Аутосомно-рецессивный остеопетроз в Чувашии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат медицинских наук Кириллов, Александр Григорьевич

• Кириллов, Александр Григорьевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кириллов, Александр Григорьевич

Ввсдсннс.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О ВРОЖДЕННОМ

ОСТЕОПЕТРОЗЕ (Обзор литературы).

ГЛАВА II. МЕТОДЫ И ОБЪЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. ГЕНЕТИКА И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВРОЖДЕННОГО ОСТЕОПЕТРОЗА.

3.1. Сегрегационный анализ вроаденного ОП.

3.2. Эпидемиология и генетические особенности остеопетроза.

ГЛАВА IV. АНАЛИЗ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ РИСКА

РОЖДЕНИЯ ДЕТЕЙ С ОСТЕОПЕТРОЗОМ.

ГЛАВА V. СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ С ОСТЕОПЕТРОЗОМ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП.

5.1. Клинические проявления остеопетроза у детей в раннем неонатальном периоде.

5.2. Клинические проявления ОП у детей в возрасте 1-3 месяцев.

5.3. Клиника ОП у детей в возрасте от 4 до 6 месяцев жизни.

5.4. Клиника остеопетроза у больных с возрасте от 7 до 12 месяцев жизни

5.5. Психомоторное н нервно-психическое развитие детей с остсопетрозом.

5.6. Изучение прогноза жнзии больных остсопетрозом.

ГЛАВА VI. НОВАЯ МЕТОДИКА ПРЕНАТАЛЬНОЙ И

ПОСТНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ОСТЕОПЕТРОЗА.

ГЛАВА VII. ПАТОМОРФОЛОГИЯ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНОГО ОСТЕОПТЕРОЗА.

6.1. Макроскопическая картина остеопетроза.

6.2. Патогнстологнческая картина остеопетроза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аутосомно-рецессивный остеопетроз в Чувашии»

Актуальность темы. Генерализованный остеопетроз (болезнь Альберс-Шёнберга, мраморная болезнь, врожденный злокачественный остеопетроз, генерализованный остеосклероз) - редко встречающееся наследственное заболевание, характеризующееся системным склерозированием костей всего скелета, резким снижением плацдарма медуллярного кроветворения и, как следствие, развитием очагов экстрамедуллярного кроветворения в различных паренхиматозных органах. По литературным данным, заболевание наблюдается в популяциях с частотой 1: 100000 [Е.И. Семенова с соавт., 1976; А.Н. Коньков, 1981; А.А. Шутов с соавт., 1983]. Несмотря на то, что остеопетроз (ОП) как самостоятельная нозологическая форма впервые была описана немецким рентгенологом Альберс-Шёнбергом ещё в 1904 году, по данным Н.А. Ренделя и Е.П. Сумако-вой, к 1935 году в специальной литературе было описано всего 46 случаев заболевания. Е.В. Лузина, И.Ш. Акрамов, Б.Д. Гулямов (1988) приводят данные об описании в мировой литературе к 1988 году более 300 наблюдений ОП. Имеются сведения, что к 1976 году в СССР был описан всего 41 случай данного заболевания [Е.И. Семенова и соавт., 1976; И.А. Шамов, Д.Д. Абдулпатахов, 1989]. Получить из доступной литературы сведения о количестве больных, зарегистрированных на территории Российской Федерации за последние 13 лет, нам не удалось.

В настоящее время различают аутосомно-доминантную, клинически наиболее легкую, летальную аутосомно-рецессивную и умеренно-тяжелую ауто-сомно-рецессивную форму.

По данным А.Н. Конькова (1981), ОП встречается у населения всех континентов, причем преимущественного поражения лиц мужского или женского пола не выявлено.

Первые описания генерализованного ОП на территории Чувашской Республики принадлежат Н.П. Петровой, В.И. Кузьмину (1981). Исследования этих авторов были посвящены изучению клинической, рентгенологической картины и изменений в периферической крови при этом заболевании. В исследованиях отмечено, что в последние годы мраморная болезнь (МБ) на территории Чувашии диагностируется чаще и верифицируется у детей в более раннем возрасте. В целях диагностики МБ авторами рекомендовано проводить рентгенологическое исследование костного скелета детям грудного возраста с неясной анемией, гепатоспленомегалией и отставанием в психофизическом развитии.

Многие вопросы эпидемиологии, этиологии, патогенеза, генетических особенностей, возрастной вариабельности клинического проявления ОП до сих пор оставались не изученными. В литературных источниках отсутствуют сведения о факторах риска при ОП, ранней диагностике, рекомендации по профилактике заболевания и организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с ОП или имеющим в семье больных детей.

Для Чувашской Республики актуальность ОП как медицинской, так и социальной проблемы обусловлена прежде всего высокой частотой данного заболевания в республике. Генерализованный ОП до настоящего времени остается летальным заболеванием. Кроме того, все больные с самого раннего возраста становятся инвалидами. Проявление заболевания практически с рождения ребенка приводит к большим материальным затратам на лечение, уход, организацию за ним медицинского наблюдения, выплату пенсии по инвалидности и предоставление других социальных льгот. Известно, что наличие в семье ребенка, страдающего наследственным заболеванием, создает определенную проблему для формирования в ней нормального психологического микроклимата. Опасение за здоровье последующих детей в таких семьях обостряет проблему планирования деторождения, иногда становится причиной распада семьи.

Мы располагаем опытом дородовой диагностики остеопетроза, что позволяет надеяться на разработку доступных, недорогих и в то же время эффективных методов пренатальной диагностики заболевания, способствующих предотвращению рождения детей с этой патологией.

С учетом выше изложенного, изучение особенностей генерализованного остеопетроза на территории Чувашской Республики актуально.

Цель исследования

Изучить эпидемиологические, этнотерриториальные, клинико-лабораторные и генетические особенности, факторы риска развития наследственного остеопетроза у детей, проживающих в Чувашской Республике, для оптимизации его профилактики и ранней диагностики.

Задачи исследования

1. Установить тип наследования остеопетроза, наблюдаемого среди детей чувашской национальности, изучить эпидемиологию и региональные особенности врожденного остеопетроза в Чувашской Республике.

2. Изучить особенности состояния здоровья больных и динамику основных клинических симптомов заболевания.

3. Выявить факторы риска рождения детей с врожденным аутосомно-рецессивным остеопетрозом.

4. Определить основные дифференциально-диагностические критерии для ранней диагностики летального остеопетроза среди детей разных возрастных групп у чувашей.

5. Разработать систему рекомендаций по профилактике, пренатальной и ранней постнатальной диагностике заболевания.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение эпидемиологии и генетической природы врожденного остеопетроза у детей в Чувашской Республике.

Установлено, что врожденный остеопетроз, распространенный среди детей чувашской национальности, наследуется как аутосомно-рецессивное состояние.

Впервые детально изучены особенности клинического проявления врожденного остеопетроза у детей разных возрастных групп, показаны особенности физического развития новорожденных с остеопетрозом.

Впервые выявлены дополнительные симптомы, характерные для остеопетроза, исследована вариабельность поражения различных органов и систем.

Впервые разработаны основные дифференциально-диагностические критерии ранней диагностики остеопетроза среди детей разных возрастных групп; определена средняя продолжительность жизни больных при летальном остео-петрозе.

Впервые создан республиканский регистр летального остеопетроза и разработана система медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с этой патологией.

Разработан впервые коэффициент отношения ширины метафиза бедренной кости к ширине ее диафиза (индекс KG) и предложен в качестве критерия для пренатальной диагностики остеопетроза.

Проведены впервые успешная пренатальная диагностики остеопетроза у плода и прерывание беременности на сроке 21-22 недели гестации.

Впервые разработана методика ультразвуковой диагностики остеопетроза у плодов при разных сроках гестации и доказана целесообразность массового скрининга плодов для пренатальной диагностики врожденного остеопетроза.

Выявленные впервые факторы риска развития врожденного остеопетроза в Чувашской Республике позволили обосновать пути его профилактики и разработать практические рекомендации по пренатальной и ранней диагностике остеопетроза.

Практическая значимость

1. Определены основные дифференциально-диагностические критерии диагностики остеопетроза среди чувашского населения, которые отличаются от ранее описанных: нет переломов костей, редко встречается тугоухость и гиперпигментация кожи, не отмечается остеомиелит и некроз челюсти, всегда наблюдается раннее развитие и прогрессирующее течение гидроцефального синдрома, постоянно присутствует миатонический синдром.

2. Обоснована необходимость проведения в Чувашской Республике, с учетом высокой частоты заболевания в регионе, массового скрининга плодов и новорожденных для профилактики рождения детей с генерализованным остео-петрозом и раннего его выявления.

3. На базе ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница» организован Республиканский регистр ОП, позволяющий осуществлять персональный учет больных ОП детей и их семей. Персональный учет семей с отягощенным анамнезом способствует предотвращению рождения в них больных ОП путем медико-генетического консультирования и своевременной пренаталыюй диагностики.

4. Внедрены в практическое здравоохранение разработанные в ходе исследования алгоритм профилактики рождения детей с ОП и научно-обоснованная схема организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с указанным заболеванием.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1) Наследственный летальный остеопетроз, наблюдаемый на территории Чувашской Республики, является аутосомно-рецессивным заболеванием и встречается в чувашской популяции с частотой 1 на 3879 новорожденных

2) Течение беременности плодом, больным остеопетрозом, в 3,5 раза чаще сопровождается ОПГ-гестозами, в 6,8 раза - угрозой прерывания беременности, в 2,5 раза чаще такая беременность заканчивается преждевременными родами.

3) Клинико-лабораторная манифестация аутосомно-рецессивного остео-петроза, регистрируемого в Чувашии, наступает на 4-6 месяце жизни, ранними симптомами являются гепатомегалия, анемия, макроцефалия, миотонической синдром.

4) Использование современных методов пренатальной диагностики ос-теопетроза у плода, алгоритма профилактики рождения детей с этим заболеванием, схемы организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с ОП позволяет верифицировать заболевание внутриутробно на ранних сроках гестации и элиминировать беременность для предотвращения рождения больного ребенка.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты научного исследования включены в приказ Министерства здравоохранения Чувашской Республики от 05.02.2002 г. № 61 «О Республиканском регистре врожденного остеопетроза в Чувашской Республике».

Материалы диссертации использованы при подготовке методических указаний «Аутосомно-рецессивный остеопетроз» (Чебоксары. 2004), информационного письма «Клиника, диагностика, профилактика и лечение остеопетроза» (Чебоксары. 2004), информационного письма «Пренатальная ультразвуковая диагностика остеопетроза» (Чебоксары. 2005), информационного письма «Па-томорфологическая верификация остеопетроза» (Чебоксары. 2005).

Научно обоснованные рекомендации по диагностике и профилактике остеопетроза внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений Министерства здравоохранения Чувашской Республики, Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Министерства здравоохранения Республики Марий Эл, а также включены в учебный процесс для студентов, в программу обучения ординаторов, интернов, врачей на кафедрах детских болезней, педиатрии, курса пропедевтики детских болезней медицинского факультета Чувашского государственного университета, на кафедре педиатрии ГУЗ «Институт повышения квалификации врачей» Министерства здравоохранения Чувашской Республики.

Рекомендация по проведению массового скрининга плодов с целью профилактики рождения детей с ОП включена в мероприятия подпрограмм «Здоровый ребенок» и «Дети-инвалиды» республиканской программы «Дети Чувашии» на 2004-2006 годы, утвержденной постановлением Кабинета Министров Чувашской Республики 03.12.2003 № 298 «О республиканской программе «Дети Чувашии» на 2004-2006 годы».

Заключение диссертации по теме «Генетика», Кириллов, Александр Григорьевич

выводы

1. Летальный остеопетроз, распространенный среди детей чувашской национальности Чувашской Республики, является аутосомно-рецессивным заболеванием и встречается в Чувашии с частотой 0,00026 или 1 больной на 3879 новорожденных. ОП регистрируется среди детей-чувашей, по-видимому, в 100 раз чаще, чем в среднем по Российской Федерации. Частота гетерозиготного носительства гена ОП составляет 0,0016.

2. Ген летальной формы аутосомно-реце.ссивного ОП распространен среди чувашского населения практически всех районов республики.

3. Выявленные во время беременности ранние факторы риска поражения плода остеопетрозом, такие, как ОПГ-гестозы, угроза прерывания беременности, преждевременные роды имеют значение для практического здравоохранения Чувашской Республики, позволяя заподозрить внутриутробное поражение плода ОП.

4. Рецессивный летальный остеопетроз в Чувашии является врожденным состоянием, обусловленным отсутствием этапа медуллярного кроветворения как в периоде внутриутробного, так и постнатальном периоде развития больного ОП ребенка.

5. В клинике у новорожденных с ОП наблюдаются такие основные симптомы как: анемия гипопластического характера; экстрамедуллярный миело-пролиферативный процесс в печени и селезенке; характерные для экстрамедуллярного типа кроветворения изменения в периферической крови; выраженная «бедность», вплоть до отсутствия, костномозгового кроветворения в картине миелограмм.

6. Остеопетроз является прогрессирующим состоянием с нарастанием нормохромной гипорегенераторной анемии, объемов экстрамедуллярного кроветворения в печени, селезенке, в других паренхиматозных органах, появлением с возрастом больных новых клинических признаков поражения костно-мышечной и центральной нервной систем, функции органов зрения и слуха, ростом частоты и тяжести проявления нарушения гемостатической функции, прогрессированием отставания в физическом, психомоторном и нервно-психическом развитии.

7. Гистологическое исследование костей умерших больных остеопетро-зом показало, что в костных структурах остеокласты обычной формы, в местах их локализации признаки резорбции кости - лакуны не встречаются. Количество остеоцитов меньше, чем обычно, в части из них выявляются дистрофические и некротические изменения.

8. Средняя продолжительность жизни больных летальной формой ауто-сомно-рецессивного ОП при посиндромной терапии составляет 25,3±3,9 месяцев.

9. Рецессивный летальный остеопетроз в Чувашии клинически отличается от ранее описанных форм ОП: нет переломов костей, редко встречаются тугоухость и гиперпигментация кожи, не отмечаются остеомиелит и некроз челюсти, всегда наблюдается раннее развитие и прогрессирующее течение гидроцефального, геморрагического синдромов, постоянно присутствует миатониче ский синдром.

10. Новая методика диагностики остеопетроза с определением коэффициента KG (отношение диаметра метафиза дистального отдела бедренной кости к ее диаметру в наиболее узкой части) по рекомендуемой нами схеме является информативной и может использоваться для массового ультразвукового скрининга, начиная с внутриутробного периода развития, а также у всех новорожденных и может способствовать ранней пре- и постнатальной диагностике ау-тосомно-рецессивного остеопетроза.

11. Разработанная система мероприятий профилактики новых случаев остеопетроза в республике (алгоритм диагностики и профилактики рождения детей с ОП, республиканский регистр ОП, система медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с летальным остеопетрозом, массовый ультразвуковой скрининг беременных женщин при сроке 21-22 недели гестации) должна способствовать предотвращению рождения детей с ОП. В будущем возможно включение в систему профилактики ОП в республике скрининга на гетерозиготное носительство мутации в гене TCIRG1 в подходящих для этого группах населения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенные нами исследования ВОП в Чувашии и анализ литературных данных позволили нам установить, что это заболевание наследуется аутосомно-рецессивно, а ген, который обусловливает заболевание, распространен с высокой частотой в чувашской популяции. По-видимому, в Чувашии одна из самых высоких частот рецессивного летального остеопетроза (РЛО) в мире. Показано, что ген РЛО довольно равномерно распространен среди чувашского населения региона и можно предположить, что он имеет единое происхождение.

АРО является системным заболеванием, при котором в патологический процесс вовлекаются все без исключения кости краниофациального, аппендикулярного и осевого скелета, что имеет принципиальное значение для дифференциальной диагностики ОП с другими заболеваниями, сопровождающимися склерозированием или чрезмерной оссификацией костного скелета. По имеющимся литературным сведениям, ни одно из рассматриваемых в плане дифференциальной диагностики с ОП заболеваний не сопровождается системным склерозированием костей всего скелета.

Мы не располагаем обширными литературными данными и собственными наблюдениями картины костной системы больных ОП в эмбриональном и раннем фетальном периодах внутриутробного развития. Однако описанный Ogur et al. (1995) случай пренатальной диагностики ОП рентгенологическим исследованием плода при сроке гестации 25 недель и подтвержденный патоги-стологическим исследованием, также наша собственная верификация ОП у плода при сроке 21-22 недели беременности, также подтвержденная патомор-фологическим исследованием, дают основание полагать, что у больных ОП изначально, еще в период внутриутробного развития, страдает формирование костномозговых пространств, включая развитие костномозговых каналов в длинных трубчатых костях. Этот важный для правильного представления патогенеза и клиники ОП вывод подтверждается и тем, что среди включенных в исследование больных наиболее многочисленной является группа детей в возрасте от рождения до 3 мес. (66,7%), диагноз которым верифицирован рентгенологическим исследованием. В указанной группе у больных уже в самом раннем их возрасте присутствовали выраженные рентгенологические признаки ОП в виде системного склерозирования костной ткани и отсутствия костномозговых полостей.

Таким образом, результаты наших исследований в значительной мере способствуют разрешению многих вопросов, связанных с патогенезом и клиническим проявлением заболевания. Важными в исследовании являются полученные данные, показывающие, что при ОП первично страдает формирование костномозгового пространства как плацдарма костномозгового кроветворения, что полностью согласуется с представлениями о патогенезе ОП, где главенствующая роль отводится резкому сокращению и даже отсутствию костной резорбции, в результате которой нарушается процесс формирования губчатой костной ткани, происходящий в норме.

Кроме того, полученные нами данные противоречат существующему до настоящего времени представлению о том, что при ОП происходит «постепенное зарастание» уже сформированных костномозговых каналов и пространств, идет процесс последовательного замещения губчатой костной ткани компактной костной тканыо, который формирует в конечном счете характерную для данного заболевания картину костного скелета. Таким образом неубедительными становятся и утверждения большинства исследователей , что при ОП красный костный мозг «постепенно вытесняется компактной костной тканыо и, тем самым, в костях последовательно сокращается плацдарм костномозгового кроветворения».

Наши исследования позволяют полагать, что отсутствие костномозгового пространства во внутриутробном периоде развития препятствует наступлению главного этапа гемопоэза - костномозгового, что, в конечном итоге, приводит к нарушению формирования нормальной гемопоэтической системы больного еще в период внутриутробного развития. Мы пришли к убеждению, что при ОП костномозговое кроветворение страдает изначально. В свою очередь, отсутствие этапа костномозгового кроветворения в организме больного ОП компенсируется сохранением и после рождения эмбрионального (в первую очередь - печеночного и селезеночного) типа кроветворения и, в последующем, появлением очагов экстрамедуллярного кроветворения в лимфатических узлах и других паренхиматозных органах. Клинически сохранение эмбрионального типа кроветворения в печени и селезенке у больных ОП проявляется гепатомегалией, выявляемой еще в периоде новорожденности и рано наступающей спленомегали-ей. В наших наблюдениях в I-II группах детей размеры увеличенной печени всегда превалировали над размерами селезенки, что свидетельствует о наличии определенной последовательности в сроках наступления гепато - и спленомега-лии: вначале выявляются увеличенные размеры печени, а в более поздние сроки - измененные размеры селезенки.

Эта последовательность, на наш взгляд, объясняется особенностями кроветворения плода в эмбриональном и фетальном периодах развития. Как известно, в период внутриутробного развития выделяются четыре этапа гемопо-эза: мезобластический, печеночный, селезеночный и костномозговой. Печеночный этап гемопоэза возникает с 5-й недели гестации и в 3-6 месяцев гестации печень является главным гемопоэтическим органом. Начиная с 18-20 недель, гемопоэтическая активность печени постепенно угасает, однако она прекращается только к моменту рождения. В свою очередь, селезеночное кроветворение, хотя и начинается позже печеночного гемопоэза (на 12-й неделе гестации), но и прекращается раньше - примерно в 6,5 месяцев внутриутробного развития. У здорового плода костномозговое кроветворение возникает приблизительно с четырех месяцев гестации и к моменту рождения занимает доминирующее положение в гемопоэзе. У больного ОП к моменту рождения единственным функционирующим кроветворным органом является печень. Однако экстрамедуллярное кроветворение в печени не компенсирует потребности организма в форменных элементах как по их количественному, так и по качественному составу, в результате чего в компенсаторный миелопролиферативный процесс вовлекаются другие паренхиматозные органы, прежде всего - селезенка. Следует особо отметить, что экстрамедуллярное кроветворение в селезенке возобновляется в короткие сроки, а объемы селезеночное кроветворение в последующем постоянно превалирует над процессом кроветворения в печени. Клинически это проявляется тем, что размеры селезенки у больных быстро нарастают и селезенка нередко достигает громадных размеров, занимает всю левую половину брюшной полости, опускается до входа в малый таз и ниже. Замечено, что в периоды кратковременных ремиссий, наблюдаемых у некоторых больных, размеры увеличенной печени даже могут несколько сократиться, когда как размеры селезенки всегда прогрессивно увеличиваются. Именно таким образом, по нашему представлению, формируется гепатолиенальный синдром, входящий в классическую «триаду» признаков заболевания.

У всех больных ОП выявляются значительные изменения в периферической крови: всегда присутствует выраженная эритроцитопения и содержание

12 12 эритроцитов варьирует от 1,5x10 до 3,5x10 . У некоторых больных отмечается некоторая цикличность в течении ОП. В периоде ремиссий количественное содержание эритроцитов в периферической крови стабилизируется и не снижается в течение нескольких недель и даже месяцев. Показатели уровня гемоглобина в периферической крови больных ОП варьируют в пределах от 3540 до 85-105 г/л в зависимости от кратности заместительных гемотрансфузий, а в периоды ремиссии нередко стабилизируются на уровне 90-95 г/л. Ретикуло-цитоз выявлен у 31 больного (93,9%). У всех больных наблюдается анизо-, пой-килоцитоз эритроцитов. Нормобластоз в наших исследованиях выявлен у 28 (84,8%) детей. Выраженный лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом лейкофор-мулы влево наблюдался у всех больных. Причем у части больных имелся гиперлейкоцитоз с содержанием форменных элементов в пределах 35-45х109 и выше. Нами выявлено наличие определенной параллели между выраженностью лейкоцитоза и самочувствием больных: на фоне лейкоцитоза с содержанием форменных элементов не ниже 15-20x10 9 больные чувствовали себя несколько лучше, чем при более низком лейкоцитозе. Содержание моноцитов в пределах 10-15 (реже - до 20) наблюдалось у 21 (63,6%) больного. В подавляющем большинстве в периферической крови мы наблюдали нормальное (до 55-60%) или несколько повышенное (до 60-65%) содержание лимфоцитов. В первых анализах крови у двух больных (6,1%) мы наблюдали лимфоцитопению, которая уже через короткий промежуток времени сменилась на лимфоцитоз. Тромбоцито-пения отмечалась у всех больных, причем содержание тромбоцитов в периферической крови у разных больных имело большую вариабельность - от 45x10 9 до 290x10 9 . В наших наблюдениях у двух больных с картиной выраженного геморрагического синдрома содержание тромбоцитов в периферической крови было в пределах 170-190x10 9. В то же время у больных с содержанием тромбоцитов 90-100x10 9 имелись минимальные проявления геморрагического синдрома. Таким образом, состояние гемостаза при ОП требует дальнейшего, более глубокого изучения.

Наступление компенсаторного экстрамедуллярного кроветворения в лимфатических узлах клинически проявляется увеличением лимфоузлов разных групп. Лимфаденопатия с возрастом больных также прогрессирует и увеличенные лимфатические узлы иногда определяются визуально, особенно на фоне истонченной подкожной клетчатки.

Как уже отмечалось, экстрамедуллярное кроветворение неспособно в полном объеме компенсировать потребности организма в форменных элементах крови как по их количественному, так и по качественному составу. У больных уже в ранние сроки развивается анемия, которая, как следующая составляющая классической «триады» ОП, сопровождает больного в течение всей жизни, носит гипорегенераторный характер и проявляется, в первую очередь, упорной, мало поддающейся терапии эритроцитопенией, гипогемоглобинеми-ей.

Определенное практическое значение имеют литературные сведения о попытках лечения летального остеопетроза. P.J.Moe, A.Skjaveland (1969) получили положительный результат при лечении больных ОП кортизоном. В исследованиях L.L.Key et al. (1992, 1995) приводятся данные об опыте лечения больных ОП рекомбинантным интерфероном гамма-16 (interferon gamma-lb), в результате которого получен эффект увеличения резорбции кости, уменьшения трабекулярной кости и увеличения площади костного мозга.

Больший интерес, на наш взгляд, представляет информация об успешных попытках лечения ОП путем пересадки донорского костного мозга [P.F.Coccia et al., 1980; C.A.Sieff et al., 1983; A.Fischer et al., 1986; E.J.A.Gerritsen et al., 1994]. Как полагают D.G.Walker (1975), P.F.Coccia et al. (1980), при пересадке костного мозга центры оссификации могут быть засеяны остеокластическими источниками, дающими новые, функционально активные линии ОК. Таким образом, пересадка костного мозга является своего рода этиотропной терапией при ОП.

Наиболее доступным для нас на сегодняшнем этапе эффективным способом улучшения качества жизни и увеличения ее продолжительности у больных ОП является заместительная терапия эритроцитарной массой. Однако трансфу-зионная терапия возможна только в стационарных условиях, требует периодической госпитализации детей и эффективна только при систематических повторных дорогостоящих гемотрансфузиях, чреватых, к тому же, многочисленными осложнениями.

Мы считаем, что оптимизация прогноза жизни больных остеопетрозом детей на современном этапе прежде всего связана с трансплантацией костного мозга, способствующей возобновлению костной резорбции, необходимой для формирования в костях костномозговых полостей как плацдарма костномозгового кроветворения. Однако, по мнению H.F.Coccia et al. (1980), пересадка костного мозга не устраняет уже наступившие нейросенсорные нарушения. Из этого следует, что миелотрансплантация должна проводиться в максимально ранние сроки жизни больных детей, до наступления «туннельного» ущемлением черепно-мозговых нервов.

Кроме того, известно, что наиболее успешными являются трансплантации, когда в качестве доноров костного мозга для реципиентов являются их HLA-MLA - идентичные сибсы. В то же время это положение делает проблематичной пересадку костного мозга больным, являющимся в семье первенцами.

Альтернативой дорогостоящей, не всегда удачной, не устраняющей уже наступившие нейросенсорные нарушения миелотрансплантации, на наш взгляд, должна стать профилактика рождения детей с ОП. Мы на основе пока еще скромного собственного опыта полагаем, что эта задача вполне достижима, причем при весьма небольших материальных, трудовых и других затратах. Предотвращение появления новых случаев заболевания возможно прежде всего путем проведения всем беременным женщинам чувашской национальности и состоящим в браке с чувашами, обязательного ультразвукового скрининга на 21-й неделе беременности с обязательным определением у плода отношения ширины метафиза к ширине ее диафиза - индекса KG, а также использования молекулярно-генетического исследования плодов женщин группы риска рождения детей с ОП.

Нашими исследованиями выявлено наличие существенной вариабельности в продолжительности жизни больных ОП, что подтверждает правомерность выделения в клинической классификации аутосомно-рецессивного ОП двух самостоятельных форм: летальной аутосомно-рецессивной и умеренно летальной аутосомно-рецессивной. Оценивая результаты исследования продолжительности жизни больных ОП детей, можно условно предположить, что из 33 детей, включенных нами в статистический анализ, 31 ребенок страдал летальной формой и 2 ребенка - умеренно летальной аутосомно-рецессивной формой ОП. Однако, для утвердительного ответа, следует провести более глубокие исследования на более объемном материале.

В свою очередь, аутосомно-доминантная форма ОП в Чувашии либо не встречается, либо не диагностируется. Более вероятным является последнее предположение, т.к. наши попытки выявить аутосомно-доминантный ОП через травматологические отделения, травматологические кабинеты и пункты лечебно-профилактических учреждений республики были безуспешными.

В отличие от утверждений некоторых авторов, наши исследования показали, что при летальной форме АРО поражается не только костный скелет, но страдает организм в целом, что подтверждается обнаружением у больных детей многочисленных симптомов, свидетельствующих о поражении при ОП многих органов и систем.

Проведенное нами патоморфологическое исследование костей больных ОП подтверждает, что наблюдаемое нами заболевание действительно обусловлено мутацией, расположенной в TCIRG1. Вследствие мутации в гене TCIRG1 нарушается синтез или структура АТФ-зависимого протонного насоса, необходимого для нормального функционирования остеокластов, а именно, их способности разрушать костную ткань.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кириллов, Александр Григорьевич, 2005 год

1. Абрахамова X. Н. Врожденное системное заболевание скелета (мраморная болезнь) у ребенка 3 мес.: Тр.//Азерб. ин-та охраны материнства и детства. Баку, 1958. Вып. 4. С. 217-222.

2. Алекперов Д. Ш., Штусс А. А. К вопросу о врожденной мраморной болезни: Сб. науч. Тр./ Науч.-исслед. рентгено-радиол. и онкол. ин-т. Ч. Баку, 1965. С. 370-372.

3. Александрова В. С. Мраморная болезнь костей// Терапевт, архив. 1936. №5. С. 893-903.

4. Антимоний Р. Г., Сысуев Л. А. Случай мраморной болезни у ребенка// Вестн. рентген, радиол. 1980. № 3. С. 71-72.

5. Астапов М. Е. О рентгенодиагностике мраморной болезни// Ортопедия, травматология и протезирование. 1964. № 11. С. 59-62.

6. Бакланова В. Ф., Зубкова В. Л. Мраморная болезнь у грудного ребенка// Педиатрия. 1964. № 3. С. 81-83.

7. Благосклонная Я. В., Жигулина И. П., Кудряшова М. И. , Мамедов Р. Случай сочетания мраморной болезни с диффузным токсическим зобом и тяжелой инфильтративной офтальмопатией и офтальмоплегией// Здравоохр. Туркменистана. 1979. № 6. С. 36-38.

8. Близнец Е.А., Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., Тверская С.М., Поляков А.В. Молекулярно-генетическое исследование аутосомно-рецессивного остеопетроза в Чувашии// Медицинская генетика. 2004. - Т. 3, № 10. - 490-492.

9. Большая медицинская энциклопедия, т. 15, 1674-1682. с. 558-561, 1982.

10. Бобырева С. Б., Ковалев М. Ф. Семейный случай мраморной болезни// Педиатрия. 1980. № 2. С. 58.

11. Вихрева Е. А., Бычковский В. П., Хейфец С. Н. Случай семейной формы мраморной болезни (синдрома Альберс-Шенберга)// Педиатрия. 1984. № 1.С. 67-68.

12. Гасуль Е. Р. О врожденной мраморной болезни с психическими нарушениями// Клинич. медицина. 1961. № 9. С. 129-132.

13. Герценберг Е., Левит С. Г. Генетика мраморной болезни// Мед-биол. журн. 1930. № 4 5. С. 390-402.

14. Гинтер Е.К., Кириллов А.Г., Рогаев Е.И. Аутосомно-рецессивный остеопетроз в Чувашии // Генетика. 2001. Т. 37, № 8. С. 1152-1155.

15. Гинтер Е.К., Кириллов А.Г. Ультразвуковая пренатальная диагностика остеопетроза // Информ. письмо. Чуваш, ун-т. Чебоксары, 2004. 8 с.

16. Гинтер Е.К., Краснов М.В., Кириллов А.Г. Аутосомно-рецессивный остеопетроз // Чуваш, ун-т. Чебоксары, 2004. 36 с.

17. Гинтер Е.К., Краснов М.В., Кириллов А.Г. Клиника, диагностика, профилактика и лечение остеопетроза // Информ. письмо. Чуваш, ун-т. Чебоксары, 2004. 17 с.

18. Горбаческая А. С., Кашуро Л. Г. Мраморная болезнь у детей раннего возраста// Вестн. рентген-радиол. 1965. № 6. С. 62-63.

19. Гордеев Н. Н. Случай мраморной болезни//Азерб. мед. журн. 1961. №3. С. 79-81.

20. Грановская Н. Р., Кразинов А. Н., Сахарова В. М. Случай мраморной болезни//Врач. дело. 1966. № 7. С. 143-144.

21. Гриднева П. А., Подольская С. М., Калюжный И. П. Мраморная болезнь в редком сочетании с тиреотоксикозом// Сов. здравоохр. Киргизии. 1968. № 2. С. 56-59.

22. Громова 3. 3., Давыдов В. Т. Мраморная болезнь у ребенка раннего возраста// Арх. патологии. 1989. № 11. С. 63-66.

23. Губарь Р. П., Кузьмин И. К. Мраморная болезнь (Альберс-Шенберга)// Актуал. вопр. клинич. мед. Чебоксары, 1986. С. 110-111.

24. Данилова А. Ф., Сунцов А. Г., Супереко М. В. О врожденной мраморной болезни в раннем детском возрасте// Вопр. педиатрии. Челябинск, 1958. Вып. 1.С. 140-149.

25. Дельва В. А., Семешок И. Ф. Наблюдение мраморной болезни костей с симптомами внутричерепной гипертензии// Вопросы нейрохирургии. 1958. №.6. С. 50-51.

26. Домбровский А. И. О мраморной болезни// Тр. Рост. мед. ин-та. Сб. 7. Ростов н/Д, 1940. С. 417-418.

27. Духовная О. Л., Нухимзон А. Н. Мраморная болезнь и хроническая недостаточность почек// Науч. тр. ЦИУ.1968. Т. 110. С. 153-156.

28. Дымшиц JI. А., Дроздова М. В. , Белевский А. Г. , Титов А. Н. Поражение глаз при мраморной болезни (болезнь Альберс-Шенберга)// Вести оф-тальмол. 1962. № 2. С. 52-55.

29. Журавлева И. В., Еникеев Р. Г., Беляев С. Е. Два случая врожденной мраморной болезни// Вопр. охр. Матер, и. дет. 1980. № 11. С. 71-72.

30. Зейналова А. А., Дадашева Т. С., Абраханова X. Н. Врожденная мраморная болезнь и несфероцитарная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом Г-6-ФДГ в эритроцитах у мальчика в возрасте 2 лет// Педиатрия. 1981. №6. С. 72-73.

31. Зильберман Р. П., Литвинова В. Я. Случай врожденной мраморной болезни//Вестн. рентген, радиол. 1961. № 2. С. 70-71.

32. Зинченко (Мамедова) Р.А., Ельчинова Г.И., Козлова С.И., Галкина

33. B.А., Руденская Г.Е., Хлебникова О.В., Ларина Т.Ю., Никитина Г.И., Жигачева А.В., Макурдумян Л.Ю., Кириллов А.Г., Гинтер Е.К. Эпидемиология наследственных болезней в республике Чувашия. // Медицинская генетика. 2002.Т. 1, № 1.С. 24-33.

34. Иманходжаев И., Муратов У. Случай мраморной болезни// Тр. Узбек. НИИ травматол. и ортопед. 1967. Т. 11. С. 156-157.

35. Казанцев Ф.Ф., Хабитьянов Р.Я., Нигматуллина К.К. СВЧ-радиометрия при болезни Фльберс-Шёнберга// Ортопедия, травматология и протезирование. 1990. № 12. С. 60-62.

36. Калюжный И. Т., Подольская С. М. Случай мраморной болезни в редком сочетании с тиреотоксикозом// Совет, здравоохр. Киргизии. 1973. № 3.1. C. 46-49.

37. Карнаухова А. С. Мраморная болезнь у мальчика// Казан, мед. журн. 1970. №5. С. 70-71.

38. Каховский В.Ф. Происхождение Чувашского народа// 3-е изд., пе-рераб. Чебоксары: Чуваш, кн. изд-во. 2003. С. 318.

39. Кириллов А.Г., Гинтер Е.К. Опыт пренаталыюй диагностики врожденного остеопетроза // Медицинская генетика. 2004. Т. 3, № 10. С. 490-492.

40. Кириллов А.Г., Фадеев А.С. Патоморфологическая верификация остеопетроза// Информ. письмо. Чуваш, ун-т. Чебоксары, 2005. 16 с.

41. Климова М. К., Махсон Н. Е. Мраморная болезнь: Сб. ЦИТО. 1983. Вып.27. С. 6-9.

42. Ковалев В. Г., Литвинова А. М. Случай врожденной мраморной болезни (остеопетроза Альберс-Шенберга)// Вопр. охр. материнства . и дет. 1971. № 8. С. 94.

43. Коваль ГЛО. О мраморной болезни // Клинич. хирургия. 1962. № 12. С. 68-69.

44. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Остео-петроз рецессивный // Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Практика, 1996. С.205-205.

45. Козловский Ю. Г., Кафтановский В. В. К вопросу о врожденной мраморной болезни с метастазами кальция в почки// Сб. тр. каф. факульт. хирургии АГМИ. Вып. 2. Алма-Ата, 1964. С. 279-282.

46. Конакбаева Р. Д., Лейбович М. Г., Вангай Ю. А., Гайворонский А. П. Двухлетнее наблюдение за больным мраморной болезнью// Здрав. Казах. 1986. №8. С. 68-69.

47. Коньков А. Н. Случай мраморной болезни в сочетании с соматическим инфантилизмом и выраженной анемией// Пробл. гематол. и перелив, крови. 1981. №6. С. 48-50.

48. Кудрявцева Н.М. К вопросу о мраморной болезни костей// Журн. современ. хирурги. 1930. № 7-8, С.1214-1235.

49. Кузнецов Г. С., Докучаев Н. Ф. Случай мраморной болезни// Мед. журн. Узбекистана. 1957. № 1. С. 72-74.

50. Кузьменок Л. Г., Радивилина Т. К., Чебышева А.З. и др. К вопросу о дифференциальной диагностике острого лейкоза с мраморной болезнью у детей раннего возраста//Тр. /II ММИ. 1976. Т. 68. Сер. Педиатрия. Вып. 16. С. 37-45.

51. Кураков Л.П., Григорьев А.В., Желтов, Н.С. Рынок труда (вопросы теории). Чебоксары, 1992. С. 220.

52. Лузина Е. В., Акрамов И. Ш., Гулямов Б. Д. Мраморная болезнь у детей// Мед. журн. Узбекистана. 1988. №.3. С. 68-69.

53. Марцишевская Р. Д., Куклина М. А. Анемия как одна из масок мраморной болезни // Тез. докл. III Всесоюз. съезда врачей-лаборантов. Ч. 2. М., 1985. С. 112-114.

54. Махон Н.Е.// БМЭ: 3-е изд. М., 1981. Т. 15. С 558-561.

55. Медзвелия Д. Н. Случай мраморной болезни // Вестн. рентген, радиол. 1955. №6. С. 90- 92.

56. Миканба 3. М., Крук С. Н. Об изменении зубочелюстной системы при врожденной мраморной болезни// Тез. докл. конф. ММСИ, посвященной вопросам кариеса и амфодонтоза. М. 1950. С. 6-7.

57. Минский О. В., Хильтов Н. И. Наблюдение анатомических и функциональных изменений слуха при мраморной болезни// Вести отоларингол. 1975. №6. С. 106-107.

58. Мительман Ю. И. Два случая мраморной болезни// Вопр. патологии кост. системы. М., 1957. С. 211-233.

59. Налимова JI. С, Косарева С. Н, Лапицкий А. И. Мраморная болезнь у детей// Здравоохр. Белоруссии. 1975. № 3. С. 80-81.

60. Некачалов В.В. Патология костей и суставов// Руководство. СПб.: Сотис, 2000.-288с.

61. Новикова Э.З. Случай остеосклероза при хронической почечной недостаточности//Клинич. медицина. 1960. № 1.С. 131-135.

62. Олешкевич Б. Н., Килигина В. Е, Бородина Л. К. и др. Врожденная мраморная болезнь (болезнь Альберс-Шенберга)// Здравоохр. Белоруссии. 1979. № 4. С. 66-67.

63. Осипов В. В., Конюхов Б. В. Анализ развития остеопетроза у мышей мутантной линии microphtalmia// Генетика. 1967. № 9. С. 126-135.

64. Очкин К. Ф, Панкин Е. П. Случай диффузного некротического разрушения зубов у больной мраморной болезнью// Стоматология. 1955. № 3. С. 12-15.

65. Павлычева В. И, Карпов С. П. Случай врожденной мраморной болезни в сочетании с coxa vara// Вестн. рентен. радиол. 1967. № 6. С. 97-98.

66. Панов В. М. Случай врожденной мраморной болезни// Сб. тр. врачей Калининградск. обл. б-цы. Калининград, 1959. № 3. С. 223-225.

67. Петрова Н. П, Кузьмин В. И. Мраморная болезнь у детей грудного возраста// Актуал. вопр. клинич. мед. Чебоксары, 1981. С. 78-79.

68. Полякова К. К. Случай болезни Альберс-Шенберга (мраморная болезнь)// Архив патол. анат. 1939. № 3. С. 85-87.

69. Попов Н. Г. Врожденная мраморная болезнь и ее проявления в че-люстно-лицевой области// Стоматология. 1959. № 6. С. 57-58.

70. Постол Г. С, Беспалов Т. М. Мраморная болезнь у детей раннего возраста// Педиатрия. 1964. № 1. С. 57-58.

71. Рейнберг С.А. Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов// М: Медицина, 1964. т. I. С. 440.

72. Рендель Н. А, Сумакова Е. П. К вопросу о патологическом окостенении. Мраморная болезнь (Альберс-Шенберга)// Сов. педиатрия. 1935. № 10. С. 94-103.

73. Руководство по медицине. The Merck Manual. М, «Мир», 19976. Т.2. С. 500.

74. Садыхов А. Г, Мирджавадова А. К. Мраморная болезнь// Ортопедия, травматология и протезирование. 1980. № 7. С. 62-64.

75. Семенова Е. И. , Финогенова Н. А. , Губаренко Л. П. Мраморная болезнь (Альберс-Шенберга) у детей// Педиатрия. 1976. № 11. С. 63-68.

76. Солищев A.M., Волынец О. И. Наблюдение мраморной болезни с поражением нижней челюсти// Врач. дело. 1959. № 11. С 1199-1200.

77. Сосаар В. Б. О мраморной болезни (болезни Альберс-Шенберга)// Тр. Риж. ин-та травматол. и ортопед. Вып. 5. Рига, 1961. С. 533-542.

78. Струков А.И. Многотомное руководство по патологической анатомии, т.5, с. 500, т. 6, с. 270, М., 1959.

79. Султанов М. Г., Гургов Г. А. Случай мраморной болезни, осложненной остеомиелитом и coxa vara// Мед. журн. Узбекистана. 1973. №7. С. 76-78.

80. Сунцов А. Г., Данилова А. Ф., Супереко М. В. К вопросу о врожденной мраморной болезни// Педиатрия. 1960. № 12. С. 63-68.

81. Тагер И.Л., Дьяченко В.А. Рентгенодиагностика заболеваний позвоночника. С. 321, М., 1971.

82. Тазетдинова Ф. Г., Якубова С. Н., Гуревич Е. П. Мраморная болезнь у детейII Казан, мед. журн. 1979. № 6. С. 53-55.

83. Тягло Л. В., Сидора Е. Ф. Случай врожденной мраморной болезни// Педиатрия. 1973. № 2. С. 74-76.

84. Фадеев А.С., Корнилова Н.К. Ускоренная методика парафиновой заливки в патогистологической практике// Архив патологии. 2003. № 3. С.45-46.

85. Шамов И.А., Абдулпатахов Д.Д. Случай мраморной болезни// Клин, медицина. 1983. № 1. С. 104-105.

86. Шокина П.И., Горбачевская А.С., Писарева Т.Н. Мраморная болезнь// Вопр. охр. матер, и дет. 1969. № 3. С.87.

87. Шутов А.А., Зотов А.В., Тютикова Е.Н., Мартемьянова С.Н. О неврологических проявлениях мраморной болезни// Клин, медицина. 1987. № 4. С. 50-52.

88. Файзиев X. Ф., Мирсадыков А. С., Те А. П. К рентгенодиагностике мраморной болезни// Вестн. рентген, радиол. 1981. № 2. С 85—87.

89. Федина Р. И., Николаева Л. Н. Случай диффузного остеосклероза (мраморной болезни)// Педиатрия. 1995. № 5. С.

90. Чекалина Т. А., Шор В. Г., Ярцев С. Г. Случай мраморной болезни// Тр. ВМА им. Кирова. Т. 175. Л, 1967. С. 98-102.

91. Челнокова А. А. О мраморной болезни// Ортопедия, травматология и протезирование. 1960. № 1. С. 18-21.

92. Чиркин Ф. Г. Случай мраморной болезни// Совет, здравоохр. Киргизии. 1953. №2. С. 59-60.

93. Чулков В.В. Случай мраморной болезни// Вести рентгенол. радиол. 1954. №4. С. 81.

94. Эйдинов B.C., Тиганова И.С., Столярова В.К., Титкова М. Г. О мраморной болезни //Вопр. Охр. материнства и детства. 1970. № 5. С 84-85.

95. Albers-Schonberg Н. Munch, med. Wschr., 1904. Bd. 51, S. 365-365.

96. Albers-Schonberg H. Eine bisher nicht beschreibene Allgemeiner-krankung des Skelletes im Rontgenbild, Fortschr. Rontgenstr., Bd 11, S. 261, 1907.

97. Anderson D.M., Maraskovsky E., Billingsley W.L. et al. (1997) A homologue of TNF receptor and its ligand enhance T-cell growth and dendritic-cell function//Nature. V. 390, 6656. - P. 175-179.

98. Arch, R.H.etal. (1998) Tumor necrosis factor receptor-associated factors (TRAFs)-a family of adapter proteins that regulates life and death. Genes Dev. 12, 2821-2830.

99. Asou Y, Rittling SR, Yoshitake H, Tsuji K, Shinomiya K, Nifuji A, Denhardt DT, Noda M. Osteopontin facilitates angiogenesis, accumulation of osteoclasts, and resorption in ectopic bone.// Endocrinology 2001., V. 142., P. 1325 32.

100. Aubin, J.E. (1998) Bone stem cells. J. Cell. Bwchem. 30/31 (SuppL),73.82.

101. Avioli, L.V. and Krone, S.M. (1998) Metabolic Bone Disease (3rd edn), Academic Press. P. 1223-1236.

102. Bautista D, Xuan J., Hota C., Chambers A., Harris J.Inhibition of Arg-Gly-asp (RGD)-mediated Cell Adhesion to osteopontin by a Monoclonal antibogy against Osteopontin.// J. Biol. Chem., 1994., V. 269., P. 23280 23285.

103. Bayless KJ, Davis GE. Identification of Dual 41 Integrin Binding Sites within a 38 Amino Acid Domain in the N-terminal Thrombin Fragment of Human Osteopontin.//J. Biol. Chem. ,2001, V.276., P. 3483 3489.

104. Beard, C., Key, L., Newburger, P.E., Ezekowitz, R.A.B., Arceci, R., Miller, В., Proto, P., Ryan, Т., Anast, C., Simons, E.R. (1986) Neutrophil defect associated with malignant infantile osteopetrosis. J. Lab. Clin Med. 108: 498-505.

105. Beighton, P., Barnard, A., Hamersma, H., van der Woulen, A. (1984) The syndromic status of sclerosteosis and van Buchem disease. Clin. Genet. 25: 175-181.

106. Bollerslev and Mosekilde (1993) Autosomal dominant Osteopetrosis. Glin Orthop (294): 45-51.

107. Bollerslev, J.: Osteopetrosis: a genetic and epidemiological study. Clin. Genet. 31: 86-90,1987.

108. Boskey A, Spevak L, Tan M, Doty SB, Butler WT.Dentin sialoprotein (DSP) has limited effects on in vitro apatite formation and growth.// Calcif. Tissue Int., 2000, V. 67. P. 472 478.

109. Boyce, B.F. et al. (1992) Requirement of ppGOc-src expression for osteoclasts to form ruffled borders and resorb bone in mice. y. dm. Invest. 90,1622-1627.

110. Brandt, S., Jcntsch, T.J. (1995) CIC-6 and CIC-7 are two novel broadly expressed members of the CLC chloride channel family/ FEBS Lett. 377: 15-20.

111. Brown, D.M., Dent, P.B. (1971) Pathogenesis of osteopetrosis: a comparison of human and animal spectra/ Pediat. Res. 5: 181-191.

112. Bucay, N. et al. (1998) Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification/ Genes Dev. 12, 1260-1268.

113. Burgess T.L., Qian Y., Kaufman S. et al. The ligand for osteoprotegerin (OPGL) directly activates mature osteoclasts// J. Cell. Biol. 1999. -V. 145,3.-P. 527-538.

114. Cotran, R.S., Kumar, V., Collins, T. Pathologic basis of disease. (1999) W.B. Saunders Company. Philadelphia. P. 1224-1225.

115. Corbacioglu, S., Schulz, A. (2003) Lebervenen-verschlessenkrankung im Kindersalter. Monatsschr Kindcrheilkd 151: 174-181.

116. Crane S.M. In: Principles of internal. Medicine. 8 ed. New York, 1978, p. 2041-2042.

117. Chalhoub (2003). Grey-lethal mutation induces severe malignant futo-somal recessive Osteopetrosis in mouse and human. Nat Med 9(4): 399-406.

118. Cheng S., Lai C., Blystone S., Avioli L. (2001) Bone mineralization and osteoblast differentiation are negatively modulated by integrin v3.// J. Bone Miner Res. V. 16., P. 277-288.

119. Cleiren (2001). Albers-Schonberg disease (autosomal dominant Osteopetrosis, tipe II) results from mutations in the CIC7 Chloride Channel gene. Hum Mol Geriet 10(25): 2861- 2867. 85.

120. Corral, D.A. et al. (1998) Dissociation between bone resorption and bone formation in osteopenic transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A/95, 13835-13840.

121. Corbacioglu, S, Schulc, A (2003)/ Lebervenen-verschlusserkrankung iv Kindersalter. Monatsschr Kinderheilkd 151:174-181.

122. Denhardt D., Giachelli C., Rittling R. Role of osteopontin in cellular signaling and toxicant injury ./Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2001, V.41, P.723 749.

123. Denhardt, D. Т., and Noda, M. Osteopontin expression and function: role in bone remodeling.//J. Cell. Biochem. Suppl., 1998, V. 30, P. 92 102.

124. Denhardt, D.T., and Noda, M. Osteopontin expression and function: role in bone remodeling.// J. Cell. Biochem. Suppl., 1998, V.30, V. 92-102.

125. Dougall W.C., Glaccum M., Charrier K. et. al. RANK is essential for osteoclast and lymph node development// Genes. Dev. 1999. -V.13, 18. - P.2412-2424.

126. Ducy, P. et al. (1997) Osf2/Cbfal: a trans-scriptional activator of osteoblast differentiation. Cell 89, 747-754.

127. Ducy, P. et al. (2000) Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: a central control of bone mass. Cell 100. 197-207.

128. Ducy, P. et al. (1999) A Cbfal-dependent genetic pathway controls bone formation beyond embryonic development. Genes Dev. 13, 1025-1036.

129. Dudin, A.A., Rambaud-Cousson, A. (1993) Syndrome of infantile osteopetrosis and Hirschprung disease in seven children born to four consanguineous unions in two families. Am. J. Mtd. Genet. 47: 1083-1085.

130. Dux E e. a. Ein Beitrag zum Verlauf und zur Entstehung der malignen Osteopetrose des Kindesalters, Klin. Padiat., Bd 184, S. 282, 1972.

131. Eastman, J. R., Bixler, D. (1977) Generalized cortical hyperostosis (Van Buchem disease): nosologic considerations. Radiology 125: 297-304.

132. Enell, H., Pehrson, M. (1958) Studies on osteoprtrosis. I. Clinicfl report of three cases with genetic considerations/ Acta Paediat. 47: 279-287.

133. Erlebacher, A et al. (1995) Toward a molecular understanting of skeletal development. Cell 80, 371-378.

134. Eriebacher. A. and Derynck, R. (1996) Increased expression of TCP-beta 2 in osteoblasts results in an osteoporosis-like phenotype. Cell Biol. 132. 195-210.

135. Ezekowitz, R.A., Dinauer, M.C., Jaffe, H.S., Orkin, S.N., Newburger, P.T. (1988) Partial correction of the phagocyte defect in patients witch X-linked chronic granukomatosis disease by subcutaneous interferon gamma. New Eng. J. Med. 319: 146-151.

136. Filvaroff, E. et al. (1999) Inhibition of TGF-beta receptor signaling in osteoblasts leads to decreased bone remodeling and increased trabecular bone mass. Develop-ment 126,4267-4279.

137. Fischer, A.; Friedrich, W.; Levinsky, R.; Vossen, J.; Griscelli, C.; Ku-banek, В.; Morgan, G.; Wagemaker, G.; Landais, P.: Bone-marrow transplantation for immunodeficiencies and osteopetrosis: European survey, 1968-1985. Lancet II: 1080-1084, 1986.

138. Franzen A, Heinegard D. Isolation and characterisation of two sialopro-teins present only in bone calcified matrix.// Biochem. J, 1985, V. 232, P. 715 -724.

139. Franzoso, G. et al. (1997) Requirement for NF-kappaB in osteoclast and B-cell development. Genes Dev. 11, 3482-3496.

140. Frattini A. (2000). Defekts in TCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump are responsible for a subset of human autosomal recessive Osteopetrosis. Nat Genet. 25(3): 343-346.

141. Frattini A, Orchard P.J, Sobacchi C. et al. Defects in TCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump are responsible for a subset of human autosomal recessive osteopetrosis. Nature Genet. 2000. - V.25. - P. 343-346.

142. Friedman, J.M. and Halaas, J.L. (1998) Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature 395. 763-777.

143. Fryns, J.P, Van der Berghe, H. (1988) Facial paralysis at the age of 2 months as a first clinical sign of van Buchem disease (endosteal hyperostosis). Europ. J. Pediat. 147: 99-100.

144. Fuller, K. et al. (1998) TRANCE is necessary and sufficient for os-teoblast-mediated activation of bone resorption in osteo-clasts.7. Exp. Mod. 188, 997-1001.

145. Garland, L.H. (1946) Generralized leontiasis ossea. Am. J. Roengen. 55: 37-43.

146. Galibert, B.C. et al/ (1998) The involvement of multiple tumor necrosis factor receptor (TNFR)-associated factor in the signaling mechanisms of receptor activator of NF-kappaB. A member of the TNFR superfamily. J. Biol. Chem. 273, 34120-34127.

147. Gelb (1996). Picnodysostosis, a lysosomal disease caused by cathepsin К deficiency. Science 273(5279): 1236-1238.

148. Gerritsen, E.J.A., Vossen, JM, van Loo, III, Hermans, J, Ilelfrich, Mil, Griscelli, C, Fischer, A (1994). Autosomal recessive Osteopetrosis: variability of findings at diagnosis and during the natural course. Pediatrics 93:247-253.

149. Graig A., Smith J., Denhardt D. Osteopontin, a transformation-associated cell adhesion phosphoprotein, is induced by 12-0-tetradecanolphorbol-13-acetat in mouse epidermis.// J. Biol. Chem., 1989., V. 164., P. 9682 9689.

150. Grigoriadis, A.E. et al. (1994) c-Fos: a key regulator ofosteoclast-macrophage lineage determination and bone remodeling. Science 266, 443-448.

151. Grigoriadis, A.E. et al. (1994) c-Fos: a key regulator ofosteoclast-macrophage lineage determination and bone remodeling. Science 266, 443-448.

152. Gunther, Т., Schink, T (2000) Mouse Genetics Have Uncovered New Paradigms in Bone Biology. Tem.Vol. 11, № 5, P. 189-193.

153. Hanhart, E. (1948) Ueber die Genetik der einfach-rezessiven Formen der Marmorknochenkrankheit und zwei entsprechende Stammbaeume aus der Schweiz. Helv. Paediat. 125: 896-902.

154. Hall, B.K. and Miyake, T. (2000) All for one and one for all: condensations and the initation of skeletal development. Bio Essays 22, 138-147.

155. Hallidey, J. (1949) A rare case of bone dystrohhy. Brit. J. Surg. 37: 52-63.

156. I-Iarnepp, G. O. (1937) "Mschr-Kinderhelik" Bd. 69, S. 1.

157. Herting, W. u. Liebergoff G. Uber die friihkindliche familiare Osteopetrosis, Beitr. Path., Bd 143, S. 183, 1971.

158. Huang, L.F. et al. (1997) Mouse clavicular development: analysis of wild-type and cleidocranial dysplasia mutant mice. Dev. Dyn. 210, 33-40.

159. Heinegard D., Hultenby K., Oldberg A., Reinolt F., Wendel M. Macro-molecules in bone matrix.// Connect. Tissue Res., 1989., V.21., P. 3 -14.

160. Heingard D., Jirskog-Hed A., Oldberg A., Reinholt F., Weindel M. Bone macromolecules.// Calcium Regulation and Bone Metabolism. Basic and Clinical

161. Asprct., D.V.Cohn, F.H.Gloriex& T.J.Martin, Eds., 1990., V. 10., P. 181 187, Ex-cerpta Medica., Elsevier., Amsterdam.

162. Herring G.M. The organic matrix of bone.// The Biochemistry and Physiology of bone., 1972., G.H. Bourne, Ed. V. 1., P. 127 189., Academic Press., New York.

163. Higinbotham, N.L. a. Alexander, S.F. Osteopetrosis, Amer. J. Surg., v.53, p. 444, 1941, bibliogr.

164. Hijiya N., Setoguchi M., Higuchi Y., Akizuki S., Yamamoto S. Cloning and characterization of the human osteopontine gene and its promoter.// Biochem. J., 1994, V. 303, P. 255 -262.

165. Hodkginson, C.A.et al. (1993) Mutations at the mouse microphthalmia locus are associated with defects in a gene encoding a novel basic-helix-loop-helbc-zipper protein. Cell 74, 395-404.

166. Hofbauer, L.C. et al. (2000) The roles of osteoprotegerin and osteopro-tegerin ligand in the paracrine regulation of bone resorption. J. Bone Miner. Res. 15,212.

167. Hsu, H. et al. (1999) Tumor necrosis factor receptor family member RANK mediates osteoclast differentiation and activation induced by osteoprotegerin ligand. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 96, 3540-3545.

168. Hughes, A.E. et al (2000) Mutations in TNFRSF11 A, affecting the signal peptide of RANK, cause familial expansile osteoly-sis. Nat. Genet. 24, 45-58.

169. Hunter G., Kyle C., Goldberg H. Modulation of crystal formation by bone phosphoproteins: structural specificity of the osteopontin-mediated inhibition of hydrixyapatite formation// Biochemistry J., 1994., V. 300., P. 723 728.

170. Hunter G., Kyle C., Goldberg H. Modulation of crystal formation by bone phosphoproteins: structural specificity of the osteopontin mediated inhibition of hydrixyapatite formation//Biochemistry J., 1994., V. 300., P. 723 - 728.

171. Inada, M. (1999) Maturational disturbance of chondrocytes in Cbfal-deficient mice. Dev. Dyn. 214, 279-290.

172. Iotsova, V. et al. (1997) Osteopetrosis in mice lacking NF-kappaB 1 and NF-kap-paB2. Nat. Mod. 3, 1285-1289.

173. Yasuda, H. et al. (1998) Identity of osteoclastogenesis inhibitory factor (OCIF) and osteoprotegerin (OPG); a mechanism by which OPG/OCIF inhibits osteoclastogenesis in vitro. Endocrinology 139, 1329-1337.

174. Yokasaki Y, Sheppard D. Mapping of the cryptic integrin-binding site in osteopontin suggests a new mechanism by which thrombin can regulate inflammation and tissue repair.//Trends Cardiovasc. Med., 2000., V.10. P. 155 159.

175. Yoshida, H. et al. (1990) The murine mutation Osteopetrosis is in the coding region of the macrophage colony stimulating factor gene. Nature 345, 442-444.

176. Yoshitake, H. et al. (1999) Osteopontin-deficient mice are resistant to ovariectomy-induced bone resorption. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96, 8156-8160.

177. Keith, C. G.: Retinal atrophy in osteopetrosis. Arch. Ophthal. 79: 234-241, 1968.

178. Key, L. L., Jr.; Ries, W. L.; Rodriguiz, R. M.; Hatcher, H. C. : Recombinant human interferon gamma therapy for osteopetrosis. J. Pediat. 121:119.124, 1992.

179. Key, L. L., Jr.; Rodriguiz, R. M.; Willi, S. M.; Wright, N. M.; Hatcher, H. C.; Eyre, D. R.; Cure, J. K.; Griffin, P. P.; Ries, W. L.: Long-term treatment of osteopetrosis with recombinant human interferon gamma. New Eng. J. Med. 332:1594-1599, 1995.

180. Key, L; Carnes, D.; Cole, S.; Hpltrop, M.; Bar-Shavit, Z.; Shapiro, F.; Arceci, R.; Steinberg, J.; Gundberg, C.; Kahn, A.; Teitelbaum, S.; Anast, C.: Treatment of congenital osteopetrosis with high-dose calcitrol. New Eng. J. Med. 310: 409-415, 1984.

181. Kirn, I.S. et al. (1999) Regulation of chondrocyte differentiation by Cbfal. Mech. Dev. 80, 159-170.

182. Komori,T.e/(3/. (1997) Targeted disruption of Cbfal results in a complete lack of bone formation owing to maturational arrest of osteoblasts. Cell 89, 755-764.

183. Kong, Y.Y. et al. (1999) Activated T cells regulate bone loss and joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegerin ligand// Nature. V. 402, 6759. - P.304-309.

184. Kong, Y.Y. et al. (1999) OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymph-node organogenesis. Nature 397, 315-323.

185. Kopylow M.B. u. Runowa M.F. Ein Beitrag zur Kenntnis der Marmor-knochenkrankheit, Fortschr. Rontgenstr., Bd40, S. 1042, 1929.

186. Kornak, U; Kasper, D.; Bosl, M.R.; Kaiser, E.; Schweizer, M.; Schulz, A.; Friedrich, W.; Delling, G.; Jetsch, T.J. (2001) Loss of the CIC-7 chloride channel leads to osteopetrosis in mice and man. Cell 104: 205-215.

187. Lacey, D.L. (1998) Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 93. 165-176.

188. Lanske, B. et al. (1996) PTII/PTHrP reception in early development and Indian hedgehog-reguladet bone growth. Science 273, 663-666.

189. Lin, Y.H. et al. Coupling of osteopontin and its cell surface receptor CD44 to the cell survival response elicited by interleukin-3 or granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Mol. Cell. Biol., 2000, V. 20, P. 2734 2742.

190. Lomaga, M.A. et al. (1999) TRAF6 deficiency results in osteopetrosis and defective interleukin-1, CD40, and LPS signaling. Genes Dev. 13, 1015-1024.

191. Loria-Cortes, R.; Quesada-Calvo, E.; Cordero-Chaverri, E.: Osteopetrosis in children: a report of 26 cases. J. Pediat. 91: 43-47, 1977.

192. Matsuo, K. et al. (2000) Fosll is transcriptional target of c-FOS during osteoclast differentiation. Nat. Genet. 24, 184-187.

193. McKusick, V.A., p.809, St Louis, 1972.

194. Miyazaki Y., Setoguchi M., Yoshida S., Higuchi Y., Akizuki S., Yama-moto S.// J. Biol. Chem., 1990., V. 265., P.14432 14438.

195. Мое, P. J.; Skjaeveland, A.: Therapeutic studies in osteopetrosis: report of 4 cases. Acta Paediat. Scand. 58: 593-600, 1969.

196. Mundlos, S. et al. (1997) Mutations involving the transcription factor CBFA1 cause cleidocranial dysplasia. Cell 89,773-779.

197. Nemir M., DeVouge W., Mukheijee B. Normal rat kidney cells secrete both phosphorylated and nonphosphorylated forms of osteopontin showing different physiological properties.//.!. Biol. Chem., 1989., V. 164., P. 18202 18208.

198. Nemoto H, Rittling SR, Yoshitake H, Furuya K, Amagasa T, Tsuji K, Nifuji A, Denhardt DT, Noda M. Osteopontin deficiency reduces experimental tumor cell metastasis to bone and soft tissues.// J. Bone Miner Res., 2001., V.16. 652 659.

199. Nishio S, Hatanaka M, Takeda H, Aoki K, Iseda T, Iwata H, Yokoyama M.Calcium phosphate crystal-associated proteins: alpha2-IIS-glycoprotein, prothrombin Fl, and osteopontin.// Mol. Urol., 2000, V.4., P. 383 390.

200. Nomura S., Wills A., Edwards D., Hearth J., Hogan B. Developmental expression of 2ar (osteopontin) and SPARC (osteonectin) RNA as revealed by in situ hybridization.//J. Cell Biol., 1988., V. 106., P. 441 450.

201. Oegema Т., Hascall V., Dziewiatkowski. Isolation and characterization of proteoglycans from the Swarm rat chondrosarcoma.// J.Biol.Chem., 1975., V.250., P. 6151-6159.

202. Ogur, G.; Ogur, E.; Celasun, В.; Baser, I.; Imirzalioglu, N.; Ozturk, Т.; Alemdaroglu, A. (1995) Prenatal diagnosis of autosomal recessive osteopetrosis, infantile type, by x-ray evaluation. Prenatal Diag. 15:477-481.

203. Oldberg A, Franzen A, Heinegard D. Cloning and sequence analysis of rat bone sialoprotein (osteopontin) cDNA reveals an Arg-Gly-Asp cell-binding sequence.// PNAS USA, 1986. V. 83. P. 8819 8823.

204. Oldberg A, Franzen A., Heinegard D. The Primary Structure of a Cell-binding Bone Sialoprotein.//J. Biol. Chem, 1988, V. 263, P. 19430 19432.

205. Oldberg A, Jirskog-Hed B, Axelsson S, Heinegard D. Regulation of bone sialoprotein (BSP) mRNA by steroid hormones. // J. Cell Biol, 1989, V. 109, P. 3183 -3186.

206. Orchard, P. J.; Dahl, N.; Aukerman, S. L.; Blazar, B. R.; Key, L. L, Jr.: Circulating macrophage colony-stimulating factor is not reduced in malignant osteopetrosis. Exp. Hemat. 20: 103-105, 1992.

207. O'Regan A, Berman J. Osteopontin: a key cytokine in cell-mediated and granulomatous inflammation.// Int. J. Exp. Pathol, 2000, V. 81, P. 373 390.

208. Otto, F. et al. (1997) Cbfal, a candidate gene for cleidocranial dysplasia syndrome, is essential for osteoblast differentiation and bone development. Cell 89, 765-771.

209. Patarca R, Freeman G, Singh R, Wei F, Durfee T, Blattner F, Regner D, Kozak C, Mock B, Morse H, Jerells T, Cantor H. Structural and functional studies of the early T-lymphocyte activation 1 ( Eta-1) gene.// J. Exp. Med, 1989, V. 170, P. 145-161.

210. Quinn, J.M. (1998) A combination of osteoclast differentiation factor and macrophage-colony stimulating factor is sufficient for botch human and mouse osteoclast formation in vitro. Endocrinology 139. 4424-4427.

211. Rodriguiz, R. M.; Key, L. L.; Ries, W. L.: Combination macrophage-colony stimulating factor and interferon-gamma administration ameliorates the os-teopetrotic condition in microphthalmic (mi/mi) mice. Pediat. Res. 33: 384-389, 1993.

212. Roodman, G.D. (1999) Cell biology of the osteoclast. Exp. Hematol. 27, 1229-1241.

213. Ruoslahti E, Pierschabacher M. New perspectives in cell adhesion: RGD and integrins.// Science, 1987, V.238, P. 491 497.

214. Sendger D, Perruzzi C, Gracey C, Papadopoulos A, Tenen D. Secreted phosphoproteins associated with neoplastic transformation. Close homhlogy with plasma proteins cleaved during blood coagulation.// Cancer Res. 1988, V.48, P. 5770 5774.

215. Simonet, W.S. et al. (1997) Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 89, 309-319.

216. Sieff, C.F., Chessells, J.M., Levinsky, R.J. et al. (1983) Allogeneic bone-marrow transplantation in infantile malignant osteopetrosis. Lancet I: 437-441.

217. Smith L.L., Cheung H-K., Ling L.E., Chen J., Sheppard D., Pytela R., Giachelli C.M. Osteopontine N-terminal Domain Contains a Cryptic Adhesive Sequence Recognized by П9П1 Integrine.// Tlie J.of Biol. Chem., 1996, V.271, P. 28485 -28491.

218. Schulz, A.S., Classen, C.F., Mihatsch, W.F., Sigl-Kraetzig, M., Wies-neth, M., Debatin, K.M., Friedrich, W., Muller, S.M. (2002) HLA-haploidentical blood progenitor ctll transplantation in osteopetrosis. Blood 99: 3458-3460.

219. Sorell, M., Kapoor, N., Kirkpatrick, D. et al. (1981) Marrow transplantation for juvenile osteopetrosis/ Am. J. Med. 70: 1280-1287.

220. Soriano, P. et al. (1991) Targeted disruption of the c-src proto-oncogene leads to Osteopetrosis in mice. Cell 64, 693-702.

221. St-Jacgues, В et al. (1996) Indian hedgehog signaling regulates proliferation and differentiation of chondrocytes and is essential for bone formation/ Genes Dev. 13,2072-2086.

222. Teitelbaum, S. et al.(2003) Genetic regulation of osteoclast development and funetion. Nat. Rev. Genet. 4(8): 638-649.

223. Tips, R.L., Lynch, H.T. (1962) Malignant congenital osteopetrosis resulting from a consanguineous marriage. Acta Paediat. 51: 585-588.

224. Tondravi, M.M. et al. (1997) Osteopetrosis in mice lacking haematopoietic transcription factor PU.l. Nature 386, 81-84.

225. Tsuda, E. et al. (1997) Isolation of a novel cytokine from human Fibroblasts that specifically inhibits osteoclastogenesis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 234, 137-142.

226. Tremollieres, F.A. et al. (1993) Vertebral postmenopausal bone loss is reduced in overweight women: a longitudinal study in 155 early postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol, Metab. 77, 683-686.

227. Walker, D. G.: Bone resorption restored in osteopetrotic mice by transplants of normal bone marrow and spleen cells. Science 190: 784-785, 1975.

228. Walker, D. G.: Osteopetrosis cured by temporary parabiosis. Science 180: 875 only, 1973.

229. Walker, D. G.(1975) Spleen cells transmit osteopetrosis in mice. Science 190: 785-787.

230. Wiktor-Jedrzejczak, W. et al. (1990) Total absence of colony-stimulating factorl in the macrophage-deficient osteopetrotic (op/op) mouse. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 87, 4828-4832.

231. Wittig, B.M., Johansson, В., Zoller, M., Schwarzler, C., and Gunthert, U. 2000. Abrogation of experimental colitis correlates with increased apoptosis in mice deficient for CD44 variant exon 7 (CD44v7). // J. Exp. Med., 2000., V.191, P.2053 2063.

232. Wong, B.R. et al. (1997) TRANCE is a novel ligand of the tumor necrosis factor receptor family that activates c-Jun N-terminal kinase in T cells. J. Biol. Chem. 272, 25109-25194.

233. Wong, B.R. et al. (1999) TRANCE, a TNF family member, activates Akt/PKB through a signaling complex involving TRAFG and c-Src.Mol.1. Cell 4,1041-1049.

234. Wong. B.R. et al. (1998) The TRAP family of signal transducers mediates NF-kappaB activation by the TRANCE receptor. .7.

235. Biol. Chem. 273, 28355-28359.

236. Xu, T. et al. (1998) Targeted disruption of the biglycan gene leads to an osteopetrosis-like phenotype in mice. Nat. Genet. 20, 78-82.

237. Xuan J., Hota C., Chambers A. Recombinant GCT-human Osteopontin Fusion Protein Is functional in RGD-Depended Cell Adhesion.// J. Cellular Biochemistry, 1994., V.54., P. 247 255.1. СОКРАЩЕНИЯ

238. АРО аутосомно-рецессивный остеопетроз АТФ - аденозинтрифосфорная кислота ВОП - врожденный остеопетроз

239. ГУЗ ДРКБ МЗ ЧР Государственное учреждение здравоохранения «Детская республиканская детская больница Министерства здравоохранения Чувашской Республики1. МБ мраморная болезнь

240. НПР нервно-психическое развитие1. ОП — остеопетроз1. ОС остеосклероз1. ОК остеокласт1. ОБ остеобласт

241. ПМР психомоторное развитие

242. РАМН Российская академия медицинских наук

243. PJIO — рецессивный летальный остеопетроз1. ФР физическое развитие