Антитела к цитруллинированным белкам при ревматоидном артрите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат биологических наук Черкасова, Мария Владимировна

  • Черкасова, Мария Владимировна
  • кандидат биологических науккандидат биологических наук
  • 2015, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ14.03.10
  • Количество страниц 133
Черкасова, Мария Владимировна. Антитела к цитруллинированным белкам при ревматоидном артрите: дис. кандидат биологических наук: 14.03.10 - Клиническая лабораторная диагностика. Москва. 2015. 133 с.

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Черкасова, Мария Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Аутоантитела при ревматоидном артрите

1.2. Ревматоидный фактор

1.3. Антитела к цитруллинированным белкам

1.3.1. Общая характеристика антител к цитруллинированным белкам

1.3.2. Методы определения антител к цитруллинированным белкам при ревматоидном артрите

1.3.3. Клиническое значение антител к цитруллинированным белкам при ревматоидном артрите

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методика определения ^М ревматоидного фактора

2.2.2. Методика определения ^А ревматоидного фактора

2.2.3. Методы определения антител к циклическому цитруллинированному пептиду

2.2.4. Методика определения антител к модифицированному цитруллинированному виментину

2.2.5. Методика определения антикератиновых антител

2.2.6. Методы оценки клинической информативности определения антител к цитруллинированным белкам

2.2.7. Методы статистической обработки результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая информативность различных методов

определения антител к цитруллинированным белкам при

ревматоидном артрите

3.2. Ревматоидные факторы

3.2.1. ^М ревматоидный фактор

3.2.2. ^А ревматоидный фактор

3.3. Антитела к цитруллинированным белкам

3.3.1. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

3.3.2. Антитела к модифицированному цитруллинированному виментину

3.3.3. Антитела к кератину

3.3.4. Клинико-лабораторные особенности больных ревматоидным артритом в зависимости от позитивности по антителам к цитруллинированным белкам

3.4. Прогностические модели для диагностики ревматоидного

артрита

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Клиническая лабораторная диагностика», 14.03.10 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антитела к цитруллинированным белкам при ревматоидном артрите»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Ревматоидный артрит (РА) — системное воспалительное аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением синовиальной оболочки суставов, а также прогрессирующей деструкцией хрящевой и костной тканей [10,54,79,89,96,192]. Развитие РА сопровождается поликлональной активацией В-клеток и гиперпродукцией аутоантител, которые, активируя систему комплемента и лимфоциты (прямо или через образование иммунных комплексов), индуцируют воспаление и повреждение тканей организма [36,220]. В сыворотке крови и синовиальной жидкости больных РА выявляется широкий спектр органонеспецифических аутоантител: ревматоидные факторы (РФ), антитела к цитруллинированным белкам (АЦБ), 11А-ЗЗЛ1п1ШР-А2, иммуноглобулин-связывающему белку В1р/р68, глюкозо-6-фосфат изомеразе, кальпастатину, коллагену типа II, негистоновым хромосомальным белкам Н1УЮ1/2, карбамилированным белкам [27,60,112,130,180,195,222]. Наибольшее значение в лабораторной диагностике РА имеют серологические тесты, связанные с определением РФ и АЦБ. Результаты исследования РФ и антител к циклическому

цитруллинированному пептиду (АЦЦП) в сыворотке крови включены в новые классификационные критерии диагностики РА АСК/ЕиЬАЯ 2010 г. [18].

^М РФ - чувствительный, но недостаточно специфичный биомаркер РА, обнаруживающийся в сыворотках и при других ревматических заболеваниях, хронических инфекциях, болезнях легких, злокачественных новообразованиях, первичном биллиарном циррозе, а также в пожилом возрасте [189,209,242]. Выявление ^М РФ в высокой концентрации служит полезным тестом при прогнозировании быстропрогрессирующего деструктивного поражения суставов и развития системных проявлений РА

[190,222,229]. РФ часто обнаруживается при РА с полиартикулярным вариантом начала заболевания и внесуставными (системными) проявлениями. Положительные результаты исследования ^А РФ обладают определенной прогностической ценностью в отношении развития тяжелой эрозивной деструкции суставов у больных РА [105,223].

АЦБ - гетерогенная группа аутоантител, распознающих антигенные детерминанты белков, содержащих цитруллин, образующегося в результате посттрансляционной модификации остатков аргинина под действием фермента пептидиларгининдеиминазы. К семейству АЦБ относятся антиперинуклеарный фактор (АПФ), антикератиновые антитела (АКА), АЦЦП, антитела к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ), антитела к цитруллинированному фибриногену, цитруллинированным гистонам (НСР1 и НСР2), вирусным цитруллинированным пептидам (ЕВЫА1, ЕВЫА2), цитруллинированной а-энолазе и др.

АЦЦП - высокоспецифичный диагностический маркер РА, особенно на ранней стадии заболевания [14,40,63,115,117,230,241]. Определение АЦЦП имеет важное значение для диагностики серонегативного по РФ РА (частота обнаружения у ^М РФ-отрицательных больных составляет 20-40%), дифференциальной диагностики РА с другими ревматическими заболеваниями, прогнозирования тяжелого эрозивного поражения суставов. Обнаружение АЦЦП в сыворотке крови служит предиктором развития РА у здоровых лиц и у пациентов с ранним недифференцированным артритом [14,16,142,148,204,208,226]. Широкое распространение в лабораторной диагностике РА получило определение АМЦВ [28,65,217]. По сравнению с АЦЦП, АМЦВ обладают большей или сходной диагностической чувствительностью (ДЧ), но меньшей диагностической специфичностью (ДС) [16,123,163]. Полагают, что повышение уровня АМЦВ лучше ассоциируется с клинико-лабораторными показателями воспалительной

активности РА и развитием тяжелого деструктивного поражения суставов, чем АЦЦП [27,131,217,256].

В настоящее время выделяют АЦБ-позитивный и АЦБ-негативный субтипы РА, различающиеся по молекулярным механизмам патогенеза, тяжести течения заболевания и подходам к проводимой терапии [16,114,137,195,215,218]. АЦБ-позитивный РА характеризуется ускоренной рентгенологической прогрессией деструктивного поражения суставов, тяжелым течением болезни с повышением общей летальности и более частым развитием коморбидных состояний. Однако данные о взаимосвязи АЦБ с клинико-лабораторными показателями активности патологического процесса, наличием системных проявлений, тяжестью деструктивного поражения суставов при РА остаются противоречивыми и нуждаются в уточнении [58,109].

Важной проблемой иммунодиагностики РА является недостаточная стандартизация методов определения АЦБ [33,102,168,180,183,191]. Непрямая реакция иммунофлюоресценции (НРИФ), используемая для определения АПФ и АКА, не нашла широкого применения из-за технических трудностей, связанных со стандартизацией субстрата и субъективной оценкой результатов теста [33,83,99,250]. Недостатком исследования антифилаггриновых антител (АФА) методом иммуноблоттинга и иммуноферментного анализа (ИФА) является необходимость выделения высокоочищенных препаратов филаггрина человека, стандартизованных по содержанию ЦБ [168,183]. Кроме этого, отмечается низкая сопоставимость результатов ИФА АЦЦП и АМЦВ при использовании коммерческих наборов различных фирм-производителей, что обусловлено варьированием ДЧ и ДС тест-систем в зависимости от особенностей антигенов, реагентов и значений верхней границы нормы (ВГН). Недавно были разработаны новые тесты для выявления АЦБ - электрохемилюминесцентный (ЭХЛ) метод обнаружения АЦЦП в сыворотке крови и полуколичественный иммунохроматографический анализ (ИХА) АЦЦП и АМЦВ в сыворотке и

цельной крови с помощью тест-полосок [37,246]. Данные методы определения АЦБ существенно расширяют возможности лабораторной диагностики РА, однако их клиническое значение недостаточно изучено. Отсюда, актуальной задачей стандартизации лабораторных исследований при РА на постаналитическом этапе является сравнительный анализ показателей клинической информативности различных методов определения АЦБ с вычислением их ДЧ, ДС, отношения правдоподобия положительных и отрицательных результатов (ОППР и ОПОР), площади под ЯОС-кривой (ППК), что позволяет идентифицировать оптимальные тест-системы для диагностики РА [33,35,86,208]. Поскольку для РА характерно одновременное присутствие нескольких разновидностей аутоантител в одном образце сыворотки крови, несомненный интерес представляет изучение диагностической ценности многопараметрического исследования профиля АЦБ и РФ при данном заболевании. Полученные результаты могут иметь существенное значение для ранней диагностики РА и характеристики клинико - иммунологических субтипов данного гетерогенного заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить методические особенности определения АЦБ; оценить роль данных аутоантител в диагностике, оценке активности и тяжести деструктивных изменений суставов при раннем и развернутом РА.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить клиническую информативность различных методов определения АЦБ (ИФА, ЭХЛ, ИХА, НРИФ) в сыворотке крови при РА путем расчета ДЧ, ДС, ОППР, ОПОР и площади под ЯОС-кривой.

2. Определить уровни и частоту обнаружения АЦБ (АЦЦП, АМЦВ, АКА) и РФ в сыворотке крови при раннем и развернутом РА.

3. Сопоставить уровни АЦБ (АЦЦП, АМЦВ, АКА) и IgMßgA РФ в сыворотке крови с клинико-лабораторными показателями активности заболевания (DAS28, СОЭ, СРБ) и наличием внесуставных проявлений при раннем и развернутом РА.

4. Изучить связь между уровнями АЦБ (АЦЦП, АМЦВ, АКА), IgM/IgA РФ в сыворотке крови и выраженностью деструктивного поражения суставов при раннем и развернутом РА.

5. Сравнить показатели диагностической ценности исследования АЦБ (АЦЦП, АМЦВ, АКА) и IgM/IgA РФ в сыворотках крови больных с ранним и развернутым РА.

6. Разработать многопараметрическую прогностическую модель диагностики РА на основе определения АЦБ (АЦЦП, АМЦВ, АКА) и IgM/IgA РФ в сыворотке крови.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное изучение диагностической ценности различных методов определения АЦБ при РА на основе ИФА, ЭХЛ, ИХА и НРИФ. Показано, что данные методы, за исключением исследования АКА с помощью НРИФ, соответствуют категории "полезных" тестов для диагностики РА. Оптимальными показателями клинической информативности (ДС, Ol IUP и ППК) при РА обладают тест-системы для измерения АЦЦП в сыворотке крови с помощью ИФА (DIASTAT, "Axis Shield", Великобритания) и ЭХЛ (А-ССР, "Roche", Швейцария).

Доказано, что наиболее специфичным и информативным маркером для ранней диагностики РА является АЦЦП. Исследование АМЦВ, обладающих более высокой ДЧ, но меньшей ДС по сравнению с АЦЦП, может служить важным дополнительным тестом для диагностики РА у пациентов, негативных по IgM РФ и АЦЦП.

Показана взаимосвязь уровней АЦБ (АМЦВ, АЦЦП) с клинико-лабораторными показателями активности РА и рентгенологическими признаками суставной деструкции.

Многопараметрическая прогностическая модель на основе одновременного определения профиля аутоантител (IgM/IgA РФ, АЦЦП и АМЦВ) обладает лучшей ДЧ и диагностической эффективностью при РА, по сравнению с исследованием отдельных показателей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основе полученных данных определен комплекс наиболее клинически информативных методов определения АЦБ в сыворотке крови для диагностики РА.

ИХА целесообразно применять только в качестве скринингового экспресс-метода определения АЦБ у больных РА с обязательным последующим использованием стандартного ИФА для подтверждения результатов теста.

Обнаружение в сыворотках больных ^М РФ и АЦЦП рекомендуется использовать в качестве лабораторных критериев диагностики РА. Положительные результаты определения АМЦВ и ^А РФ могут служить дополнительными серологическими маркерами для диагностики РА у ^М РФ/АЦЦП-негативных пациентов.

Выявление высокопозитивных сывороточных уровней 1§М РФ, АЦЦП и АМЦВ тесно связано с быстропрогрессирующим деструктивным поражением суставов при РА.

Многопараметрический анализ IgM/IgA РФ, АЦЦП и АМЦВ повышает эффективность лабораторной диагностики РА на ранней стадии заболевания.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Методы определения АЦБ в сыворотке крови с использованием ИФА, ЭХЛ и ИХА являются «полезными» лабораторными тестами для диагностики РА. Наилучшими характеристиками диагностической ценности при РА обладают тест-системы для ИФА АЦЦП ("Б1А8ТАТ") и ЭХЛ АЦЦП

("А-ССР").

2. Наиболее специфичным и клинически информативным маркером для диагностики РА на ранней и развернутой стадии заболевания являются АЦЦП. АМЦВ отличаются большей ДЧ, но меньшей ДС и ОППР по сравнению с АЦЦП.

3. При РА увеличение концентрации ^М/^А РФ, АЦЦП и АМЦВ в сыворотке крови ассоциируется с активностью патологического процесса, повышение уровней АМЦВ и ^М РФ - с развитием внесуставных проявлений.

4. Высоко позитивные уровни АЦЦП, АМЦВ и ^М РФ отражают тяжесть деструктивного поражения суставов при РА.

5. Многопараметрический анализ профиля аутоантител (^М/^А РФ, АЦЦП, АМЦВ) увеличивает их диагностическую ценность при РА.

КОНКРЕТНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА В ПОЛУЧЕНИИ НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

На основе анализа имеющихся литературных данных автором совместно с научным руководителем определены цель и задачи исследования, выбраны оптимальные методы для проведения научной работы, разработаны протоколы исследований, сформированы специальные электронные базы для хранения, накопления и использования данных на 993 больного РА и 616 лиц контрольной группы; выполнена статистическая обработка материала. На клинической базе ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой автором лично проведены лабораторные исследования и

проанализированы их результаты, которые были обобщены, обсуждены и сопоставлены с литературными данными.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 28 печатных работ: 18 статей, в том числе 4 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК МО РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, и 11 тезисов в материалах российских и международных научных конференций, съездов и конгрессов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на Национальных днях лабораторной медицины России (Москва, 2010 - 2013), Межрегиональном форуме «Клиническая иммунология и аллергология - междисциплинарные проблемы» (Казань, 2012), Всероссийской научной конференции молодых ученых - медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 2012), I Евразийском конгрессе ревматологов (Алматы, 2012), VI Съезде ревматологов России (Москва, 2013).

Первичная экспертиза диссертации проведена на межлабораторной конференции ФГБНУ НИИР им.В. А.Насоновой 19 июня 2014 года.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 15 отечественных и 242

зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами и рисунками.

Работа выполнена на базе ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой (директор - академик РАН, профессор Е. Л. Насонов).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Аутоантитела при ревматоидном артрите

РА - аутоиммунное ревматическое заболевание (РЗ) неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов [10,54,79,89,96,192].

Патогенез РА связан с генетически детерминированной и индуцированной факторами внешней среды персистирующей активацией приобретенного и врожденного иммунного ответа против различных патогенов, что приводит к нарушению иммунологической толерантности в отношении собственных антигенов [10,61,78,134]. Ключевую роль в развитии синовиального воспаления и костной деструкции при РА играют активированные СБ4+ Т-хелперные (ТЬ) клетки, вызывающие активацию В-лимфоцитов и макрофагов, а также усиление продукции цитокинов [53,61,79]. Потеря В-клеточной толерантности при РА способствует выживанию аутореактивных клонов В-клеток и их дифференцировке в аутореактивные плазматические клетки, синтезирующие широкий спектр аутоантител [2,179].

Молекулярная природа аутоантигена, специфичного только для РА, остается неизвестной. В сыворотке крови и синовиальной жидкости больных РА выявляют аутоантитела к иммуновоспалительным факторам, цитруллинированным белкам (ЦБ), белкам синовиальной оболочки и хрящевой ткани, белкам теплового шока, убиквитированным внутриклеточным, ядерным и другим антигенам (табл.1) [20,38,42,54,59,62,206,228,234]. Основными серологическими маркерами РА являются ^М РФ и АЦЦП. Положительные результаты их определения входят в классификационные критерии РА и могут использоваться при оценке прогноза заболевания [18,22,148,161,195,208,231]. Клинико-патогенетическое значение других аутоантител, ассоциированных с РА, мало

изучено и их определение не получило широкого распространения в рутинной лабораторной диагностике.

Таблица 1.

Аутоантигены, выявляемые при РА

Антиген Источник

Иммуно-воспалительные факторы Fc-фрагмент IgG; эпитоп легких цепей каппа (RASFpl); молекулы В7-Н1 (PD-L1, CD274); HLA-DR; ИЛ-1а; ИЛ-8; рецептор конечных продуктов гликозилирования (RAGE) [69,90, 129,156, 162,236, 242]

АЦБ Кератин/ анти-перинуклеарный фактор/ филаггрин; циклический цитруллинирванный пептид; Sa- антиген/ виментин; фибриноген; фибринонектин; коллаген I и II типа; а-энолаза; эукариотический фактор инициации трансляции 4G1; гистоны; нуклеоплазмин В23; ядерный антиген 1 вируса Эпштейна-Барр; аспорин; катепсин D; ß-актин; альбумин; протеин-дисульфид изомераза; митохондриальная альдегиддегидрогенеаза; кэппирующий белок актиновых филаментов (CapZ); FUSE связывающие белки 1 и 2 [48,50, 51,87, 95,112, 133,145, 152,159, 181,183, 191,237, 250]

Компоненты синовиальной оболочки и хрящевой ткани Коллаген II, IX и X типа; хрящевой гликопротеин 39 (YKL-40); фибронектин; хондроцитарный антиген (СН65); бигликан (SLRP); олигомерный матриксный белок хряща (COMP) [24,29,55, 157,180, 198,210, 234]

Белки теплового шока Hsp65; Hsp70; Hsp90; иммуноглобулин-связывающий белок (Bip); индуцированный стрессом фосфопротеин 1 (STIP1) [39,87, 210]

Другие антигены Плазминоген; карбомилированные белки (СагР); гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин А2/В1 (RA33); фактор элонгации трансляции (eEFIA); кальпастатин; альдолаза А; дипептедил пептидаза; остеопонтин; глюкозо-б-фосфатизомераза; аннексии (липокортин); компоненты цитоплазмы нейтрофилов; кальретикулин; негистоновые белки хромосом (HMG1, HMG2); пептидил аргинин деиминаза; онкоген вирусного гомолога В1 (BRAF); фосфоглицераткиназа-1; карбоангидраза-III; ферритин; белок-3, связывающий инсулиноподобный фактор роста; сорцин, ядерный белок митотического аппарата-1; тяжелые цепи миозина, центромерный белок В; антигены SS-A/Ro и SS-B/La. [25,30, 68,87, 88,93, 97,121, 132,139, 140,149, 171,176, 177,187, 213]

1.2. Ревматоидный фактор

РФ, открытый Е. Waaler в 1940 г., представляет собой аутоантитела IgM, IgA и IgG классов, реагирующие с Fc-фрагментом IgG. В клинической практике наибольшее значение имеет IgM РФ, являющийся серологическим критерием диагностики РА [18,22,242]. Стандартные техники определения IgM РФ включают реакцию агглютинации сенсибилизированных IgG частиц латекса (латекс-тест) или эритроцитов барана (реакция Ваалер-Розе), иммунонефелометрический метод (ИНМ) и ИФА. Рекомендуются количественные методы измерения IgM РФ в международных единицах (МЕ/мл) в сыворотке крови (иммунонефелометрия, ИФА). Положительные результаты определения IgM РФ полуколичественными методами (латекс-агглютинация), даже в высоких титрах, должны рассматриваться как низко положительные [18]. При использовании общепринятого значения ВГН (1520 МЕ/мл) ДЧ IgM РФ составляет 50-90%, ДС: 80-93%, ОППР: 4,86, ОПОР: 0,38 [14,16,92,119,142,143,148,181,190,201,203,208]. IgM РФ чувствительный, но недостаточно специфичный маркер для диагностики РА, так как обнаруживается в сыворотках при других РЗ, хронических инфекциях, злокачественных новообразованиях и в пожилом возрасте (табл. 2).

Таблица 2.

Частота обнаружения IgM РФ при различных заболеваниях человека

Заболевание Частота обнаружения (%)

Ревматоидный артрит 50-90

Системная красная волчанка 15-35

Синдром Шегрена 75-95

Системная склеродермия 20-30

Полимиозит/дерматомиозит <10

Криоглобулинемия 40-100

Продолжение табл.2.

Заболевание Частота обнаружения (%)

Смешанное заболевание соединительной ткани 50-60

Инфекции:

Бактериальный эндокардит 25-50

Туберкулез <10

Сифилис <13

Паразитарные инфекции 20-90

Проказа 5-58

Вирусные инфекции (краснуха, корь, грипп) 15-65

Болезни легких: Саркоидоз 3-33

Интерстициальный легочный фиброз 10-50

Силикоз 30-50

Асбестоз 30

Первичный билиарный цирроз 45-70

Злокачественные новообразования: Солидные 5-25

Лимфопролиферативные до 50

Здоровые люди: моложе 70 лет <5

старше 70 лет до 25*

Примечание: *имеются данные об отсутствии увеличения концентрации РФ и частоты его обнаружения с возрастом.

^М РФ в высокой концентрации является полезным маркером для прогнозирования быстропрогрессирующего деструктивного поражения суставов и системных проявлений при РА [14,16,148,195,200,203,208]. При интерпретации результатов определения РФ необходимо учитывать

существование серонегативных по РФ вариантов заболевания. Серонегативный РА чаще встречается у женщин и больных с дебютом заболевания в пожилом возрасте, чем у мужчин и лиц с началом заболевания в среднем возрасте [8].

IgA РФ часто обнаруживается при РА с полиартикулярным вариантом начала заболевания и внесуставными (системными) проявлениями, при IgA-нефропатии, синдроме Шегрена, пурпуре Шенлейна-Геноха и инфекционном эндокардите. Обнаружение IgA РФ может обладать определенной прогностической ценностью в отношении развития тяжелой деструкции суставов[ 105,233]. IgG РФ обнаруживается при различных заболеваниях человека и в настоящее время его клиническое значение до конца не ясно [1].

1.3. Антитела к цитруллинированным белкам 1.3.1.Общая характеристика антител к цитруллинированным белкам

АЦБ - гетерогенная группа аутоантител, распознающих эпитопы белков и синтетических пептидов, содержащих аминокислоту цитруллин [180]. В настоящее время в сыворотках больных РА идентифицировано более 100 разновидностей АЦБ, включая антиперинуклеарный фактор (АПФ), антикератиновые антитела (АКА), антифилаггриновые антитела, антитела к цитруллинированному фибриногену, АЦЦП, АМЦВ, антитела к цитруллинированной а-энолазе, цитруллинированным гистонам (НСР1 и НСР2), вирусным цитруллинированным пептидам (EBNA1, EBNA2), [48,50,51,70,87,95,112,128,136,143,145,152,159,181,183,191,237,250] (табл. 1). ЦБ образуются в результате посттрансляционной модификации остатков аргинина под действием фермента пептидиларгининдеиминазы (ПАД) в присутствии ионов Са2+[182] (рис.1).

н о

AJk

i

н о

vA

\

\

Л.

Рисунок 1. Цитруллинирование белков

Цитруллинирование структурных белков является физиологическим процессом, сопровождающим дифференцировку и апоптоз различных клеток организма [47,63,168,241]. Согласно гипотезе W.J. van Venrooij, при РА факторы внешней среды (инфекции, курение, стресс) служат триггерными механизмами, запускающими массивную инфильтрацию синовиальной ткани воспалительными клетками [231,244]. Развитие синовита характеризуется усилением апоптоза иммуновоспалительных клеток, замедлением клиренса апоптотических клеток и активацией ПАД. Это приводит к цитруллинированию внутриклеточных белков, вторичной гибели клеток и высвобождению из клеток большого количества ЦБ и ПАД с последующим цитруллинированием внеклеточных белков. В синовиальной ткани больных РА ЦБ представлены виментином, а-энолазой, а- и [3- цепями фибрина [126,130,136,238]. Методом иммуногистохимического окрашивания показано накопление ЦБ в синовиальной ткани и при других воспалительных поражениях суставов, однако, в отличие от РА, оно не сопровождается продукцией АЦБ [126]. Полагают, что образование АЦБ при РА тесно связано с развитием патологического иммунного ответа на ЦБ

синовиальной оболочки вызывает их модификацию в виде обнаружения «скрытых» или формирования новых эпитопов. У больных РА, являющихся носителями аллелей HLA-DR4 (HLA-DRB 1*0401 и HLA-DRB 1*0404), цитруллинированные пептидные антигены, связанные на поверхности антиген-презентирующих клеток в виде высокоаффинного комплекса с общей аминокислотной последовательностью в третьей гипервариабельной области HLA-DR(31, получившей название «shared epitope-SE», распознаются

[67,73,101,145,180,181,237,240,250]. Цитруллинирование белков

Т-клеточным рецептором (TCR) и вызывают активацию аутореактивных CD4+ Т- клеток, что индуцирует синтез активированными В-клетками АЦБ [146]. Эти аутоантитела обладают способностью (прямо или через образование иммунных комплексов) активировать систему комплемента и воспалительные клетки, экспрессирующие Fey - рецептор, стимулируя синтез провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, рекрутируют новые иммунновоспалительные клетки в синовиальную ткань, поддерживая цикл хронического воспаления и деструкции тканей сустава (рис.2) [231].

Травма, инфекция, стресс, курени«

Гранулециты Моноциты Лимфоциты

4-

Клеточный рекрутин)

Апоптоз

Синс*имьнвя Воспаление Клеточный рекрутинг иммуновоспалительных пя&нь клеток

Замедление клиренса апоптотических клеток

Гиперпродукция

лровослалительиых / Активация ПАД

цитокинов

Активация

воспалительных, клеток экепреесирующих Fey-рецептор

Активация компонентов комплемента

Образование иммунных комплексов

Запуск продукции АЦБ и ПАД

Цитру лл ин и ро ван и е внеклеточных белков

Гиперпродукция АЦБ

Презентация цитруллинированных антигенов HLAII класса

Продукция АЦБ в других органах и тканях

Рисунок 2. Схема участия АЦБ в патогенезе РА.

В то же время, при наличии у больных «протективной» аллели Б11В 1*0402 антиген-презентирующие клетки не способны связывать ЦБ. Полученные результаты подтверждают, что иммунный ответ на ЦБ у больных РА может определяться носительством тех или иных молекул НЬА [101].

У пациентов с РА в синовиальной жидкости концентрация АЦЦП почти в полтора раза выше по сравнению с таковой в сыворотке крови, что указывает на локальное продуцирование этих антител клетками синовиальной оболочки [41]. Для определения этих антител в качестве антигена разработаны синтетические пептиды первого (АЦЦПь ЗН0ЕЗТОЗНЗКОНЗСКЗС35 Где X _ цитруллин), второго

(мщгт: ВДуздвбтжвнзкакраквоб ? и ^^ поколений (АЦЦПз

аминокислотная последовательность не опубликована) [181,202].

Виментин присутствует в мезенхимальных клетках, макрофагах, в синовии и фибробласт-подобных синовиоцитах (рис.3) [100,128,153,239, 248].

те (99)« &.2а/12 (27)« 2В1{60)*

112(18)" С-ч./—-"-

Рисунок 3. Структурная модель виментина.

Примечание: N - неспиральный головной домен; С - неспиральный хвостовой домен; 1А, 1В,2А, 2В1 и 2В2 - спиральные сегменты, Ь12, Ь2 - неспиральные участки-линкеры; ()*- число аминокислот.

Это белок молекулярной массой 55 кДа, входящий в состав тканей мезодермального происхождения [23]. Виментиновые филаменты участвуют в регуляции механических взаимодействий между хондроцитами и хрящевым матриксом [71]. Одним из ферментов, регулирующих полимеризацию виментиновых филаментов, является ПАД [23,104,107]. Результатом цитруллинирования виментина является трансформация его тонких внутриклеточных филаментов в аморфные скопления по периферии ядра [23,104]. Уоззепааг и соавт. предполагают, что виментин также способен цитруллинироваться в процесе апоптоза макрофагов в очаге ревматоидного воспаления [239]. Также, крайне интересными представляются данные о способности антител к цитруллинированному виментину (АЦВ) не только непосредственно связываться с остеокластами, но и стимулировать их формирование, тем самым усиливая процессы костной резорбции при РА [214]. В экспериментах по перекрестной реактивности показано, что с ЦЦП связывается лишь ничтожно малое количество АМЦВ, подтверждая наличие у этих антител различных антигенных детерминант [74]. Кроме этого, гиперпродукция АМЦВ в отличие от таковой у АЦЦП, в большей степени

Похожие диссертационные работы по специальности «Клиническая лабораторная диагностика», 14.03.10 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Черкасова, Мария Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова, Е. Н. Современные стандарты лабораторной диагностики ревматических заболеваний/ Е. Н. Александрова, А. А. Новиков, Е. Л. Насонов// М. - 2012. - С. 6 - 9.

2. Александрова, E.H. B-клетки при аутоиммунных ревматических заболеваниях// Е. Н. Александрова, А. А. Новиков, С. К. Соловьев и др.// Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб/ под. ред. акад. Е. Л. Насонова.- М.: ИМА-ПРЕСС. - 2011. - С. 8 - 46.

3. Александрова, Е. Н. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду при ревматоидном атрите/ Е.Н.Александрова, H.A. Чемерис, Д. Е. Каратеев// Тер. архив. - 2004. - № 12.- С. 64 - 68.

4. Герасимов, А. Н. Медицинская статистика: учебное пособие/ А. Н. Герасимов. - М.: ООО Медицинское информационное агентство, - 2007. -480 с.

5. Егоров, A.M., Теория и практика иммуноферментного анализа/ А. М. Егоров, О. П. Осипов, Б. Б. Дзантиев и др.// М.: Высшая школа, - 1991.- С. 246-251.

6. Кричевская, O.A.,. Некоторые методы оценки прогрессирования рентгенологических проявлений ревматоидного артрита/ O.A. Кричевская,. Д. В. Горячев, А. В. Смирнов, Ш. Ф. Эрдес// Научно-практическая ревматология, - 2007. - № 2. - С. 56 - 63.

7. Насонов, Е.Л. Ранняя диагностика и фармакотерапия ревматоидного артрита: новые рекомендации для ревматологов и терапевтов/ Е. Л. Насонов// Врач. - 2002. - № 9. - С. 3 - 7.

8. Насонов, Е.Л. Современные стандарты лабораторной диагностики ревматических заболеваний/ Е. Л. Насонов, Е. Н. Александрова// Москва. -2006. - С. 3.

9. Насонов, Е. JL Современные стандарты лабораторной диагностики ревматических заболеваний/ Е. JI. Насонов, Е. Н. Александрова// Москва. -2012.-С. 37 -38.

10. Насонов, Е. JI. Ревматоидный артрит/ E.JI. Насонов, Д. Е. Каратеев, Р. М. Балабанова //Ревматология. Национальное руководство под ред. Е. JI. Насонова, В. А. Насоновой// М.: ГЭОТАР - Медиа. - 2008. - С. 290 -331.

11. Насонов, E.JI. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом: Методическое пособие для врачей/ Е. JI. Насонов, Н. В. Чичасова, Г. Р. Имаметдинова// Москва, - 2001. - С. 4, 21 - 28.

12. Насонов, Е. JI. Антиперинуклеарный фактор и антитела к кератину: новые серологические маркеры ревматоидного артрита/ Е. JI. Насонов, В. 3. Штутман, А. И. Сперанский// Клинич. ревматол. - 1993. - № 2. - С. 20 - 24.

13. Новиков, A.A. Диагностическое значение антител к модифицированному циклическому виментину при раннем ревматоидном артрите/ А. А. Новиков, Е. Н. Александрова, Д. Е. Каратеев и соавт. //Клинич. лаборат. диагност. -2008. - № 8. - С. 27 - 29.

14. Новиков, А. А. Современные методы лабораторной диагностики ревматоидного артрита/ А. А. Новиков, Е. Н. Александрова, М. В. Черкасова и соавт.// Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 1. - С. 31 - 45.

15. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA/ О. Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера. - 2003. - 312 с.

16. .Aggarwal, A. Anti-citrullinated peptide antibody assays and their role in the diagnosis of rheumatoid arthritis/ A. Aggarwal, R. Nair// Arthr. Rheum. - 2009. -№ 61.-P. 1472- 1483.

17. Agrawal, S. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: association with severity of disease in established RA/ S. Agrawal, R. Misra, A. Aggarwal//Clin. Rheumatol. -2007. -№26. -P. 201 -204.

18. Aletaha, D. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria/ D. Aletaha, T. Neogi, A. Silman et al // Arthritis. Rheum. - 2010. - Vol. 62, - № 9, - P. 2569 -2581.

19. Alexiou, I. Diagnostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in Greek patients with rheumatoid arthritis/1. Alexiou, A. Germenis, A. Ziogas et al.// BMC Musculoskelet Disord. - 2007. - № 8. - P. 37.

20. Alivernini, S. Citrullination: the loss of tolerance and development of autoimmunity in rheumatoid arthritis/ S. Alivernini, A. Fedele, I. Cuoghi et al.// Reumatism - 2008. - № 60. - P. 85 - 94.

21. Amri, M. Anti-CCP antibodies, rheumatoid factors and anti-keratin antibodies: clinical value in established rheumatoid arthritis/ M. Amri, I. Sfar, H. S. Ounallah, T. Dhaouadi et al. //Tunis Med. - 2011. - Vol. 89.- № 3. - p. 231 - 235.

22. Arnett, F.C. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis/F.C. Arnett, S. M. Edworthy, D.A. Bloch et al.// Arthr. Rheum. - 1988. - № 31. - P. 315 - 324.

23. Asaga, H. Selective deimination of vimentin in calcium ionophore-induced apoptosis of mouse peritoneal macrophages/ H. Asaga, M. Yamada, T. Senshu //Biochem. Biophys. - 1998. - Vol. 243. - P. 641 - 646.

24.Atta, M.S. Investigation of the prevalence and clinical associations of antibodies to human fibronectin in systemic lupus erythematosus/ M.S. Atta, K. L. Lim, D. A. Ala'deen et. // Ann. Rheum. Dis. - 1995. -Vol. 54. - № 2. - P. 117 - 124.

25. Auger, I. New autoantigens in rheumatoid arthritis (RA): screening 8268 protein arrays with sera from patients with RA/1. Auger, N. Balandraud, J. Rak et al.//Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68. - № 4. - P. 591 - 594.

26. Avouac, J. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review/ J. Avouac, L. Gossec, M. Dougados// Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65. - P. 845 - 851.

27. Bang, H. Mutation and citrullination modifies vimentin to a novel autoantigen for rheumatoid arthritis/ H. Bang, K. Egerer, A. Gauliard et al.// Arthritis Rheum. -2007. - Vol. 56. - P. 2503 -2511.

28. Bang, H. Mutadet citrullinated vimentin (MCV) as a candidate autoantigen for diagnosis and monitoring of disease activity in rheumatoid arthritis/ H. Bang, K. Luthke, A. Gauliard et al.//Ann. Rheum. Dis. - 2006, Vol. 65, - suppl. 11, - P. 144.

29. Bang, H. Isolation and characterization of a cartilage-specific membrane antigen (CH65): comparison with cytokeratins and heat-shock proteins/ H. Bang, J. Mollenhauer, A. Schulmeister et al. //Immunology. -1994. - Vol. 81. - № 2. - P. 322 - 329.

30. Bär, J. Characterisation of human dipeptidyl peptidase IV expressed in Pichia pastoris. A structural and mechanistic comparison between the recombinant human and the purified porcine enzyme/ J. Bär, A. Weber, T. Hoffmann et al.// Biol. Chem. - 2003. - Vol. 384. - № 12 - P. 1553 - 1563.

31. Bas, S. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, IgM and IgA rheumatoid factors in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis/ S. Bas, S. Genevay, O. Meyer, C. Gabay// Rheumatology (Oxford). - 2003, Vol. 42. - № 5. - P. 677 -680.

32. Bas, S. Diagnostic tests for rheumatoid arthritis: comparison of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, anti-keratin antibodies and IgM rheumatoid factors/ S. Bas, T. V. Perneger, M. Seitz et al // Rheumatology (Oxford). - 2002. -Vol. 41.-P. 809-814.

33. Bizzaro, N. Antibodies to citrullinated peptides: a significant step forward in the early diagnosis of rheumatoid arthritis/ N. Bizzaro// Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2007. - Vol. 45. - № 2. - P. 150 - 157.

34.Bizzaro, N. Diagnostic accuracy of the anti-citrulline antibody assay for rheumatoid arthritis/ N. Bizzaro, G. Mazzanti, E. Tonutti et al. // Clin. Chem. .-

2001.-№47.-P. 1089- 1093.

35. Bizzaro, N. Combined use of the anti-filaggrin and anticyclic citrullinated peptide antibody assays for the diagnosisl8 Autoimmune Diseases of rheumatoid arthritis/ N. Bizzaro, P. Pasini, G. D. Mazzanti et al // Autoimmunity Reviews. -

2002. - vol. l.-P. 65.

36. Bizzaro, N. Are we at a stage to predict autoimmune rheumatic diseases?/ N. Bizzaro, R. Tozzoli, Y. Shoenfeld//Arthr. Rheum. - 2007.- Vol. 56.- P. 1736-1744.

37. Blackburn, G.F. Electrochemiluminescence detection for development of immunoassay and DNA probe assay for clinical diagnostics/ G. F. Blackburn, H. P. Shah, J. H. Keneten et al. // Clin. Chem. - 1991. - Vol.37. - № 9.- P.1534 - 1539.

38. Bläss, S.The immunologic homunculus in rheumatoid arthritis./ S. Bläss, J. M. Engel, G. R. Burmester// Arthritis Rheum. - 1999. - Vol.42. - P. 2499 - 2506.

39. Bläss, S. The stress protein BiP is overexpressed and is a major B and T cell target in rheumatoid arthritis/ S. Bläss, A. Union, J. Raymackers et al.// Arthritis Rheum. - 2001. - Vol. 44. - № 4. - P. 761 - 771.

40. Block, D. R. Analytical and clinical comparison of anti-CCP assays with rheumatoid factor for the diagnosis of rheumatoid arthritis./ D. R. Block, S. M. Jenkins, D. A. Dalenberg et al.//Clin. Chim. Act. - 2012. - Vol. 413. - № 11. - P. 1015-1017.

41. Bobbio-Pallavicini, F. Predictive value of antibodies to citrullinated peptides and rheumatoid factors in anti-TNF-alpha treated patients/ F. Bobbio-Pallavicini, R. Caporali, C. Alpini et al.// Ann. N. Y. Acad. Sei. - 2007,- Vol. 1109, - P. 287 -295.

42. Bodman-Smith, M.D. Antibody response to the human stress protein BiP in rheumatoid arthritis./ M. D. Bodman-Smith, V. M. Corrigall, E. Berglin et al. // Rheumatology (Oxford). - 2004. - Vol. 43. - P. 1283 - 1287.

43. Boire, G.Anti-Sa antibodies and antibodies against cyclic citrullinated peptide are not equivalent as predictors of severe outcomes in patients witch recent-onset polyarthritis/ G. Boire, P. Gosette, B. Combe et al.// Arthritis Res. Ther. - 2005. -№2 7. - P. 592 - 603.

44. Bombardieri, M. Role of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in discriminating patients with rheumatoid arthritis from patients with chronic hepatitis C infection-associated polyarticular involvement/ M. Bombardieri, C. Alessandri, G. Labbadia et al.// Arthritis. Res. Ther. - 2004. - Vol. 6. - № 2. - P. 137-141.

45. Bos, W.H. Arthritis development in patients with arthralgia is strongly associated with anti-citrullinated protein antibody status: a prospective cohort study/ W. H. Bos, G. J. Wolbink, M. Boers et al.// Ann. Rheum. Dis. - 2010. -Vol.69. - P. 490 - 494.

46. Bossuyt, P.M. The thin line between hope and hype in biomarker research/ P. M. Bossuyt // JAMA. - 2011. -Vol. 305. - P. 2229 - 2230.

47. Boumpas, T. Anti-citrulline antibodies in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis: evolving concepts/ T. Boumpas // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. - 2007. - Vol. 44. - № 4. - P. 339 - 363.

48. Burkhardt, H.Humoral immune response to citrullinated collagen type II determinants in early rheumatoid arthritis/ H. Burkhardt, B. Sehnert, R. Bockermann et al. // Eur. J. Immunol. - 2005. - Vol. 35. - № 5. - P. 1643 - 1652.

49. Cai, B.Performance evaluation of Elecsys analysis system for anti-cyclic citrullinated peptide detection in comparison with commercially available ELISA assays in rheumatoid arthritis diagnosis/ B. Cai, B. Wang, J. Liu et al.// Clin. Biochem. - 2011. - Vol. 44. - № 12. - P. 989 - 993.

50. Chang, X. Citrullination of fibronectin in rheumatoid arthritis synovial tissue/ X. Chang, R. Yamada, A. Suzuki et al. // Rheumatology. - 2005. - Vol. 44. - P. 1374- 1382.

51. Chapuy-Regaud, S. Fibrin deimination in synovial tissue is not specific for rheumatoid arthritis but commonly occurs during synovitides/ S. Chapuy-Regaud, M. Sebbag, D. Baeten et al.//J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. - № 8. - P. 5057 -5064.

52. Chenevier-Gobeaux, C.Evaluation of analytical and diagnostic performances of the anti-cyclic citrullinated peptides (anti-CCP) automated assay on Elecsys analyzer/ C. Chenevier-Gobeaux, C. Simonneau, O. Ekindjian et al.// Annales de Biologie Clinique. -2009. - Vol. 67. - № 4. - P. 405 - 410.

53. Choy, E.H. Selective modulation of T-cell co-stimulation: a novel mode of action for the treatment of rheumatoid arthritis/ E. H. Choy // Clin. Exp. Rheumatol. - 2009. - Vol. 27. - P. 510 - 515.

54. Choy, E.H. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis/.E.H.Choy, G. S. Panayi // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 907 -916.

55. Clague, R.B. The prevalence of serum IgG antibodies to type II collagen in American patients with rheumatoid arthritis/ R. B. Clague, K. Morgan, I. Reynolds et al.// Br. J. Rheumatol. - 1994. - Vol. 33. - № 4. - P. 336 - 338.

56. Coenen, D. Technical and diagnostic performance of 6 assays for the measurement of citrullinated protein/peptide antibodies in the diagnosis of rheumatoid arthritis/ D. Coenen, P. Verschueren, R. Westhovens et al.// Clin. Chem. - 2007. - Vol. 53. - № 3. - P. 498 - 504.

57. Cohen, J. A coefficient of agreement for nominal scales/ J. Cohen // Educ. Psychol. Measurement. - 1960. - Vol. 20. - P. 37 - 46.

58. Combe, B. EULAR recommendations for themanagement of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT)/ B. Combe, R. Landewe, C. Lukas et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2007. - Vol. 66. - № 1, P. 34 -45.

59. Conrad, K. From Pathogenesis to Therapy of Autoimmune Diseases/ K. Conrad, E K .L. Chan, M. J. Fritzler et al // Report on the 9th Dresden Symposium on Autoantibodies held in Dresden. - 2009. - Vol. 6. - P. 279 - 315.

60. Conrad, K. Profiling of rheumatoid arthritis associated autoantibodies/ K. Conrad, D. Roggenbuck, D. Reinhold, T. Dorner // Autoimmun. Rev. - 2010. - № 9.-P. 431 -435.

61. Cope, A.P. T cells in rheumatoid arthritis./ A .P. Cope // Arthritis. Res Ther. -2008.-№ 10. - Suppl. 1.

62. Courtenay, J. S. Immunisation against heterologous type II collagen induces arthritis in mice/ J. S. Courtenay, M. J. Dallman, A. D. Dayan et al. // Nature. -1980.-№283.-P. 666-668.

63. Curis, E. Almost all about citrulline in animals/ E. Curis, I. Nicolis et al.// Amino Acids. - 2005. - Vol. 29. - P. 177 - 205.

64. Damjanovska, L. The diagnostic value of anti-MCV antibodies in differentiating early inflammatory arthritis/ L. Damjanovska, M. M Thabet., E. W. N. Levarht et al // Arthritis. Res. Ther. - 2010. - Vol. 69. - № 4. - P.730 - 732.

65. Dejaco, C. Diagnostic value of antibodies against a modified citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis/ C. Dejaco, V. Klotz, H. Larcher et al // Arthritis Res. Ther. - 2006. - Vol. 8. - № 4. - P. 119 - 125.

66. de Rycke, L. Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extraarticular manifestations/ L. de Rycke, I. Peene, I. Hoffman et al.// Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. - P. 1587 - 1593.

67. Despres, N. The Sa system: a novel antigen-antibody system specific for rheumatoid arthritis/ N. Despres, G. Boire, F. J. Lopez-Longo et al.//J. Rheumatol. - 1994,-Vol. 21.-P. 1027- 1033.

68. Ditzel, H.J. Cloning and expression of a novel human antibody-antigen pair associated with Felty's syndrome/ H. J. Ditzel, Y. Masaki, H. Nielsen et al. // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. - 2000. - Vol. 97. - № 16. - P. 9234 - 9239.

69. Dong, H. Costimulating aberrant T cell responses by B7-H1 autoantibodies in rheumatoid arthritis/ H. Dong, S. E. Strome, E. L. Matteson et al.// J. Clin. Invest. -2003.-Vol. lll.-№3.-P. 363 -370.

70. Dubucquoi, S. Evaluation of anti-citrullinated filaggrin antibodies as hallmarks for the diagnosis of rheumatic diseases/ S. Dubucquoi , E. Solau-Gervais , D. Lefranc et al.//Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. - P. 415 - 419.

71. Durrant, L.A. Organisation of the chondrocyte cytoskeleton and its response to changing mechanical conditions in organ culture/ L. A. Durrant, C. W. Archer, M. Benjamin, J. R. Ralphs // J. Anat. - 1999. - Vol. 194. - P. 343 - 353.

72. Egerer, K. A new potential marker for the diagnosis and prognosis of the rheumatoid arthritis - anti-MCV (anti-Mutated - Citrullinated Vimentin)/ K. Egerer, H. Bang, K. Lüthke et al.// Z. Rheumatol. - 2005. - № 64. - P. 8 - 9.

73. El-Gabalawy, H.S. Anti-Sa antibodies: prognostic and pathogenetic significance to rheumatoid arthritis/ H. S. El-Gabalawy, J. A. Wilkins // Arthritis Res. Ther.- 2004. - № 6. - P. 86 - 89.

74. Engelmann, R. The anti-mutated citrullinated vimentin response classifies patients with rheumatoid arthritis into broad and narrow responders/ R. Engelmann, J. Brandt, M. Eggert et al.// J. Rheumatol. - 2009. - № 36. - P. 2670 -2674.

75. Engelmann, R.The impact of HLA-DRB alleles on the subclass titres of antibodies against citrullinated peptides/ R. Engelmann, M. Eggert, G. Neeck, B. Mueller-Hilke //Rheumatology. - 2010. - № 49. - P. 1862 - 1866.

76. Escalona, M. Anti-Sa sera from patients with rheumatoid arthritis contain at least 2 different subpopulations of anti-Sa antibodies/ M. Escalona, F. J. Lopez-Longo, C. M. Gonzalez et al. // J. Rheumatol. - 2002. - № 29. - P. 2053 - 2060.

77. Fathi, N. A. Diagnostic performance and predictive value of rheumatoid factor, anti-cyclic-citrullinated peptide antibodies and HLA-DRB 1 locus genes in rheumatoid arthritis/ N. A. Fathi, A. M. Ezz Eidin, E. Mosad et al. // Int. Arch. Med. - 2008. - № 20.

78. Fiocco, U. Co-stimulatory modulation in rheumatoid arthritis: the role of (CTLA4-Ig) abatacept./ U. Fiocco, P. Sfriso, F. Oliviero et al.// Autoimmun. Rev. -2008. - № 8. - P. 76 - 82.

79. Firestein, G. S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis./G. S. Firestein // Nature. - 2003. -Vol. 423. - P. 356 - 361.

80. Forslind, K. Prediction of radiological outcome in early RA in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP)/ K. Forslind, M. Ahlmen, K. Eberhardt et al.// Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. - P. 1090 -1095.

81. Fries, J. Measurement of patient outcome in arthritis / J. Fries, P. Spitz, R. Kraines, H. R. Holman // Arthritis Rheum. - 1980. - Vol. 23. - P. 137 - 145.

82. Gan, S. Q. Organization, structure, and polymorphisms of the human profilaggrin gene/ S. Q. Gan, O. W. McBride, W. W. Idler et al. // Biochemistry. -1990. - Vol. 29. - P. 9432 - 9440.

83. Genevay, S. An eight year prospective study of outcome prediction by antiperinuclear factor and antikeratin antibodies at onset of rheumatoid arthritis/ S. Genevay, G. Hauern, P. Verpillat et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2002. - Vol. 6. - P. 734 - 736.

84. Gibbons, L. J.Biologic therapy for rheumatoid arthritis. Clinical efficacy and predictors of response/ L. J. Gibbons, K. L. Hyrich // Blodrugs. - 2009. - № 23. - P. Ill - 124.

85. Girbal, N. E. The epitopes targeted by the rheumatoid arthritis - associated antifilaggrin autoantibodies are posttranslationally generated on various sites of (pro)filaggrin by deimination of arginine residues/ N. E. Girbal, J. J. Durieux, M. Arnaud et al. // J. Immunol. - 1999. - Vol. 162. - № 1. - P. 585 - 594.

86. Girelli, F. Is Anti Cyclic citrullinatedpeptide a useful laboratory test for the diagnosisof rheumatoid arthritis?/ F. Girelli, F. G. Foschi, E. Bedeschi et al.// European Annals of Allergy and Clinical Immunology. -2004. - vol. 36. - № 4. - P. 127-130.

87. Goeb, V. Candidate autoantigens identified by mass spectrometry in early rheumatoid arthritis are chaperones and citrullinated glycolytic enzymes/ V. Goeb, M. Thomas-L'Otellier, R. Daveau et al. // Arthritis Res. Ther. - 2009. - Vol. 11. -№2.-P. 38.

88. Gonzalez-Gronow, M.et al. Analysis of autoantibodies to plasminogen in the serum of patients with rheumatoid arthritis/ M. Gonzalez-Gronow, M. Cuchacovich, D. M. Grigg et al.// J. Mol. Med. (Berl). - 1996. - Vol. 74. - № 8. - P. 463 - 469.

89. Goronzy, J. J. Rheumatoid arthritis/ J. J. Goronzy, C. M. Weyand // Immunol. Rev. - 2005. - Vol. 204. -P. 55- 73.

90. Graudal, N. A. Autoantibodies against interleukin 1 alpha in rheumatoid arthritis: association with long term radiographic outcome/ N. A. Graudal, M. Svenson, U. Tarp et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2002. - Vol. 61.- № 7. - P. 598 - 602.

91. Greiner, A. Association of anticyclic citrullinated peptide antibodies, anti-citrullin antibodies, and IgM and IgA rheumatoid factors with serological

parameters of disease activity in rheumatoid arthritis/ A. Greiner, H. Plischke, H. Kellner, R. Gruber// Ann. N Y Acad. Sei. - 2005. - Vol. 1050. - P. 295 - 303.

92. Goldbach-Mansky, R. Rheumatoid arthritis associated autoantibodies in patients with synovitis of recent onset/R. Goldbach-Mansky , J. Lee , A. McCoy et al. // Arthritis Res. - 2000; № 2,- P. 236 - 243.

93. Goulding, N. J.Autoantibodies to recombinant lipocortin-1 in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus/N. J. Goulding, M. R. Podgorski, N. D. Hall et al.// Ann. Rheum. Dis. - 1989. - Vol. 48. - № 10. - P. 843 - 850.

94. Guidelines for immunologic laboratory testing in the rheumatic diseases: an introduction. American college of rheumatology ad hoc committee on immunologic testing guidelines // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol. 47. - P. 429 -433.

95. Hagiwara, T. Deimination of arginine residues in nucleoplasmin/B23 and histones in HL-90 granulocytes/ T. Hagiwara, K. Nakashima, A. Hirano et al.// Biochem. Biophys. Res. Commun. -2003. - Vol. 290. - P. 979 - 983.

96. Harris, E.D. Rheumatoid Arthritis: pathophisiology and implication for therapy/E. D. Harris //Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 322. - P. 1277 - 1289.

97. Hassfeld, W. Demonstration of a new antinuclear antibody (anti-RA33) that is highly specific for rheumatoid arthritis/ W. Hassfeld, G. Steiner, K. Hartmuth et al // Arthritis Rheum. - 1989. - Vol. 32. - № 12. - P. 1515 - 1520.

98. Hayem, G. Anti-Sa antibody is an accurate diagnostic and prognostic marker in adult rheumatoid arthritis/ G. Hayem, P. Chazerain, B. Combe et al // J. Rheumatol. - 1999. - Vol. 26. - P. 7 - 13.

99. Herold, M. Anti-CCP: history and its usefulness/ M. Herold, V. Boeser, E. Russe, W. Klotz // Clinical and Developmental Immunology. - 2005. - vol. 12. - № 2. - P. 131-135.

100. Herrmann, H. Intermediate filaments: from cell architecture to nanomechanics/ H. Herrmann, H. Bär, L. Kreplak et al.// Nature Reviews Molecular Cell Biology. -2007. - № 8. - P. 562 - 573.

101. Hill, A. J. Cutting edge: the conversation of arginine to citrulline allows for a high-affinity peptide interaction with the rheumatoid arthritis associated HLA-DRB 1*0401 MHC class II molecule/ A. J. Hill, S. Southwood, A. Sette et al. // J. Immunol. - 2003. - Vol. 17. - P. 538 - 541.

102. Hoet, R.M. Antiperinuclear factor, a marker autoantibody for rheumatoid arthritis: colocalisation of the perinuclear factor and profilaggrin/ R. M. Hoet, A. M. Boerbooms, M. Arends et al.//Ann. Rheum. Dis. -1991. - vol. 50. - P. 611-618.

103. Hoet, R. M. The antiperinuclear factor and antikeratin antibodies in rheumatoid arthritis. Springer Verlag/ R. M. Hoet, W. J. van Venrooij // Rheumatoid Arthritis. - 1992. - P. 299 - 318.

104. Hojo-Nakashima, I. Dynamic expression of peptidylarginine deiminase 2 in human monocytic leukaemia THP-1 cells during macrophage differentiation/ I. Hojo-Nakashima, R. Sato, K. Nakashima et al.// J. Biochem. - 2009. - Vol. 146. -P. 471 -479.

105. Houssien, D. A.Clinical significanse of IgA rheumatoid factor subclasses in rheumatoid arthritis/ D. A. Houssien, T. Jonsson, E. Davies, et al.// J. Rheumatol. -1997.-Vol. 24.-P. 2119-2122.

106. Hueber, W. Sensitivity and specificity of anti-Sa autoantibodies for rheumatoid arthritis/ W. Hueber, W. Hassfeld, J. S. Smolen et al.// Rheumatology. - 1999.-Vol. 38.-P. 155- 159.

107. Inagaki, M. Ca2+-dependent deimination-induced disassembly of intermediate filaments involves specific modification of the amino-terminal head domain/ M. Inagaki, H. Takahara, Y. Nishi et al.// J. Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264.-P. 1819- 1827.

108. Innala, L. Antibodies against mutated citrullinated vimentin are a better predictor of disease activity at 24 months in early rheumatoid arthritis than antibodies against cyclic citrullinated peptides/ L. Innala, H. Kokkonen, C. Eriksson et al.// J. Rheumatol. - 2008. - Vol. 35. - P. 1002 - 1008.

109. Kastbom, A. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project)/ A. Kastbom, G.

Strandberg, A. Lindroos, T. Skogh //Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. - № 9. -P. 1085-1089.

110. Katz, M. H. Multivariable analysis: a primer for readers of medical research/ M. H. Katz // Ann. Intern. Med. - 2003. - Vol. 138. - P. 644 - 650.

111. Kim, J. M.When does rheumatoid arthritis begin and why do we need to know?/ J. M. Kim, M. H. Weisman // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43. - № 3. -P. 473 - 484.

112. Kinloch, A. Identification of citrullinated alpha-enolase as a candidate autoantigen in rheumatoid arthritis/ A. Kinloch , V. Tatzer , R. Wait et al. // Arthritis. Res. Ther. - 2005. - Vol. 7. - P. 1421 - 1429.

113. Kirfela, J.Keratins: a structural scaffold with emerging functions/ J. Kirfela, T. M. Maginb, J. Reicheltb// Cell. Mol. Life Sci. - 2003. - Vol. 60. - P. 75 - 71.

114. Klareskog, L. Rheumatoid arthritis/ L. Klareskog, A. I. Catrina, S. Paget // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 659 - 672.

115. Koivula, M. K. Antibodies binding to citrullinated telopeptides of type I and type II collagens and to mutated citrullinated vimentin synergistically predict the development of seropositive rheumatoid arthritis./ M. K. Koivula, M. Heliovaara, H. Rissanen et al.// Ann. Rheum. Dis. - 2012. - Vol. 14. - № 2. - P. 23 - 27.

116. Kroot, E. J. The prognostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis/ E. J. Kroot, B. A. De Jong., M. A. Van Leeuwen et al.// Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43. - P. 1831 - 1835.

117. Kuna, A. T. Mutated citrullinated vimentin antibodies in rheumatoid arthritis./ A. T. Kuna // Clin. Chim. Acta. - 2012. - Vol. 413. - № 1. - P. 66 - 73.

118. Lakos, G. Anti-ciclic citrullinated peptide antibody isotypes in rheumatoid arthritis: association with disease duration, rheumatoid factor production and the presence of shared epitope/ G. Lakos, L. Soos, A. Fekete et al.// Ann. Rheum. Dis. - 2008. -Vol. 67. - Suppl. II, - P. 569.

119. Lee, D. M.Clinical utility of the anti-CCP assay in patients with rheumatic diseases/ D. M. Lee , P. H. Schur // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62. - P. 870 -874.

120. Liu, X. The role of anti-mutatedcitrullinated vimentin antibodies in the diagnosis of earlyrheumatoid arthritis/ X. Liu, R. Jia, J. Zhao, Z. Li // Journal of Rheumatology. -2009. - vol. 36. - № 6. - P. 1136 - 1142.

121. Locht, H. Characterisation of autoantibodies to neutrophil granule constituents among patients with reactive arthritis, rheumatoid arthritis and ulcerative colitis/ H. Locht, T. Skogh, A. Wiik // Ann. Rheum. Dis. - 2000. - Vol. 59.-№ 11.-P. 898-903.

122. Lopez-Longo, F. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide versus Anti-Sa Antibodies in Diagnosis of Rheumatoid Arthritis in an Outpatient Clinic for Connective Tissue Disease and Spondylarthritis/ F. Lopez-Longo, M. Rodriguez-Mahou, S. Sanchez-Ramon et al. // J. Rheumatol. - 2006. - Vol. 33. - P. 1476 - 1481.

123. Luime, J. J. Does anti-mutated citrullinated vimentin have additional value as a serological marker in the diagnostic and prognostic investigation of patients with rheumatoid arthritis? A systematic review/ J. J. Luime , E. M. Colin , J. M. Hazes , E. Lubberts // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69. - P. 337 - 344.

124. Lundberg, K. Rheumatoid arthritis-specific autoantibodies to an immunodominant epitope in citrullinated a-enolase cross-react with bacterial enolase," in Proceedings of the ACR/ K. Lundberg //Annual Scientific Meeting. -2007. - abstract № 1303.

125. Machold, K. P. Very recent onset rheumatoid arthritis: clinical and serological patient characteristics associated with radiographic progression over the first years of disease./ K. P. Machold, T. A. Stamm, V. P. Nell et al. // Rheumatology (Oxford). - 2007. - Vol. 46. - P. 342 - 349.

126. Makrygiannakis, D. Citrullination is an inflammation-dependent process/ D. Makrygiannakis, E. Klint, I. Lundberg et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65. -P. 1219- 1222.

127. Manole, Cojocaru. Clinical relevance of antikeratin antibodies in rheumatoid arthritis and symmetric polyarthritis associated with hepatitis C infection/ Manole Cojocaru, Inimioara Mihaela Cojocaru, Simona Alexandara Iacob // Jugoslov. Med. Biohem. -2006. - Vol. 25. - P. 17 - 20.

128. Marino va-Mutafchieva, L. Mesenchymal cells expressing bone morphogenetic protein receptors are present in the rheumatoid arthritis joint/ L. Marinova-Mutafchieva, P. Taylor, K. Funa et al. // Arthritis. Rheum. - 2000. - Vol. 43.-P. 2046-2055.

129. Marnell, L. L. Anti-class II beta-chain antibodies in the serum and synovial fluid of rheumatoid arthritis patients/ L .L. Marnell, R. P. Searles, S. M. Savage et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1990. - Vol. 55. -P. 263 - 272.

130. Masson-Bessiere, C. The major synovial targets of the rheumatoid arthritis-specific antifilaggrin autoantibodies are deiminated forms of the alpha- and beta-chains of fibrin/ C. Masson-Bessiere , M. Sebbag , E. Girbal-Neuhauser et al. // J. Immunol. - 2001. - Vol. 166. - P. 4177 - 4184.

131. Matsson, L. Antibodies against citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis/ L. Matsson, M. Mullazehi, M. Wick et al.// Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 58. - P. 36-45.

132. Matsumoto, I. How antibodies to a ubiquitous cytoplasmic enzyme may provoke joint-specific autoimmune disease/1. Matsumoto, M. Maccioni, D. M. Lee et al.// Nat. Immunol. - 2002. - Vol. 3. - № 4. - P. 360 - 365.

133. Matsuo, K. Identification of novel citrullinated autoantigens of synovium in rheumatoid arthritis using a proteomic approach./ K. Matsuo, Y. Xiang, H. Nakamura et al. // Arthritis. Res. Ther. - 2006. - Vol. 8. - № 6. - P. 175.

134. McGonale, D. A proposed classification of the immunological diseases/ D. McGonale, M. F. McDermott // PLoS Med. - 2006. - Vol. 3. - P. 1242 - 1248.

135. Mediwake, R. Use of anticitrullinated peptide and anti-RA33 antibodies in distinguishing erosive arthritis in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis/ R. Mediwake, D. A. Isenberg, G. A. Schellekens, et al // Ann. Rheum. Dis. - 2001. - Vol. 60. - P. 67 - 68.

136. Menard, H. Insights into rheumatoid arthritis derived from the Sa immune system/ H. Menard, E. Lapointe, M. Rochdi, et al.// Arthritis Res. - 2000. - Vol. 2. - P. 429 - 432.

137. Meyer, O. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage/ O. Meyer , C. Labarre , M. Dougados et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62. - P. 120 - 126.

138. Mewar, D. Independent associations of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor with radiographic severity of rheumatoid arthritis/ D. Mewar, A. Coote, D. J. Moore et al. // Arthritis Res. Ther. - 2006. -Vol. 8.-P. 128.

139. Mewar, D. Antiferritin antibodies discovered by phage display expression cloning are associated with radiographic damage in rheumatoid arthritis/ D. Mewar, D. J. Moore, S. Young-Min et al.// Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52. - № 12.-P. 3868 -3872.

140. Mimori, T. Autoantibodies to calpastatin (an endogenous inhibitor for calcium-dependent neutral protease, calpain) in systemic rheumatic diseases/ T. Mimori, K. Suganuma, Y. Tanami et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. -Vol. 92. - № 16. - P. 7267 - 7271.

141. Mutlu, N. Comparative erformance analysis of 4 different anti-citrullinated protein assays in the diagnosis of rheumatoid arthritis/ N. Mutlu, M. Bicakcigil, D. A. Tasan et al. // Journal of Rheumatology. -2009. - vol. 36. - № 3. - P. 491 - 500.

142. Nell, V. P. Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis/ V. P. Nell , K. P. Machold , T. A. Stamm . et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64. - P. 1731 - 1736.

143. Nielen, M. M. Antibodies to citrullinated human fibrinogen (ACF) have diagnostic and prognostic value in early arthritis/ M. M. Nielen, A. R. van der Horst , D. van Schaardenburg et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64. - P. 1199- 1204.

144. Nielen, M. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors/ M. Nielen, D. van Schaardenburg, H. Reesink et al .//Arthritis Rheum.- 2004. - Vol. 50.- P. 380 - 386.

145. Nienhuis, R. L. F. New Serum Factor in Patients with Rheumatoid Arthritis: The Antiperinuclear Factor/ R. L. F. Nienhuis, E. Mandema, C. Smids // Ann. Rheum. Dis. - 1964. - Vol. 23. - № 4. - P. 302 - 305.

146. Niewold, T. Anti-CCP antibody testing as a diagnostic and prognostic tool in rheumatoid arthritis/ T. Niewold, M. Harrison, S. Paget // Q. J. Med. - 2007. - Vol. 100. - P.193 —201.

147. Nijenhuis, S. Autoantibodies to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis: clinical performance and biochemical aspects of an RA-specifi c marker/ S. Nijenhuis, A. Zendman, E. Vossenaar et al. // Clin. Chim. Acta. -2004. - Vol. 350. -P. 17-34.

148. Nishimura, K. Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis/ K. Nishimura , D. Sugiyama, Y. Kogata et al.// Ann. Intern. Med. - 2007. - Vol. 146. - P. 797 - 808.

149. Niwa, M. Efficient isolation of cDNA clones encoding rheumatoid arthritis autoantigens by lambda phage surface display/ M. Niwa, K. Fukuoka, T. Fujimoto et al.//J. Biotechnol. -2004. - Vol. 114. - № 2.- P. 55 - 58.

150. Nogueira, L. Performance of two ELISAs for antifllaggrin autoantibodies, using either affinity purified or deiminated recombinant human filaggrin, in the diagnosis of rheumatoid arthritis/ L. Nogueira, M. Sebbag, C. Vincent et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2001. - Vol. 60. - P. 882 - 887.

151. Novikov, A.A. Diagnostic value of antibodies against a modified citrullinated vimentin, cyclic citrullinated peptide and IgM rheumatoid factor in early rheumatoid arthritis/ A. A. Novikov, E. N. Alexandrova, D. E. Karateev et al. / Ann. Rheum. Dis.-2007. - Vol. 66. - Suppl. II. - P. 333.

152. Okazaki, Y. Identification of citrullinated eukaryotic translation initiation factor 4G1 as novel autoantigen in rheumatoid arthritis/ Y. Okazaki, A. Suzuki, T. Sawada et al.// Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - Vol. 341. - № 1. - P. 94 - 100.

153. Ota, F. Activin A induces cell proliferation of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis/ F. Ota, A. Maeshima, S. Yamashita. et al.// Arthritis Rheum. -2003. - Vol. 48. - P. 2442 - 2449.

154. Leena, Paimela. Antikeratin antibodies: diagnostic and prognostic markers for early rheumatoid arthritis/ Leena Paimela, Marianne Gripenberg, Pekka Kurki et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. - 1992. - Vol. 51. - P. 743 - 746.

155. Pamela, L. Association of autoantibodies to filaggrin with an active disease in early rheumatoid arthritis/ L. Pamela, T. Palosio, K. Aho et al.// Ann. Rheum. Dis. -2001.-Vol. 60.-P. 32-35.

156. Peichl, P. Human neutrophil activating peptide/interleukin 8 acts as an autoantigen in rheumatoid arthritis/ P. Peichl, M. Ceska, H. Broell et al.// Ann. Rheum. Dis. - 1992. - Vol. 51. - № l.-P. 19-22.

157. Polgar, A. Elevated levels of synovial fluid antibodies reactive with the small proteoglycans biglycan and decorin in patients with rheumatoid arthritis or other joint diseases/ A. Polgar, A. Falus, E. Koo et al.// Rheumatology (Oxford). -2003. -Vol. 42. - № 4. - P. 522 - 527.

158. Pramod, Kumar Verma. Comparative Diagnostic Utilities of Anti-keratin Antibody and Anti-CCP2 Antibody in Rheumatoid Arthritis: A Brief Study/ Kumar Verma Pramod, Usha, Anjali, S. K. Saraf //International journal of pharmaceutical science and health care. - 2012. - Vol. 2. - № 1. - P. 32 - 38.

159. Pratesi, F. Deiminated Epstein-Barr virus nuclear antigen 1 is a target of anti-citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis/ F. Pratesi, C. Tommasi, C. Anzilotti et al. //Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54. - № 3. - P. 733 - 741.

160. Prevoo, M. Modified disease activity scores that include twenty-eight joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis/ M. Prevoo , M. van Hof, H. Kuper // Arthritis Rheum. -1995.-vol. 38.-P. 44-48.

161. Pruijn, G. J. The use of citrullinated peptides and proteins for the diagnosis of rheumatoid arthritis/ G. J. Pruijn, A. Wiik, van W. J. Venrooij // Arthritis Res. Ther. - 2010. - Vol. 12. - № 1. - P. 203.

162. Pullerits, R. Synovial fluid expression of autoantibodies specific for RAGE relates to less erosive course of rheumatoid arthritis/ R. Pullerits, M. Bokarewa, L. Dahlberg et al.//Rheumatology (Oxford). -2007. - Vol. 46. - № 8. - P. 1367 -1371.

163. Qin, X. Meta-analysis: diagnostic value of serum anti-mutated citrullinated vimentin antibodies in patients with rheumatoid arthritis/ X. Qin, Y. Deng, J. Xu. et al.//Rheumatol. Int. - 2011. - Vol. 31. - P. 785 - 794.

164. Quinn, M. A. Anti-CCP antibodies measured at disease onset help identify seronegative rheumatoid arthritis and predict radiological and functional outcome/ M. A. Quinn, A. K. S. Gough, M. J. Green et al. // Rheumatology. -2006. - vol. 45. - № 4. - P. 478-480.

165. Quismorio, F.P. Reactivity of serum antibodies to the keratin layer of rat eophagus in patients with rheumatoid arthritis/ F. P. Quismorio, R. L. Kaufman, T. Beardmore, E. S. Morgan //Arthritis Rheum. - 1983. - Vol. 26. - P. 494 - 949.

166. Rantapaa-Dahlqvist, S. Diagnostic and prognostic significance of autoantibodies in early rheumatoid arthritis/ S. Rantapaa-Dahlqvist //Scandinavian Journal of Rheumatology. -2005. - vol. 34. -№ 2. - P. 83 - 96.

167. Rantapaa-Dahlqvist, S. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis/ S. Rantapaa-Dahlqvist, B. de Jong, E. Berglin et al.//Arthritis. Rheum. - 2003. - Vol. 48. - P. 2741 -2749.

168. Raptopoulou, A. Anti-citrulline antibodies in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis: evolving concepts/ A. Raptopoulou, P. Sidiropoulos, M. Katsouraki, D. T. Boumpas // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. -2007. - vol. 44. - № 4. - P. 339 - 363.

169. Renger, F. Immediate determination of ACPA and rheumatoid factor - a novel point of care test for detection of anti-MCV antibodies and rheumatoid factor using a lateral-flow immunoassay/ F. Renger, H. Bang, E. Feist al. // Arthritis Res. Ther. -2010.-Vol. 12.-P. 120.

170. Riedemann, J. The use of second generation anti-CCP antibody (anti-CCP2) testing in rheumatoid arthritis—a systematic review/ J. Riedemann, S. Munoz, A.

Kavanaugh// Clin. Exp. Rheumatol. -2005. - Vol. 2. - P. 69 - 76.

171. Robert-Pachot, M. A new target for autoantibodies in patients witch rheumatoid arthritis/ M. Robert-Pachot, A. Desbos, A. Moreira et al. // Ann. NY Acad. Sei. - 2007. - Vol. 1108. - P. 382 - 391.

172. Rodrigues-Mahou, M. Association of Anti-Cyclic Citrullinated Peptide and Anti-Sa/Citrullinated Vimentin Autoantibodies in Rheumatoid Arthritis/ M. Rodrigues-Mahou, F. Lopez-Longo, S. Sanchez-Ramon et al.// Arthritis Rheum. (Arthritis Care & Res.). - 2006. - Vol. 55. - № 4. - P. 657 - 561.

173. Rojas-Serrano, J. Very recent onset arthritis: the value of initial rheumatologist evaluation and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in the diagnosis of rheumatoid arthritis./ J. Rojas-Serrano, R. Burgos-Vargas, L. L. Perez, et al. // Clin. Rheumatol. - 2009. - Vol. 28. - P. 1135 - 1139.

174. Roland, Moll. The human keratins: biology and pathology/ Moll Roland, Divo Markus, Langbein Lutz. // Rheumatology (Oxford). - 2001. - Vol. 35. - № 3. -P. 1224- 1227.

175. Ronnelid, J. Longitudinal analysis of citrullinated protein/peptide antibodies (anti-CP) during 5 year follow up in early rheumatoid arthritis: anti-CP status predicts worse disease activity and greater radiological progression/ J. Ronnelid, M. C. Wick, J. Lampa et al.// Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64. - P. 1744-1749.

176. Routsias, J. G. Calreticulin synthetic peptide analogues: anti-peptide antibodies in autoimmune rheumatic diseases/ J. G. Routsias, A. G. Tzioufas, M. Sakarellos-Daitsiotis et al. // Clin. Exp. Immunol. - 1993. - Vol. 91. - № 3. - P. 437 -441.

177. Sakata, M. Autoantibodies to osteopontin in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis/ M. Sakata, J. I. Tsuruha, K. Masuko-Hongo et al.// J. Rheumatol. - 2001. - Vol. 28. - № 7. - P. 1492 - 1495.

178. Salvador, G. Prevalence and clinical significance of anti-cyclic citrullinated peptide and antikeratin antibodies in palindromic rheumatism. An abortive form of rheumatoid arthritis?/ G. Salvador, A. Gomez, O. Vinas et al. // Rheumatology. -2003.-Vol. 42.-P. 972-975.

179. Samuels, J. Impaired early B cell tolerance in patients with rheumatoid arthritis/ J. Samuels, Y.S. Ng, C. Coupillaud et al..//J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 201.-P. 1659- 1667.

180. Schellekens, G. A. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies/ G. A. Schellekens , B. A. de Jong , F. H. van den Hoogen et al. // J. Clin. Invest. - 1998. -Vol. 101.-P. 273-281.

181. Schellekens, G. A. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide/ G. A. Schellekens, H. Visser,

B. A. de Jong et al. // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol .43. - № 1. - P. 55 - 63.

182. Schur, P. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies: diagnostic, predictive, and monitoring value in RA/ P. Schur // Int. J. Adv. Rheumatol. - 2005. - Vol. 3. -№ 3. - P. 77-83.

183. Sebbag, M. The antiperinuclear factor and the so-called antikeratin antibodies are the same rheumatoid arthritis-specific autoantibodies/ M. Sebbag, M. Simon,

C. Vincent et al. // J. Clin. Invest. -1995. - vol. 95. - P. 2672 - 2679.

184. Serre, G. Filaggrin (keratin) autoantibodies/ G. Serre, C. Vincent // Autoantibodies. - 1996. - P. 271 - 276.

185. Sghiri, R. Value of antimutated citrullinated vimentin antibodies in diagnosing rheumatoid arthritis/ R. Sghiri, E. Bouajina, D. Bargaoui et al.// Rheumatology International. -2008. - vol. 29. - № 1. - P. 59 - 62.

186. Shankar, S. Role of anti cyclic citrullinated peptide antibodies in erosive disease in patients with rheumatoid arthritis/ S. Shankar, R. Grover, R. Handa// Indian. J. Med. Res. - 2006. -Vol. 124. - P. 689 - 696.

187. Shi, J. Autoantibodies recognizing carbamylated proteins are present in sera of patients with rheumatoid arthritis and predict joint damage/ J. Shi, R. Knevel, P. Suwannalai et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2011. - Vol. 108. - № 42. - P. 17372- 17377.

188. Shidara, K. Comparison of the second and third generation anti-cyclic citrullinated peptide antibody assays in the diagnosis of Japanese patients with

rheumatoid arthritis/ K. Shidara, E. Inoue, E. Tanaka et al.// Rheumatol. Int. -2011.-Vol. 31.- №5.- P. 617-622.

189. Shmerling, R. H. The rheumatoid factor: an analysis of clinical utility/ R. H. Shmerling, T. L. Delbanco //Am. J. Med. - 1991. - Vol. 91. - P. 528 - 534.

190. Shmerling, R. H. How useful is the rheumatoid factor? An analysis of sensitivity, specificity, and predictive value/ R.H. Shmerling , T.L. Delbanco // Arch. Intern. Med. - 1992. - Vol. 152. - P. 2417.

191. Simon, M. The cytokeratin filament-aggregating protein filaggrin is the target of the so-called "antikeratin antibodies", autoantibodies specific for rheumatoid arthritis/ M. Simon, E. Girbal, M. Sebbag et al.// J. Clin. Invest. -1993. - vol. 92. -P. 1387-1393.

192. Smolen, J.S. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis/ J. S. Smolen, G. Steiner.//Nat. Rev. Drug. Discov. - 2003. - Vol. 2. - P. 473 - 488.

193. Snijders, G. F. Measurement characteristics of a new rapid anti-CCP2 test compared to the anti-CCP2 ELISA/ G. F. Snijders, A. A. den Broeder, K. Bevers et al.// Scan. J. Rheumatol. - 2008. - Vol. 37. - P. 151 - 154.

194. Snir, O. Autoantibody profiles toward specific citrullinated antigens in serum and synovial fluid of RA patients in Proceedings of the ACR/ O. Snir, M. Widhe, C. von Spee et al. // Annual Scientific Meeting. -2007. - abstract № 1437.

195. Song, Y. W. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: rheumatoid factors and anticitrullinated protein antibodies./ Y. W. Song, E. H. Kang //QJM. - 2010. - Vol. 103.-P. 139- 146.

196. Song, J. S. Comparison of Anti-Mutated Citrullinated Vimentin with Anti-Cyclic Citrullinated Peptide and Rheumatoid Factors for the Diagnosis of Rheumatoid Arthritis/ J. S. Song, G. B. Park, A. J. Park.// in Proceedings of the ACR: Annual Scientific Meeting. -2007. - abstract № 1893.

197. Soos, L. Clinical Evaluation of Anti-Mutated Citrullinated Vimentin by ELISA in Rheumatoid Arthritis/ L. Soos, Z. Szekanecz, Z. Szabo et al.//The Journal of Rheumatology. - 2007. - Vol. 34. - № 8. - P. 1658 - 1663.

198. Souto-Carneiro, M.M. Human monoclonal rheumatoid synovial B lymphocyte hybridoma with a new disease-related specificity for cartilage oligomeric matrix protein/ M. M. Souto-Carneiro, H. Burkhardt, E. C. Müller et al.// J. Immunol. - 2001. - Vol. 166. - № 6. - P. 4202 - 4208.

199. Steinbrocker, O. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis/ O. Steinbrocker, C. Traeger, R. Batterman // J. Amer. Med. Assoc. - 1949. - Vol. 140. - № 8. - P. 659 - 662.

200. Steiner, G. Pathogenic and clinical relevance of rheumatoid arthritis associated autoantibodies. From pathogenesis to therapy of autoimmune diseases/ G. Steiner, M. Hoffman // Autoantigens, autoantibodies, autoimmunity. -2009. -Vol. 6. - P. 279 - 295.

201. Suzuki, K. High diagnostic performance of ELISA detection of antibodies to citrullinated antigens in rheumatoid arthritis/ K. Suzuki, T. Sawada , A. Murakami et al.// Scand. J. Rheumatol. - 2003. - Vol. 32. - P. 197 - 204.

202. Swart, A. Third generation anti-citrullinated peptide antibody assay is a sensitive marker in rheumatoid factor negative rheumatoid arthritis/ A. Swart, R. W. Burlingame, I. Gürtler et al.// Clin. Chim. Acta. - 2012. - Vol. 414. - P.266-272.

203. Swedler, W. Routine measurement of IgM, IgG, and IgA rheumatoid factors: high sensitivity, specificity, and predictive value for rheumatoid arthritis/ W. Swedler , J. Wallman , C. J. Froelich , M . Teodorescu // J. Rheumatol. - 1997. -Vol. 24.-P. 1037- 1044.

204. Syversen, S. W. High anti-cyclic citrullinated peptide levels and an algorithm of four variables predict radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis: results from a 10-year longitudinal study/ S.W. Syversen , P.I. Gaarder , G. L. Göll et al. //Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67. - P. 212 - 217.

205.Syversen, S. W. Prediction of radiographic progression in rheumatoid arthritis and the role of antibodies against mutated citrullinated vimentin: results from a 10-year prospective study/ S. W. Syversen, G. L. Göll, D. van der Heijde et al.// Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 69. - P. 345.

206. Szäntö, S. Induction of arthritis in HLA-DR4-humanized and HLA-DQ8-

humanized mice by human cartilage proteoglycan aggrecan but only in the presence of an appropriate (non-MHC) genetic background. / S. Szäntö, T. Bärdos, Z. Szabo et al.//Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50. - P. 1984 - 1995.

207. Szekanecz, Z. The INOVA CCP3.1 IGA/IGG ELISA represents significant improvement in the laboratory diagnosis of rheumatoid arthritis/ Z. Szekanecz, J. Tumpek, Z. Szabö et al.// Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67 (Suppl. II). - P. 568.

208. Taylor, P. A systematic review of serum biomarkers anti-cyclic citrullinated Peptide and rheumatoid factor as tests for rheumatoid arthritis/ P. Taylor ,J. Gartemann, J. Hsieh et al.// Autoimmune. Dis. - 2011. - 815038.

209. Tigh, H. Rheumatoid factor/ H. Tigh, D. Carson // Textbook of rheumatology.

- Philadelphia: WB Saunders. - 1997. - P. 241 - 249.

210. Tishler, M. Anti-heat-shock protein antibodies in rheumatic and autoimmune diseases/ M. Tishler, Y. Shoenfeld // Semin. Arthritis Rheum. -1996. - Vol. 26. - № 2.-P. 558 - 563.

211. Turesson, C. Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptides are associated with severe extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis/ C. Turesson, L. T. Jacobsson, G. Sturfeit et al.// Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66. -P. 59 - 64.

212. Uesugi, H. Prevalence and characterization of novel pANCA, antibodies to the high mobility group non-histone chromosomal proteins HMG1 and HMG2, in systemic rheumatic diseases/ H. Uesugi, S. Ozaki, J. Sobajima et al. // J. Rheumatol. - 1998. - Vol. 25. - № 4. - P. 703 - 709.

213. Ukaji, F. Serum samples of patients with rheumatoid arthritis contain a specific autoantibody to "denatured" aldolase A in the osteoblast-like cell line, MG-63/ F. Ukaji, I. Kitajima, T. Kubo et al. //Ann. Rheum. Dis. - 1999. - Vol. 58.

- № 3. - P. 169- 174.

214. Ulrike, Harre. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin/ Harre Ulrike, Georgess,Dan, Bang Holger et al.//J. Clin. Invest. - 2012. - Vol. 122. - № 5. - P. 1791 - 1802.

215. Ursum, J. Different properties of ACPA and IgM-RF derived from a large dataset: further evidence o two distinct autoantibody systems/ J. Ursum, W. H. Bos, R. J. van de Stadt et al.// Arthritis Res. Ther. - 2009. - Vol. 11. - P. 7.

216. Ursum, J. Antibodies to mutated citrullinated vimentin and diseaseactivity score in early arthritis: a cohort study/ J. Ursum, M. M. J. Nielen, D. van Schaardenburg et al. // Arthritis Research and Therapy. - 2008. - vol. 10. - № 1. -article R12.

217. Ursum, J. The value of antibodies to mutated citrullinated vimentin in early arthritis/ J. Ursum, D. Schaardenburg, M. Nielen // Ann. Rheum. Dis. - 2007. -Vol. 66. - suppl. 11.-P. 339.

218. Valesini, G. Anticitrullinate antibodies and rheumatoid factors: two distinct autoantibody systems/ G. Valesini, C. Alessandri // Arthritis Res. Ther. - 2009. -Vol. 11.-P. 125.

219. Vallbracht, I. Diagnostic and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis/ I. Vallbracht, J. Rieber, M. Oppermann et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. -№9.-P. 1079-1084.

220. Vallerskog, T. Treatment with rituximab affects both the cellular and the humoral arm of the immune system in patients with SLE/ T. Vallerskog, I. Gunnarsson, M. Widhe et al.// Clin. Immun. - 2007. - Vol. 122. - P. 62 - 74.

221. van Beers, J.J.B.C. Two major classes of rheumatoid arthritis: CCP distinguishes between ACPA-positive and ACPA-negative RA/ J.J.B.C van Beers, W. J. van Venrooij, G. J. M. Pruijn // Autoantigens, autoantibodies, autoimmunity. -2009.-Vol. 6.-P. 265-277.

222. van Boekel, M. A. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value/ M.A. van Boekel, E.R. Vossenaar , van den F.H. Hoogen, W. J. van Venrooij // Arthritis Res. - 2002. - Vol. 4. - P. 87 - 93.

223. van der Heijde, D.M. How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method/ D. M. van der Heijde //J. Rheumatol. - 1999. - Vol. 26. - № 3. - P. 743 - 745.

224. van der Linden, M. P. Value of anti-modified citrullinated vimentin and third-generation anti-cyclic citrullinated peptide compared with second-generation anti-cyclic citrullinated peptide and rheumatoid factor in predicting disease outcome in undifferentiated arthritis and rheumatoid arthritis/ M. P. van der Linden , D. van der Woude, A. Ioan-Facsinay et al.// Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 60. - P. 2232 -2241.

225. van Gaalen, F. A. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study/ F. A. van Gaalen, S. P. Linn-Rasker, W. J. van Venrooij et al. // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50. - P. 709 - 715.

226. van der Helm-van Mil, A. H. A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions/ A. H. van der Helm-van Mil, S. le Cessie , H. van Dongen et al.// Arthr. Rheum. - 2007. - Vol. 56. - P. 433 - 440.

227. van der Woude, D. Fine specificity of the anti-citrullinated protein antibody response in relationship to the disease course of rheumatoid arthritis/ D. van der Woude, A. Ioan-Facsinay, C. Schwarte et al.// Annals of the Rheumatic Diseases. -2008. - vol. 67. - suppl. 2. - P. 75.

228. Van Eden, W. Stress, heat shock proteins, and autoimmunity: how immune responses to heat shock proteins are to be used for the control of chronic inflammatory diseases/ W. Van Eden, G. Wick, S. Albani, I. Cohen.// Ann. N Y Acad. Sci. - 2007. - Vol. 1113. - P. 217 - 237.

229. van Leeuwen, M. A.. IgM, IgA, and IgG rheumatoid factors in early rheumatoid arthritis predictive of radiological progression?/ M.A. van Leeuwen , J. Westra, P.L. van Riel et al. // Scand. J. Rheumatol. - 1995. - Vol. 24. - P. 146-153.

230. Van Venrooij, W. J. Anti-CCP antibody, a marker for the early detection of rheumatoid arthritis/ W. J. Van Venrooij, J J. B. C. Van Beers, G. J. M. Pruijn // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2008. - vol. 1143. - P. 268 - 285.

231. van Venrooij, W. J. Anti-CCP antibodies: the past, the present and the future/ W. J. van Venrooij, J. J. van Beers, G. J. Pruijn // Nat. Rev. Rheumatol. - 2011. -

Vol. 7.-№7.-P. 391 -398.

232. Vasiliauskiene, L. Prevalence and clinical significance of anti-keratin antibodies and other serological markers in Lithuanian patients with rheumatoid arthritis/ L. Vasiliauskiene, A. Wiik, M. Hoier-Madsen// Ann. Rheum. Dis. - 2001. -Vol. 60.-P. 459-466.

233. Vencovsky, J. Autoantibodies can be prognostic markers of an erosive disease in early rheumatoid arthritis/ J. Vencovsky, S. Machacek, L. Sedova et al.// Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62. - P. 427 - 430.

234. Verheijden, G. F. Human cartilage glycoprotein-39 as a candidate autoantigen in rheumatoid arthritis./ G. F. Verheijden, A. W. Rijnders, E. Bos et al.// Arthritis Rheum. - 1997. - Vol. 40. - P. 1115 - 1125.

235. Vincent, C. Immunoblotting detection of autoantibodies to human epidermis filaggrin: a new diagnostic test for rheumatoid arthritis/ C. Vincent, M. Simon, M. Sebbag et al.// J. Rheumatol. - 1998. - Vol. 25. - № 5. - P. 838 - 846.

236. von Landenberg, P. A new antigenic epitope localized within human kappa light chains specific for rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus/ P. von Landenberg, C. von Landenberg, M. Gründl et al. // J. Autoimmun. - 1999. -Vol. 13.-№ l.-P. 83 - 87.

237. Vossenaar, E. R. Rheumatoid arthritis specific anti-Sa antibodies target citrullinated vimentin/ E. R.Vossenaar, N. Despres, E. Lapointe et al. //Arthritis Res. Ther. - 2004. - Vol. 6. - P. 142 - 150.

238. Vossenaar, E. Citrullination of synovial proteins in murine models of rheumatoid arthritis/ E. Vossenaar, S. Nijenhuis, M. Helsen, et al. // Arthritis Rheum. - 2003. - Vol. 48. - № 9. - P. 2489 - 2500.

239. Vossenaar, E. R. Expression and activity of citrullinating peptidylarginine deiminase enzymes in monocytes and macrophages/ E. R. Vossenaar, T. R. Radstake, A. van der Heijden et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. - P. 373 -381.

240. Vossenaar, E. R. The presence of citrullinated proteins is not specific for rheumatoid synovial tissue/ E. R. Vossenaar, T. J. Smeets, M. C. Kraan, et al.// Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50. - № 11. - P. 3485 - 3494.

241. Vossenaar, E. R. Citrullinated proteins: sparks that may ignite the fire in rheumatoid arthritis/ E .R. Vossenaar, van W. J. Venrooij // Arthritis Res. Ther. -2004.-vol. 6.-P. 107-111.

242. Waaler, E. On the occurance of factoring human serum activating the specific agglutination of sheep blood carpuscule/ E. Waaler // Acta. Pathol. Microbiol. Immunol. Scand. - 1939. - Vol. 17. - P. 172 - 182.

243. Wagner, E. Antibody against mutated citrullinated vimentin: a new sensitive marker in the diagnosis of rheumatoid arthritis/ E. Wagner, M. Skoumal, P. M. Bayer, K. Klaushofer//Rheumatol. - 2009. -Vol. 29 - P. 1315 - 1321.

244. Walther, J. An important step towards completing the rheumatoid arthritis cycle/ J. Walther, W. J. van Venrooij and Ger JM Pruijn// Arthritis Research & Therapy. - 2008. - Vol. 10. - P. 117.

245. Wener, M. Multiplex, megaplex, index, and complex: the present and future of laboratory diagnostics in rheumatology/ M. Wener // Arthritis Research & Therapy. - 2011. -Vol. 13. - P. 134.

246. Wong, C. E. Lateral Flow Immunoassay/ C. E. Wong, H. Y. Tse// Springer. -2009. - P. 3 - 5.

247. Xie, Q. B. Predictive values of anti-cyclic citrullinated peptide antibody, antikeratin antibody and rheumatoid factor in diagnosing articular erosions in patients with rheumatoid arthritis/ Q. B. Xie, G. Yin// Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. -2009. - Vol. 40, - № 3. - P. 508 - 512.

248. Xue, C. Characterisation of fibroblast-like cells in pannus lesions of patients with rheumatoid arthritis sharing properties of fibroblasts and chondrocytes/ C. Xue, M. Takahashi, T. Hasunuma et al.// Ann. Rheum. Dis. - 1997. - Vol. 56. - P. 262 - 267.

249. Youinou, P. Antikeratin antibodies in serum and synovial fluid show specificity for rheumatoid arthritis in a study of connective tissue diseases/ P.

Youinou, P. L. Goff, C. B. Colaco et al.// Ann. Rheum. Dis. J1985. - Vol. 44. - P. 450 - 454.

250.Young, B. J. Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis/ B. J. Young, R. K. Mallya, R. D. Leslie et al.// Br. Med. J. - 1979. - Vol. 2. - P. 97 - 99.

251. Zablocki, R. W. A Novel Diagnostic Marker for RA, Anti-MCV/ R. W. Zablocki, A. Van der Helm-van Mil, T. Huizinga , S. Rao// Arthritis Rheum. -2010. - Vol. 62. - Suppl 10. - P. 660.

252. Zendman, A. Use and significance of anti-CCP autoantibodies in rheumatoid arthritis/ A. Zendman, W. van Venrooij, G. Pruijn// Rheumatology. - 2006. - Vol. 45.-P. 20-25.

253. Zeng, X. Diagnostic value of anticyclic citrullinated peptide antibody in patients with rheumatoid arthritis/ X. Zeng, M. Ai, X. Tian et al.// J. Rheumatol. -2003.-Vol. 30.-P. 1451 - 1455.

254. Zhao, J. Is it necessary to combine detection of anticitrullinated protein antibodies in the diagnosis of rheumatoid arthritis?/ J. Zhao, X. Liu, Z. Wang et al.// J. Rheumatol. - 2010. - Vol. 37. - № 12. - P. 2462 - 2465.

255. Zhou, X. Conceptual and methodological issues relevant to cytokine and inflammatory marker measurements in clinical research/ X. Zhou, M. S. Fragala, J. McElhaney et al.// Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2010. - Vol. 13. - № 5. -P. 541 -547.

256. Zimmermann, C. Diagnostic value of anti-ccp and anti-mutated citrullinated vimentin (MCV) testing in patients with rheumatoid arthritis/ C. Zimmermann, E. Hoefler, G. Steiner //Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67. - Suppl. II. - P. 149.

257. Zweig, M. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine/ M. Zweig, G. Campbell// Clinical Chemistry. - 1993. - Vol. 39. - № 8. - P. 561 - 577.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.