / K.A. Müller, M. Chatterjee, D. Rath et al. // Thromb Haemost. -2015. - Vol. 114. - P. 498-518.

244. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes / S.D. Wiviott, E. Braunwald, C.H. McCabe et al. // N Engl J Med. - 2007. - Vol. 357. -P. 2001-2015.

245. Pratico, D. Interaction of a thrombin inhibitor and a platelet GPIIb/IIIa antagonist in vivo: evidence that thrombin mediates platelet aggregation and subsequent thromboxane A2 formation during coronary thrombolysis / D. Pratico, N.P. Murphy, D.J. Fitzgerald // J Pharmacol Exp Ther. - 1997. - Vol. 281. - P. 1178-1185.

246. Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats / G.L. Weinberg, T. VadeBoncouer, G.A. Ramaraju et al. // Anesthesiology. - 1998. - Vol. 88. - P. 107-115.

247. Pretreatment with pentoxifylline has antidepressant-like effects in a rat model of acute myocardial infarction / T.M. Bah, S. Kaloustian, G. Rousseau, R. Godbout // Behav Pharmacol. - 2011. - Vol. 22, № 8. - P. 779-784.

248. Quantifying GPIIb/IIIa receptor binding using two monoclonal antibodies. Discriminating abciximab and small molecular weight antagonists / M. Quinn, A. Deering, M. Stewart et al. // Circulation. - 1999. - Vol. 99. -P. 2231-2238.

249. Randomized trial of atopaxar in the treatment of patients with coronary artery disease: The lessons from antagonizing the cellular effect of thrombin-coronary artery disease trial / S.D. Wiviott, M.D. Flather, M.L. O'Donoghue et al. // Circulation. - 2011. - Vol. 123. - P. 1854-1863.

250. Rapid plateletfunction assay: an automated and quantitative cartridgebased method / J.W. Smith, S.R. Steinhubl, A.M. Lincoff et al. // Circulation.

- 1999. - Vol. 99. - P. 620-625.

251. Reaction of chloro-substituted n-cyano-benzimidazoles with hydrazines. a route to 1h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]benzimidazole and [1,2,4]triazino[4,5-a] benzimidazole / A.S. Bunev, S.V. Naumov, V.E. Statsyuk et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2013. - Vol. 48, № 12. - P. 1874-1876.

252. Recyclization of 1-aryl-4-iminoimidazolidin-2-ones on treatment with hydrazine: synthesis of 5-arylaminomethyl-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-ones / A.N. Komogortsev, B.V. Lichitsky, K.S. Krylov, et al. // Mendeleev Communications. -2014. - Vol. 24, № 3. - P. 161-162.

253. Red Cell ICAM-4 Is a Novel Ligand for Platelet-activated alpha IIb beta 3 Integrin / P. Hermand, P. Gane, M. Huet et al. // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 4892-4898.

254. Related binding mechanisms for fibrinogen, fibronectin, von Willebrand factor, and thrombospondin on thrombin-stimulated human platelets / E.F. Plow, R.P. McEver, B.S. Coller et al. // Blood. - 1985. - Vol. 66. - P. 724-727.

255. Relation between inhibition of platelet aggregation and clinical outcomes / R.A. Harrington, N.S. Kleiman, C.B. Granger et al. // Am Heart J. - 1998. - Vol. 136. -P. 43-50.

256. Relative antithrombotic effect of soluble GPVI dimer compared with anti-GPVI antibodies in mice / S. Gruner, M. Prostredna, M. Koch, et al. // Blood. - 2005.

- Vol. 105. - P. 1492-1499.

257. Reverter, J.C. Inhibition of platelet mediated, tissue factorinduced thrombin generation by the mouse/human chimeric 7E3 antibody. Potential implications for the effect of c7E3 Fab treatment on acute thrombosis and 'clinical restenosis' / J.C. Reverter, S. Beguin, H. Kessels // J Clin Invest. - 1996. - Vol. 98. - P. 863-874.

258. Role of extracellular ionized calcium in the in vitro assessment of GPIIb/IIIa receptor antagonists / S.S. Rebello, J. Huang, J.D. Faul et al. // J Thromb Thrombolysis. - 2000. - Vol. 9. - P. 23-28.

259. Role of PI3K, MAPK/ERK 1/2, and P38 in production of erythropoietic activity by bone marrow cells after blood loss / V.V. Zhdanov, L.A. Miroshnichenko, E.V. Udut et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2016. - Vol. 14, № 2. - P. 1-5.

260. Rosa, J.P. Processing and assembly of the integrin, glycoprotein IIb-IIIa, in HEL cells / J.P. Rosa, R.P. McEver // J Biol Chem. - 1989. - Vol. 264. - P. 1259612603.

261. RUC-4: A novel alphaIIbbeta3 antagonist for prehospital therapy of myocardial infarction / J. Li, S. Vootukuri, Y. Shang et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2014. - Vol. 34. - P. 2321-2329.

262. Safety and exploratory efficacy of the novel thrombin receptor (PAR-1) antagonist SCH530348 for non-ST-segment elevation acute coronary syndrome / S. Goto, T. Yamaguchi, Y. Ikeda et al. // J Atheroscler Thromb. - 2010. - Vol. 17. - P. 156-164.

263. Safety and tolerability of SCH530348 in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention: A randomised, double-blind, placebo-controlled phase II study / R.C. Becker, D.J. Moliterno, L.K. Jennings rt al.// Lancet. - 2009. -Vol. 373. - P. 919-928.

264. Salem, R.O. Effects of alcohol on hemostasis / R.O. Salem, M. Laposata // American Journal of Clinical Pathology. - 2005. - Vol. 123. - P. 96-105.

265. Schneider, D.J. Anti-platelet therapy: Glycoprotein IIb-IIIa antagonists / D.J. Schneider // Br J Clin Pharmacol. - 2011. - Vol. 72. - P. 672-682.

266. Schneppenheim, R. Von Willebrand factor and ADAMTS13 balancing primary haemostasis / R. Schneppenheim, U. Budde // Hamostaseologie. - 2011. - Vol. 31. - P. 275-280.

267. Seres, D. Nutrition support for the critically ill / D. Seres, V. Way, W. Charles // Humana Press. - 2015. - Vol. 4. - P. 122.

268. Shear-dependent changes in the three-dimensional structure of human von Willebrand factor / C.A. Siedlecki, B.J. Lestini, K.K. Kottke-Marchant et al. // Blood. -1996. - Vol. 88. - P. 2939-2950.

269. Shiozaki, S. Prediction of molecular interaction between platelet glycoprotein Ibalpha and von Willebrand factor using molecular dynamics simulations / S. Shiozaki, S. Takagi, S. Goto // J Ather Thromb. - 2016. - Vol. 23. - P. 455-464.

270. Similar outcome with an invasive strategy in men and women with non-ST-elevation acute coronary syndromes: from the Swedish Web-System for Enhancement and Development of Evidence-Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies (SWEDEHEART) / J. Alfredsson, J. Lindbäck, L. Wallentin, E. Swahn // Eur Heart J. - 2011. - Vol. 32, № 24. - P. 3128-3136.

271. Soldhaber, G.Z. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER) / G.Z. Soldhaber, L. Visani, M. De Rosa // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 1386-1389.

272. Solovyev, V.G. The Effect of Estrogens and Progestagens on Biochemical Components of Hemostasis, Platelets, Continuous Intravascular Coagulation, and Tolerance to Thrombin: Correction of Their Effect by Antioxidants / V.G. Solovyev, A.Sh. Bychevsky, I.A. Karpova // Biomedical Chemistry. - 2013. - Vol. 7, № 1. - P. 84-89.

273. Soluble glycoprotein VI dimer inhibits platelet adhesion and aggregation to the injured vessel wall in vivo / S. Massberg, I. Konrad, A. Bültmann et al. // Faseb J. - 2004. - Vol. 18. - P. 397-399.

274. Specific activity of electron-beam synthesis immobilized hyaluronidase on G-CSF induced mobilization of bone marrow progenitor cells / A.M. Dygai, G.N. Zyuz'kov, V.V. Zhdanov et al. // Stem Cell Reviews and Reports. - 2013. - P. 1-8.

275. Springer, TA. Folding of the N-terminal, ligand-binding region of integrin alpha-subunits into a beta-propeller domain / T.A. Springer // Proc Natl Acad Sci USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 65-72.

276. Stegner, D. Targeting glycoprotein VI and the immunoreceptor tyrosinebased activation motif signalling pathway / D. Stegner, E.J. Haining, B. Nieswandt // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2014. - Vol. 34. - P. 1615-1620.

277. Storage of platelets at 4°C in platelet additive solutions prevents aggregate formation and preserves platelet functional responses / T.M. Getz, R.K. Montgomery, J.A. Bynum et al. // Transfusion. - 2016. - Vol. 56, № 6. - P. 1320-1328.

278. Synthesis and hypoglycemic activity of derivatives of 2,3-dihydrothiazolo[2,3-t]xanthine / F.A. Khaliullin, Zh.V. Mironenkova, A.Zh. Gil'manov et al. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1994. - Vol. 28, № 9. - P. 647649.

279. Takagi, J. C-terminal opening mimics "inside-out" activation of integrin alpha5 beta1 / J. Takagi, H.P. Erickson, TA. Springer // Nat Struct Biol. - 2001. - Vol. 8. - P. 412-416.

280. Targeting platelets in acute experimental stroke: Impact of glycoprotein Ib, VI, and IIb/IIIa blockade on infarct size, functional outcome, and intracranial bleeding / C. Kleinschnitz, M. Pozgajova, M. Pham et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 2323-2330.

281. The activation-induced decrease in the platelet surface expression of the glycoprotein Ib-IX complex is reversible / A.D. Michelson, S.E. Benoit, M.H. Kroll et al. // Blood. - 1994. - Vol. 83. - P. 3562-3573.

282. The anti-von Willebrand factor aptamer ARC1779 increases von Willebrand factor levels and platelet counts in patients with type 2b von Willebrand disease / P. Jilma-Stohlawetz, P. Knobl, J.C. Gilbert et al. // Thromb Haemost. - 2012. - Vol. 108. - P. 284-290.

283. The Canadian critical care nutrition guidelines in 2013: an update on current recommendations and implementation strategies / R. Dhaliwal, N. Cahill, M. Lemieux et al. // Nutr Clin Pract. - 2014. - Vol. 29. - P. 29-43.

284. The dimeric platelet collagen receptor GPVI-Fc reduces platelet adhesion to activated endothelium and preserves myocardial function after transient ischemia in

mice / T. Schönberger, M. Ziegler, O. Borst et al. // Am J Physiol Cell Physiol. - 2012.

- Vol. 303. - P. 757-766.

285. The effect of chronic platelet inhibition with low-dose aspirin on atherosclerotic progression and acute thrombosis: Clinical evidence from the physicians' health study / P.M. Ridker, J.E. Manson, J.E. Buring et al. // Am Heart J. -1991. - Vol. 122. - P. 1588-1592.

286. The effect of cilostazol on carotid intima-media thickness progression in patients with symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis / B.J. Kim, J.H. Rha, S.R. Kim et al. // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2014. - Vol. 23. - P. 1164-1170.

287. The Fab fragment of a novel anti-GPVI monoclonal antibody, OM4, reduces in vivo thrombosis without bleeding risk in rats / H. Li, S. Lockyer, A. Concepcion et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 1199-1205.

288. The facts that the physical-chemical properties of modern tablets distinguish them from natural food lumps / A. Urakov, N. Urakova, A. Reshetnikov et al. // IOP Conf. Series: Materials Science and Engineering. - 2017. - Vol. 175. - № 012012.

289. The first in vitro and in vivo assessment of anfibatide, a novel glycoprotein Ib antagonist, in mice and in a phase I human clinical trial / Y. Hou, X. Lei, B.X. Li et al. // Blood. - 2013. - Vol. 122. - P. 577.

290. The GPVI-Fc fusion protein revacept reduces thrombus formation and improves vascular dysfunction in atherosclerosis without any impact on bleeding times / M. Ungerer, Z. Li, C. Baumgartner et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - e71193.

291. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 1993.

- Vol. 329. - P. 673-82.

292. The humanized anti-glycoprotein Ib monoclonal antibody h6B4-Fab is a potent and safe antithrombotic in a high shear arterial thrombosis model in baboons / A. Fontayne, M. Meiring, S. Lamprecht et al. // Thromb Haemost. - 2008. - Vol. 100. -P. 670-677.

293. The Japanese guidelines for the management of sepsis / S. Oda, M. Aibiki, T. Ikeda et al. // Journal of Intensive Care. - 2014. - Vol. 2. - P. 55.

294. The phosphodiesterase inhibitor cilostazol induces regression of carotid atherosclerosis in subjects with type 2 diabetes mellitus: Principal results of the diabetic atherosclerosis prevention by cilostazol (DAPC) study: A randomized trial / N. Katakami, Y.S. Kim, R. Kawamori et al. // Circulation. - 2010. - Vol. 121. - P. 2584-2591.

295. Thrombin-receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes / P. Tricoci, Z. Huang, C. Held et al. // N Engl J Med. - 2012. - Vol. 366. - P. 20-33.

296. Ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischemic attack / S.C. Johnston, P. Amarenco, G.W. Albers et al. // N Engl J Med. - 2016. - Vol. 375. - P. 3543.

297. Ticagrelor vs. Clopidogrel in japanese, korean and taiwanese patients with acute coronary syndrome - randomized, double-blind, phase III PHILO study / S. Goto, C.H. Huang, S.J. Park et al. // Circ J. - 2015. - Vol. 79. - P. 2452-2460.

298. Towards effective and safe thrombolysis and thromboprophylaxis: Preclinical testing of a novel antibody-targeted recombinant plasminogen activator directed against activated platelets / X. Wang, J. Palasubramaniam, Y. Gkanatsas et al. // Circ Res. - 2014. - Vol. 114. - P. 1083-1093.

299. Travis, M.A. An unraveling tale of how integrins are activated from within / M.A. Travis, J.D. Humphries, M.J. Humphries // Trends Pharmacol Sci. -2003. - Vol. 24. - P. 192-197.

300. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein / L.W. Moreland, S.W. Baumgartner, M.H. Schiff et al. // N Engl J Med. - 1997. - Vol. 337. - P. 141-147.

301. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research: Guidance for Industry Q3C, 2012. - 27 p.

302. Ungerer, M. Novel antiplatelet drug revacept (dimeric glycoprotein VI-Fc) specifically and efficiently inhibited collagen-induced platelet aggregation without

affecting general hemostasis in humans / M. Ungerer, K. Rosport, A. Bultmann // Circulation. - 2011. - Vol. 123. - P. 1891-1899.

303. Urakov, A. Rheology and physical-chemical characteristics of the solutions of the medicines / A. Urakov, N. Urakova // J. Phys.: Conf. - 2015. - Vol. 602. - № 012043.

304. Urakov, A.L. Development of new materials and structures based on managed physical-chemical factors of local interaction / A.L.Urakov // IOP Conf. Ser.: Mater. Sci. Eng. - 2016. - Vol. 123. - № 012008.

305. Urakov, A.L. Local body temperature as a factor of thrombosis / A.L. Urakov, N.A. Urakova, A.A. Kasatkin // Thrombosis Research. - 2013. - Vol. 131, S1. - P. 79.

306. Use of cardiac marker in coronary artery disease. 1998 NACB SOLP Recommendations / A. Wu, F. Apple, B. Gibler et al. // National meeting American Association of Clinical Chemistry. - Chicago (Illinois). - 1998.

307. Vasilchenko, A.V. Medical, legal and economic aspects to diagnose selfmutilation, imitating deliberate acute surgical pathology. clinical case / A.V. Vasilchenko, A.M. Gareev // Creative surgery and oncology. - 2017. - Vol. 7, № 3. - P. 72-78.

308. Von Willebrand factor interaction with the glycoprotein Ilb/IIa complex. Its role in platelet function as demonstrated in patients with congenital afibrinogenemia / L. De Marco, A. Girolami, T.S. Zimmerman et al. // J Clin Invest. -1986. - Vol. 77. - P. 1272-1277.

309. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombosis / U.S. Tantry, F. Liu, G. Chen et al. // Expert Rev Cardiovasc Ther. - 2015. - Vol. 13. - P. 1293-1305.

310. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events / D.A. Morrow, E. Braunwald, M.P. Bonaca et al. // N Engl J Med. - 2012. - Vol. 366. - P. 1404-1413.

311. Walker, A. Single domain antibodies against the collagen signalling receptor glycoprotein VI are inhibitors of collagen induced thrombus formation / A. Walker, N. Pugh, S.F. Garner // Platelets. - 2009. - Vol. 20. - P. 268-276.

312. Weinberg, G.L. Lipid Emulsion Infusion: Resuscitation for Local Anesthetic and other Drug Overdose / G.L. Weinberg // Anesthesiology. - 2012. - Vol. 117, № 1. - P. 180-187.

313. Weiss, H.J. Abnormalities of factor VIII and platelet aggregation-use of ristocetin in diagnosing the von Willebrand syndrome / H.J. Weiss // Blood. - 1975. -Vol. 45. - P. 403-412.

314. Xu, X.R. Platelets and platelet adhesion molecules: Novel mechanisms of thrombosis and anti-thrombotic therapies / X.R. Xu, N. Carrim, M.A.D. Neves // Thromb J. - 2016. - Vol. 14. - P. 29.

315. Zahid, M. The future of glycoprotein VI as an antithrombotic target / M. Zahid, P. Mangin, S. Loyau // J Thromb Haemost. - 2012. - Vol. 10. - P. 2418-2427.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 - Рецепторы и антагонисты тромбоцитов: клинически используются

(черная надпись) и в разработке (серая надпись)...................................................16

Рисунок 2 - Структура рецептора ГП ПЬ-Ша тромбоцитов..................................28

Таблица 1 - Растворение ацетилсалициловой кислоты в условиях SATP...........50

Таблица 2 - Показатели антикоагуляционной активности исходных растворов

ДМСО, этанола и липидной эмульсии...................................................................50

Таблица 3 - Влияние растворителей на показатели агрегации тромбоцитов и связывания МкАт с рецептором тромбоцитов ГП ПЬ-Ша по интегринам CD61 и

CD41a..........................................................................................................................51

Таблица 4 - Влияние растворителей на спонтанную и АДФ-индуцированную

экспрессию Р-селектина............................................................................................52

Таблица 5 - Показатели корреляции антиагрегационной активности и

свободных рецепторов тромбоцитов ГП ПЬ-Ша по интегрину CD61.................53

Рисунок 4 - Корреляция показателей антиагрегационной активности и связывания с интегрином CD61 рецептора ГП ПЬ-Ша тромбоцитов для ДМСО,

ДМФ и диоксана........................................................................................................54

Таблица 6 - Показатели острой токсичности ДМСО, этанола и липидной

эмульсии.....................................................................................................................54

Таблица 7 - Показатели антиагрегационной и антикоагуляционной активностей

наиболее перспективных производных ксантина..................................................56

Рисунок 5 - Общая структура ряда производных тиетанилксантина с

наибольшей антиагрегационной активностью.......................................................57

Рисунок 6 - Структура 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина

гидрохлорида (соединение I)....................................................................................57

Таблица 8 - Влияние соединения I на гемолиз эритроцитов человека................64

Таблица 9 - Показатели антиагрегационной активности изученных веществ при индуктор-индуцированной агрегации тромбоцитов.............................................65

Таблица 10 - Показатели антиагрегационной активности изученных веществ

при индуктор-индуцированной агрегации тромбоцитов.......................................66

Таблица 11 - Проценты оставшихся позитивных тромбоцитов по МкАТ CD41a

и CD61 при предварительной инкубации исследуемых веществ.........................67

Таблица 12 - Показатели антиагрегационной активности изученных веществ

при индуктор-индуцированной агрегации тромбоцитов.......................................68

Рисунок 7 - Зависимость концентрация-эффект для соединения I (А) и

эптифибатида (Б).......................................................................................................68

Рисунок 8 - Примеры гистограмм: А- контроль, Б- пентоксифиллин, В-

соединение I, Г- эптифибатид..................................................................................69

Рисунок 9 - Корреляция показателей агрегации тромбоцитов и связывание с

интегринами CD61 и CD41a рецептора ГП ПЬ-Ша для соединения 1..................70

Таблица 13 - Показатели корреляции агрегации тромбоцитов и связывание с

интегринами CD41a и CD61 рецептора ГП ПЬ-Ша................................................70

Таблица 14 - Показатели экспрессии Р-селектина на тромбоцитах в присутствии изученных лекарственных препаратов в концентрациях эквимолярных 1С50

эптифибатида.............................................................................................................71

Рисунок 10 - Основные показатели кинетики формирования фибринового сгустка: задержка роста (А), скорость роста фибрина (Б), размер (В) и

плотность фибринового сгустка (Г) - в присутсвии изученных веществ............74

Таблица 15 - Показатели тромбоэластограмм в присутствии изучаемых веществ

в зависимости от активатора, Ме (25%-75%).........................................................75

Таблица 16 - Клинические и демографические характеристики

добровольцев..............................................................................................................77

Таблица 17 - Показатели системы гемостаза контрольной группы, Ме (25%-

75%).............................................................................................................................78

Таблица 18 - Клинические характеристики групп тромбоза.................................80

Таблица 19 - Показатели тромбоэластографии контрольной группы и групп тромбоза, Ме (25%-75%)..........................................................................................81

Таблица 20 - Выраженность агрегации тромбоцитов в контрольной и в группе

тромбоза, Ме (25%-75%)...........................................................................................83

Таблица 21 - Показатели антиагрегационной активности аспирина и пентоксифиллина на образцах артериальной и венозной крови пациентов с

тромбозом, Ме (25%-75%)........................................................................................85

Таблица 22 - Показатели антиагрегационной активности монафрама, эптифибатида и тирофибана на образцах артериальной и венозной крови

пациентов с тромбозом.............................................................................................86

Рисунок 11 - Влияние соединения I на ХЛ, связанную с генерацией активных

форм кислорода (А) и ПОЛ (Б)................................................................................87

Рисунок 12 - Влияние соединения I на ХЛ крови..................................................88

Рисунок 13 - Хроматограммы стандартного раствора соединения I в концентрациях: А-100 мкг/мл, В-10 мкг/мл. Б - спектр поглощения соединения

I. Г и Д - хроматограммы образца плазмы крови мыши........................................94

Рисунок 14 - Показатели "концентрация-время" плазмы крови мышей в

зависимости от способа введения соединения 1.....................................................95

Таблица 23 - Фармакокинетические параметры соединения I в плазме при

введении мышам в дозе 150 мг/кг..........................................................................96

Рисунок 15 - Показатели "концентрация-время" в гомогенатах почек в

зависимости от способа введения соединения I...................................................97

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.