Ассоциации полиморфных вариантов генов CCK, CCK1R, CCK2R и MTHFR с социально значимыми неврологическими заболеваниями человека: паническое расстройство, мигрень тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Коробейникова, Любовь Александровна

• Коробейникова, Любовь Александровна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Коробейникова, Любовь Александровна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Паническое расстройство

1.1.1. Общие сведения о паническом расстройстве

1.1.2. Эпидемиология

1.1.3. Клинические проявления

1.1.4. Этиология заболевания

1.2. Генетика панического расстройства

1.2.1. СОМТ

1.2.2. МАО-А

1.2.3. А2аАК

1.2.4. АСЕ

1.2.5. Серотонинергическая система

1.2.5.1. НТША

1.2.5.2. НТК2А

1.2.5.3. НТТ

1.2.5.4. ТРН1 и ТРН

1.2.6. Дофаминергическая система

1.3. Холецистокинин — гормон паники

1.3.1. Общие сведения о холецистокинине, его история в нейробиологии

1.3.2. Рецепторы холецистокинина

1.3.3. Анксиогенное действие холецистокинина

1.3.4. Ген холецистокинина

1.3.5. Гены ССК1Я и ССК2Я рецепторов холецистокинина

1.4. Мигрень

1.4.1. Общие сведения о мигрени

1.4.2. Эпидемиология

1.4.3. Клинические проявления

1.4.4. Этиология и патогенез мигрени

1.5. Генетика мигрени

1.5.1. Формы мигрени с моногенным наследованием

1.5.2. Гены предрасположенности к мигрени с аурой и без ауры

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Образцы

2.2. Реактивы

2.3. Оборудование

2.4. Выделение ДНК

2.5. Определение концентрации ДНК

2.6. Подбор праймеров и оптимизация условий ПЦР

2.7. Проведение ПЦР

2.8. Проведение рестрикции

2.9. Проведение аллельспецифической ПЦР

2.10. Приготовление 2%-ного агарозного геля

2.11. Детекция продуктов амплификации в 2%-ном агарозном геле

2.12. Компьютерные программы и базы данных

2.12.1. Программы для подбора праймеров

2.12.2. Программы для анализа нуклеотидных последовательностей

2.12.3. Программы для статистической обработки данных

2.12.4. Базы данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Полиморфизм генов ССК, ССК1Я и ССК2Я и панические расстройства

3.1.1. Изучение частоты встречаемости однонуклеотидной замены -36С/Т в промоторной области гена ССК

3.1.2. Изучение частоты встречаемости однонуклеотидной замены -З25в/А в промоторной области гена ССК

3.1.3. Анализ наследования изученных однонуклеотидных замен, расположенных в гене ССК

3.1.4. Изучение частоты встречаемости однонуклеотидных замен -81 А/О и -128в/Т в промоторной области гена ССКШ

3.1.5. Анализ наследования изученных однонуклеотидных замен, расположенных в гене ССКШ

3.1.6. Изучение частоты встречаемости однонуклеотидной замены 984Т/С в гене ССКШ

3.1.7. Изучение частоты встречаемости однонуклеотидной замены 109С/Т в гене ССК2Я

3.1.8. Изучение частоты встречаемости однонуклеотидной замены 155(Ю/А в гене ССК2Я

3.2. Полиморфизм гена МТНП1 и мигрень

3.2.1. Изучение частоты встречаемости однонуклеотидной замены С677Т в гене МТНРЯ

3.2.2. Анализ на наличие сопутствующих симптомов у пациентов, страдающих миргенью, с различными генотипами по локусу 677МТНРЯ

4. ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ассоциации полиморфных вариантов генов CCK, CCK1R, CCK2R и MTHFR с социально значимыми неврологическими заболеваниями человека: паническое расстройство, мигрень»

Актуальность темы.

Согласно данным Министерства Здравоохранения, эпидемиологическая ситуация в России приобретает все более напряженный характер. Экономическая и социальная нестабильность в обществе влечет за собой неумолимый рост числа заболеваний, получивших название социально значимых. Наряду с такими тяжелыми социально значимыми заболеваниями как туберкулез, гепатит В и С, сахарный диабет, ВИЧ-инфекция, онкологические и сердечнососудистые заболевания, все большее распространение получают неврологические и психические расстройства. Среди заболеваний, относящихся к этой группе, характеризующихся высоким уровнем социальной дезадаптации и оказывающих негативное влияние на нормальную трудовую и социальную деятельность личности, стоит особенно отметить паническое расстройство и мигрень.

Состояние патологической тревожности (Б41 по МЕСБ-10) может возникнуть практически у любого человека, но для этого необходимы физические или эмоциональные перегрузки чрезвычайной силы (стихийные бедствия, катастрофы, террористические акты и другие угрожающие жизни ситуации). Однако, значительная часть людей (от 2 до 5% популяции) страдают тревожными расстройствами и подвержены паническим атакам на протяжении всей жизни (Баранов П.А.).

Паническое расстройство (ПР) является мультифакториальным заболеванием: на его развитие влияют как факторы окружающей среды, так и генетические факторы. Доказано, что панические расстройства имеют серьезную генетическую основу: обнаружены свидетельства прямой передачи заболевания из поколения в поколение (заболеванием страдает 1517% родственников больных 1 степени), а также большой конкордантности у однояйцовых близнецов (80-90%). Величина наследуемости ПР оценивается в 48% (Нейеша е1 а1.,2001). Однако генетическая природа этого заболевания остается крайне мало изученной. Предполагается, что ПР может вызываться взаимодействием различных факторов, включающие как наследственные нейрохимические нарушения, так и стресс, вызываемый окружающей средой (Bradwejn and Koszycki, 2001). Не удивительно, что наибольшее распространение и социальная значимость ПР наблюдается в мегаполисах, что объясняется большим количеством внешних факторов, способствующих развитию заболевания при имеющейся генетической предрасположенности.

Широкая распространенность и неясная этиология ПР породила интерес к холецистокинину (ХЦК) как к фактору тревожности, с тех пор, как в 1984 году, Jens Rehfeld обнаружил, что инъекции пептида, вводимого здоровым добровольцам, вызывают отчетливое чувство тревоги и паники (Rehfeld, Van Solinge, 1992). Центральные рецепторы ХЦК в большой концентрации располагаются в областях ЦНС, участвующих в формировании тревоги. Биологическое действие этого подтипа рецепторов заключается в модуляции ряда классических нейромедиаторов (включая эндогенные опиаты и дофамин) и контроле многих центральных функций. Предполагается, что изменения в активности холецистокининэргической системы (ХЦК-системы), будь это гиперчувствительность рецепторов ХЦК к внутриклеточным ответам, связанным с этими рецепторами, и/или нарушения в обороте ХЦК, могут быть нейробиологической основой панических атак (Bradwejn et al., 1994; Shlik et al., 1997). Одним из возможных механизмов нарушения функции ХЦК-системы могут быть мутации в регуляторных и/или белок-кодирующих областях генов холецистокинина и его рецепторов.

В последнее время в литературе появилось много данных, свидетельствующих о корреляции ряда однонуклеотидных замен в последовательностях генов ХЦК и его рецепторов с развитием и особенностями протекания панических расстройств человека. Однако большинство из них остаются малоизученными, а имеющиеся данные об их влиянии на развитие состояний патологической тревожности противоречивы.

Исследования, включающие все гены холецистокининэргической системы, за рубежом ранее не проводились. Данные по частотам аллелей генов ССК, CCK1R и CCK2R среди жителей России отсутствуют, то есть исследований по данному направлению в нашей стране ранее не проводилось.

Еще одним социально значимым заболеванием, имеющим генетическую основу, является мигрень. В 2000 году мигрень была включена в список заболеваний, представляющих глобальное значение и бремя для человечества (Global Burgen of Disease 2000), что обусловлено как ее широкой распространенностью, так и значимым влиянием на жизнь пациентов с этим заболеванием (Leonardi et al., 2005). В Европе, где популяция составляет 450 миллионов, 600 тысяч человек ежедневно отсутствуют на работе или учебе по причине мигрени. По затратам среди всех существующих заболеваний мигрень занимает 20-е место. Эти затраты включают как экономические потери в связи с невыходом пациентов на работу или значительным снижением их трудоспособности, так и расходы пациентов на лечение (Berg, Stovner, 2005). Таким образом, мигрень в настоящее время рассматривается как хроническое неврологическое заболевание, приводящее не только к выраженной дезадаптации пациентов, но и к значительным экономическим потерям.

В ходе многочисленных исследований было доказано, что к развитию мигрени имеется четкая генетическая предрасположенность. Однако до настоящего времени информация о генах, играющих роль в патогенезе данного заболевания, остается не полной. Одним из наиболее изученных генов, связываемых с мигренью, является ген MTHFR, кодирующий фермент 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазу (МТГФР) (Hádemenos et al., 2001). Экспериментальные исследования показали, что мутация С677Т в гене MTHFR достоверно чаще встречается у больных мигренью, чем у здоровых людей (Kara et al., 2003, De Tommaso et al., 2007), причем в ряде работ корреляция обнаружена только для группы пациентов, страдающих мигренью с аурой (Kara et al., 2003, Lea et al., 2004).

Цель исследования.

Целью настоящей работы является анализ частоты встречаемости семи однонуклеотидных замен в генах ССК, CCK1R и CCK2R в случайной выборке и выборке страдающих паническим расстройством жителей Москвы, анализ частоты встречаемости однонуклеотидной замены С677Т в гене MTHFR в выборке жителей Москвы страдающих мигренью, а также оценка значимости исследованных замен в патогенезе указанных социально значимых заболеваний человека.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту встречаемости семи однонуклеотидных замен в генах ССК, CCK1R и CCK2R в контрольной выборке условно-здоровых жителей Москвы. Сопоставить полученные результаты с данными о соответствующих частотах в других крупных городах мира.

2. Оценить частоту встречаемости семи однонуклеотидных замен в генах ССК, CCK1R и CCK2R в выборке индивидуумов страдающих ПР. Провести сравнительный анализ частот аллелей в двух исследуемых выборках.

3. Оценить частоту встречаемости однонуклеотидной замены С677Т в гене MTHFR в выборке пациентов, страдающих мигренью с аурой и мигренью без ауры, проживающих в Москве.

4. Сопоставить генотипы, исследованных пациентов по локусу C677TMTHFR с рядом клинических и электрофизиологических характеристик течения заболевания.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Коробейникова, Любовь Александровна

4. ВЫВОДЫ.

1. Полученные нами данные подтверждают наличие роли полиморфизма генов холецистокининергической системы в развитии панического расстройства. Обнаружено повышение частоты встречаемости однонуклеотидной замены 109С/Т в гене ССК2Я, а также обнаружена тенденция к увеличению частот встречаемости замен -1280/Т в гене ССК1Я и 155(Ю/А в гене ССК2К (статистически не достоверно), в выборке пациентов, страдающих паническими расстройствами по сравнению с контролем.

2. Показано, что частоты встречаемости однонуклеотидных замен -36С/Т и -325С/А в гене ССК, -81 А/в и 984Т/С в гене ССК1Я достоверно не различаются в выборке больных ПР и контрольной выборке жителей Москвы, что может указывать на отсутствие значимого вклада этих полиморфных вариантов в патогенезе ПР.

3. Показано, что мигрень с аурой достоверно чаще встречалась в группе пациентов-носителей Т-аллели локуса вИМТНРЯ по сравнению с пациентами с СС генотипом, что подтверждает возможность рассмотрения аллеля 677Т гена МГНРЯ в качестве фактора риска развития мигрени с аурой.

4. Обнаружено, что у больных мигренью с аурой и мигренью без ауры с ТТ-генотипом по локусу 677МТНЕЯ имеет место большая представленность сопутствующих симптомов (тошнота, фотофобия, фонофобия). Статистически достоверные различия получены только по фотофобии. Кроме этого, пациенты с ТТ генотипом достоверно чаще по сравнению с больными СС-генотипа и СТ-генотипа, отмечают чувствительность к провокаторам мигренозного приступа (перемене погоды, нарушению режима сна, пищевым провокаторам).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Коробейникова, Любовь Александровна, 2011 год

1. Азимова Ю.Э., Табеева Г.Р., Климов Е.А. Генетика мигрени // Анналы неврологии 2008. 2: 41-47.

2. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. Учебное пособие. 3-е издание. М.: Медицина 2000. С. 111.

3. Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А. Мигрень (патогенез, клиника и лечение). Санкт-Петербургское медицинское издательство. 2001.200с.

4. Баранов П.А. Паническое расстройство (клиника, диагностика, терапия), http://www.psychiatry.ru/practic/handbooky

5. Вейн A.M., Колосова О.А., Яковлев Н.А., Слюсарь Т.А. Мигрень. М., 1995. 180 с.

6. Левин Я.И. Сон и головная боль // Медицина для всех 1998. 4: 27-29.

7. Маниатис Т., Фрич Э., Сембрук Дж. Молекулярное клонирование. 1984. М.: Мир. 480.

8. С.С.Павленко. Диагноз и современное лечение мигрени. http://www.painstudy.ru/matls/migr/diagmigr.htm

9. А.П.Рачин, В.В.Осипова, Я.Б.Юдельсон. Мигрень: от правильной диагностики к адекватной терапии // Справочник поликлинического врача 2007. 1: 51-56.

10. Смулевич А.Б. Пограничные психические нарушения // Руководство по психиатрии / под ред. Тиганова А.С. М.: Медицина 1999. 2: 527-607.

11. Пивоварова A.M., Белоусова Е.Д. Панические атаки // Журнал «Трудный пациент». 2005. 12: 24-32.

12. Abelson JL, Nesse RM and Vinik A. Stimulation of corticotropin release by pentagastrin in normal subjects and patients with panic disorder // Biol Psychiatry 1991. 29: 1220-1223.

13. Abelson JL, Nesse RM, Vinik A. Pentagastrin infusions in patients with panic disorder. II. Neuroendocrinology // Biol Psychiatry 1994. 36: 84-96.

14. Akerman S., Goatsby P.J. Dopamine and migraine: biology and clinical implication // Cephalalgia. 2007.27: 1308-1314.

15. Ashfield R, Patel AJ, Bossone SA. et al. MAZ-dependent termination between closely spaced human complement genes // EMBO J. 1994. 13(1): 5656-67.

16. Barbas N.R., Schuyler E.A. Heredity, genes and headache // Seminars in Neurology 2006. 26: 507-514.

17. Berg J., Stovner L.J. Cost of migraine and other headaches in Europe // Eur J Neurol. 2005 Jun., 1:59-62.

18. Blandizzi C, Song I and Yamada T. Molecular cloning and structural analysis of the rabbit gastrin/CCKB receptor gene // Biochem Biophys Res Commun 1994. 202: 947-953.

19. Blaya C, Salum GA, Lima MS, Leistner-Segal S, Manfro GG. Lack of association between the Serotonin Transporter Promoter Polymorphism (5-HTTLPR) and Panic Disorder: a systematic review and meta-analysis // Behav Brain Funct. 2007 Aug. 18; 3: 41.

20. Bradwejn J and de Montigny C. Benzodiazepines antagonize cholecystokinin-induced activation of rat hippocampal neurons // Nature (Lond) 1984.312: 363-364.

21. Bradwejn J, Koszycki D and Meterissian G. Cholecystokinin-tetrapeptide induces panic attacks in patients with panic disorder // Can J Psychiatry 1990. 35: 83-85.

22. Bradwejn J, Koszycki D and Bourin M. Dose ranging study of the effects of cholecystokinin in healthy volunteers. // J Psychiatry Neurosci 1991a. 16: 9195.

23. Bradwejn J, Koszycki D and Shriqui C. Enhanced sensitivity to cholecystokinin tetrapeptide in panic disorder // Arch Gen Psychiatry 1991b. 48: 603-610.

24. Bradwejn J, Koszycki D, Payeur R, Bourin M and Borthwick F. Replication of action of cholecystokinin tetrapeptide in panic disorder: Clinical and behavioral findings II Am J Psychiatry 1992. 149: 962-964.

25. Brambilla F, Bellodi L, Perna G, Garberi A, Panerai A, Sacerdote P. Lymphocyte cholecystokinin concentrations in panic disorder II Am J Psychiatry 1993. 150(7): 1111-3.

26. Brawman-Mintzer O, Lydiard RB, Bradwejn J, Villarreal G, Knapp R, Emmanuel N, Ware MR, He Q and Ballenger JC. Effects of the cholecystokinin agonist pentagastrin in patients with generalized anxiety disorder // Am J Psychiatry 1997. 154: 700-702.

27. Cabib S, Puglisi-Allegra S. Opposite responses of mesolimbic dopamine system to controllable and uncontrollable aversive experiences // J Neurosci. 1994 May; 14(5 Pt 2):3333-40.

28. Choi W.S., Lee B.H., Yang J.C., Kim Y.K. Association Study between 5-HT1A Receptor Gene C(-1019)G Polymorphism and Panic Disorder in a Korean Population // Psychiatry Investig. 2010 Jun;7(2): 141-6.

29. Clerc P, Saillan-Barreau C, Desbois C, Pradayrol L, Fourmy D, Dufresne M. Transgenic mice expressing cholecystokinin 2 receptors in the pancreas // Pharmacol Toxicol 2002. 91(6): 321-6.

30. Corral J., Iniesta J.A., Gonzales-Conejero R., Lozano M.L., Rivera J., Vicente V. Migraine and prothrombotic risk factors // Cephalalgia 1998. 18: 257-260.

31. Crawley J.N. and Corwin R.L. Biological actions of cholecystokinin // Peptides 1994. 15: 731-755.

32. Daniels CY. Panic disorder. 2010. http://emedicine.medscape.com/article/287913-overview

33. Deakin JFW, Graeff F. 5-HT and mechanisms of defence // J Psychopharmacol 1991. 5: 305-315.

34. De Leeuw A.S., den Boer J.A., Slaap B.R. and Westenberg H.G. Pentagastrin has panic-inducing properties in obsessive compulsive disorder // Psychopharmacology 1996. 126: 339-344.

35. De Montigny C. Cholecystokinin tetrapeptide induces panic-like attacks in healthy volunteers // Arch Gen Psychiatry 1989. 46: 511-517.

36. De Vries B., Haan J., Frants R.R., Van den Maagdenberg A.M., Ferrari M.D. Genetic biomarkers for migraine // Headache 2006. 46: 1059-1068.

37. Dichgans M., Freilinger T., Eckstein G. Mutation in the neuronal voltage-gated sodium channel SCN1A in familial hemiplegic migraine // Lancet. 2005. 336: 371-377.

38. Dockray G.J., Barrington E.J. Gastrointestinal hormones II J. Endocrinol. 1976. 69: 299-325.

39. Dunn AJ. Stress-related changes in cerebral catecholamine and indoleamine metabolism: lack of effect of adrenalectomy and corticosterone // J Neurochem. 1988 Aug;51(2):406-12.

40. Erdal N., Herken H., Yilmaz M., Erdal E., Bayazit Y.A. The A218C polymorphism of tryptophan hydroxylase gene and migraine // J Clin Neurosci. 2007. 14:249-251.

41. Fehr C., Schleicher A., Szegedi A., Anghelescu I., Klawe C., Hiemke C., Dahmen N. Serotonergic polymorphisms in patients suffering from alcoholism, anxiety disorders and narcolepsy // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2001. 25: 965-982.

42. Flint A.J., Rifat S.L. The treatment of psychotic depression in later life: a comparison of pharmacotherapy and ECT // Int J Geriatr Psychiatry 1998. 13(1): 23-28.

43. Freitag CM, Domschke K, Rothe C, Lee YJ, Hohoff C, Gutknecht L, Sand P, Fimmers R, Lesch KP, Deckert J. Interaction of serotonergic and noradrenergic gene variants in panic disorder // Psychiatr Genet. 2006 Apr;16(2):59-65.

44. Fujii C., Harada S., Ohkoshi N., Hayashi A., Yoshizawa K., Ishizuka C., Nakamura T. Association between polymorphism of the cholecystokinin gene and idiopathic Parkinson's disease // Clin. Genet. 1999. 56: 394-399.

45. Gelernter J, Bonvicini K, Page G, Woods SW, Goddard AW, Kruger S, Pauls DL, Goodson S. Linkage genome scan for loci predisposing to panic disorder or agoraphobia // Am J Med Genet. 2001. 105(6):548-57.

46. Goldman J.G., Goetz C.G., BerryrKravis E., Leurgans S., Zhou L. Genetic polymorphisms in Parkinson disease subjects with and without hallucinations: an analysis of the cholecystokinin system II Arch. Neurol. 2004. 61(8): 1280-4.

47. Grahame-Smith DG. Tryptophan hydroxylation in brain // Biochem BiophysRes Commun. 1964 Aug 11;16(6):586-92.

48. Gross C, Zhuang X, Stark K, Ramboz S, Oosting R, Kirby L, Santarelli L, Beck S, Hen R. Serotonin-lA-receptor acts during development to establish normal anxietylike behavior in the adult //Nature. 2002. 416:369-400.

49. James C. Ballenger, M.D. Anxiety and depression: optimizing treatment. Primary care companion // J Clin Psychiatry. 2000. V. 2. P. 71—79.

50. Hamel E. Serotonin and migraine: biology and clinical implication // Cephalalgia 2007. 27: 1295-1300.

51. Hamilton S.P., Fyer A.J., Durner M., Heiman G.A., Baisre de Leon A., Hodge S.E., Knowles J. A., Weissman M.M. Further genetic evidence for a panic disorder syndrome mapping to chromosome 13q // Proc Natl Acad Sci USA. 2003. 100(5):2550-5.

52. Hansen T.O., Rehfeld J.F., Nielsen F.C. Function of the C36 to T polymorphism in the human cholecystokinin gene promoter // Molecular Psychiatry 2000. 5: 443-447.

53. Hansen T.O. Cholecystokinin gene transcription: promoter elements, transcription factors and signalling pathways // Peptides 2001. 22: 1201-1211.

54. Harvey M., Shink E., Tremblay M., Gagne B., Raymond C., Labbe M., Walther D.J., Bader M., Barden N. Support for the involvement of TPH2 gene in affective disorders // Mol. Psychiatry. 2004. 9: 980-981.

55. Heils A., Teufel A., Petri S., Stober G., Riederer P., Bengel D., Lesch K.P. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression // J Neurochem. 1996 Jun;66(6): 2621-4.

56. Hettema J.M., Prescott C.A., Kendler K.S. A population-based twin study of generalized anxiety disorder in men and women // J Nerv Ment Dis. 2001 Jul; 189(7): 413-20.

57. Hosing V.G., Schimacher A., Kuhlenbaumer G., Freitag C., Sand P., Schlesiger C., Jacob C., Fritze J., Franke P., Rietchel M., Garritsen H., Nothen

58. M.M., Fimmers R., Stogbauer F., Deckert J. Cholecystokinin and cholecystokinin B receptor gene polymorphisms in panic disorder // J Neural Trasm Suppl. 2004. 68: 147-56.

59. Hovatta I., Kallela M., Farkkila M., Peltonen L. Familial migraine: exclusion of the susceptibility gene from the reported locus of familial hémiplégie migraine of 19p // Genomics 1994. 23: 707-709.

60. Huang Y.Y., Battistuzzi C., Oquendo M.A., Harkavy-Friedman J., Greenhill L., Zalsman G., Brodsky B., Arango V., Brent D.A., Mann J.J. Human 5-HT1A receptor C(-1019)G polymorphism and psychopathology // Int J Neuropsychopharmacol 2004. 7: 441-451.

61. Huston J.P., Schwarting R.W., Thiel C.M., Muller C.P. Relationship between anxiety and serotonin in the ventral striatu // Neuroreport 1998. 9: 1025-1029.

62. Innis R.B. and Snyder S.H. Cholecystokinin receptor binding in brain and pancreas: Regulation of pancreatic binding by cyclic and acyclic guanine nucleotides // Eur J Pharmacol 1980a. 65: 123-124.

63. Innis R.B. and Snyder S.H. Distinct cholecystokinin receptors in brain and pancreas // Proc Natl Acad Sci USA 1980b. 77: 6917-6921.

64. Ise K., Akiyoshi J., Horinouchi Y., Tsutshimi T., Isogava K., Nagayva H. Association between the CCK-A receptor gene and panic disorder // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2003. 118(1): 29-31.

65. Ishiguro H., Saito T., Shibuya H., Toru M., Arinami T. No association between C-45T polymorphism in the Spl binding site of the promoter region of the cholecystokinin gene and alcoholism // Psyhiatry Res. 1999. 85(2): 209-13.

66. Ivy A.C. and Oldberg E. A hormone mechanism for gallbladder contraction and evacuation II Am J Physiol 1928. 86: 599-613.

67. Iwahashi K., Aoki J. A review of smoking behavior and smokers evidence (chemical modification, inducing nicotine metabolism, and individual variations by genotype: dopaminergic function and personality traits) // Drug Chem Toxicol. 2009. 32(4):301-6.

68. Kadonaga J.T., Briggs M.R., Bell S.P., Tjian R. Purification and biochemical characterization of the promoter-specific transcription factor, Spl // Science 1986. 234(4772): 47-52.

69. Kara I., Sazci A., Ergul E., Kaya G., Kilic G. Association of the C677 and A1298C polymorphisms in the 5, 10 methylenetetrahydrofolate reductase gene in patients with migraine risk // Brain Res Mol Brain Res. 2003. Ill: 84-90.

70. Katzman M., Bradwejn J., Koszycki D., Vaccarino F. and Richter M. The effect of CCK-4 in social phobia and OCD // American Psychiatry Association's 150th Annual Meeting. 1997. Washington, DC: American Psychiatry Association 105.

71. Kennedy J.L., Bradwejn J., Koszycki D., King N., Crowe R., Vincent J. Investigation of cholecystokinin system genes in panic disorder // Mol Psychiatry 1999.4:284-5.

72. Kent JM, Coplan JD, Gorman JM. Clinical utility of the selective serotonin reuptake inhibitors in the spectrum of anxiety. Biol Psychiatry 1998. 44: 812824.

73. Kirchmann M., Thompsen L.L., Olsen J. The CACNA1A and ATP1A2 genes are not involved in dominantly inherited migraine with aura // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006. - v. 141. - p.250-256.

74. Koefoed P, Woldbye DP, Hansen TO, Hansen ES, Knudsen GM, Bolwig TG, Rehfeld JF. Gene variations in the cholecystokinin system in patients with panic disorder // Psychiatr Genet. 2010 Apr; 20(2):59-64.

75. Kopin A.S., Lee Y.M., McBride E.W., Miller L.J., Lu M., Lin H.Y., Kolakowski L.F. and Beinborn M. Expression, cloning and characterization of the canine parietal cell gastrin receptor // Proc Natl Acad Sci USA 1992. 89: 3605-3609.

76. Kopin A.S., McBride E.W., Schaffer K., and Beinborn M. CCK receptor polymorphisms: an illustration of emerging themes in pharmacogenomics // Trends Pharmacol Sci 2000. 21: 346-353.

77. Koszycki D., Zacharko R.M., Le Melledo J.M., Bradwejn J. Behavioral, cardiovascular, and neuroendocrine profiles following CCK-4 challenge in healthy volunteers: a comparison of panickers and nonpanickers // Depress Anxiety 1998. 8: 1-7.

78. Kotani K., Shimomura T., Shimomura F., Ikawa S., Nanba E. A polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region and frequency of migraine attack // Headache 2002. 42: 893-895.

79. Kowa H., Yasui K., Takeshima T., Urakami K., Sakai F., Nakashima K. The homozygous C677 mutation in methylenetetrahydrofolate reductase gene -is a genetic risk factor for migraine II Am J Med Genet. 2000. 96: 762-764.

80. Kyrios M., Purcell R., Maruff P., Pantelis C. Neuropsychological function in young patients with unipolar major depression // Psychol Med. 1997.27(6): 1277-85.

81. Kushner M.G., Beitman B.D. Panic attacks without fear: an overview II Behav Res Ther. 1990. 28(6): 469-79.

82. Lacourse K.A., Lay J.M., Swanberg L.J., Jenkins C. and Samuelson L.C. Molecular structure of the mouse CCK-A receptor gene // Biochem Biophys Res Commun 1997. 236: 630-635.

83. Lea R.A., Ovcaric M., Sundholm J., MacMillan J., Griffiths L.R. The methylenetetrahydrofolate reductase gene variant C677T influences susceptibility to migraine with aura // BMC Medicine 2004. 2: 1741-1750.

84. Leonardi M., Steiner T.J., Scher A.T., Lipton R.B. The global burden of migraine: measuring disability in headache disorders with WHO's

85. Classification of Functioning, Disability and Health (ICF) // J Headache Pain 2005. Dec., 6(6): 429-40.

86. Lesch K.P., Wiesmann M., Hoh A., Muller T., Disselkamp-Tietze J., Osterheider M., Schulte H.M. 5-HT1A receptor-effector system responsivity in panic disorder. Psychopharmacology (Berlin) 1992.106:111-117.

87. Lesch K.P., Wolozin B.L., Estler H.C., Murphy D.L., Riederer P. Isolation of a cDNA encoding the human brain serotonin transporter // J Neural Transm Gen Sect. 1993. 91(l):67-72.

88. Lesch K.P., Balling U., Gross J., Strauss K., Wolozin B.L., Murphy D.L., Riederer P. Organization of the human serotonin transporter gene // J Neural Transm Gen Sect 1994, 95:157-162.

89. Lovenberg W., Jequier E., Sjoerdsma A. Tryptophan hydroxylation: measurement in pineal gland, brainstem, and carcinoid tumor // Science. 1967 Jan 13;155(759):217-9.

90. Lydiard R.B., Ballenger J.C., Laraia M.T., Fossey M.D., Beinfeld M.C. CSF cholecystokinin concentrations in patients with panic disorder and in normal comparison subjects II Am J Psychiatry 1992. 149(5): 691-3.

91. Maron E., Kuikka J.T., Shlik J., Vasar V., Vanninen E., Tiihonen J. Reduced brain serotonin transporter binding in patients with panic disorder // Psychiatry Res 2004a. 132: 173-181.

92. Maron E., Shlik J. Serotonin function in panic disorder: important, but why? // Neuropsychopharmacology 2006 Jan; 31(1): 1-11.

93. Maron E., Torn I., Must A., Tasa G., Toover E., Vasar V., Lang A., Shlik J. Association study of tryptophan hydroxylase 2 gene polymorphisms in panic disorder // Neurosci Lett. 2007 Jan 16; 411(3): 180-4.

94. Marziniak M., Mossner R., Schmitt A., Lesch K.P., Sommer C. A functional serotonin transporter gene polymorphism is associated with migraine with aura // Neurology 2005. 64: 157-159.

95. McCann U.D., Slate S.O., Geraci M. and Uhde T.W. Peptides and anxiety: A dose-response evaluation of pentagastrin in healthy volunteers // Anxiety 1994-1995. 1: 258-267.

96. Mercer J.G. and Lawrence C.B. Selectivity of cholecystokinin (CCK) receptor antagonists, MK-329 and L-365,260, for axonally-transported CCK binding sites on the rat vagus nerve // Neurosci Lett 1992. 137: 229-231.

97. Minato T., Tochigi M., Kato N., Sasaki T. Association study between the cholecystokinin A receptor gene and schizophrenia in the Japanese population // Psychiatr Genet. 2007. 17(2): 117-9.

98. Miyasaka K., Yoshida Y., Matsushita S., Higuchi S., Shirakawa O., Shimokata H., Funakoshi A. Association of cholecystokinin-A receptor gene polymorphisms and panic disorder in Japanise // Am. J. Med. Genetics 2004a. 127B: 78-80.

99. Miyasaka K., Takigushi S., Funakoshi A. Cholecystokinin 1(A) receptor polymorphisms // Current Topics in Medical Chemystry. 2007. 7: 12051210.

100. Moran T.H., Robinson P.H., Goldrich M.S. and McHugh P.R. Two brain cholecystokinin receptors: Implications for behavioral actions // Brain Res 1986. 362: 175-179.

101. Moskowitz M.A., Buzzi M.G., Sakas D.E., Linnik M.D. Pain mechanisms underlying vascular headaches // Progress Report 1989. Rev Neurol (Paris). 1989. 145(3): 181-93.

102. Muller J.E., Straus E. h Yalow R.S. Cholecystokinin and its carboxyl-terminal octapeptide in the pig brain // Proc. natn. Acad. Sei. U.S.A. 1977. 74: 3035.

103. Murphy T.K., Bengtson M.A., Tan J.Y., Carbonell E., Levin G.M. Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of paediatric anxiety disorders: a review // Int Clin Psychopharmacol 2000 Aug; 15 Suppl 2:S47-63.

104. Mutt V., Jorpes J.E. Structure of porcine cholecystokinin-pancreozymin 1. Cleavage with thrombin and with trypsin // Eur op. J. Biochem. 1968. 6: 156-162.

105. Neumeister A., Bain E., Nugent A.C., Carson R.E., Bonne O., Luckenbaugh D.A., Eckelman W., Herscovitch P., Charney D.S., Drevets W.C. Reduced serotonin type 1A receptor binding in panic disorder // J Neurosci. 2004. 24:589-591.

106. Noble F., Wang S., Crawley J.N., Bradwejn J., Seroogy K.B., Hamon M., Roques B.P. International Union of Pharmacology. XXL. Structure, distribution, and functions of cholecystokinin receptors // Pharmacol. Rev. 1999. 51:745-781.

107. Noble-Topham S.E., Dyment D.A., Cader M.Z., Ganapathy R., Brown J.D., Rice G.P., Ebers G.C. Migraine with aura is not linked to the FHM gene CACNA1A or chromosomal region, 19pl3 II Neurology 2002. 59: 1099-1101.

108. Nutt D.J. Antidepressants in panic disorder: clinical and preclinical mechanisms IIJ Clin Psychiatry 1998. 59: 24-28.

109. Nutt D.J. Care of depressed patients with anxiety symptoms // J Clin Psychiatry. 1999. V. 60(17). P. 23-27.

110. Ohara K., Nagai M., Suzuki Y., Ochiai M., Ohara K. No association between anxiety disorders and catechol-O-methyltransferase polymorphism // Psychiatry Res. 1998. Aug 17; 80(2): 145-8.

111. Okubo T., Harada S., Higuchi S., Matsushita S. Genetic association between alcogol withdrawal symptoms and polymorphism of CCK gene promoter // Exp Res. 1999. 23(4): lls-12s.

112. Oterino A., Valle N., Bravo Y., Muñoz P., Sánchez-Velasco P., Ruiz-Alegría C., Castillo J., Leyva-Cobián F., Vadillo A., Pascual J. MTHFR T677 homozygosis influences the presence of aura in migreneurs // Cephalalgia 2004. 24: 491-494.

113. Perna G., Favaron E., Di Bella D., Bussi R., Bellodi L. Antipanic efficacy of paroxetine and polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene // Neuropsychopharmacology 2005. Epub ahead of print.

114. Pich E.M., Samanin R. Disinhibitory effects of buspirone and low doses of sulpiride and haloperidol in two experimental anxiety models in rats: possible role of dopamine // Psychopharmacology (Berl). 1986; 89(1): 125-30.

115. Polesskaya O.O., Sokolov B.P. Differential expression of the "C" and "T" alleles of the 5-HT2A receptor gene in the temporal cortex of normal individuals and schizophrenics // J. Neurosci. Res. 2002. 67: 812-822.

116. Ranade S.S., Mansour H., Wood J., Chowdari K.V., Brar L.K., Kupfer D.J., Nimgaonkar V.L. Linkage and association between serotonin 2A receptor gene polymorphisms and bipolar I disorder // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2003. 121B: 28-34.

117. Rehfeld J.F., Van Solinge W.W. Co-transcription of the gastrin and cholecystokinin genes with selective translation of gastrin mRNA in a human gastric carcinoma cell line // FEBS Letters 1992. 309: 47-50.

118. Rehfeld J.F. The New Biology of Gastrointestinal Hormones // Physiol. Rev. 1998. 78: 1087-1108.

119. Russell M.B., Olesen J. Increased familial risk and evidence of genetic factor in migraine // BMJ 1995. 311: 541-544.

120. Sabol S.Z., Hu S., Hamer D. A functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter // Hum Genet. 1998 Sep; 103(3):273-9.

121. Saito A.H., Sankaran H., Goldfine I.D. and Williams J.A. Cholecystokinin receptors in the brain: Characterization and distribution // Science (Wash DC) 1980. 208: 1155-1156;

122. Schubert M.L. and Shamburek R.D. Control of acid secretion // Gasterenterol Clin North Am 1990. 19: 1-25.

123. Sheehan K., Lowe N., Kirley A., Mullins C., Fitzgerald M., Gill M., Hawi Z. Tryptophan hydroxylase 2 (TPH2) gene variants associated with ADHD // Mol. Psychiatry. 2005. 10: 944-949.

124. Shimokata H., Ando F., Nino N., Miyasaka K., Funakoshi A. Cholecystokinin A receptor gene promoter polymorphism and intelligence // Ann. Epidemiol. 2005. 15: 196-201.

125. Shindo S., Yoshioka N. Polymorphisms of the cholecystokinin gene promoter region in suicide victims in Japan // Forensic Sci Int. 2005. 150(1): 8590.

126. Shlik J., Vasar E. and Bradwejn J. Cholecystokinin and psychiatric disorders: Role in aetiology and potential of receptor antagonists in therapy // CNS Drugs 1997. 8: 134-152.

127. Simmons R.D., Blosser J.C. and Rosamond J.R. A novel CCK-8 agonist with potent intranasal anorectic activity in the rat // Pharmacol Biochem Behav 1994. 47: 701-708.

128. Slaap B.R., van Vliet I.M., den Boer J.A., Westenberg H.G.M. MHPG and heart rate as correlates of non-response to drug therapy in panic disorder patients IIPsychopharmacology 1996. 127: 353-358.

129. Smith G.P. and Gibbs J. The development and proof of the CCK hypothesis of satiety, in Multiple Cholecystokinin Receptors in the CNS // Oxford University Press 1992. Oxford, 166-182.

130. Song I., Brown D.R., Wiltshire R.N., Gantz I., Trent J.M. and Yamada T. The human gastrin/cholecystokinin type B receptor gene: Alternative splice donor site in exon 4 generates two variant mRNAs // Proc Natl Acad Sci USA 1993. 90: 9085-9089.

131. Steiner H., Fuchs S., Accili D. D3 dopamine receptor-deficient mouse: evidence for reduced anxiety // Physiol Behav. 1997. Dec 31; 63(1): 13 7-41.

132. Stewart W.F., Bigal M.E., Kolodner K., Dowson A., Liberman J.N., Lipton R.B. Familial risk of migraine: variation by proband age at onset and headache severity // Neurology 2006. 66: 344-348.

133. Storer R.J., Goadsby P.J. Microiontophoretic application of serotonin agonists inhibits trigeminal cell firing in the cat II Brain 1997. 120: 2171-2177.

134. Tachikawa H., Harada S., Kawanishi Y., Okubo T., Shiraishi H. Novel polymorphism in the promoter and coding regions of the human cholecystokinin B receptor gene: an association analysis with schizophrenia // Am J Med Genet. 1999. 88(6): 700-4.

135. Tachikawa H., Harada S., Kawanishi Y., Okubo T., Shiraishi H. Novel polymorphism of the cholecystokinin A receptor gene: an association analysis with schizophrenia// Am J Med Genet. 2000. 96: 141-145.

136. Tachikawa H., Harada S., Kawanishi Y., Okubo T., Suzuki T. Linked polymorphisms (-333G>T and -286A>G) in the promoter region of the CCK-A receptor gene may be associated with schizophrenia // Psychiatry Res. 2001. 103(2-3): 147-55.

137. Takahashi Y., Fukushige S., Murotsu T., Matsubara K. Structure of human cholecystokinin gene and its chromosomal location // Gene. 1986.50(1-3): 353-60.

138. Takata Y., Takiguchi S., Funakoshi A., Kono S. and Aono A. Gene structure of rat cholecystokinin type-A receptor // Biochem Biophys Res Commun 1995. 213: 958-966.

139. Takimoto T., Terayama H., Waga C., Okayama T., Ikeda K., Fukunishi I., Iwahashi K. Cholecystokinin (CCK) and the CCKA receptor gene polymorphism, and smoking behavior // Psychiatry Res. 2005. 133(2-3): 123-8.

140. Tyrer P., Shawcross C. Monoamine oxidase inhibitors in anxiety disorders IIJPsychiatr Res. 1988. 22: 87-98.

141. Vanakoski J., Virkkunen M., Naukkarinen H., Goldman D. No association of CCK and CCK(B) receptor polymorphisms with alcohol dependence II Psychiatry Res. 2001. 102(1): 1-7.

142. Vanderhaeghen J.J., Signeau J.C. and Gepts W. New peptide in vertebrate CNS reacting with antigastrin antibodies // Nature (Lond) 1975. 257: 601-605.

143. Van de Ven R.C.G., Kaja S., Plomp J.J., Frants R.R., van den Maagdenberg A.M., Ferrari M.D. Genetic models of migraine // Arch Neurol. 2007. 64: 643-646.

144. Van Megen H.G., Westenberg H.G., den Boer J.A., Haigh J.R. and Traub M. Pentagastrin induced panic attacks: Enhanced sensitivity in panic disorder patients // Psychopharmacology 1994. 114: 449-455.

145. Van Megen H.G., Westenberg M.G., den Boer J.A., Slaap B. and Scheepmakers A. Effect of the selective serotonin reuptake inhibitor fluvoxamine on CCK-4-induced panic attacks // Psychopharmacology 1997. 129: 357-364.

146. Vigna S.R., Thorndyke M.C. and Williams J.A. Evidence for a common evolutionary origin of brain and pancreas cholecystokinin receptors // Proc Natl Acad Sci USA 1986. 83: 4355-4359.

147. Walther D.J., Bader M. A unique central tryptophan hydroxylase isoform // Biochem Pharmacol. 2003. Nov 1; 66(9): 1673-80.

148. Walther D.J., Peter J.U., Bashammakh S., Hortnagl H., Voits M., Fink H., Bader M. Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform // Science. 2003. 299, 76.

149. Wang Z., Valdes J., Noyes R., Zoega T. and Crowe R.R. Possible association of a cholecystokinin promoter polymorphism (CCK-36CT) with panic disorder // Am J Med Genet 1998. 81: 228-234.

150. Wang Z., Wassink T., Andreansen N.C., Crowe R.R. Possible Association of Cholecystokinin Promoter Variant to Schizophrenia // Am J Med Genet. 2001. 114: 479-482.

151. Wei J., Hemmings G.P. The CCK-A receptor gene possibly associated with auditory gallucinations in schizophrenia // Eur. Psychiatry 1999. 14: 67-70.

152. Wessman M., Terwindt G.M., Kaunisto M., Palotie A., Ophoff R.A. Migraine: a complex genetic disorder // Lancet Neurol. 2007. 6: 521-532.

153. Wettstein J.G., Bueno L. and Junien J.L. CCK antagonists: Pharmacology and therapeutic interes // Pharmacol Ther 1994. 62: 267-282.

154. Wolkowitz O.M., Gertz B., Weingartner H., Beccaria L., Thompson K. and Liddle R.A. Hunger in humans induced by MK-329, a specific peripheral-type cholecystokinin receptor antagonist // Biol Psychiatry 1990. 28: 169-173.

155. Woo J.M., Yoon K.S., Yu B.H. Catechol O-methyltransferase genetic polymorphism in panic disorder II Am J Psychiatry. 2002 Oct; 159(10): 1785-7.

156. Zill P., Buttner A., Eisenmenger W., M'oller H.J., Bondy B., Ackenheil M. Single nucleotide polymorphism and haplotype analysis of a novel tryptophan hydroxylase isoform (TPH2) gene in suicide victims // Biol. Psychiatry 2004b. 56: 581-586. ,

157. Zhang X., Gainetdinov R.R., Beaulieu J.M., Sotnikova T.D., Burch L.H., Williams R.B., Schwartz D.A., Krishnan K.R., Caron M.G. Loss-offunction mutation in tryptophan hydroxylase-2 identified in unipolar major depression //Neuron. 2005.45: 11—16.