Биологические технологии в хирургическом лечении геморроидальной болезни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Плетнер Павел Дмитриевич

• Плетнер Павел Дмитриевич
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Плетнер Павел Дмитриевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные сведения об этиологии и патогенезе геморроидальной болезни

1.1.1 Этиология

1.1.2 Патогенез

1.2 История способов хирургического лечения геморроидальной болезни

1.3 Анализ результатов современных методов лечения геморроидальной болезни

1.3.1 Коррекция образа жизни и медикаментозная терапия

1.3.2 Хирургическое лечение без удаления геморроидальных узлов

1.3.3. Хирургическое лечение с удалением геморроидальных узлов

1.4 Биологические технологии в заживлении ран и их возможности для улучшения результатов хирургического лечения геморроидальной болезни

1.4.1 Применение обогащенной тромбоцитами плазмы в регенеративной медицине

1.4.2 Применение мезенхимальных стволовых клеток из жировой ткани в регенеративной медицине

1.4.3 Улучшение регенерации ран в колопроктологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.1.1 Критерии отбора пациентов

2.1.2 Первичные и вторичные конечные точки исследования

2.1.3 Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2 Методы обследования и лечения пациентов

2.3 Описание геморроидкэтомии с использованием биполярного инструмента для заваривания тканей

2.4 Методика получения аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами

2.5 Методика получения стромально - васкулярной фракции

2.6 Методика введения аутологичных препаратов

2.7 Методы исследования

2.8 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕМОРРОИДЭКТОМИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ БИОЛОГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ

3.1 Сравнительный анализ применения аот при геморроидэктомии

3.1.1 Оценка динамики заживления послеоперационных ран

3.1.2 Оценка уровня болевого синдрома

3.1.3 Оценка качества жизни

3.2 Сравнительный анализ применения свф при геморроидэктомии

3.2.1 Оценка динамики заживления послеоперационных ран

3.2.2 Оценка уровня болевого синдрома

3.2.3 Оценка качества жизни

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АУТОПЛАЗМЫ, ОБОГАЩЕННОЙ ТРОМБОЦИТАМИ, И СТРОМАЛЬНО-ВАСКУЛЯРНОЙ ФРАКЦИИ

4.1 Оценка динамики заживления послеоперационных ран

4.2 Оценка уровня болевого синдрома

4.3 Оценка качества жизни

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Геморроидальная болезнь (ГБ) является наиболее часто встречающимся проктологическим заболеванием. Несмотря на признанность этого факта, ее истинная распространенность не совсем известна. Вероятно, поскольку многие пациенты не обращаются за медицинской помощью. Так, по данным различных популяционных исследований, распространенность симптоматического геморроя разнится от 4 до 17%, достигая 41% в группе беременных или родивших женщин [172, 181].

В настоящее время существует большое количество методов лечения ГБ. Используются как консервативное лечение, так и хирургические методы без удаления и с удалением геморроидальных узлов. Тем не менее именно удаление геморроидальных узлов максимально снижает риск рецидива заболевания. Геморроидэктомия по Миллигану-Моргану в течение десятилетий является наиболее эффективным методом лечения ГБ с самой низкой частотой рецидивов в сравнении с другими методами [132]. В настоящее время она может выполняется с помощью ножниц, диатермии [169, 168], устройства для биполярного заваривания тканей, например, Ligasure (Covidien, США) [56, 149] и ультразвукового скальпеля, например Harmonic (Ethicon Endosurgery, США) [186, 15]. Использование последних двух инструментов приводит к снижению интенсивности боли после операции, сокращению сроков госпитализации, более быстрому заживлению ран и выздоровлению по сравнению с традиционными методами, такими как использование ножниц или диатермии [94].

Одним из неблагоприятных последствий в настоящее время, несмотря на минимальную травматизацию тканей, остается проблема болевого синдрома и дискомфорта в послеоперационном периоде [125]. Особенно ярко это проявляется при первых актах дефекации. Одной из основных причин, помимо высокой чувствительной области анального канала, является длительное заживание раны в условиях высокой контаминации и постоянного

механического воздействия. Это значительно ухудшает качество жизни, продлевает сроки временной нетрудоспособности и приводит к увеличению стоимости дальнейшего амбулаторного лечения.

Одним из способов ускорения процесса заживления ран являются регенеративные технологии. В частности, аутоплазма обогащённая тромбоцитами (АОТ) и регенеративные клетки жировой ткани (стромально-васкулярная фракция).

Применение АОТ в области повреждения тканей стимулирует регенерацию благодаря высвобождению факторов, содержащихся в тромбоцитах, таких как тромбоцитарный фактор роста [57], инсулиноподобный фактор роста [108] и трансформирующий фактор роста-бета [206]. Эти факторы роста влияют на дифференцировку клеток-предшественников и пролиферацию зрелых клеток, что приводит к формированию полноценной ткани.

Стромально - васкулярная фракция (СВФ), благодаря содержанию стромальных стволовых клеток стала идеальным препаратом для регенеративной медицины. Стволовые клетки многолинейно дифференцируются, способствуют ангиогенезу, подавляют апоптоз и участвуют в иммунорегуляции. Многочисленные доклинические исследования и клинические испытания доказали эффективность использования СВФ в заживлении ран, регенерации костей, восстановлении скелетных мышц, реконструкции сухожилий, регенерации хрящей, восстановлении сердечной мышцы и регенерации нервов [33].

В колопроктологии данные регенеративные продукты показали хорошие результаты у пациентов при лечении криптогранулярных свищей, свищей при болезни Крона, постлучевых свищей. Однако у пациентов после геморроидэктомии, эти методы использованы не были.

Цель исследования

Обосновать возможность применения биологических технологий в хирургическом лечении геморроидальной болезни

Задачи исследования

1. Разработать методику введения аутологичных ренеративных продуктов в область ран после геморроидэктомии.

2. Изучить динамику репаративных процессов в зоне операции после геморроидэктомии с применением аутоплазмы обогащённой тромбоцитами, и стромально-васкулярной фракции.

3. Оценить влияние аутоплазмы обогащённой тромбоцитами, и стромально-васкулярной фракции на выраженность болевого синдрома после геморроидэктомии.

4. Оценить качество жизни пациентов после геммороидэктомии с применением аутоплазмы обогащённой тромбоцитами, и стромально-васкулярной фракции

Научная новизна работы

Впервые выполнено сравнительное исследование по применению аутолоплазмы, обогащённой тромбоцитами, и стромально-васкулярной фракции после геморроидэктомии.

Определена методика введения аутологичных регенеративных препаратов после геморроидэктомии.

Дана комплексная оценка эффективности местного применения аутологичных регенеративных продуктов после геморроидэтомии.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов исследований основывается на достаточном объеме полученных данных и их статистической обработке. Результаты

исследований были статистически обработаны с использованием пакета программы Microsoft Excel 2019 с расчетом критерия Стьюдента (t) и непараметрической статистики (тест Манна-Уитни). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Использование аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, и стромально-васкулярной фракции может эффективно и безопасно применяться при хирургическом лечении геморроя II - IV стадии.

2. Применение аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, и стромально-васкулярной фракции позволяет статистически значимо ускорить заживление ран после геморроидэктомии за счет большего количества фибробластов.

3. Применение аутологичных регенеративных продуктов после геморроидкэктомии не влияет на уровень болевого синдрома в ранние сроки после операции.

4. Качество жизни пациентов, после применения аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, и стромально-васкулярной фракции значимо улучшается в сравнении с группой без применения биологических технологий.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность хирургического отделения НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. академика Б.В. Петровского» Минобрнауки РФ (г. Москва). Результаты исследования внедрены в учебную программу кафедры оперативной хирургии и клинической анатомии им. И. Д. Кирпатовского ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биологические технологии в хирургическом лечении геморроидальной болезни»

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы региональной хирургии» (Тверь, 2024), научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения заболеваний и повреждений прямой кишки (Москва, 2025), Невском проктологическом форуме (Санкт - Петербург, 2025), научно-практической конференции "Актуальные вопросы колопроктологии" ( Челябинск, 2025), международной практической школе «Тренды и традиции в оперативной проктологии (Москва, 2025), Российско-Китайском конгрессе «минимально инвазивная хирургия (Санкт-Петербург, 2025).

Диссертационная работа апробирована 13.10.2025 года на научной конференции хирургических отделений НКЦ№2 с присутствием сотрудников других отделений ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского»

Личный вклад автора

Автором разработана концепция научного исследования, выполнены все операции геморроидэктомии, разработана методика введения аутологичных регенеративных продуктов, выполнен сбор результатов исследования. Проанализированы полученные данные, осуществлена статистическая обработка результатов исследования, подготовлен текст диссертационной работы. Кроме того, разработанные рекомендации внедрены в клиническую практику. Автор принимал непосредственное участие в написании и оформлении научных статей, выступал на научно-практических конференциях с результатами и выводами данной диссертационной работы.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России и 1 обзорная статья.

Диссертант является соавтором 1 патента «Способ хирургического лечения геморроя» ^и 2796770 С1)

Соответствие диссертации паспорту специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.1.9 - хирургия, а именно, пунктам 1, 4, 6.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные сведения об этиологии и патогенезе геморроидальной болезни

Геморроидальные узлы (ГУ) в норме располагаются тремя кавернозными телами вдоль анального канала. Каждый узел представляет собой образование из сосудов, гладких мышц и соединительной ткани [181].

Геморроидальная болезнь (ГБ) является патологическим увеличением и смещением ГУ. ГБ - самая частая причина кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, что приводит не только к постгеморрагической анемии, но и оказывает сильное влияние на качество жизни [45]. Считается, что ГБ наиболее широко распространена среди населения среднего возраста. При этом около 50% людей старше 50 лет хотя бы один раз в жизни испытывали симптомы ГБ [172]. По данным литературы, у 13% населения диагностируют геморрой при осмотре, 36% населения сообщают, что у них когда-либо был геморрой, а 21% перенесли операцию по поводу геморроя; причем женщины сообщали о геморрое чаще, чем мужчины (24% против 16%) [181].

Заболевание имеет многофакторную патофизиологию, к которой относятся: гиперперфузия геморроидального сплетения; сосудистые дисплазии; воспалительные заболевания; выпадение прямой кишки и др. Предрасполагающие условия к развитию симптоматического геморроя включают: повышенное внутрибрюшное давления; ослабление с возрастом соединительной ткани, гладких мышц и сосудистой сети; подъем тяжестей; напряжение и длительный акт дефекации [172].

Геморрой классифицируется на внутренний и наружный в зависимости от локализации относительно зубчатой линии. Наружный геморрой расположен ниже зубчатой линии, внутренний - выше нее. Наружный геморрой чаще сопровождается болью и зудом, реже - кровотечением или тромбозом. Внутренний геморрой часто протекает бессимптомно, поскольку

ткани не иннервируются чувствительными нервами, однако он часто связан с кровотечением во время акта дефекации [194].

Система Goligher классифицирует геморрой на четыре стадии [88]:

1. ГУ не выходят за пределы анального канала;

2. Происходит пролапс ГУ при акте дефекации и их самостоятельное втягивание;

3. ГУ выпадают при акте дефекации, и вправляются только ручным пособием;

4. ГУ не вправляются в анальный канал.

Дифференциальная диагностика ГБ основана на анамнезе и ректальном осмотре. Тем не менее, для исключения альтернативных источников кишечного кровотечения необходимо выполнение колоноскопии [172].

Оптимальная тактика лечения ГБ на разных стадиях остается предметом дискуссии. Тем не менее, общепринятым подходом является первоочередное применение консервативной терапии. Базовые консервативные методы предполагают коррекцию питания с обогащением рациона клетчаткой, поддержание достаточного водного баланса, исключение чрезмерного физического напряжения. Для лечения симптоматической ГБ эффективны теплые сидячие ванны и применение местных препаратов, содержащих анестетики, кортикостероиды, противовоспалительные компоненты. Хирургические варианты лечения ГБ предполагают неэксцизионные и эксцизионные методы [172].

1.1.1 Этиология

Этиология ГБ многофакторна. Еще в 1970 году основной причиной геморроя считалось употребление пищи с низким содержанием клетчатки и частые запоры [51]. Однако исследование 1994 года, проведенное в Медицинском центре по делам ветеранов в Милуоки, показало, что с геморроем в большей степени ассоциирована диарея, а не констипация [111].

В настоящее время по данным литературы выделяют следующие факторы риска ГБ: беременность, пожилой возраст, запоры, хроническая диарея, диета с низким содержанием клетчатки, наследственность [127, 34]. Несмотря на известность этих факторов, доказательства их влияния на развитие ГБ ограничены.

Длительное и сильное натуживание, которое связано с запором, может увеличивать давление в сосудистом русле прямой кишки, вызывая венозный застой, приводящий к увеличению ГУ. В двух поперечных исследованиях [25], включающих, более 2000 пациентов, которые проходили скрининговую колоноскопию, запор был ассоциирован с повышенным риском развития ГБ. Однако другие исследования опровергают этот факт [112, 98].

Диета с низким содержанием клетчатки может привести к констипации и, как следствие, к длительному повышению внутрибрюшного давления при дефекации. Пища с высоким содержанием клетчатки, как один из комплексных методов лечения ГБ начальных стадий, косвенно подтверждает этот фактор риска. Было выявлено, что внутренний геморрой чаще наблюдался у пациентов, употребляющих пищу с низким содержанием клетчатки [70].

Генетическая предрасположенность к ГБ не доказана. Однако ее высокая распространенность в отдельных семьях может быть обусловлена общими привычками и образом жизни [111]. В работе Abuoglu H.H. с соавт. было показано, что мутации, связанные с венозной тромбоэмболией, не влияют на повышение риска тромбоза ГУ [21].

Профессиональные факторы риска, такие как поднятие тяжестей или длительное сидение, связаны с развитием ГБ. При рассмотрении физиологических особенностей аноректальной области ряд исследователей столкнулись с интересными фактами. Так, в исследовании Sun W.M. с соавт., проводилась манометрия и трансректальное УЗИ у 20 пациентов с геморроем и у 20 здоровых людей [96]. В состоянии покоя среднее анальное давление было значительно выше у пациентов с ГБ. При этом не было значительных

различий в максимальном базальном и давлении сжатия между двумя группами. При растяжении прямой кишки максимальное остаточное давление было значительно выше у пациентов с геморроем. Давление в прямой кишке, зарегистрированное во время кашля и натуживания, также были значительно выше у пациентов с ГБ. Однако не было никакой разницы в толщине внутреннего анального сфинктера между двумя группами. Это позволяет предположить, что высокое анальное давление у пациентов с геморроем имеет сосудистое происхождение.

Похожее исследование было опубликовано Но Y.H. с соавт., в котором изучалось влияние геморроидэктомии на физиологию аноректальной области [103]. Они обнаружили, что у пациентов с ГБ было значительно более высокое анальное давление в состоянии покоя, более низкая ректальная резистентность и большее опущение промежности. Однако эти отклонения возвращались к нормальным значениям в течение 3 месяцев после операции. Данные результаты позволяют считать, что обнаруженные физиологические изменения были следствием, а не причиной болезни. В дальнейшем и другие исследователи подтвердили эти данные [55]. Следовательно, изменения физиологии аноректальной области не являются этиопатогенетическим фактором развития ГБ.

При изучении связи геморроя с синдромом Элерса-Данлоса были выявлены важные патогенетические особенности данного заболевания [81]. Обнаружение ГБ у пациентов с указанным синдромом указывает на значимую роль изменения коллагена в его развитии. Исследования показали, что как количественные, так и качественные нарушения в структуре коллагена могут приводить к ухудшению механической устойчивости тканей. Это, в свою очередь, может выступать одним из этиологических факторов развития геморроя [20, 95]. Дополнительно было установлено повышение активности матриксных металлопротеиназ (ММП) у пациентов с ГБ. Эти ферменты играют ключевую роль в регуляции внеклеточного матрикса и процессах

ремоделирования тканей, что может способствовать прогрессированию заболевания [100].

Отмечено, что распространенность ГБ гораздо выше в развитых странах [181]. Помимо различий в потреблении клетчатки и склонности к запорам, важным фактором является поза во время дефекации. В странах с западной системой санитарии люди используют сидячие унитазы, в то время как в развивающихся странах распространена поза на корточках. Существует мнение, что положение на корточках является более физиологичным для процесса дефекации и снижает риск развития запоров и ГБ. Это утверждение способствовало появлению специальных принадлежностей для униатов, позволяющих поднимать ноги выше пола во время дефекации [109, 197]. Однако достоверность влияния позы на развитие геморроя остается неясной.

Установлено, что люди, страдающие от геморроя, как правило, проводят больше времени в туалете по сравнению со здоровыми людьми. Исследование 100 пациентов с подтвержденной ГБ показало, что они тратят значительно больше времени на дефекацию и чтение в туалете, чем контрольная группа [67]. На основании этих наблюдений оптимальной продолжительностью процесса дефекации и времени нахождения на унитазе считается до 3-5 минут [110].

Современные исследования убедительно демонстрируют ключевую роль кишечного микробиома в поддержании нормального функционирования желудочно-кишечного тракта [215]. Нарушение естественного баланса кишечной микрофлоры может спровоцировать развитие различных заболеваний, включая синдром раздраженного кишечника. Изменения в составе или разнообразии микробного сообщества кишечника могут влиять на развитие ГБ [29]. В ходе исследования Yang F. с соавт. было установлено, что некоторые микроорганизмы оказывают защитное воздействие, снижая риск развития ГБ [215]. К ним относятся Cyanobacteria, Phascolarctobacterium и бактерии семейства Family XI. В то же время ряд других микроорганизмов демонстрирует противоположный эффект, повышая риск развития

заболевания. К ним относятся: Ruminococcaceae_UCG_002, Peptostreptococcaceae, Oscillospira, Alcaligenaceae и Burkholderiales. Примечательно, что была выявлена обратная причинно-следственная связь между геморроем и бактериями Oscillospira, что может указывать на более сложную роль этих микроорганизмов в развитии заболевания. !

1.1.2 Патогенез

Считается, что геморрой в первую очередь возникает из-за переполнения и опущения геморроидальных подушечек (ГП). Ранее существовавшее предположение, что ГБ является разновидностью ректального варикоза, не нашло подтверждений. В частности, у пациентов с портальной гипертензией и ректальным варикозом частота ГБ не превышает таковую у людей без портальной гипертензии [174].

Существующие современные концепции развития ГБ можно разделить на четыре группы: смещение геморроидальных узлов, сосудистые аномалии, гипертрофия слизистой прямой кишки и повышенное давление на аноректальное сосудистое сплетение [126].

Смещение геморроидальных узлов

Наиболее обоснованной с патофизиологической точки зрения является теория смешения ГУ [135, 204]. Она предполагает, что ГБ развивается, когда происходит деструкция тканей, поддерживающих ГУ. Основными структурами, которые поддерживают ткани области, являются эластичные волокна, коллаген и субэпителиальные гладкие мышцы (слизистая поддерживающая связка или мышца Трейтца). Эластичные волокна обеспечивают эластичность ГУ, а коллаген и гладкие мышцы отвечают за их прочность на разрыв. Движущая сила каловых масс, особенно твердых или обильных, приводит к разрыву соединительной ткани и смещению ГУ в каудальном направлении. Изменение их положения нарушает венозный отток,

что приводит к дилатации вен геморроидального сплетения. Повышенное внутрибрюшное давление еще больше нарушает венозный возврат. Разрыв тканей сопровождается избыточной экспрессией ММП. В частности, повышается уровень ММП-9, разрушающей коллагеновые и эластиновые волокна [156].

Была обнаружена повышенная экспрессия и других ММП (1,2,3,7,8) в сыворотке крови пациентов с ГБ, в сравнении со здоровыми людьми [100]. Примечательно то, что у пациентов с ГБ высокой стадией, уровень ММП в сыворотке был значительно выше, чем у пациентов с более низкой стадией заболевания [138].

Также на деструкцию поддерживающих тканей ГУ влияет развивающееся воспаление [100]. Нейтрофилы экспрессируют и выделяют провоспалительные цитокины, которые опосредуют повреждение тканей и усиливают протеолитическую активность ММП. Активация ММП-2 и ММП-9 также была связана с разрушением капиллярного русла и отеком тканей [178].

Изменение состава коллагена и его метаболизма также могут способствовать выпячиванию ГУ и образованию геморроя. Несколько исследователей последовательно сообщали о сниженном уровне коллагена I типа (зрелый, прочный) и повышенном уровне коллагена III типа (незрелый, непрочный) в образцах удаленных геморроидальных узлов в сравнении с образцами, полученными от людей без ГБ [20, 95]. Повышенное образование коллагена III типа также наблюдалось в слизистой оболочке и стенке прямой кишки [192]. Наиболее низкое соотношение зрелого коллагена к незрелому наблюдалось при геморрое Ш-[У стадии. При этом корреляции соотношения типов коллагенов с возрастом или полом пациента обнаружено не было [20,

95].

Изменение кровоснабжения

Развитие ГБ может быть связано с сосудистыми аномалиями и нарушениями регуляции кровоснабжения ГУ. Об этом свидетельствуют симптоматические кровотечения при ГБ, выраженная дилатация вен по данным гистологических исследований удаленных ГУ [126].

За регуляцию кровотока в области геморроидальных узлов отвечают несколько механизмов. Ряд из них функционирует внутри сосудистого русла (сосудистый тонус, эндотелиальные факторы), другие - в окружающей ткани (цитокины и гормонально активные вещества). Дисбаланс между сосудосуживающими и сосудорасширяющими факторами вызывает нарушение регуляции сосудистого тонуса.

Исследование гемодинамики сосудистого русла прямой кишки с помощью ультразвуковой доплерометрии показало значительно более высокие пиковые скорости артериального кровотока у пациентов с ГБ в сравнении с контрольной группой [176]. Конечные ветви верхней прямокишечной артерии, кровоснабжающие ГУ у пациентов с ГБ имели значительно больший диаметр в сравнении с контрольной группой. При этом увеличение диаметра этих ветвей коррелирует со стадиями геморроя [203].

Венозная гипертензия

Еще одной из причин возникновения ГБ является венозная гипертензия, которая может быть результатом недостаточного венозного оттока (беременность, повышение внутрибрюшного давления) и венозного рефлюкса. Так, исследование женщин с рефлюксом в венах малого таза показало, что частота ГБ увеличивается пропорционально количеству вовлеченных в патофизиологический процесс венозных стволов, выявленных при трансвагинальной УЗ-допплерометрии [97]. Длительное повышение венозного давления и открытие артериовенозных шунтов повреждает сосудистую стенку. Активируются те же механизмы, что и при варикозном

расширении вен нижних конечностей. Венозная гипертензия способствует инфильтрации лейкоцитами сосудистой стенки и окружающих тканей, активируются протеолитические ферменты и медиаторы воспаления, индуцируется образование активных форм кислорода. Все это приводит к воспалению тканей, микроангиопатии, еще более выраженному расширению сосудов и деструкции окружающей соединительной ткани [58].

Помимо ускорения артериального кровотока и венозной гипертензии в области ГУ, у пациентов с ГБ также наблюдается гиперплазия сосудов и неоваскуляризация [126]. Нормальное аноректальное сосудистое сплетение на венозном участке имеет очаговое утолщение мышечной стенки, формируя сужение, подобное сфинктеру [176]. При ГБ на данном участке выявляются расширенные тонкостенные венулы и вены с отсутствием или незначительно выраженными сфинктероподобными структурами [126].

Гипертрофия слизистой оболочки прямой кишки

Имеются данные, что кольцевой пролабирующий геморрой связан с выпадением слизистой оболочки прямой кишки [126]. Избыточная подвижность слизистого слоя может нарушать фиксацию ГУ к стенке прямой кишки. Внутренний пролапс прямой кишки затрудняет акт дефекации и повышает внутрибрюшное давление. Это приводит к застою крови и выпадению геморроидальных узлов.

Повышенное давление на аноректальное сосудистое сплетение

Акт дефекации включает в себя координированную моторную деятельность толстой и прямой кишки, анального канала, мышц тазового дна [154]. При этом повышается давление в ампуле прямой кишки и происходит изгнание каловых масс. Эффективность дефекации так же зависит от работы мышц брюшного пресса и положения человека. Если в среднем нормальное давление в ампуле прямой кишки повышается до 50 мм.рт.ст., то у пациентов с функциональными запорами оно значительно выше [36]. Аномально

высокое интраабдоминальное и интраректальное давление оказывают значительное влияние на отток крови из аноректального сосудистого сплетения, приводя к венозному застою в ГУ. Такие состояния как беременность, запор, хронический кашель, висцеральное ожирение, поднятие тяжестей увеличивают интраабдоминальное давление и являются факторами риска возникновения ГБ [127].

1.2 История способов хирургического лечения геморроидальной болезни

В древних трактатах описываются симптомы, касающиеся различных заболеваний прямой кишки, однако сложно сказать относились ли они именно к геморроидальной болезни. Так могли проявляться сифилис, рак или кандиломы [122, 210, 212].

В Папирусе Эдвина Смита (1700 г. до н. э.) и в Папирусе Эберса (1500 г. до н. э.) при симптомах, которые явно указывают на ГБ, рекомендуется использовать вяжущие лосьоны, содержащие мед, мирру, муку, жир козла и сладкое пиво. Также описывается методика прижигания геморроидальных узлов при кровотечении [82, 212], но нет данных о результатах такого лечения.

Как мы знаем, Гиппократ сам ничего не писал, но в оставленных его последователями записях встречаются объяснения причин ГБ, например, предположения о том, что она возникает в результате избытка желчи или слизи в организме, а геморроидальное кровотечение является попыткой организма излечиться (возможно, для кого-то такая попытка даже была не смертельна). Также впервые предлагается хирургическое лечение, являющееся, в некоторой степени, аналогами современных методов - перевязка, иссечение, прижигание. В тексте «О геморрое» говорится о необходимости иссечения геморроидальных узлов и описывается ректальное зеркало [23].

Египетские и греческие методы лечения были переняты и получили дальнейшее развитие в медицине древнего Рима. В одной из книг Цельса (I век

н.э.) «Re Medica» помимо консервативного лечения рекомендуется выполнять перевязку геморроидальных узлов льном с последующим иссечением, либо, при крупных геморроидальных узлах, иссечение с последующим прошиванием [53]. Гален (130-200 гг. н.э.) предлагал консервативное лечение, основанное на применении слабительных средств, пиявок и мазей [82]. Единственным хирургическим методом лечения была перевязка геморроидального узла тугой нитью.

В древней Руси геморроидальная болезнь называлась «почечуй имеет», а в дальнейшем «почечуй», что характеризовало возникающие симптомы [6]. Лечением в те времена занимались преимущественно знахари и кудесники, а их методы часто носили безобидный характер - заклинания, молитва, вода [1].

Средние века

В дальнейшем, на протяжении более тысячи лет, вплоть до XVIII вв. каких-либо значительных успехов в лечении ГБ достигнуто не было. Описанные в древние века принципы переписывались европейскими врачами. Хирургическое лечение сдерживалось отсутствием обезболивания, опасностью кровотечения и высокой послеоперационной летальностью, хотя в средние века стали формироваться крупные хирургические школы. Еще одним ограничивающим фактором была тесная связь медицины и духовенства, при этом последнее считало, что болезнь - кара, которую нужно искупить. Широко были распространены малодейственные и сомнительные методы лечения [101].

В средние века покровителем больных с заболеваниями прямой кишки был святой Фиакр. В честь него ГБ называлась «болезнь святого Фиакра». Монастырь Св. Фиакра (Франция) был местом паломничества больных, которые сидели на особом камне, который по преданию мог излечить недуг [89].

Новое время

Начиная с XVIII века понимание физиологии ГБ и методов ее лечения стало сдвигаться с мертвой точки. Morgagni G.B. (1682-1771) объяснял происхождение ГБ прямохождением человека и отсутствием клапанов в ректальных венах. Повышение давления в ректальных венах способствовало увеличению геморроидальных узлов [144]. Однако выдающийся немецкий профессор медицины G.E.Stahl (1660- 1734), считал, что геморроидальные узлы являются резервуаром, переполнение которых кровью свидетельствует об ее избытке. Поэтому геморроидальное кровотечение, по его мнению, является полезным [188]. Нужно отметить, что в то время кровопускание было основным методом лечения большинства болезней, от которого погибло большое количество людей, в том числе первый президент США George Washington [54].

С середины XVIIII века, благодаря внедрению анестезии, асептики и антисептики, операции на многих областях человеческого тела получили свое дальнейшее развитие.

В XVIIII веке тремя основными методами лечения ГБ были растяжение ануса, иссечение геморроидальных узлов и склеротерапия.

Первое учреждение, занимающееся лечением заболеваний аноректальной области, было открыто в Лондоне в 1835 году Frederick Salmon [1, 90]. St Mark's Hospital функционирует и в настоящее время, являясь одним из крупнейших и лучших центров колоректальной хирургии в мире. Среди других достижений Salmon разработал методику иссечения геморроидальных узлов, которая была доработана и популяризирована врачами Milligan и Morgan в XX веке.

Методика Salmon заключалась в рассечении кожи в перианальной области, перевязке геморроидальной артерии и иссечении узла выше зубчатой линии [27]. Это была первая научно обоснованная и подробно описанная операция для лечения ГБ. К сожалению, она не уберегала от стриктуры

анального канала в послеоперационном периоде. Необходимо отметить, что данная техника известна в нашей стране, как геморроидэктомия по А.Н. Рыжих, при которой дополнительно к описанной технике под лигатуру вводится раствор новокаина [12].

В руководстве Х.Я. Витта 1830 года на 540 страницах описываются не только известные или предполагаемые причины ГБ, но и других заболеваний прямой кишки и методов их лечения. В частности, выпавшую «почечуйную опухоль» нужно разрезать ланцетом, очистить от скопившейся крови и слизи, затем разрезанные части соединить. Когда необходимо полное иссечение, то узел захватывается зажимом и отрезается ножницами. Операцию можно дополнять предварительной перевязкой узла или использовать перевязку в основании, как самостоятельный метод лечения [5].

В одном из специализированных трудов по заболеваниям прямой кишки доктор Капринский И.Г., основываясь на анализе передовых научных работ того времени и собственном опыте описывает причины ГБ, анатомию геморроидальных узлов, симптомы, дифференциальную диагностику и методы лечения. Среди консервативных методов лечения рекомендуется употребление винограда, минеральных вод, введение в прямую кишку трубочки, которая предотвращала бы выпадение узлов. Подробно описываются существующие методы хирургического лечения: прижигание, перевязка, иссечение ножом или гальванокаустической петлей, гальванопунктура и впрыскивание в узлы полуторно-хлористого железа. Как мы видим, основополагающие идеи хирургического лечения ГБ того времени в более совершенном виде используются и сейчас - лазерная терапия, гемморроидэктомия с использованием диатермической коагуляции, склеротерапия [8].

В 1869 году James Morgan впервые описал методику склеротерапии с использованием сульфата железа [145]. Через 10 лет, в 1879 году, Andrew Edmunds сообщил об опыте склеротерапии геморроидальных узлов у 3 тысяч пациентов. В качестве склерозанта были использованы карболовая кислота и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Плетнер Павел Дмитриевич, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева Н.Т. Роль клеток фибропластического дифферона в процессе заживления ран / Н.Т. Алексеева, А.А. Глухов, А.П. Остроушко -Текст: непосредственный // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2012. - № 3. - С. 601-608.

2. Аминев А.М. Руководство по проктологии. - В 4 томах. Т. 2 / А. М. Аминев - Куйбышев: Книжное издательство, 1978. - 532 с. - Текст: непосредственный.

3. Валькович Э.И. Общая и медицинская эмбриология / Э.И. Валькович - СПБ: Фолиант, 2003. - 320 с. - Текст: непосредственный.

4. Васин В.И. Механизмы и оценка эффективности заживления острых кожных ран при использовании наружных и инвазивных лекарственных средств: автореф. дисс. канд. мед. наук: 14.03.03, 14.01.17 / В.И. Васин. -Москва. - 22 с. - Текст: непосредственный.

5. Витт Х.Я. О распознавании и лечении гемороя или почечуя и других в тесных связях состоящих с ним болезней / Х.Я. Витт. - СПБ: типография Н. Греча,1830. - 516 с. - Текст: непосредственный.

6. Даль В.И. Толковый словарь живого великорусского языка. - В 4 томах. Т. 3 / Даль В.И. - М.: РИПОЛ классик, 2006. - 544 с. - Текст: электронный.

7. Калинина Т.В. О методике бескровной перетяжки геморроидальных узлов / Т.В. Калинина, В.Л. Рычков - Текст: непосредственный // Экспериментальная хирургия. - 1976. - № 2. - С. 23-25.

8. Карпинский И.Г. Руководство к изучению и лечению болезней прямой кишки и заднего прохода / И.Г. Карпинский. - СПБ: Медиздания, 1870. - 338 с. - Текст: непосредственный.

9. Комплексное лечение больных с гнойно-некротическими осложнениями при нейропатической форме синдрома диабетической стопы / Белик Б.М., Чумбуридзе И.П., Штильман М.Ю. [и др.] - Текст:

непосредственный // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2020. № 4. - С. 81-87.

10. Крылов Н.В. Аутоплазмотерапия в колопроктологии / Н.В. Крылов, Л.В. Латифова - Текст: непосредственный // Хирургия. - 2017. - № 7. - С. 61-64.

11. Луценко Ю.Г. Патоморфологические аспекты регенераторного процесса ран, обусловленные применением коллагеновых раневых покрытий, у больных синдромом диабетической стопы / Ю.Г. Луценко, Д.Р. Сычёва -Текст: непосредственный // Вестник НМХЦ им. Н.И. Пирогова. - 2025. - №2 20 (1). - С. 88-93.

12. Ривкин В.Л. Очерк истории Российской проктологии / В.Л. Ривкин, А.М. Никитин - М.: Медпрактика, 2009. - 56 с. - Текст: непосредственный

13. A comparison of early postoperative results between urgent closed hemorrhoidectomy for prolapsed thrombosed hemorrhoids and elective closed hemorrhoidectomy / J. Pattana-arun, W. Wesarachawit, K. Tantiphlachiva [et al.] -Text: unmediated // J Med Assoc Thai. - 2009. - № 92. - Р. 1610-1615.

14. A comparison of surgical devices for grade II and III hemorrhoidal disease. Results from the LigaLongo Trial comparing transanal Doppler-guided hemorrhoidal artery ligation with mucopexy and circular stapled hemorrhoidopexy / LigaLongo Study Group: A. Venara, J. Podevin, P Godeberge [et al.] - Text: unmediated // Int J Colorectal Dis. - 2018. - № 33. - Р. 1479-1483.

15. A double-blind, randomized trial comparing Ligasure and Harmonic Scalpel hemorrhoidectomy / S.Y. Kwok, C.C. Chung, K.K. Tsui, M.K. Li - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. - 2005. - № 48. - Р. 344-348. - Doi: 10.1007/s10350-004-0845-z.

16. A national evaluation of the management practices of hemorrhoidal disease in the Netherlands / R.R. Tol, M.P.A. Bruijnen, J. Melenhorst [et al.] - Text: unmediated // Int J Colorectal Dis. - 2018. - Vol. 33, № 5. - Р. 577-588. - Doi: 10.1007/s00384-018-3019-5.

17. A new therapeutic application of platelet-rich plasma to chronic breast wounds: a prospective observational study / J.D. Berna-Serna, F. Guzman-Aroca, J.A. Garcia-Vidal [et al.] - Text: unmediated // J Clin Med. - 2020. - № 9. - P. 110. - Doi: 10.3390/jcm9103063.

18. A Randomized Controlled Trial Comparing Laser Intra-Hemorrhoidal Coagulation and Milligan-Morgan Hemorrhoidectomy / M. Naderan, S. Shoar, M. Nazari [et al.] - Text: unmediated // J Invest Surg. - 2017. - Vol. 30, № 5. - P. 325331. - Doi: 10.1080/08941939.2016.1248304.

19. A review of accelerated wound healing approaches: biomaterial-assisted tissue remodeling / S. Nour, N. Baheiraei, R. Imani [et al.] - Text: unmediated // J Mater Sci Mater Med. - 2019. - Vol. 30, № 10. - P. 120. - Doi: 10.1007/s10856-019-6319-6.

20. Abnormalities in collagen composition may contribute to the pathogenesis of hemorrhoids: morphometric analysis / Y.Y. Nasseri, E. Krott, K.M. Van Groningen [et al.] - Text: unmediated // Tech Coloproctol. - 2015. - № 19. -P. 83-87.

21. Abuoglu H.H. Effect of Genetic Factors on the Etiopathogenesis of Thrombosed Hemorrhoidal Disease / H.H. Abuoglu, E. Gunay, Y. Uzunoglu - Text: unmediated // Chirurgia (Bucur). - 2019. - Vol. 114, № 1. - P. 89-94. - Doi: 10.21614/chirurgia.114.1.89.

22. Activated platelet-rich plasma improves adipose-derived stem cell transplantation efficiency in injured articular cartilage / P. Van Pham, K.H.T. Bui, D.Q. Ngo [et al.] - Text: unmediated // Stem Cell Res Ther. - 2013. - № 4. - P. 1.

- Doi: 10.1186/scrt277.

23. Adams F. The GenuineWorks of Hippocrates / F. Adams - London, 1849.

- 333 p. - Text: unmediated.

24. Adipose-derived stem cells combined with platelet-rich plasma enhance wound healing in a rat model of full-thickness skin defects / X. Ni, X. Shan, L. Xu [et al.] - Text: unmediated // Stem Cell Res Ther. - 2021. - № 12(1). - P. 226. -Doi: 10.1186/s13287-021-02257-1.

25. Aigner, F. Hemorrhoids / F. Aigner - Text: unmediated // Coloproctology. (2nd ed.). - P. 37-46.

26. Allergic contact dermatitis from anti hemorrhoidal ointments: concomitant sensitization to both amide and ester local anesthetics / P. Ramirez, E. Sendagorta, U. Floristan [et al.] - Text: unmediated // Dermatitis. - 2010. - № 21. -P. 176-177.

27. Allingham, H.W. The diagnosis and treatment of diseases of the rectum. -7th ed. / H.W. Allingham. - London: Bailliere, Tindall, Cox. - 1901. -175 p. -Text: unmediated.

28. Allogeneic expanded adipose-derived stem cells in the treatment of rectovaginal fistulas in Crohn's disease / M. Nikolic, A. Stift, W. Reinisch [et al.] -Text: unmediated // Colorectal Dis. - 2021. - Vol. 23, № 1. - P. 153-158. - Doi: 10.1111/codi.15324.

29. Altered gut microbic flora and haemorrhoids: could they have a possible relationship? / V.D. Palumbo, R. Tutino, M. Messina [et al.] - Text: unmediated // J Clin Med. - 2023. - № 12. - P. 2198.

30. Aly, E.H. Stapled haemorrhoidopexy: is it time to move on? / E.H. Aly -Text: unmediated // Ann R Coll Surg Engl. - 2015. - № 97. - P. 490-493. - Doi: 10.1308/003588415X14181254789123.

31. American Gastroenterological Association medical position statement: Diagnosis and treatment of hemorrhoids / Clinical Practice Committee, American Gastroenterological Association - Text: unmediated // Gastroenterology. - 2004. -Vol. 126, № 5. - P. 1461-1462. - Doi: 10.1053/j.gastro.2004.03.001.

32. American Gastroenterological Association technical review on the diagnosis and treatment of hemorrhoids / Clinical Practice Committee AGA: R.D. Madoff, J.W. Fleshman - Text: unmediated // Gastroenterology. - 2004. - № 126. - P. 1463-1473.

33. An Update on Adipose-Derived Stem Cells for Regenerative Medicine: Where Challenge Meets Opportunity / Y. Qin, G. Ge, P. Yang [et al.] - Text:

electronic // Adv Sci (Weinh). - 2023. - Vol. 10, № 20. - P. e2207334. - Doi: 10.1002/advs.202207334.

34. Anatomy, Physiology and Pathophysiology of Haemorrhoids / F. Pata, A. Sgro, F. Ferrara [et al.] - Text: unmediated // Rev Recent Clin Trials. - 2021. -Vol. 16, № 1. - P. 75-80. - Doi: 10.2174/1574887115666200406115150.

35. Angelone, G. Stapled hemorrhoidopexy. Complications and 2-year follow-up / G. Angelone, C. Giardiello, C. Prota - Text: unmediated // Chir Ital. -2006. - № 58. - P. 753-760.

36. Anorectal physiology in solitary ulcer syndrome: a case-matched series / O. Morio, G. Meurette, V. Desfourneaux [et al.] - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. - 2005. - № 48. - P. 1917-1922.

37. Application of biotechnologies in the treatment of haemorrhoidal disease and optimisation of patient management / D. Nuspekova, A. Doskaliyev, A. Dzhumabekov [et al.] - Text: unmediated // Prz Gastroenterol. - 2024. - Vol. 19, № 2. - P. 127-134. - Doi: 10.5114/pg.2024.139517.

38. Application of enhanced stromal vascular fraction and fat grafting mixed with PRP in post-traumatic lower extremity ulcers / V. Cervelli, P. Gentile, B. de Angelis [et al.] - Text: unmediated // Stem Cell Research. - 2011. - Vol. 6, № 2. -P. 103-111. - Doi: 10.1016/j.scr.2010.11.003.

39. Application of platelet-rich-plasma in the postoperative treatment of perianal abscess pseudohealing: A case report / S. Liang, W. Ma, S. Jia [et al.] -Text: electronic // Medicine (Baltimore). - 2023. - Vol. 102, № 46. - P. e35996. -Doi: 10.1097/MD.0000000000035996.

40. Arnold, K. Multicenter clinical study of a novel steroid-free preparation in proctology / K. Arnold, H. Auel - Text: unmediated //Arzneimittelforschung. -1976. - № 26. - P. 96-99.

41. Autologous adipose-derived stem cells for the treatment of complex cryptoglandular perianal fistula: A randomized clinical trial with long-term follow-up / FISPAC Collaborative Group: M. Garcia-Arranz, D. Garcia-Olmo, M.D.

Herreros [et al.] - Text: unmediated // Stem Cells Transl Med. - 2020. - Vol. 9, № 3. - P. 295-301. - Doi: 10.1002/sctm.19-0271

42. Autologous Platelet-Rich Plasma Efficacy in the Field of Regenerative Medicine: Product and Quality Control / M.N. Popescu, M.G. Iliescu, C. Beiu [et al.] - Text: unmediated // Biomed Res Int. - 2021. - P. 4672959. - Doi: 10.1155/2021/4672959.

43. Autologous Platelet-Rich Plasma in the Treatment of Perianal Fistula in Crohn's Disease / F. De la Portilla, A. Jiménez-Salido, A. Araujo-Miguez [et al.] -Text: unmediated // J Gastrointest Surg. - 2020. - Vol. 24, № 12. - P. 2814-2821. -Doi: 10.1007/s11605-019-04480-x.

44. Barron, J. Office ligation of internal hemorrhoids / J. Barron - Text: unmediated // Am J Surg. - 1963. - № 105. - P. 563-570. - Doi: 10.1016/0002-9610(63)90332-5.

45. Belgian consensus guideline on the management of hemorrhoidal disease / H. Schepper, G. Coremans, M.A. Denis [et al.] - Text: unmediated // Acta Gastroenterol Belg. - 2021. - Vol. 84, № 1. - P. 101-120. - Doi: 10.51821/84.1.497.

46. Bhatti, M.I. Milligan-Morgan (Open) Versus Ferguson Haemorrhoidectomy (Closed): A Systematic Review and Meta-Analysis of Published Randomized, Controlled Trials / M.I. Bhatti, M.S. Sajid, M.K. Baig -Text: unmediated // World J Surg. - 2016. - № 40. - P. 1509-1519. - Doi: 10.1007/s00268-016-3419-z.

47. Biotherapeutic Applications of Platelet-Rich Plasma in Regenerative Medicine / M.R. Pineda-Cortel, C. Suarez, J.T. Cabrera [et al.] - Text: unmediated // Tissue Eng Regen Med. - 2023. - Vol. 20, № 6. - P. 811-828. - Doi: 10.1007/s13770-023-00560-x.

48. Blanpain, C. Epidermal homeostasis: A balancing act of stem cells in the skin / C. Blanpain, E. Fuchs - Text: unmediated // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2009. - № 10. - P. 207-217. - Doi: 10.1038/nrm2636.

49. Blanpain, C. Epithelial stem cells: Turning over new leaves / C. Blanpain, V. Horsley, E. Fuchs - Text: unmediated // Cell. - 2007. - № 128. - P. 445-458. -Doi: 10.1016/j.cell.2007.01.014.

50. Budding, J. Solo operated haemorrhoid ligator rectoscope. A report on 200 consecutive bandings / J. Budding - Text: unmediated // Int J Colorectal Dis. - 1997.

- № 12. - P. 42-44. - Doi: 10.1007/s003840050077.

51. Burkitt, D.P. Haemorrhoids-postulated pathogenesis and proposed prevention / D.P. Burkitt, C.W. Graham-Stewart - Text: unmediated // Postgraduate Medical Journal. - 1975. - № 51. - P. 631-636.

52. Cell sheet composed of adipose-derived stem cells demonstrates enhanced skin wound healing with reduced scar formation / J. Yu, M.Y. Wang, H.C. Tai, N.C. Cheng - Text: unmediated // Acta Biomater. - 2018. - № 77. - P. 191200. - Doi: 10.1016/j.actbio.2018.07.022.

53. Celsus. On Medicine. - Volume III: Books 7-8. In: SpencerWG. Loeb Classical Library 336 / Celsus. - Cambridge, MA: Harvard University Press. - 1938.

54. Cheatham ML. The death of George Washington: an end to the controversy? / M.L. Cheatham - Text: unmediated // Am. Surg. - 2008. - Vol. 74, № 8. - P. 770-774.

55. Chen H.H. Anal manometric findings before and after hemorrhoidectomy: a preliminary report / H.H. Chen - Text: unmediated // Changgeng Yi Xue Za Zhi.

- 1999. - № 22. - P. 25-30.

56. Chen J.S. Current status of surgical treatment for hemorrhoids -systematic review and meta-analysis / J.S. Chen, J.F. You - Text: unmediated // Chang Gung Med J. - 2010. - № 33. - P. 488-500.

57. Chen P.H. Platelet-derived growth factors and their receptors: structural and functional perspectives / P.H. Chen, X. Chen, X. He - Text: unmediated // Biochim Biophys Acta. - 2013. - № 1834. - P. 2176-2186. - Doi: 10.1016/j.bbapap.2012.10.015.

58. Chronic venous disease / J.J. Bergan, G.W. Schmid-Schonbein, P.D. Smith [et al.] - Text: unmediated // N Engl J. - 2006. - № 355. - P. 488-498.

59. Ciapponi A. Calcium dobesilate for chronic venous insufficiency: a systematic review / A. Ciapponi, E. Laffaire, M. Roque - Text: unmediated // Angiology. - 2004. - № 55. - P. 147-154.

60. Clinical study of a new preparation in the treatment of anorectal varices / V. Pollinzi, A. Sortini, P. Rigobello [et al.] - Text: unmediated // Minerva Chir. -1977. - № 32. - P. 27-34.

61. Cold or hot sitz baths in the emergency treatment of acute anal pain due to anorectal disease? Results of a randomised clinical trial / Y. Maestre, D. Pares, S. Salvans [et al.] - Text: unmediated // Cir Esp. - 2010. - № 88. - P. 97-102.

62. Comparative investigation of the differentiation capability of bone-marrow - and adipose-derived mesenchymal stem cells by qualitative and quantitative analysis / R. Vishnubalaji, M. Al-Nbaheen, B. Kadalmani [et al.] - Text: unmediated // Cell Tissue Res. - 2012. - № 347. - P. 419-427. - Doi: 10.1007/s00441-011-1306-3.

63. Comparison of early and 1-year follow-up results of conventional hemorrhoidectomy and hemorrhoid artery ligation: a randomized study / A. Bursics, K. Morvay, P. Kupcsulik, L. Flautner - Text: unmediated // Int J Colorectal Dis. -2004. - № 19. - P. 176-180. - Doi: 10.1007/s00384-003-0517-9.

64. Comparison of Laser Hemorrhoidoplasty and Milligan-Morgan Hemorrhoidectomy Techniques in the Treatment of Grade 2 and 3 Hemorrhoidal Disease / A. Cemil, K. Ugur, G.M. Salih [et al.] - Text: unmediated // Am Surg. -2024. - Vol. 90, № 4. - P. 662-671. - Doi: 10.1177/00031348231207301.

65. Conservative treatment of acute thrombosed external hemorrhoids with topical nifedipine / P. Perrotti, C. Antropoli, D. Molino [et al.] - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. - 2001. - № 44. - P. 405-409. - Doi: 10.1007/BF02234741.

66. Contact allergy to 'caines' caused by anti-hemorrhoidal ointments / A. Lodi, M. Ambonati, A. Coassini [et al.] - Text: unmediated // Contact Dermat. -1999. - № 41. - P. 221-222.

67. Dehn, T.C.B. Haemorrhoids and defaecatory habits / T.C.B. Dehn, M.G.W. Kettlewell - Text: unmediated // The Lancet. - 1989. - № 333. - P. 54-55.

68. Development of MicroRNA-146a-Enriched Stem Cell Secretome for Wound-Healing Applications / R. Waters, S. Subham, S. Pacelli [et al.] - Text: unmediated // Mol. Pharm. - 2019. - № 16. - P. 4302-4312. - Doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b00639.

69. Devices for the endoscopic treatment of hemorrhoids / A.T. Committee, U.D. Siddiqui, B.A. Barth [et al.] - Text: unmediated // Gastrointest Endosc. - 2014.

- № 79. - P. 8-14.

70. Dietary habits associated with internal hemorrhoidal disease: a case-control study / A. Labidi, F. Maamouri, F. Letaief-Ksontini [et al.] - Text: unmediated // Tunis Med. - 2019. - Vol. 97, № 4. - P. 572-578.

71. Doppler guided haemorrhoid artery ligation with recto-anal repair is a safe and effective procedure for hemorrhoids. Results of a prospective study after two-years follow-up / C. Hoyuela, F. Carvajal, M. Juvany [et al.] - Text: unmediated // Int J Surg. - 2016. - № 28. - P. 39-44. - Doi: 10.1016/j.ijsu.2016.02.030.

72. Doppler-guided hemorrhoidal artery ligation and rectoanal repair (HAL-RAR) for the treatment of grade IV hemorrhoids: long-term results in 100 consecutive patients / J.-L. Faucheron, G. Poncet, D. Voirin [et al.] - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. - 2011. - № 54. - P. 226-231.

73. Doppler-guided hemorrhoidal laser procedure for the treatment of symptomatic hemorrhoids: experimental background and short-term clinical results of a new mini-invasive treatment / P. Giamundo, W. Cecchetti, L Esercizio [et al.]

- Text: unmediated // Surg Endosc. - 2010. - № 25. - P. 1369-1375. - Doi: 10.1007/s00464-010-1370-x.

74. Dowden, J.E. Obstructed defecation after stapled hemorrhoidopexy: a report of four cases / J.E. Dowden, J.D. Stanley, R.A. Moore - Text: unmediated // Am Surg. - 2010. - № 76. - P. 622-625.

75. Effectiveness of laser hemorrhoidoplasty in the treatment of hemorrhoidal disease / A. Dursun, G.K. Tuncer, K. Tuncer [et al.] - Text: unmediated // Cir Cir. -2023. - Vol. 91, № 2. - P. 179-185. - Doi: 10.24875/CIRU.22000287.

76. Effectiveness of platelet rich plasma in burn wound healing: a systematic review and meta-analysis / W. Zheng, D. Zhao, Y. Zhao, Z. Li - Text: unmediated // J Dermatol Treat. - 2022. - № 33. - P. 131-137. - Doi: 10.1080/09546634.2020.1729949.

77. Efficacy and tolerability of hyaluronic acid, tea tree oil and methyl-sulfonyl-methane in a new gel medical device for treatment of haemorrhoids in a double-blind, placebo-controlled clinical trial / N. Joksimovic, G. Spasovski, V. Joksimovic [et al.] - Text: unmediated // Updates Surg. - 2012. - № 64. - P. 195201.

78. Efficacy of calcium dobesilate in treating acute attacks of hemorrhoidal disease / B.B. Mentes, A. Gorgul, E. Tatlicioglu [et al.] - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. - 2001. - № 44. - P. 1489-95. - Doi: 10.1007/BF02234604.

79. Efficacy of Human Adipose Derived Mesenchymal Stem Cells in Promoting Skin Wound Healing / L. Zhou, H. Wang, S. Yao [et al.] - Text: unmediated // J Healthc Eng. - 2022. - P. 6590025. - Doi: 10.1155/2022/6590025.

80. Efficacy of Platelet-rich Plasma for Low Back Pain: A Systematic Review and Meta-analysis / Z. Xuan, W. Yu, Y. Dou, T. Wang - Text: unmediated // J. Neurol. Surg. Part A Central Eur. Neurosurg. - 2020. - Vol. 81, № 6. - P. 529534. - Doi: 10.1055/s-0040-1709170.

81. Ehlers-danlos syndrome-hypermobility type and hemorrhoids / T.P. Plackett, E. Kwon, R.A. Gagliano Jr. [et al.] - Text: unmediated // Case Rep Surg.

- 2014. - P. 171803.

82. Ellesmore, S. Surgical history of hemorrhoids. In: MannCV, editor. Surgical Treatment of Hemorrhoids / S. Ellesmore, A.C.J. - Text: electronic // Windsor Springer. - 2002. - P. 2020. - Doi: 10.1007/978-1-4471-3727-6_1.

83. Emborrhoid: a new concept for the treatment of hemorrhoids with arterial embolization: the first 14 cases / V. Vidal, M. Sapoval, Y. Sielezneff [et al.]

- Text: unmediated // Cardiovasc Intervent Radiol. - 2015. - № 38. - P. 72-78. -Doi: 10.1007/s00270-014-1017-8.

84. Espinosa, D.J. Analytical review of multicenter studies with polycresulene for hemorrhoidal pathologies / D.J. Espinosa - Text: electronic // Acta Gastroenterol Latinoam. - 2000. - № 30. - P. 177-186.

85. Fate of systemically and locally administered adipose-derived mesenchymal stromal cells and their effect on wound healing / K. Kallmeyer, D. Andre-Levigne, M. Baquie [et al.] - Text: unmediated // Stem Cells Transl Med. -2020. - Vol. 9, № 1. - P. 131-144. - Doi: 10.1002/sctm.19-0091.

86. Ferguson, J.A. Closed hemorrhoidectomy / J.A. Ferguson, J.R. Heaton -Text: unmediated // Dis Colon Rectum. - 1959. - № 2. - P. 176-179. - Doi: 10.1007/BF02616713.

87. Fiber for the treatment of hemorrhoids complications: A systematic review and meta-analysis / P. Alonso-Coello, E. Mills, D. Heels-Ansdell [et al.] -Text: unmediated // The American Journal of Gastroenterology. - 2006. - № 101. -P. 181-188.

88. Goligher, J. Surgery of the Anus, Rectum and Colon. - 5th ed. / J. Goligher, H. Duthie, H. Nixon - London: Balliere Tindall. - 1984.

89. Graney, M.J. Colorectal surgery from antiquity to the modern era / M.J. Graney, C.M. Graney - Text: unmediated // Diseases of the Colon & Rectum. -1980. - № 23. - P. 432-441. - Doi: 10.1007/BF02586792.

90. Granshaw, L. The history of a specialist hospital / Granshaw L. - Text: unmediated // Lancet. - 1985. - № 1. - P. 1265-1266. - Doi: 10.1016/S0140-6736(85)92327-X.

91. Growth factors and cytokines in wound healing / S. Barrientos, O. Stojadinovic, M.S. Golinko [et al.] - Text: unmediated // Wound Repair Regen. -2008. - № 16. - P. 585-601. - Doi: 10.1111/j.1524-475X.2008.00410.x.

92. Gupta, P.J. Radiofrequency ablation and plication: a non-resectional therapy for advanced hemorrhoids / P.J. Gupta - Text: unmediated // J Surg Res. -2005. - № 126. - P. 66-72. - Doi: 10.1016/j.jss.2005.01.020.

93. Gupta, P.J. Radiofrequency coagulation versus rubber band ligation in early hemorrhoids: pain versus gain / P.J. Gupta - Text: unmediated // Medicina (Kaunas). - 2004. - № 40. - P. 232-237.

94. Haemorrhoidectomy with Ligasure vs conventional excisional techniques: meta-analysis of randomized controlled trials / G. Milito, F. Cadeddu, M.G. Muzi [et al.] - Text: unmediated // Colorectal Dis. - 2010. - № 12. - P. 85-93.

- Doi: 10.1111/j.1463-1318.2009.01807.x.

95. Haemorrhoids - a collagen disease? / S. Willis, K. Junge, R. Ebrahimi [et al.] - Text: unmediated // Colorectal Dis. - 2010. - № 12. - P. 1249-1253.

96. Haemorrhoids are associated not with hypertrophy of the internal anal sphincter, but with hypertension of the anal cushions / W.M. Sun, R.J. Peck, A.J. Shorthouse, N.W. Read - Text: unmediated // Br J Surg. - 1992. - № 79. - P. 592594.

97. Haemorrhoids are associatedm with internal iliac vein reflux in up to one-third of women presenting with varicose veins associated with pelvic vein reflux / J.M. Holdstock, S.J. Dos Santos, C.C. Harrison [et al.] - Text: unmediated // Phlebology. - 2015. - № 30. - P. 133-139.

98. Haemorrhoids, constipation and faecal incontinence: is there any relationship? / S. Riss, F.A. Weiser, K Schwameis [et al.] - Text: electronic // Colorectal disease: the official journal of the Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland. - 2011. - Vol. 13, № 8. - P. e227-33. - Doi: 10.1111/j.1463-1318.2011.02632.x.

99. Hemorrhoid laser dearterialization: systematic review and meta-analysis / P. De Nardi, G. Maggi, M. Pagnanelli [et al.] - Text: unmediated // Lasers Med Sci.

- 2023. - Vol. 38, № 1. - P. 54. - Doi: 10.1007/s10103-022-03703-z.

100. Hemorrhoids and matrix metalloproteinases: A multicenter study on the predictive role of biomarkers / R. Serra, L. Gallelli, R. Grande [et al.] - Text: unmediated // Surgery. - 2016. -159. - P. 487-494.

101. Hernigou, P. The Dark Age of medieval surgery in France in the first part of Middle Age (500-1000): royal touch, wound suckers, bizarre medieval

surgery, monk surgeons, Saint Healers, but foundation of the oldest worldwide stilloperating hospital / P. Hernigou, J. Hernigou, M. Scarlat - Text: unmediated // Int Orthop. - 2021. - Vol. 45, № 6. - P. 1633-1644. - Doi: 10.1007/s00264-020-04914-1.

102. High-fiber diet reduces bleeding and pain in patients with hemorrhoids: a double-blind trial of Vi-Siblin / F. Moesgaard, M.L. Nielsen, J.B. Hansen, J.T. Knudsen - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. - 1982. - № 25. - P. 454-456.

103. Ho, Y.H. Haemorrhoidectomy and disordered rectal and anal physiology in patients with prolapsed haemorrhoids / Y.H. Ho, F. Seow-Choen, H.S. Goh - Text: unmediated // Br J Surg. - 1995. - № 82. - P. 596-598.

104. Ho, Y.H. Micronized purified flavonide fraction compared favorably with rubber band ligation and fiber alone in the management of bleeding hemorrhoids: randomized controlled trial / Y.H. Ho, M. Tan, F. Seow-Choen - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. - 2000. - Vol. 43, № 1. - P. 66-69. - Doi: 10.1007/BF02237246.

105. Hopes and Limits of Adipose-Derived Stem Cells (ADSCs) and Mesenchymal Stem Cells (MSCs) in Wound Healing / L. Mazini, L. Rochette, B. Admou [et al.] - Text: unmediated // Int J Mol Sci. - 2020. - 21(4). - P. 1306. -Doi: 10.3390/ijms21041306.

106. Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells in rheumatoid arthritis: Regulatory effects on peripheral blood mononuclear cells activation / R. Baharlou, A. Ahmadi-Vasmehjani, F. Faraji [et al.] - Text: unmediated // Int. Immunopharmacol. - 2017. - № 47. - P. 59-69. - Doi: 10.1016/j.intimp.2017.03.016.

107. Implications of Extracellular Matrix Production by Adipose Tissue-Derived Stem Cells for Development of Wound Healing Therapies / K. Hyldig, S. Riis, C.P. Pennisi [et al.] - Text: unmediated // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - № 18. - P. 1167. - Doi: 10.3390/ijms18061167.

108. Incorporating insulin growth Factor-1 into regenerative and personalised medicine for musculoskeletal disorders: a systematic review / Q.F.

Gan, K.W. Choy, C.N. Foo [et al.] - Text: unmediated // J Tissue Eng Regen Med.

- 2021. - № 15. - P. 419-441. - Doi: 10.1002/term.3192.

109. Influence of Body Position on Defecation in Humans / R. Sakakibara, K. Tsunoyama, H. Hosoi [et al.] - Text: unmediated // Low Urin Tract Symptoms. -2010. - № 2. - P. 16-21.

110. Jacobs, D.O. Hemorrhoids: what are the options in 2018? // D.O. Jacobs

- Text: unmediated // Curr Opin Gastroenterol. - 2018. - № 34. - P. 46-49.

111. Johanson, J.F. Constipation is not a risk factor for hemorrhoids: a case-control study of potential etiological agents / J.F. Johanson, A. Sonnenberg - Text: unmediated // Am J Gastroenterol. - 1994. - Vol. 89, № 11. - P. 1981-1986.

112. Johanson, J.F. The prevalence of hemorrhoids and chronic constipation. An epidemiologic study / J.F. Johanson, A. Sonnenberg - Text: unmediated // Gastroenterology. - 1990. - Vol. 98, № 2. - P. 380-386. - Doi 10.1016/0016-5085(90)90828-O

113. Jutabha, R. Randomized prospective study of endoscopic rubber band ligation compared with bipolar coagulation for chronically bleeding internal hemorrhoids / R. Jutabha, D.M. Jensen, D. Chavalitdhamrong - Text: unmediated // Am J Gastroenterol. - 2009. - № 104. - P. 2057-2064. - Doi: 10.1038/ajg.2009.292.

114. Kaidar-Person, O. Hemorrhoidal disease: A comprehensive review / O. Kaidar-Person, B. Person, S.D. Wexner - Text: unmediated // J Am Coll Surg. -2007. - № 204. - P. 102-117. - Doi: 10.1016/jjamcollsurg.2006.08.022.

115. Karahaliloglu, A.F. Laser hemorrhoidoplasty (LHP): a new surgical procedure for the treatment of advanced hemorrhoidal illness / A.F. Karahaliloglu -Text: unmediated // Coloproctology. - 2010. - № 32. - P. 116-123.

116. Karahaliloglu, A.F. Laser Hemorrhoidoplasty (LHP). 1'o Curso Proctologica Laser / Karahaliloglu AF. - Text: unmediated // Spain: Hospital Universitario Santa Cristina de Madrid, Lecture and Demonstration Operation. -2009.

117. Kim, H. The Effect of Adipose-Derived Stem Cells on Wound Healing: Comparison of Methods of Application / H. Kim, M.R. Hyun, S.W. Kim - Text: electronic // Stem Cells Int. - 2019. - P. 2745640. - Doi: 10.1155/2019/2745640.

118. Knoch, H.G. Ointment treatment of 1 st degree hemorrhoids. Comparison of the effectiveness of a phytogenic preparation with two new ointments containing synthetic drugs / H.G. Knoch, W. Klug, W.D. Hubner - Text: unmediated // Fortschr Med. - 1992. - № 110. - P. 135-138.

119. La Torre, F. Clinical use of micronized purified flavonoid fraction for treatment of symptoms after hemorrhoidectomy: results of a randomized, controlled, clinical trial / F. La Torre, A.P. Nicolai - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. -2004. - № 47. - P. 704-710. - Doi: 10.1007/s10350-003-0119-1.

120. Laser hemorrhoidoplasty procedure vs open surgical hemorrhoidectomy:a trial comparing 2 treatments for hemorrhoids of third and fourth degree / H. Maloku, Z. Gashi, R. Lazovic [et al.] - Text: unmediated // Acta Inform Med. - 2014. - № 22. - P. 365-367.

121. Laserhemorrhoidoplasty with 1470 nm diode laser in the treatment of second to fourth degree hemorrhoidal disease-a cohort study with 497 patients / G. Weyand, C.S. Theis, A.N. Fofana [et al.] - Text: unmediated // Zentralbl Chir. -2019. - № 144. - P. 355-363.

122. Laufman, H. The history of hemorrhoids / H. Laufman - Text: unmediated // Am J Surg. - 1941. - P. 38187.

123. Lef E. Hemorrhoids / E. Lef - Text: unmediated // Postgrad Med. - 1987. - № 82. - P. 95-101.

124. Ligasure for Hemorrhoids Study Group. Ligasure Precise vs. conventional diathermy for Milligan-Morgan hemorrhoidectomy: a prospective, randomized, multicenter trial / D.F. Altomare, G. Milito, R. Andreoli [et al.] - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. - 2008. - Vol. 51, № 5. - P. 514-519. - Doi: 10.1007/s10350-007-9171-6.

125. Lohsiriwat, D. Outpatient hemorrhoidectomy under perianal anesthetics infiltration / D. Lohsiriwat, V. Lohsiriwat - Text: unmediated // J Med Assoc Thai.

- 2005. - № 88. - P. 1821-1824.

126. Lohsiriwat, V. Hemorrhoids: from basic pathophysiology to clinical management / V. Lohsiriwat - Text: unmediated // World J Gastroenterol. - 2012.

- Vol. 18, № 17. - P. 2009-2017. - Doi: 10.3748/wjg.v18.i17.2009.

127. Lohsiriwat, V. Treatment of hemorrhoids: a coloproctologist's view / V. Lohsiriwat - Text: unmediated // World J Gastroenterol. - 2015. - № 21. - P. 92459252.

128. Long-term outcomes of stapled hemorrhoidopexy vs conventional hemorrhoidectomy: a meta-analysis of randomized controlled trials / P. Giordano, G. Gravante, R. Sorge [et al.] - Text: unmediated // Arch Surg. - 2009. - № 144. -P. 266-272. - Doi: 10.1001/archsurg.2008.591.

129. Long-term results and quality of life after stapled hemorrhoidopexy vs Doppler-guided HAL-RAR: a propensity score matching analysis / S. Lauricella, D. Palmisano, F. Brucchi [et al.] - Text: unmediated // Int J Colorectal Dis. - 2024. -Vol. 39, № 1. - P. 30. - Doi: 10.1007/s00384-024-04603-0.

130. Longo, A. Treatment of hemorrhoids disease by reduction of mucosa and haemorrhoidal prolapse with a circular suturing device: A new procedure / A. Longo

- Text: electronic // Proceedings of the 6th World Congress of Ensoscopics Surgery.

- Rome, Italy. - 1998.

131. Ma, H. The Potential of MSC-Based Cell-Free Therapy in Wound Healing-A Thorough Literature Review / H. Ma, W.S. Siu, P.C. Leung - Text: unmediated // Int J Mol Sci. - 2023. - Vol. 24, № 11. - P. 9356. - Doi: 10.3390/ijms24119356.

132. MacRae, H.M. Comparison of hemorrhoidal treatment modalities. A meta-analysis / H.M. MacRae, R.S. McLeod - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. - 1995. - № 38. - P. 687-694. - Doi: 10.1007/BF02048023.

133. Management of Complex Perianal Fistulas Using Platelet-Rich Plasma and Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells: A Case Series / P. Goulas, M.

Karakwta, A.E. Menni [et al.] - Text: electronic // Cureus. - 2025. - Vol. 17, № 1.

- P. e77495. - Doi: 10.7759/cureus.77495.

134. Management of radiation-induced proctitis using submucosal endoscopic injections of autologous adipose-derived stromal vascular fraction: a case report / A.V. Smirnov, V.I. Sychev, S.M. Kuznetsova [et al.] - Text: unmediated // Stem Cell Res Ther. - 2024. - Vol. 15, № 1. - P. 410. - Doi: 10.1186/s13287-024-04017-3.

135. Margetis, N. Pathophysiology of internal hemorrhoids / N. Margetis -Text: unmediated // Ann Gastroenterol. 2019. - Vol. 32, № 3. - P. 264-272. - Doi: 10.20524/aog.2019.0355.

136. Martínez-Martínez, A. Platelet-rich plasma: myth or reality? / A. Martínez-Martínez, F. Ruiz-Santiago, J. García-Espinosa - Text: unmediated // Radiologia (Engl Ed). - 2018. - Vol. 60, № 6. - P. 465-475. - Doi: 10.1016/j.rx.2018.08.006.

137. Marx, R.E. Platelet-Rich Plasma (PRP): What Is PRP and What Is Not PRP? / R.E. Marx - Text: unmediated // Implant Dent. - 2001. - № 10. - P. 225228. - Doi: 10.1097/00008505-200110000-00002.

138. Matrix metalloproteinases in pathogenesis of hemorrhoidal disease / E. Kisli, A. Kemik, A. Sumer, O. Kemik - Text: unmediated // Am Surg. - 2013. - № 79. - P. 1181-1184.

139. Mazini, L. Growth Differentiation Factor 11 (GDF11)/Transforming Growth Factor-ß (TGF- ß)/Mesenchymal Stem Cells (MSCs) Balance: A Complicated Partnership in Skin Rejuvenation / L. Mazini, L. Rochette, G.J. Malka

- Text: unmediated // Embryol. Stem Cell Res. - 2019. - № 3. - P. 000122.

140. Meta-analysis of flavonoids for the treatment of haemorrhoids / P. Alonso-Coello, Q. Zhou, M.J. Martinez-Zapata [et al.] - Text: unmediated // Br J Surg. -2006. - № 93. - P. 909-920. - Doi: 10.1002/bjs.5378.

141. Milito, G. The treatment of hemorrhoids by submucosal haemorrhoidectomy (Parks Method). - In: Mann CV, editors. Surgical Treatment of

Hemorrhoids / G. Milito, F. Cortese. - Text: unmediated. - London: Springer, 2002.

- P. 3. - Doi: 10.1007/978-1-4471 -3727-6_13.

142. Misra, M.C. Randomized clinical trial of micronized flavonoids in the early control of bleeding from acute internal hemorrhoids / M.C. Misra, R. Parshad

- Text: unmediated // Br J Surg. - 2000. - Vol. 87, № 7. - P. 868-872. - Doi: 10.1046/j.1365-2168.2000.01448.x.

143. Modified whitehead hemorrhoidectomy versus partial hemorrhoidectomy for fourth-degree circular mixed hemorrhoids: A retrospective analysis / X. Liu, B. Sheng, J. Zhang [et al.] - Text: electronic // Heliyon. - 2024. -Vol. 10, № 7. - P. e28465. - Doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e28465.

144. Morgagni, G.B. Seats and Causes of Diseases. - Letter 32, Article 10 (translated by Benjamin Alexander) / G.B. Morgagni - London: A. Millar, 1769. -105 p. - Text: unmediated.

145. Morgan, J. Varicose state of saphenous hemorrhoids treated successfully by the injection of tincture of persulphate of iron / Morgan J. - Text: unmediated // Med Press Circ. - 1869. - P. 29-30.

146. Morinaga, K. A novel therapy for internal hemorrhoids: ligation of the hemorrhoidal artery with a newly devised instrument (Moricorn) in conjunction with a Doppler flowmeter / K. Morinaga, K. Hasuda, T. Ikeda - Text: unmediated // Am J Gastroenterol. - 1995. - № 90. - P. 7610-7613.

147. Moser, K.H. Evaluation of the efficacy and safety of polidocanol foam in the sclerotherapy of first degree bleeding hemorrhoids / K.H. Moser - Text: unmediated // PhlebolRev (PrzegladFlebologiczny). - 2007. - № 15. - P. 103-106.

148. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based therapies / P.A. Zuk, M. Zhu, H. Mizuno [et al.] - Text: unmediated // Tissue Eng. - 2001. - Vol. 7, № 2. - P. 211-228. - Doi: 10.1089/107632701300062859.

149. Nienhuijs, S. Conventional versus LigaSure hemorrhoidectomy for patients with symptomatic Hemorrhoids / S. Nienhuijs, I. de Hingh - Text: electronic // Cochrane Database Syst Rev. - 2009. - P. CD006761. - Doi: 10.1002/14651858.CD006761.pub2.

150. Non-excisional laser therapies for hemorrhoidal disease: a systematic review of the literature / G. Longchamp, E. Liot, J. Meyer [et al.] - Text: unmediated // Lasers Med Sci. - 2021. - Vol. 36, № 3. - P. 485-496. - Doi: 10.1007/s10103-020-03142-8.

151. Ohning, G.V. Definitive therapy for internal hemorrhoids - new opportunities and options / G.V. Ohning, G.A. Machicado, D.M. Jensen - Text: unmediated // Rev Gastroenterol Disord. - 2009. - № 9. - P. 16-26.

152. Optimizing Treatment Outcomes in Crohn's Disease: A Comprehensive Systematic Review and Meta-Analysis of Regenerative Therapies with Emphasis on Platelet-Rich Plasma / M.C. Mazzaro, A.E.C. de Paula, L.B. Pascoal [et al.] - Text: unmediated // Pharmaceuticals (Basel). - 2024. - Vol. 17, № 11. - P. 1519. - Doi: 10.3390/ph17111519.

153. Outcome of a modified Park's submucosal hemorrhoidectomy versus Milligan-Morgan for grade III-IV circumferential prolapsed hemorrhoids / X. Song, W Sun, Y Bao [et al.] - Text: unmediated // Asian J Surg. - 2022. - Vol. 45, № 11. - P. 2208-2213. - Doi: 10.1016/j.asjsur.2021.11.032.

154. Palit, S. The physiology of human defecation / S. Palit, P.J. Lunniss, S.M. Scott - Text: unmediated // Dig Dis Sci. - 2012. - № 57. - P. 1445-1464.

155. Parks, A. The surgical treatment of hemorrhoids / A. Parks - Text: unmediated // Br J Surg. - 1956. - № 43. - P. 337-351. - Doi: 10.1002/bjs.18004318002.

156. Pathologic change of elastic fibers with difference of microvessel density and expression of angiogenesis-related proteins in internal hemorrhoid tissues / W. Han, Z.J. Wang, B. Zhao [et al.] - Text: unmediated // Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. - 2005. - № 8. - P. 56-59.

157. Phlebotonics for haemorrhoids / N. Perera, D. Liolitsa, S. Iype [et al.] -Text: unmediated // Cochrane Database Syst Rev. - 2012. - P. Cd004322.

158. Platelet-rich plasma (PRP) in breast cancer patients: an application analysis of 163 sentinel lymph node biopsies / C. Eichler, C. Baucks, J. Üner [et al.]

- Text: electronic // Biomed Res Int. - 2020. - P. 3432987. - doi: 10.1155/2020/3432987.

159. Platelet-rich plasma (PRP) versus fibrin glue in cryptogenic fistula-in-ano: a phase III single-center, randomized, double-blind trial / F. De la Portilla, M.V.D. Muñoz-Cruzado, M.V. Maestre [et al.] - Text: unmediated // Int J Colorectal Dis. - 2019. - Vol. 34, № 6. - P. 1113-1119. - Doi: 10.1007/s00384-019-03290-6.

160. Platelet-rich plasma for the treatment of chronic rectal ulcer: A case report / G. Liu, Y. Li, Y. Li [et al.] - Text: electronic // Medicine (Baltimore). -2022. - Vol. 101, № 41. - P. e30016. - Doi: 10.1097/MD.0000000000030016.

161. Platelet-rich plasma in surgical oncology / E.D. Spartalis, P. Tomos, D. Dimitroulis, G. Kouraklis - Text: unmediated // Surg Innov. - 2014. - № 21. - P. 441. - Doi: 10.1177/1553350613520516.

162. Platelet-Rich Plasma Versus Hyaluronic Acid for Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials / J.W. Belk, M.J. Kraeutler, D.A. Houck [et al.] - Text: unmediated // Am. J. Sports Med.

- 2020. - P. 17. - Doi: 10.1177/0363546520909397.

163. Platelet-Rich stroma from Crohn's disease patients for treatment of perianal fistula shows a higher myeloid cell profile compared to non-IBD controls / J.H.C. Arkenbosch, M.A.J. Becker, C.J. Buskens [et al.] - Text: unmediated // Stem Cell Res. - 2023. - № 67. - P. 103039. - Doi: 10.1016/j.scr.2023.103039.

164. Postoperative Complications in Hemorrhoidal Disease and Special Conditions / V.P. Romaguera, J. Sancho-Muriel, E. Alvarez-Sarrdo [et al.] - Text: unmediated // Rev Recent Clin Trials. - 2021. - Vol. 16, № 1. - P. 67-74. - Doi: 10.2174/1574887115666200406114218.

165. Potential of Allogeneic Adipose-Derived Stem Cell-Hydrogel Complex for Treating Diabetic Foot Ulcers / K.C. Moon, H.S. Suh, K.B. Kim [et al.] - Text: unmediated // Diabetes. - 2019. - Vol. 68, № 4. - P. 837-846. - Doi: 10.2337/db18-0699.

166. Practice parameters for the management of hemorrhoids (revised 2010) / D.E. Rivadeneira, S.R. Steele, C. Ternent [et al.] - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. - 2011. - № 54. - P. 1059-1064.

167. Production of human tissue-engineered skin trilayer on a plasma-based hypodermis / A. Monfort, M. Soriano-Navarro, J.M. García-Verdugo, A. Izeta -Text: unmediated // J. Tissue Eng. Regen. Med. - 2013. - № 7. - P. 479-490. - Doi: 10.1002/term.548.

168. Prospective, randomized trial comparing pain and clinical function after conventional scissors excision/ligation vs. diathermy excision without ligation for symptomatic prolapsed hemorrhoids / F. Seow-Choen, Y.H. Ho, H.G. Ang, H.S. Goh - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. - 1992. - № 35. - P. 1165-1169. -Doi: 10.1007/BF02251970.

169. Prospective, randomized trial comparing pain and complications between diathermy and scissors for closed hemorrhoidectomy / S. Ibrahim, C. Tsang, Y.L. Lee [et al.] - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. - 1998. - № 41. -P. 1418-1420. - Doi: 10.1007/BF02237059.

170. PRP Injections for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials / G. Filardo, D. Previtali, F. Napoli [et al.] - Text: unmediated // Cartilage. - 2020. - P. 364S-375S. - Doi: 10.1177/1947603520931170.

171. Ratto, C. Doppler procedure for hemorrhoids: the surgical technique / C. Ratto - Text: unmediated // Tech Coloproctol. - 2014. - № 18. - P. 291-298. -Doi: 10. 1007/s 10151-013-1062-3.

172. Ray-Offor, E. Hemorrhoidal disease: Predilection sites, pattern of presentation, and treatment / E. Ray-Offor, S. Amadi - Text: unmediated // Ann Afr Med. - 2019. - Vol. 18, № 1. - P. 12-16. - Doi: 10.4103/aam.aam_4_18.

173. Rectogesic (glyceryl trinitrate 0.2%) ointment relieves symptoms of haemorrhoids associated with high resting anal canal pressures / J.J. Tjandra, J.J. Tan, J.F. Lim [et al.] - Text: unmediated // Colorectal Dis. - 2007. - № 9. - P. 457463. - Doi: 10.1111/j.1463-1318.2006.01134.x.

174. Rectosigmoid varices and other mucosal changes inpatients with portal hypertension / M.K. Goenka, R. Kochhar, B. Nagi, S.K. Mehta - Text: unmediated // Am J Gastroenterol. - 1991. - № 86. - P. 1185-1189.

175. Red hot chili pepper and hemorrhoids: the explosion of a myth: results of a prospective, randomized, placebo-controlled, crossover trial / D.F. Altomare, M. Rinaldi, F. La Torre [et al.] - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. - 2006. -№ 49. - P. 1018-1023.

176. Revised morphology and hemodynamics of the anorectal vascular plexus: impact on the course of hemorrhoidal disease / F. Aigner, H. Gruber, F. Conrad [et al.] - Text: unmediated // Int J Colorectal Dis. - 2009. - № 24. - P. 105113. - Doi: 10.1007/s00384-008-0572-3.

177. Ricci, M.P. Rubber band ligation and infrared photocoagulation for the outpatient treatment of hemorrhoidal disease / M.P. Ricci, D. Matos, S.S. Saad -Text: unmediated // Acta Cir Bras. - 2008. - № 23. - P. 102-106. - Doi: 10.1590/s0102-86502008000100016.

178. Roles of matrix metalloproteinases in tumor metastasis and angiogenesis / S.O. Yoon, S.J. Park, C.H. Yun, A.S. Chung - Text: unmediated // J Biochem Mol Biol. - 2003. - № 36. - P. 128-137.

179. Safety and effectiveness of hemorrhoidal artery ligation using the HAL-RAR technique for hemorrhoidal disease / K. Karkalemis, P.L. Chalkias, A. Kasouli [et al.] - Text: unmediated // Langenbecks Arch Surg. - 2021. - Vol. 406, № 7. - P. 2489-2495. - Doi: 10.1007/s00423-021-02190-0.

180. Safety of calcium dobesilate in chronic venous disease, diabetic retinopathy and haemorrhoids / H. Allain, A.A. Ramelet, E. Polard [et al.] - Text: unmediated // Drug Saf. - 2004. - № 27. - P. 649-660.

181. Sandler, R.S. Rethinking What We Know About Hemorrhoids / R.S. Sandler, A.F. Peery - Text: unmediated // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2019. - № 17(1). - P. 8-15. - Doi: 10.1016/j.cgh.2018.03.020.

182. Schwarz, G.G. Diagnosis and non-operative treatment of the diseases of the colon and rectum (ed 1) / G.G. Schwarz, J.C. Crocker. - London: HK Lewisand Co.,Ltd., 1937.

183. Shafik, A. Role of warm-waterbath in anorectal conditions. The "thermosphincteric reflex" / A. Shafik - Text: unmediated // J Clin Gastroenterol. -1993. - № 16. - P. 304-308.

184. Short-and long-term outcomes of laser haemorrhoidoplasty for grade II-III haemorrhoidal disease / S. Faes, M. Pratsinis, S. Hasler-Gehrer [et al.] - Text: unmediated // Colorectal Dis. - 2019. - № 21. - P. 689-696.

185. Sign of the times: the Milligan-Morgan era / G. Gallo, A.R. Luc, V. Tiesi, M. Trompetto - Text: unmediated // Tech Coloproctol. - 2021. - Vol. 25, № 12. - P. 1327. - Doi: 10.1007/s10151-021 -02464-1.

186. Simple harmonic scalpel hemorrhoidectomy utilizing local anesthesia combined with intravenous sedation: a safe and rapid alternative to conventional hemorrhoidectomy / L.A. Haveran, P.R. Sturrock, M.Y. Sun [et al.] - Text: unmediated // Int J Colorectal Dis. - 2007. - № 22. - P. 801-806. - Doi: 10.1007/s00384-006-0242-2.

187. Sommer, H.J. Behandlungsergebnisse nach Korrekturoperation eines "Whitehead-Anus" [Results of treatment following corrective surgery of Whitehead anus] / H.J. Sommer, H. Hansen, E. Hancke - Text: unmediated // Langenbecks Arch Chir. - 1987. - Vol. 370, № 2. - P. 111-117. - Doi: 10.1007/BF01254088.

188. Stahl, G.E. Medicina edogmatico - systematicae. - Sectio 2, 1. 159, in his Theoria Medica Vera / G.E. Stahl. - Halae, 1708.

189. Stapled haemorrhoidopexy for the treatment of haemorrhoids: a systematic review / J. Burch, D. Epstein, A.B. Sari [et al.] - Text: unmediated // Colorectal Dis. - 2009. - № 11. - P. 233-243; discussion 243. - Doi: 10.1111/j.1463-1318.2008.01638.x.

190. Stem Cells for Cutaneous Wound Healing / G.T. Kirby, S.J. Mills, A.J. Cowin, L.E. Smith - Text: unmediated // Biomed Res Int. - 2015. - P. 285869. -Doi: 10.1155/2015/285869.

191. Stromal stem cells from adipose tissue and bone marrow of age-matched female donors display distinct immunophenotypic profiles / G. Pachón-Peña, G. Yu, A. Tucker [et al.] - Text: unmediated // J. Cell. Physiol. - 2011. - № 226. - P. 843851. doi: 10.1002/jcp.22408.

192. Study on the tectology change of rectum wall above the hemorrhoids / L. Zhang, B. Yang, Y.C. Zhang [et al.] - Text: unmediated // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. - 2009. - № 47. - P. 912-915.

193. Submucosal reconstructive hemorrhoidectomy (Parks' operation): a 20-year experience / G. Rosa, P. Lolli, D. Piccinelli [et al.] - Text: unmediated // Tech Coloproctol. - 2005. - № 9. - P. 209-214. - Doi: 10.1007/s10151-005-0229-y.

194. Sun, Z. Review of hemorrhoid disease: presentation and management / Z. Sun, J. Migaly - Text: unmediated // Clin Colon Rectal Surg. - 2016. - Vol. 29, № 1. - P. 22-29. - Doi: 10.1055/s-0035-1568144.

195. Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials comparing stapled haemorrhoidopexy with conventional haemorrhoidectomy / W.J. Shao, G.C. Li, Z.H Zhang [et al.] - Text: unmediated // Br J Surg. - 2008. - № 95. - P. 147-160. - Doi: 10.1002/bjs.6078.

196. Szyca, R. Assessment of patients' quality of life after haemorrhoidectomy using the LigaSure device / R. Szyca, K. Leksowski - Text: unmediated // Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne. - 2015. - Vol. 10, № 1. - P. 68-72. - Doi: 10.5114/wiitm.2015.49672.

197. Tagart, R.E. The anal canal and rectum: their varying relationship and its effect on anal continence / R.E. Tagart - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. -1966. - № 9. - P. 449-452.

198. Technical procedures for preparation and administration of platelet-rich plasma and related products: a scoping review / D.V. Pachito, A.M. Bagattini, A.M. de Almeida [et al.] - Text: unmediated // Front Cell Dev Biol. - 2020. - № 8. - P. 1-11. - Doi: 10.3389/fcell.2020.598816.

199. Tejerina, T. Calcium dobesilate: pharmacology and future approaches / T. Tejerina, E. Ruiz - Text: unmediated // Gen Pharmacol. - 1998. - № 31. - P. 357360. - Doi: 10.1016/s0306-3623(98)00040-8.

200. Tejirian, T. Sitz bath: where is the evidence? Scientific basis of a common practice / T. Tejirian, M.A. Abbas - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. - 2005. - № 48. - P. 2336-2340.

201. The Clinical Use of Biologics in the Knee Lesions: Does the Patient Benefit? / I.F. Cengiz, H. Pereira, J. Espregueira-Mendes [et al.] - Text: unmediated // Curr. Rev. Musculoskelet. Med. - 2019. - № 12. - P. 406-414. - Doi: 10.1007/s12178-019-09573-3.

202. The effectiveness and safety of platelet-rich plasma for chronic wounds: a systematic review and meta-analysis / W. Qu, Z. Wang, C. Hunt [et al.] - Text: unmediated // Mayo Clin Proc. - 2021. - № 96. - P. 2407-2417. - Doi: 10.1016/j.mayocp.2021.01.030.

203. The vascular nature of hemorrhoids / F. Aigner, G. Bodner, H. Gruber [et al.] - Text: unmediated // J Gastrointest Surg. - 2006. - № 10. - P. 1044-1050. -Doi: 10.1016/j.gassur.2005.12.004.

204. Thomson, W.H.The nature of haemorrhoids / W.H. Thomson - Text: unmediated // Br J Surg. - 1975. - № 62. - P. 542-552

205. Transanal hemorrhoidal dearterialization (THD) for hemorrhoidal disease: a single-center study on 1000 consecutive cases and a review of the literature / C. Ratto, P. Campenni, F. Papeo [et al.] - Text: unmediated // Tech Coloproctol. - 2017. - Vol. 21, № 12. - P. 953-962. - Doi: 10.1007/s10151-017-1726-5.

206. Transforming growth factor beta family: insight into the role of growth factors in regulation of fracture healing biology and potential clinical applications / L.A. Poniatowski, P. Wojdasiewicz, R. Gasik, D. Szukiewicz - Text: unmediated // Mediat Inflamm. - 2015. - P. 137823 - Doi: 10.1155/2015/137823.

207. Transplantation of adipose-derived mesenchymal stem cells in refractory crohn's disease: systematic review / L. Bernardi, C.H.M.D. Santos, V.A.Z.

Pinheiro [et al.] - Text: electronic // Arq Bras Cir Dig. - 2019. - Vol. 32, № 4. - P. e1465. - Doi: 10.1590/0102-672020190001e1465.

208. Transplantation of photobiomodulation-preconditioned diabetic stem cells accelerates ischemic wound healing in diabetic rats / H. Ahmadi, F. Amini, F. Fadaei Fathabady [et al.] - Text: unmediated // Stem Cell Res Ther. - 2020. - Vol. 11, № 1. - P. 494. - Doi: 10.1186/s13287-020-01967-2.

209. Tümer, H. Comparing outcomes of laser hemorrhoidoplasty and LigaSure hemorrhoidectomy in grade II-III hemorrhoidal disease: a retrospective analysis / H. Tümer, M.H. Agca - Text: unmediated // ANZ J Surg. - 2023. - Vol. 93, № 7-8. - P. 1885-1889. - Doi: 10.1111/ans.18568.

210. Une brevehistoire du traitement de la pathologiehemorroidaire: de l'Egypte antique a nosjours.. [A brief history of treatment of hemorrhoids: from ancient Egypt to modern times...] / V. De Parades, J.D. Zeitoun, P. Atienza [et al.] -Text: unmediated // Presse Med. - 2011. - № 40. - P. 960-965. - Doi: 10.1016/j.lpm.2011.

211. Voog, J. Stem cells and the niche: A dynamic duo / J. Voog, D.L. Jones - Text: unmediated // Cell Stem Cell. - 2010. - № 6. - P. 103-115. - Doi: 10.1016/j.stem.2010.01.011.

212. Warusavitarne, J. Hemorrhoids throughout historya historical perspective / J. Warusavitarne, R.K.S. Phillips - Text: unmediated // Semin Colon Rectal Surg. - 2007. - № 18. - P. 140-146. - Doi: 10.1053/j.scrs.2007.07.002.

213. Whitehead W. Three hundred consecutive cases of hemorrhoids cured by excision / W. Whitehead - Text: unmediated // Br Med J. - 1887. - № 1. - P. 449. - Doi: 10.1136/bmj.1.1365.449.

214. Wienert, V. Local treatment of hemorrhoidal disease and perianal eczema. Meta analysis of the efficacy and safety of an Escherichia coli culture suspension alone or in combination with hydrocortisone / V. Wienert, J.H. Heusinger - Text: unmediated // Arzneimittelforschung. - 2002. - № 52. - P. 515523.

215. Yang F, Lan Z, Chen H, He R. Causal associations between human gut microbiota and hemorrhoidal disease: A two-sample Mendelian randomization study / F. Yang, Z. Lan, H. Chen, R. He - Text: electronic // Medicine (Baltimore).

- 2024. - Vol. 103, № 13. - P. e37599. - Doi: 10.1097/MD.0000000000037599.

216. Yeo, D. Hemorrhoidectomy - making sense of the surgical options / D. Yeo, K.Y. Tan - Text: unmediated // World J Gastroenterol. - 2014. - № 20. - P. 16976-1683. - Doi: 10.3748/wjg.v20.i45.16976.

217. Yilmaz, G. Short-term Results of Platelet-Rich Plasma in the Treatment of Chronic Anal Fissure: Randomized Controlled Clinical Study / G. Yilmaz, Y. Tanrikulu - Text: unmediated // Dis Colon Rectum. - 2021. - Vol. 64, № 6. - P. 714-723. - Doi: 10.1097/DCR.0000000000001903.

218. Zagriadskii, E.A. Conservative Treatment of Hemorrhoids: Results of an Observational Multicenter Study / E.A. Zagriadskii, A.M. Bogomazov, E.B. Golovko - Text: unmediated // Adv Ther. - 2018. - Vol. 35, № 11. - P. 1979-1992.

- Doi: 10.1007/s12325-018-0794-x.