BRCA-ассоциированный рак молочной железы у женщин молодого возраста (клинико-морфологические характеристики, прогноз) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Автомонов, Дмитрий Евгеньевич

• Автомонов, Дмитрий Евгеньевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Автомонов, Дмитрий Евгеньевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений_5

Введение_6

Глава I. Рак молочной железы у женщин молодого возраста ассоциированный с мутациями в гене ВКСА1 и ВКСА2. Современное состояние проблемы (обзор литературы)_11

1.1. Наследственная предрасположенность к раку молочной железы.

Гены ВЕСА 1/2_11

1.2. Мутации генов ВЯСА1 и ВЯСА2 и связь с молодым возрастом_13

1.3. Особенности анамнеза и репродуктивного статуса у молодых больных РМЖ, носительниц мутаций в генах ВИСА 1/2_15

1.4. Молекулярно-биологические особенности рака молочной

железы у носительниц мутаций генов ВИСА 1/2_17

1.5. Клинико-морфологические особенности рака молочной

железы у носительниц мутаций генов ВЯСА1/2_20

1.6. Особенности течения и прогноза РМЖ у больных молодого возраста, носительниц мутаций генов ВИСА 1/2_22

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ_31

2.1. Методы исследования и анализа результатов_32

2.2. Общая характеристика больных_38

2.3. Лечение_44

Глава III. Сравнительная характеристика анамнестических и клинико-морфологических особенностей ВКСА1-ассоциированного и спорадического РМЖ_51

3.1.Анамнестические особенности_51

3.1.1. Возраст больных_51

3.1.2. Репродуктивный статус_52

3.1.3. Семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям_53

3.1.4. Заболевания репродуктивной системы_54

3.2. Клинико-морфологические особенности ВКСА1-ассоциированного и

спорадического РМЖ_55

3.2.1. Локализация опухоли_55

3.2.2. Размеры опухоли_57

3.2.3. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов_58

3.2.4. Стадирование процесса_65

3.2.5. Фоновые заболевания_68

3.2.6. Гистологический тип опухоли_68

3.2.7. Степень злокачественности_._69

3.2.8. Лимфоваскулярная инвазия_71

3.2.9. Рецепторный статус опухоли_72

3.2.10. НЕК-2/пеи_77

3.2.11. Индекс пролиферации Ю-67_81

3.2.12. Молекулярные подтипы РМЖ_84

3.2.13. «Тройной негативный рак»_86

3.2.14. Лечебный патоморфоз_89

Глава IV. Прогноз рака молочной железы в зависимости от клинико-морфологических особенностей опухоли у больных с наличием мутаций в гене ВКСА1_92

4.1. Метастазы и рецидивы. Общие тенденции выживаемости_92

4.1.1. Локальные рецидивы_92

4.1.2. Отдаленное метастазирование_93

4.1.3. Безрецидивная выживаемость_100

4.1.4. Общая выживаемость_102

4.2. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от клинико-морфологических особенностей_103

4.2.1. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от размеров

опухолевого узла_105

4.2.2. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от

лимфоваскулярной опухолевой инвазии___110

4.2.3. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от

молекулярного подтипа РМЖ _114

Глава V. Прогноз рака молочной железы в зависимости от проводимого лечения_119

5.1. Безрецидивная выживаемость в зависимости от проведенного лечения_121

5.2. Общая выживаемость в зависимости от проведенного лечения_123

5.3. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от проведения неоадьювантной химиотерапии_125

5.4. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от объема оперативного вмешательства_129

5.5. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от проведения химиолучевого лечения_136

5.6. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от проведения гормонотерапии_144

Заключение_148

Выводы_163

Практические рекомендации_164

Список литературы_166

Список сокращений

В RCA - сокращение от breast cancer (рак молочной железы)

ДИ - доверительный интервал

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

ИГХ - иммуногистохимия

ИР - интерквартильный размах

ПХТ - полихимиотерапия

РМЖ - рак молочной железы

РЭ (ER) - рецепторы эстрогена

РП (PgR) - рецепторы прогестерона

Her-2/neu - рецепторы эпидермального фактора роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «BRCA-ассоциированный рак молочной железы у женщин молодого возраста (клинико-морфологические характеристики, прогноз)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения. В последние годы отмечается тенденция неуклонного роста заболеваемости раком молочной железы среди женского населения молодого возраста. По одним данным у пациенток в возрастной группе до 35 лет заболеваемость составляет от 2,6 до 7,5% [7, 11] , по данным других авторов от 6 до 16% [76, 90] от общей популяции больных раком молочной железы.

Спорным до настоящего времени остается вопрос о клиническом течении РМЖ у женщин данной группы. В большинстве фундаментальных исследований показано, что возраст манифестации заболевания является независимым прогностическим фактором ухудшения прогноза [11, 49]. Так при схожей лечебной тактике у молодых больных отмечаются более низкие отдаленные результаты, чем у более пожилых пациенток. Ряд исследователей утверждает, что возраст вообще не играет роли в течении и прогнозе выживаемости [43].

Многими авторами выделяется факт наличия особенностей в клиническом течении РМЖ у женщин молодого возраста [76, 65, 71, 11]. Другие же исследователи считают, что никаких различий клинического течения РМЖ у женщин различных возрастных категорий нет [90]. Как было показано в работе Klauber-De More (2006), заболевание у молодых женщин ассоциируется с «биологически более агрессивным раком», представленным более распространенной стадией, «рецепторотрицательным» статусом, высокой степенью злокачественности, склонностью к рецидивированию [88].

Широко дискутируются и методы лечения группы молодых пациенток. Так, одни авторы считают, что РМЖ в этой группе не требует особо

агрессивного подхода и для лечения могут быть применены те же методы как и у больных других возрастных групп, с учетом стадии заболевания [120]. Тогда как другие авторы утверждают, что у больных молодого возраста необходимо применять наиболее радикальные методы лечения, и независимо от стадии РМЖ использовать адъювантную химиотерапию, учитывая низкую продолжительность безметастатического периода и выживаемость [49, 131].

Возникновение злокачественных новообразований в молодом возрасте позволяет предполагать наличие генетической предрасположенности к РМЖ у таких пациенток. По данным литературы приблизительно в 5% случаев РМЖ в молодом возрасте возникает на фоне терминальных мутаций, генетическим субстратом которого являются гены ВЯСА1 или ВЯСА2 [32]. В остальных случаях заболевание возникает спорадически и не имеет генетической предрасположенности.

В настоящее время выявлено множество генов-супрессоров, отвечающих за большинство случаев развития наследственного рака молочной железы, однако на сегодняшний день достоверно наиболее значимыми и связанными с развитием РМЖ являются гены В11СА1 и ВЯСА2 [3].

В ряде европейских исследований было показано, что наличие мутации ВЯСА1 и ВЯСА2 сочетается с неблагоприятным клиническим исходом у женщин молодого возраста [116].

Различия в молекулярном патогенезе между ВКСА-ассоциированными и спорадическими опухолями молочной железы предполагают, что эти опухоли могут различаться по фенотипическим и прогностическим признакам, а терминальные мутации ВЯСА можно рассматривать как молекулярно-генетические маркеры, имеющие прогностическое значение.

Так, ВЯСА1-опухоли обычно имеют отрицательные рецепторы

эстрогенов и прогестерона (ЕЙ.; PgR), они Нег-2/пеи негативны. ВЯСА2-

7

опухоли обычно экспрессируют ER и PgR и для них характерна тенденция к более высокой дифференцировке, меньшему образованию тубулярных формаций [116, 41].

Опухоли пациенток, носительниц терминальных мутаций гена BRCA1, чаще представлены медуллярным раком и низким процентом рака in situ [52]. Большее число долькового рака, а также рака in situ при мутантном генотипе BRCA2 было отмечено в исследованиях Marcus J. (1997) и Любченко Л.Н. (2002) [4, 104], однако это не подтверждено другими исследованиями, в которых преобладал протоковый рак [83,116, 119]. Johanson О. (1998), Marcus J. (1997) и Verhoog L. (1998) не выявили значительных различий по стадиям в группе носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 и в группе со спорадическим раком [81, 128, 104]. Отмечено, что опухоли, ассоциированные с мутациями генов BRCA1/2 имеют более высокую степень злокачественности (преимущественно третью) по сравнению со спорадическим РМЖ [116, 41]. Таким образом, очевидна связь патоморфологических характеристик опухоли с типом носительства мутаций генов.

Спорным до настоящего времени остается и вопрос о течении и прогнозе заболевания в зависимости от наличия мутаций в генах BRCA. В своих работах Johansson О. (1998) и Verhoog L. (1998), посвященных изучению выживаемости больных с наличием мутации в гене BRCA1, отобранных по возрасту и стадии заболевания, не показали разницы в оценке выживаемости между этими группами [80, 128]. Выживаемость больных с наличием мутации в гене BRCA2, также не отличалась от спорадического РМЖ [129]. Другие же исследователи, напротив, утверждают, что прогноз заболевания в группе больных с наличием мутаций в генах BRCA крайне плохой. Так Turner В. (1999) и Pierce L. (2006) рекомендуют выполнять радикальную мастэктомию пациентам, носителям мутаций в генах BRCA даже при небольшом размере опухоли в связи с более частым, по их мнению,

возникновением рецидивов при органосохраняющем лечении [126, 113].

8

Таким образом, актуальным является расширение знаний о взаимосвязи наличия терминальных мутаций в генах ВИСА и развитии болезни в столь прогностически неблагоприятной группе молодых женщин, больных РМЖ. Все это требует более детального изучения клинических и биологических особенностей РМЖ ассоциированного с мутациями в генах ВЯСА1/2 с целью выявления криериев прогноза заболевания и определения оптимальных подходов в лечении.

Цель исследования

Изучение анамнестических, клинических и патоморфологических особенностей рака молочной железы у пациенток молодого возраста (до 35 лет), а также определение прогноза заболевания, в зависимости от ВИСА статуса и вариантов проводимого лечения.

Задачи исследования

1. Определить анамнестические особенности BRCA-ассоциированного РМЖ у женщин молодого возраста.

2. Оценить клинические и патоморфологические характеристики рака молочной железы у молодых женщин с учетом патологии генов BRCA.

3. Изучить особенности течения и прогноза РМЖ у женщин молодого возраста с положительным BRCA-статусом в зависимости от клинико-морфологических особенностей опухоли.

4. Изучить особенности течения и прогноза РМЖ у женщин молодого возраста с положительным BRCA-статусом в зависимости от вариантов проводимого лечения.

Научная новизна

Впервые на Российской популяции изучены анамнестические и клинико-морфологические особенности РМЖ у пациенток молодого возраста (до 35 лет), носителей мутаций в генах ВЯСА1. Определены критерии прогноза заболевания в зависимости от клинико-морфологических и генетических особенностей опухоли. Получении данные о прогнозе РМЖ у женщин молодого возраста с положительным ВКСА-статусом в зависимости от вариантов проводимого лечения.

Практическая значимость

Полученные данные анамнеза заболевания, клинического течения, морфологических особенностей и прогноза РМЖ, ассоциированного с мутацией в гене ВКСА1, планируется использовать в практической деятельности клинических отделений учреждений здравоохранения, а также в научных дисциплинах медицинских ВУЗов, с целью разработки и выбора оптимальных подходов к проблеме лечения и профилактики рака молочной железы у молодых женщин с наличием генетической патологии.

ГЛАВА I.

Рак молочной железы у женщин молодого возраста, ассоциированный с мутациями в гене ВКСА1 и В1*СА2.

Современное состояние проблемы (обзор литературы).

1.1.Наследственная предрасположенность к раку молочной железы.

Гены ВИСА1/2

Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения. В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы. Приходится констатировать эту тенденцию и у женщин молодого возраста. Так, по данным ряда авторов, за истекшие 20 лет произошло, так называемое, «омоложение» РМЖ. Одни исследователи утверждают, что у пациенток в возрастной группе до 35 лет заболеваемость составляет от 2,6 до 7,5% [7, 11], по данным других авторов от 6 до 16% [76, 90] от числа всех больных РМЖ. На сегодняшний день установлено, что все большее значение в развитии РМЖ у молодых пациенток приобретает фактор наследственной предрасположенности.

В последнее десятилетие решение вопросов этиологии, патогенеза,

ранней диагностики и профилактики РМЖ связывают с открытиями в

области молекулярной генетики, благодаря которым появилась возможность

выявлять гены, вовлеченные в процесс канцерогенеза и определяющие

предрасположенность к данному заболеванию. На сегодняшний день мы уже

можем дифференцировать наследственные и спорадические формы РМЖ в

зависимости от того, в какой клетке - терминальной или соматической

произошло повреждение генетического аппарата. В результате стало

возможным детальное изучение наследственной предрасположенности к

развитию РМЖ, генетической гетерогенности рака этой локализации и на

11

этой основе выявление лиц с потенциально высоким риском заболевания, для последующего применения эффективных профилактических и адекватных лечебных мер.

До 1980 г. изучение генетической предрасположенности к РМЖ было ограничено описанием больших семей, в которых, по меньшей мере, одна женщина в каждом поколении страдала РМЖ. Позже была выделена особая нозологическая единица - «наследственный рак молочной железы», в рамках которого возможно существование различных генетически детерминированных форм и синдромов [60,59,79,114]. Установлено, что околоколо 5-10% РМЖ относятся к наследственному. В 1990г. был выявлен первый наследственный ген BRCA1, а в 1994 году - ген BRCA2 (Breast Cancer Associated) [59, 52].

Гены BRCA1 и BRCA2 являются супрессорными генами с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. Ген BRCA-1 локализован в 17 хромосоме. Экспрессия его увеличивает общий риск до 85%, причем в 33-50% в возрасте до 50 лет и в 56-87% в возрасте до 70 лет. Общий риск в популяции по соответствующим возрастам - 2% и 7% соответственно. В 28-44% экспрессия его увеличивает риск развития рака яичников вне зависимости от возраста [9, 10, 11, 12]. Ген BCRA-2 локализован в 13 хромосоме, экспрессия его также увеличивает риск до 85%) [3, 5, 70, 83]. Исследователями установлено, что экспрессия данного гена является фактором риска для развития высокодифференцированного РМЖ с низким митотическим индексом [70, 116]. По данным С. Gajdos с соавт. (2000) молодые пациентки чаще обладают наследственностью, отягощенной по РМЖ или раку яичников [65]. Генные мутации BCRA1 и BRCA2 на сегодняшний день наиболее хорошо изученные генетические факторы риска развития РМЖ в молодом возрасте [70]. По данным Федоровой О.Е с соавт. (2007) приблизительно в 5% случаев РМЖ возникает на фоне терминальных мутаций гена BRCA1 или BRCA2, причем на долю

мутаций BRCA2 приходится только 0,5% [32]. Еще 15%-20% РМЖ ассоциировано с полиморфизмами генов, выступающих в роли модификаторов риска. Имеются данные о том, что риск развития РМЖ в течение жизни у женщин с мутациями генов BRCA составляет 87 % [60].

Молекулярные исследования BRCA1/2 генов, проведенные за последние годы, демонстрируют огромный спектр мутаций этих генов. Международная база данных (Breast Cancer Information Core, http://www.genome.nih.gov) содержит свыше 300 различных вариантов мутаций генов BRCA 1/2. Наиболее распространенной мутацией гена BRCA1 в странах Восточной Европы, включая и Россию, является мутация 5382 insC в экзоне 20. Частота этой мутации, по данным различных авторов, колеблется в генетически отягощенных семьях от 10 до 63%. Как показало исследование, выполненное в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, в 78,6% случаев наследственный РМЖ ассоциирован с мутацией 5382 insC в экзоне 20 гена BRCA1 [4].

1.2. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 и связь с молодым возрастом

В недавно проведенных молекулярно-генетических исследованиях с использованием полиморфных микросателлитных маркеров, преобладала потеря гетерозиготности аллелей генов BRCA1 и BRCA2 при спорадических случаях РМЖ у женщин моложе 35 лет [83, 54]. В тоже время, в ряде ведущих европейских исследований, было показано, что потеря гетерозиготности аллелей генов BRCA1 и BRCA2 сочетается с неблагоприятным клиническим исходом у женщин молодого возраста [116,38].

По данным отечественных ученых при оценке «возрастзависимой» пенетрантности, пик максимальной заболеваемости женщин, наследующих мутации гена BRCA1, отмечен в возрастной период 35-39 лет. Тогда как в группе больных-носителей мутаций гена BRCA2 повышение заболеваемости

наблюдается в 43 и 54 года [22]. В одном исследовании было показано, что больные с ВЯСА2-положительным тройным негативным раком молочной железы на момент постановки диагноза были старше, чем пациентки с ВRCA1 -положительными тройными негативными опухолями. Но основная исследованная популяция ВЯСА2-положительных больных достоверно не отличалась от BRCA1 -положительных и BRCA-отрицательных пациенток по возрасту на момент постановки диагноза [41].

Особенности развития заболевания у молодых носительниц мутаций этих генов проявляется и более высоком риске развития контрлатерального рака по сравнению с более старшими возрастными группами. Среди BRCA1 позитивных женщин, которые были моложе 40 лет на момент диагноза первой опухоли, рак второй молочной железы в последующие 25 лет развился в 62,9% случаев, в то время как среди женщин, которые на момент диагноза первой опухоли были старше 50 лет, опухоль второй молочной железы возникла лишь у 19,6% больных [66]. В работе Поспеховой Н.И. с соавт. (2010) показано, что у больных с диагностированным РМЖ в возрасте до 40 лет, развитие контралатерального РМЖ в 73% случаев было обусловлено наличием мутаций в гене BRCA1. Таким образом, патологический BRCA-генотип определяет высокий риск развития двустороннего РМЖ у больных молодого возраста. В целом риск развития контралатерального РМЖ у носителей мутаций гена BRCA1 составляет 64 % в возрасте до 70 лет [106]. По данным Graeser М. с соавт. (2009) кумулятивный риск развития рака второй молочной железы через 25 лет после выявления первого рака среди членов BRCA1 или BRCA2 позитивных семей составил 47,4%. У носителей BRCA1-мутаций, страдающих РМЖ, риск развития рака второй молочной железы был в 1,6 раза выше, чем у ВРСА2-носителей. Молодой возраст на момент выявления первой опухоли был связан с более высоким риском возникновения рака второй молочной железы у женщин, наследующих мутации гена BRCA1. У женщин с

мутацией гена BRCA2 тоже выявлена некоторая тенденция к увеличению риска развития контралатерального РМЖ [66].

1.3. Особенности анамнеза и репродуктивного статуса у молодых больных РМЖ, носительниц мутаций в генах BRCA1/2

При гистологическом исследовании препаратов после профилактической мастэктомии у женщин с семейной отягощенностью по РМЖ, но BRCA отрицательном статусе, опухолевая и предопухолевая патология встречалась почти в 2 раза чаще, чем при BRCA1 и BRCA2 положительном статусе (71%) и (43%) соответственно. Причем, в большем числе случаев выявлялась атипическая дольковая гиперплазия (67% и 26%), атипическая протоковая гиперплазия (42% и 17%), дольковый рак in situ (29% и 15%) и, реже, протоковый рак in situ (17% и 9%) [73]. Согласно Claus E.B. (2005) приблизительно в 3,5% протокового рака in situ выявляется мутация генов BRCA1 и BRCA2 [50].

Mote P.A. с соавт. (2004) исследовали гормоночувствительность профилактически удаленных молочных желез у носительниц BRCA мутаций. Было выявлено снижение экспрессии белков PS2 и PRB, связанных с функционированием рецепторов эстрогена и прогестерона. Предполагается, что потеря гетерозиготности BRCA-аллеля приводит к LOH (потеря гетерозиготности) указанных белков [108]. LOH также наблюдается более чем в половине случаев в тканях с пролиферативными изменениями, к примеру, такими как склерозирующий аденоз [48]. При наследственном РМЖ пролиферативная фиброзно-кистозная мастопатия с атипией увеличивает риск РМЖ, который удваивается при наличии семейного накопления и еще более умножается в молодом возрасте [103].

При сравнении доброкачественных и злокачественных опухолей при семейных формах РМЖ, оказалось, что потеря гетерозиготности при

злокачественной опухоли происходит на большем участке хромосомы, чем при доброкачественной опухоли [98].

В исследовании W. Dupont с соавт. (1985) наблюдались 3303 женщины в течение 17 лет. Было показано, что наличие в семье больных родственниц I степени родства, страдающих РМЖ, повышает риск развития этого заболевания в 2,5 раза как при наличии атипической гиперплазии, так и без нее. С точки зрения авторов, отягощенный семейный анамнез незначительно повышает риск развития заболевания у женщин без пролиферативных изменений ткани молочной железы, но наличие кальцинатов и отягощенный семейный анамнез значительно повышают риск развития РМЖ, что и является основанием для включения таких женщин в «группу риска» [56].

Генетический анализ, проведенный M. Skolnick и соавт. (1990) показал, что существует наследственная предрасположенность как к РМЖ, так и к пролиферативным доброкачественным изменениям ткани молочной железы. Было обследовано 103 женщины из 20 семей, в которых по крайней мере 2 родственницы I степени родства (мать, дочь или сестра) страдали РМЖ, и 31 женщина из контрольной группы. Результаты исследования показали, что 35% клинически здоровых женщин основной группы имели цитологические признаки пролиферации эпителия, тогда как в контрольной группе эти признаки обнаруживались лишь у 13%. Из этого можно сделать вывод, что генетическая предрасположенность к РМЖ на первом этапе выражается доброкачественной дисплазией молочной железы [121].

В исследовании Kotsopoulos J. (2005) у носительниц BRCA1 мутаций с началом менархе в возрасте 14-15 лет риск РМЖ отмечен на 54% ниже по сравнению с женщинами с началом менструаций в возрасте 11 лет и ранее. При BRCA2 мутации такой зависимости обнаружено не было [93].

Данные исследований, посвященных анализу влияния родов, абортов, а также возраста первой и последующих беременностей у больных, носителей

мутаций генов, чрезвычайно противоречивы. Так, по данным Friedman Е. с соавт. (2006) количество абортов не влияет на риск РМЖ у носительниц BRCA1/2 мутаций [64], также как и возраст первых родов в отличие от общей популяции не увеличивает риск рака [58].

Число родов более 4 по данным Cullinane С.А. (2005) снижает риск рака у носительниц BRCA1 мутации. Тогда как при BRCA2 мутации риск повышается при большем количестве родов, особенно на 2-ой год после беременности [53]. Лактация в течение более 1 года также снижает риск РМЖ у носительниц BRCA1 мутации [78].

Однако другие авторы считают, что такие особенности анамнеза, как роды в молодом возрасте, которые признаны фактором защиты от рака, не оказывают защитного действия у женщин, имеющих мутации BRCA1/2. Так, по мнению Jernstrom (1999), рожавшие женщины, носительницы мутаций BRCA, существенно чаще (в 1,71 раза) заболевают РМЖ в молодом возрасте до 40 лет, чем нерожавшие. Каждая беременность у них ассоциируется с возрастанием риска заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет [81]. Таким образом беременность увеличивает риск развития рака молочной железы у носителей мутации BRCA1/2 репродуктивного возраста. Rebbeck (2001) не ограничивая выборку по возрасту, показал более высокий риск развития РМЖ у носителей мутаций BRCA, которые не имели детей или родили первого ребенка после 30 лет, по сравнению с пациентками, родившими в более молодом возрасте. В этой выборке 82,6% составили носители мутаций гена BRCA1 [114]. Таким образом и в этом вопросе данные чрезвычайно противоречивы.

1.4. Молекулярно-биологические особенности рака молочной железы у носительниц мутаций генов BRCA1/2

В нескольких исследованиях сравнивался гормональный рецепторный статус опухоли у BRCAI -положительных больных. Так среди 39 женщин с

мутацией BRCA1, или наличием ее у родственников, чаще встречались РЭ- и РП-отрицательные опухоли по сравнению с группой без мутаций [127]. Исследования пациенток нескольких различных этнических групп, включая евреек-ашкенази, японок и шведок, показали, что женщины с мутацией BRCA1 чаще имеют РЭ-отрицательный рак молочной железы [101,110,84,82]. Отсутствие РП при раке молочной железы также ассоциировано с мутацией BRCA1 [101,84,82].

В исследовании Lakhani S. R с соавт. (2002) показано, что в опухолевой ткани рака молочной железы у больных с мутациями BRCA1 не содержатся рецепторы эстрогенов, прогестерона и Her-2/neu, но имеется повышенная экспрессия р53. Опухоли у больных с мутациями BRCA2, напротив, не имеют никаких различий по сравнению с больными со спородическим раком молочной железы [97].

В работе Atchley D. с соавт.(2008) 38 из 56 BRCA1-положительных опухолей были РЭ-отрицательными и 37 — РП-отрицательными, а при оценке каждого рецептора в отдельности было выявлено, что BRCA1-ассоциированный рак чаще был РЭ- и РП-отрицательным, чем BRCA-негативный и BRCA2 положительный[41].

Однако данные о связи между статусом BRCA и наличием рецепторов HER-2/neu противоречивы. В исследовании Kim S. (2003) у BRCA1-положительных больных не выявлено зависимости статуса BRCA1 и HER-2/neu, однако отмечена тенденция к большей частоте отрицательных по РЭ- и РП опухолям при мутации в гене BRCA1 [85]. В других работах найдена связь положительного BRCA1 статуса с отсутствием гормонов HER-2/neu в опухоли [110,82].

В исследовании Atchley D. с соавт. (2008), который помимо рецепторного статуса оценивал и частоту экспрессии гена HER-2/neu, она не

отличалась значительно в опухолях с мутациями в генах BRCA1/2 и без наличия мутаций [41].

Несколько работ исследовали связь между мутациями в генах BRCA и тройным негативным статусом опухоли [109, 100, 47, 68]. В этих исследованиях 50-88 % BRCA1-положительных больных имели «тройной негативный рак» молочной железы по сравнению с 14,6-34 % пациенток без мутации в генах BRCA. Многие фенотипические, иммуногистохимические и клинические характеристики, а также молекулярные функции, являются общими для базальноподобного рака и опухолей возникающих у носителей мутации в генах BRCA1 [123,95,112]. Считается, что тройные негативные опухоли составляют большинство опухолей базального подтипа, поэтому важно отметить, что в ряде исследований Foulkes с соавт. (2003, 2004) BRCA 1-положительный рак был, скорее всего, базальноподобным, а не спорадическим [61,62]. Однако эти исследования проведены при участии небольшого числа больных BRCA 1-положительным раком молочной железы. В исследовании Atchley с соавт. (2008) было включено больше больных, и было выявлено 57,1 % тройного негативного рака молочной железы (32 из 56) среди BRCA 1-положительных пациенток по сравнению с 13,8 % среди BRCA 1-отрицательных [41]. Таким образом, было показано, что при мутации BRCA1 чаще встречался тройной негативный рак молочной железы, чем при отсутствии мутации в данном гене или при мутации в гене BRCA2. Все эти данные доказывают, что значительная часть больных с мутацией BRCA1 имеет тройной негативный рак. Другие ученые показали, что среди BRCA2-положительных и спорадических опухолей молочной железы одинаково часто встречается тройной негативный рак [109] или гистологическая картина сходна со спорадическими случаями [101, 110].

Небольшое число женщин с BRCA2-пoлoжитeльным статусом является одним из ограничивающих факторов в детальном изучении данной

группы. Исследования данной популяции должны быть проведены в будущем.

1.5.Клинико-морфологические особенности рака молочной железы у носительниц мутаций генов BRCA1/2

В работе Robson М. с соавт (1998) при сравнении групп больных РМЖ с BRCA-позитивным и BRCA-негативным статусом не было отмечено разницы в размере опухоли, стадии и статусе регионарных лимфоузлов, инфильтративный - протоковый рак преобладал в обеих группах. При BRCA - ассоциированном РМЖ чаще наблюдалась III степень злокачественности опухоли, Her-2/neu, высокая экспрессия Ki - 67, высокая пролиферативная активность. Однако не наблюдалось отличий от спорадического рака по экспрессии эпидермального фактора роста (HER-2/neu) [118].

Исследование Atchley D. с соавт. (2008) говорит о том, что морфологическая характеристика опухолей с мутациями BRCAIh BRCA2 отличается [41]. Эта информация послужила основанием для изучения вопроса о том, могут ли биологические особенности опухоли указывать на статус BRCA. При исследовании 207 семей традиционная модель прогнозирования наличия мутаций в генах BRCA с использованием семейной информации (BRCA-PRO) была пополнена включением в список РЭ, РП и степени злокачественности [77]. Дополнительные данные, которые помогают прогнозировать мутации BRCA1, включают Ki67 и рецептор эпидермального фактора роста [127]. У молодых пациенток, больных РМЖ, высокий уровень экспрессии Ki67 указывает на 75%-ю вероятность наличия мутации BRCA1[127].

Atchley D. с соавт. (2008) отметил, что у больных с мутацией BRCA1 опухоли имели более высокую степень злокачественности чем у BRCA-отрицательных или BRCA2-пoлoжитeльныx женщин [41]. Это не противоречит данным других исследований. При анализе больных евреек-

ашкенази 76,5 % BRCA1 -положительных опухолей имели высокий ядерный индекс по сравнению с 27,3 % при BRCA-отрицательных опухолях [84]. В шведском исследовании у BRCA1-положительных опухолей ядерный индекс, равный 3, выявлялся чаще, чем у BRCA-отрицательных [82].

Ряд работ показал также, что BRCA1-положительный рак является менее дифференцированным [110,82, 109, 100]. Однако в другом исследовании ядерный индекс при спорадических BRCA-положительных опухолях не различался [119].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Автомонов, Дмитрий Евгеньевич, 2014 год

Список литературы

1. Берштейн, J1.M. Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований гормонопродуцирующих и гормонально зависимых органов / JI.M. Берштейн, A.B. Бойко, В.И. Борисова и др. - М., 2003.- 156 с.

2. Богатырев, В.Н. Цитологическая диагностика медуллярного рака молочной железы / В.Н. Богатырев, Д.К. Абдылдаев, В.П. Летягин // Тезисы II съезда онкологов СНГ «Онкология 2000». - Киев, 23-26 мая 2000. - С. 839.

3. Гарькавцева, Р.Ф. Наследственный рак: идентификация, генетическая гетерогенность, медико-генетическое консультирование /Р.Ф. Гарькавцева, Т.П. Казубская, Л.Н. Любченко и др. // Вестн. РАМН. - 2001. -№9. - С. 27-32.

4. Генодиагностика наследственной предрасположенности к раку молочной железы и разработка системы индивидуального прогнозирования развития, течения и профилактики заболевания: Автореф. дис. канд. мед. наук / Л.Н Любченко. - Москва, 2002. - 23 с.

5. Давыдов, М.И. Семинар по клинической маммологии / М.И. Давыдов, В.П. Летягин. - М., 2006. - 104с.

6. Давыдов, М.И. Рак молочной железы / М.И. Давыдов, В.П. Летягин // Атлас.-М., 2006.- 136 с.

7. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2006. - Т. 17, № 3. - 132 с.

8. Добренький, М.Н. Молекулярно-биологические и биохимические факторы прогноза при раке молочной железы (обзор литературы) / М.Н. Добренький, A.M. Добренький. Доступ через http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v5/papers/litdobr_v5.htm.

9. Ермилова, В.Д. Лекарственный патоморфоз рака молочной железы / В.Д. Ермилова, И.Т. Соколова // Арх. патологии. - 1980. - № 6. - С. 9-13.

10. Заболотская, H.B. Ультразвуковая маммография / H.B. Заболотская, B.C. Заболотский // Учебный атлас. - М.: «Фирма СТРОМ», 1997.- 104 с.

11. Закиряходжаев, А.Д. Рак молочной железы у женщин молодого возраста: Дис. докт. мед. наук / А.Д. Закиряходжаев. - М., 2007. - 44 с.

12. Иванов, В.Г. Эпидемиологические факторы риска, ранняя диагностика рака молочной железы / В.Г. Иванов // Практическая онкология. -2002.-Т. 3, № 1. - С. 1-5.

13. Кампова-Полевая, Е.Б. Рак молочной железы у молодых женщин: Дис. канд. мед. наук / Е.Б. Кампова-Полевая. - М., 1975. - 22 с.

14. Качанова, Т.Н. Магнитно-резонансная томография молочных желез: Дис. канд. мед. наук / Т.Н. Качанова. - М., 2000. - 218 с.

15. Коростышевская, A.M. Магнитно-резонансная томография молочной железы без использования контрастных веществ: информативность и недостатки метода / A.M. Коростышевская, В.Е. Войцицкий // Проблемы современной онкологии. Мат. юбилейной конф. НИИ онкологии Томского научного центра РАМН. - Томск, 29-30 июля 1999. - С. 174-175.

16. Летягин, В.П. Опухоли молочной железы (клиника, диагностика, лечение, прогноз) / В.П. Летягин и др. - М.: Изд. «ЯРК», 2000. -С. 5-6,41-44.

17. Летягин, В.П. Первичные опухоли молочной железы / В.П. Летягин // Практическое руководство по лечению. - М.: Миклош, 2004. - 332 с.

18. Летягин, В.П. Первичный рак молочной железы. Диагностика, лечение, прогноз / В.П. Летягин, И.В. Высоцкая. - М., 1996. - С. 161.

19. Лукьянченко, А.Б. Рентгеновская компьютерная и магнитно-резонанснная томография в диагностике и оценке распространенности рака молочной железы / А.Б. Лукьянченко, Н.Ю. Гурова // Радиология практика. -2001.-№3,-С. 3-9.

20. Лушников, Е. Ф. Лечебный патоморфоз опухолей / Е.Ф.

Лушников // Паталогоанатомическая диагностика опухолей человека / под

167

ред. H.A. Краевского, A.B. Смолянникова, Д.С. Саркисова. - 4-е изд. - М.: Медицина, 1993. - 560 с.

21. Любченко, Л.Н. Автореф. дис. док. мед. наук: / Л.Н. Любченко. -2009.-С. 19-20.

22. Любченко, Л.Н. Гарькавцева Р.Ф. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственном раке молочной железы / Л.Н. Любченко, Р.Ф. Гарькавцева под ред. Н.Е. Кушлинского, С.М. Портного, К.П. Лактионова // Рак молочной железы. - М.: Издательство РАМН. - 2005. - С. 198-209.

23. Любченко, Л.Н. Медико-генетическое консультирование при заболеваниях молочной железы: возможности, проблемы, перспективы / Л.Н. Любченко, Р.Ф. Гарькавцева, В.В. Брюзгин и др. // Маммология. - 2006. - № 2.-С. 45-50.

24. Нарсуллаев, М.Н. Комплексное ультразвуковое исследование в диагностике и оценке распространенности рака молочной железы / М.Н. Нарсуллаев // Ультразвуковая диагностика. - 2000, № 2. - С. 30-35.

25. Насруллаев, М.Н. Возможности ультразвукового исследования и МР-маммографии в диагностике узловых заболеваний молочных желез / М.Н. Насруллаев, Р.Ф. Бахтиозин, М.Г. Тухбатуллин и др. // Лучевая диагностика, лучевая терапия. - Киев, 1999. - С. 82-84.

26. Огнерубов, H.A. Объективное исследование периферических лимфатических узлов / H.A. Огнерубов, И.В. Поддубная. - Воронеж, 2000. - 132 с.

27. Огнерубов, H.A. Ультразвуковая диагностика рака молочной железы / Огнерубов H.A. // Рак молочной железы / под ред. Н.Е. Кушлинского, С.М. Портного, К.П. Лактионова. - М.: Издательство РАМН, 2005. - С. 209-215.

28. Рожкова, Н.И. Рентгенодиагностика заболеваний молочной железы / Н.И. Рожкова. - М.: Медицина, 1993. - 224 с.

29. Ряннель, Ю.Э. Методика и клинический опыт

маммосцинтиграфии с 99тТс - технетрилом при раке молочной железы /

168

Ю.Э. Ряннель, Е.М. Слонимская, Е.В. Барышева и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 1998. - №5. - С. 42-48.

30. Трофимова, Е.Ю. Комплексная ультразвуковая диагностика заболеваний молочной железы: Автореф. дис. д-ра. мед. наук / Е.Ю. Трофимова. - М., 2000. - 50 с.

31. Усов, В.Ю. Маммосцинтиграфия: основы, методики, клиническое применение / В.Ю. Усов, Ю.Э. Ряннель, Е.М. Слонимская и др. // Вести рентгенол. и радиол. - 1997. - № 5. - С. 12-17.

32. Федорова, O.E. Использование биочипов при изучении распространенных мутаций в генах BRCA 1/2 и СНЕК 2 у больных органоспецифичным раком яичников и первично-множественными злокачественными новообразованиями с поражением яичников (российская популяция) / O.E. Федорова, JI.H. Любченко, Ю.Г. Паяниди и др. // Молекулярная биология. - 2007. - Т.41, № 1 - С. 37-42.

33. Хмелевский Е.В., Харченко В.П. Особенности лучевой терапии гормонзависимого рака молочной железы // Вопросы онкологии. - 2003. - Т. 49, №6.-С. 711-715.

34. Холдин, С.А. Роль отдельных факторов и их сочетаний в прогнозе рака молочной железы / С.А. Холдин // Вопр. онкол. - 1962. - № 6. -С. 28-35.

35. Чобанян, Н.С. Рак молочной железы у женщин молодого возраста: Дис. докт. мед. наук / Н.С. Чобанян. - М., 1992. - 242 с.

36. Шевченко, Е.П. Рентгеновская и ультразвуковая диагностика непальпируемых образований молочной железы: Дис. канд. мед. наук / Е.П. Шевченко. - М., 1997. - 145 с.

37. Шишмарева, Н.Ф. Компьютерная томография в диагностике и определении распространенности рака молочной железы: Дис. канд. мед. наук / Н.Ф. Шишмарева. - М., 1997. - 130 с.

38. Ansquer, Y. Survival in early-onset BRCA1 breast-cancer patients / Y. Ansquer, C. Gautier, A. Fourquet et al. // Institut Curie Breast Cancer Group Lancet. - 1998. - Vol. 352, N 9127. - P. 541.

39. Arisio, R. Role of fine-needle aspiration biopsy in breast lesions: Analysis of a series of 4,110 cases / R. Arisio, C. Cuccorese, G. Accinelli et al. // Diagnostic Cytopathology. - 1998. - Vol. 18, N 6. - P. 462-467.

40. Ashley, S. Clinical, radiological and cytological diagnosis of breast cancer in young women / S. Ashley, G.T. Royle, A. Corder et al. // Br. J. Surgery.

- 1989. - Vol. 76, N 8. - P. 835-837.

41. Atchley, D.P. Clinical and Pathologic Characteristics of Patients With BRCA-Positive and tfflCA-Negative Breast Cancer / D.P. Atchley et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 2, № 4. - P. 312-318.

42. Backhouse, C.M. Carcinoma of the breast in women aged 35 or less / C.M. Backhouse, E.R.V. Lloyd-Davies, S. Shousha et al. // Br. J. Surgery. -1987.- Vol. 74, N 7. - P. 591-593.

43. Bertheau, P. Breast cancer in young women: clinicopathologic correlation / P. Bertheau, S.M. Steinberg, K. Cowan et al. // Semin. Diagn. Pathol.

- 1999. - Vol. 16, N 3. - P. 248-256.

44. Bloom, J.R. Then and now: quality of life of young breast cancer survivors / J.R. Bloom, S.L. Stewart, S. Chang et al. // Psycho-Oncology. - 2004. -Vol. 13, N3,-P. 147-160.

45. Bonnier, P. Age as a prognostic factor in breast cancer: Relationship to pathologic and biologic features / P. Bonnier, S. Romain, C. Charpin et al. // Int. J. Cancer. - 1995. - Vol. 62, N 2. - P. 138-144.

46. Byrski, T. Pathologic Complete Response Rates in Young Women With £7?G47-Positive / T. Byrski, J. Gronwald, T. Huzarski et al. // Breast Cancers After Neoadjuvant Chemotherapy. JCO Jan 20, 2010:375379; DOI: 10.1200/JC0.2008.20.7019.

47. Byrski, T. Response to neo-adjuvant chemotherapy in women with BRCA1-positive breast cancers / T. Byrski, J. Gronwald, T. Huzarski et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2008. - Vol. 108. - P. 289-296.

48. Cavalli, L.R. Loss of heterozygosity in normal breast epithelial tissue and benign breast lesions in BRCA1/2 carriers with breast cancer / L.R. Cavalli, B. Singh, C. Isaacs et al. // Cancer Genet. Cytogenet. - 2004. - Vol. 149, N 1. - 38-43.

49. Chung, M. Younger women with breast carcinoma have a poorer prognosis than older women / M. Chung, H.R. Chang, K.I. Bland et al. // Cancer. -1996. - Vol. 77, N 1. - P. 97-103.

50. Claus, E.B. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations in women diagnosed with ductal carcinoma in situ / E.B. Claus, S. Petruzclla, E. Matloff et al. // JAMA. - 2005. - Vol. 293, N 8. - P. 964-969.

51. Colleoni, M. International Breast Cancer Study Group; German Breast Cancer Study Group Duration of adjuvant chemotherapy for breast cancer: a joint analysis of two randomised trials investigating three versus six courses of CMF / M. Colleoni, H.J. Litman, M. Castiglione-Gertsch et al. // Br. J. Cancer. -2002. -- Vol. 86, N 11. - P. 1705-1714.

52. Couch, F. J. BRCA 1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer / F. J. Couch et al. // N. Engl. J. Med. - 1997. -Vol. 336.-P. 1409-1415.

53. Cullinane, C.A. Effect of pregnancy as a risk factor for breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers / C.A. Cullinane, H.T. Lynch, S.A. Narod // Int. J. Cancer. - 2005. - Vol. 117, N 6. - P. 988-991.

54. de Sanjose, S. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 germline mutations in young breast cancer patients: a population-based study / S. de Sanjose, M. Leone, V. Berez et al. // Int. J. Cancer. - 2003. - Vol. 106, N 4. - P. 588-593.

55. Dubsky, P.C. Young age as an independent adverse prognostic factor in premenopausal patients with breast cancer / P.C. Dubsky, M.F. Gnant, S. Taucher et al. // Clin. Breast Cancer. - 2002. - Vol. 3, N 1. - P. 65-72.

171

56. Dupont, W. Risk factors for breast cancer in women with proliferative breast disease / W. Dupont, D. Page // N. Engl. J. Med. - 1985. - Vol. 312. - P. 146-151.

57. Feldman, A.L. Long-term outcome in women less than 30 years of age with breast cancer / A.L. Feldman, J.P. Welch // J. Surg. Oncology. -1998. - Vol. 68, N3.-P. 193-198.

58. Fishman, J. Plasma hormone profiles of young women at risk for familial breast cancer / J. Fishman, D. Fukushima, H.T. Lynch et al. // Cancer Res. - 1978.-Vol. 38, N 11.-P. 4006-4011.

59. Ford, D. Consortium BCL. Risk of cancer in BRCA 1 - mutaftion carriers / D. Ford, D. Easton, D. Bishop et al. // Lancet. - 1994. - Vol. 343. - P. 692-695.

60. Ford, D. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families: The Breast Cancer Linkage Consortium / D. Ford, D.F. Easton, M. Stratton et al. // Am. J. Hum. Genet. -1998. - Vol. 62. - P. 676-689.

61. Foulkes, W.D. Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer / W.D. Foulkes, I.M. Stefansson, P.O. Chappuis et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2003. - Vol. 95. - P. 1482-1485.

62. Foulkes, W.D. The prognostic implication of the basal-like (cyclin E high/p27 low/p53+/glomeruloid-microvascularproliferation+) phenotype of BRCAl-related breast cancer / W.D. Foulkes, J.S. Brunet, I.M. Stefansson et al. // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64. - P. 830-835.

63. Fowble, B.L. The influence of young age on outcome in early stage breast cancer / B.L. Fowble, D.J. Schultz, B. Overmoyer et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1994. - Vol. 30, N 1. - P. 23-33.

64. Friedman, E. Spontaneous and therapeutic abortions and the risk of breast cancer among BRCA mutation carriers / E. Friedman, J. Kotsopoulos, H.T. Lynch et al. // Breast Cancer Res. - 2006. - Vol. 8, N 2. - P. 15-21.

65. Gajdos, C. Stage 0 to stage III breast cancer in young women / C.Gajdos, P.I. Tartter, I.J. Bleiweiss et al. // J. Am. Coll. Surg. - 2000. - Vol.190, N5.-P. 523-529.

66. Graeser, Monika K. Risk of contralateral Breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutants / Monika K. Graeser, Engel Christoph et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, №35. - P. 25-30.

67. Gupta, R.K. Fine-needle aspiration cytology of breast: Its impact on surgical practice with an emphasis on the diagnosis of breast abnormalities in young women / R.K. Gupta, S. Naran, A. Buchanan et al. // Diagnostic Cytopathology. -1988. - Vol. 4, N 3. - P. 206-209.

68. Haffty, B.G. Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer / B.G. Haffty, Q. Yang, M. Reiss et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 5652-5657.

69. Hamilton, L.J. Breast imaging findings in women with BRCA1- and BRCA2-associated breast carcinoma / L.J. Hamilton, A.J. Evans, A.R. Wilson et al. // Clin Radiol. -2004. - Vol. 59, N 10. - P. 895-902.

70. Hampl, M. Sequence analysis of BRCA1 gene in young breast cancer patients and/or positive family history / M. Hampl, J. Plaschke, R. Burgemeister et al. // Langenbecks Arch. Chir. Kongressbd. - 1998. - Vol.115. -N.I.-P. 267-272.

71. Hanby, M. Breast carcinoma in women age 25 years or less / M. Hanby, K. Ryder, H. Hamed et al. // Cancer. - 2002. - Vol. 94, N 3. - P. 606-614.

72. Hoogerbrugge, N. High Prevalence of Premalignant Lesions in Prophylactically Removed Breasts From Women at Hereditary Risk / N. Hoogerbrugge, P. Bult, L.M. Widt-Levert et al. // Breast Cancer J. Clin. Oncol. -2003.-Vol .21.-P. 41-45.

73. Hoogerbrugge, N. Numerous high-risk epithelial lesions in familial breast cancer / N. Hoogerbrugge, P. Bult, J.J. Bonenkamp et al. // Eur. J. Cancer. -2006. - Vol. 42, N 15. - P. 2492-2498.

74. Houssami N., Irwig L., Simpson J.M. et al. Sydney Breast Imaging

173

Accuracy Study: Comparative sensitivity and specificity of mammography and sonography in young women with symptoms // AJR Am. J. Roentgenol. - Apr. Kirkinen P., Partanen K., Vainio et al. MRI in obstetrics: a supplementary method for ultrasonography // Ann. Med. - 1996. - 28. - P. 131.

75. Houssami, N. Breast cancer-new and emerging technologies for diagnosis and management / N. Houssami, J. French, M. Brennan et al. // Aust. Fam. Physician. - 2005. - Vol. 34, N 8. - P. 657-661.

76. Innes, K. Birth characteristics and subsequent risk for breast cancer in very young women / K. Innes, T. Byers, M. Schymura // Am. J. Epidemiol. -2000. - Vol. 152, N12.-P. 1121-1128.

77. James, P.A. Optimal selection of individuals for BRCA mutation testing: A comparison of available methods / P.A. James, R. Doherty, M. Harris et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 707-715.

78. Jernstrom, H. Breast-feeding and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers / H. Jernstrom, H.T. Lynch, S.A. Narod // J. Natl. Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96 N, 14. P. 1094-1098.

79. Joasper, M.J. Preimplantation genetic diagnosis for BRCA1 exon 13 duplication mutation using linked polymorphic markers resulting in a live birth / M.J. Joasper, J. Liebelt, N.D. Hussey // Prenat. Diagn. - 2008. - Vol. 28. - P. 292298.

80. Johannson, O. Steroid receptors in hereditary breast carcinomas associated with BRCA 1 or BRCA 2 mutations or unknoun susceptibilit genes / O. Johannson, O. Bendahl et al. // Cancer. - 1998. - Vol. 83. - P. 310-319.

81. Johannson, O. Sunital of BRCA 1 breast and ovarian cancer in patients: apopulation-based studyfrom southern Suleden / O. Johannson, J. Ranstam, A. Borg et al. // J. CUn. Oncol. - 1998. - Vol. 16, № 1. - P. 397-404.

82. Johannsson, O.T. Tumour biological features of BRCA 1-induced breast and ovarian cancer / O.T Johannsson, I. Idvall, C. Anderson et al. // Eur. J. Cancer. - 1997. - Vol. 33. - P. 362-371.

83. Johnson, S.M. Sporadic breast cancer in young women: prevalence of loss of heterozygosity at p53, BRCA1 and BRCA2 / S.M. Johnson, J.A. Shaw, R.A. Walker // Int. J. Cancer. - 2002. - Vol. 98, N2. - P. 205-209.

84. Karp, S.E. Influence of BRCA1 mutations on nuclear grade and estrogen receptor status of breast carcinoma in Ashkenazi Jewish women / S.E. Karp, P.N. Tonin, L.R. Begin et al. // Cancer. - 1997. - Vol. 80. - P. 435-441.

85. Kim, S. BRCA status, molecular markers, and clinical variables in early, conservatively managed breast cancer / S. Kim, D. Rimm, D. Carter et al. // Breast J . -2003. - Vol. 9. - P. 167-174.

86. Kirkinen, P. MRI in obstetrics: a supplementary method for ultrasonography / P. Kirkinen, K. Partanen, O. Vainio et al. // Ann. Med. - 1996. -Vol. 28.-P. 131.

87. Kirova, Y.M. Risk of breast cancer recurrence and contralateral breast cancer in relation to BRCA1 and BRCA2 mutation status following breast conserving surgery and radiotherapy / Y.M. Kirova, D. Stoppa-Lyonnet, A. Savignoni et al. // Eur. J. Cancer. - 2005. - Vol. 41, N 15. - P. 2304-2311.

88. Klauber-DeMore, N. Tumor Biology of Breast Cancer in Young Women / N. Klauber-DeMore // Breast Disease. - 2006. - P. 9-15.

89. Klijnj, G.M. Results of the extended series on prophylactic mastectomy versus surveillance in BRCA 1/2 mutation carriers in Rotterdam / G.M. Klijnj, B. van Geel, H. Meijers-Heijboer et al. // 27th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. - 2004. - Vol. 88, Suppl. - abstr. 10.

90. Kothari, A.S. Breast cancer in young women / A.S. Kothari, I.S. Fentiman // Int. J. Clin. Pract. - 2002. - Vol.56, N 3. - P. 184-187.

91. Kothari, A.S. Breast cancer in young women / A.S. Kothari, I.S. Fentiman // Int. J. Clin. Pract. - 2002. - Vol. 56, N 3. - P. 184-187.

92. Kotsopoulos, J. Age at first birth and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers / J. Kotsopoulos, J. Lubinski, H.T. Lynch // Breast Cancer Res. Treat. - 2007. - Vol. 16, N 1. - P. 24-31.

93. Kotsopoulos, J. Age at menarche and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers / J. Kotsopoulos, J. Lubinski, H.T. Lynch et al. // Cancer Causes Control. - 2005. - Vol. 16, N 6. - P. 667-674.

94. Kroman, N. Effect of breast-conserving therapy versus radical mastectomy on prognosis for young women with breast carcinoma / N. Kroman, H. Holtveg, J. Wohlfahrt et al. // Cancer. - 2004. - Vol. 100, N 4. - P. 688-693.

95. Laakso, M. Cytokeratin 5/14-positive breast cancer: True basal phenotype confined to BRCA1 tumors / M. Laakso, N. Loman, A. Borg et al. // Mod. Pathol. - 2005. - Vol. 18. - P. 1321-1328.

96. Lakbani, S. A detailed analysis of the morfological features associated with breast cancer inpatients harbouring mutations in BRCM and BRCA2 predisposition genes / S. Lakbani, J. Sloane, B. Gusterson et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 1999. - Vol. 90. - P. 1138-1145.

97. Lakhani, S.R. The Pathology of Familial Breast Cancer: Predictive Value of Immunohistochemical Markers Estrogen Receptor, Progesterone Receptor, HER-2, and p53 in Patients With Mutations in BRCA1 and BRCA2 / S.R. Lakhani, van M.J. de Vijver, J. Jacquemieret et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. -Vol. 20.-P. 2310-2318.

98. Lalle, P. Detection of allelic losses on 17ql2-q21 chromosomal region in benign lesions and malignant tumors occurring in a familial context / P. Lalle, M. De Latour, P. Rio et al. // Oncogene. - 1994. - Vol. 9, N 2. - P 437-442.

99. Larson, R.E. Magnetic resonance imaging of the liver / Larson R.E., Semelka R.C. // Topics Magn. Reson Imaging. - 1995. - Vol. 7. - P. 71.

100. Li, W.F. The prevalence of BRCA1 and BRCA2 germline mutations in highrisk breast cancer patients of Chinese Han nationality: Two recurrent mutations were identified / W.F. Li, Z. Hu, N.Y. Rao et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2007. - Vol. 13. - P. 254-259.

101. Loman, N. Steroid receptors in hereditary breast carcinomas associated with BRCA1 or BRCA2 mutations or unknown susceptibility genes / N.

Loman, O. Johannsson, P.O. Bendahl et al. // Cancer. - 1998. - Vol. 83. - P. 310319.

102. Love, R.R. Young age as an adverse prognostic factor in premenopausal women with operable breast cancer / R.R. Love, N.B. Due, N.V. Dinh et al. // Clin. Breast Cancer. - 2002. - Vol. 2, N 4. - P. 294-298.

103. Lynch, H.T. Hereditary breast cancer and family cancer syndromes / H.T. Lynch, J. Lynch, S. Narod et al. // World J. Surg. - 1994. - Vol. 18, N 1. - P. 21-31.

104. Marcus, J. BRCA 2 hereditary breast cancer pbenotype / J. Marcus, P. Watson, D. Page et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 1997. - Vol. 44. - P. 275277.

105. Marcus, J. Hereditmy breast cancerpathobiologi, prognosis, and BRCA 1 and BRCA 2 gene linkage / J. Marcus, P. Watson, D. Page et al. // Cancer. - 1996. - Vol. 77. - P. 697-709.

106. McDonnell, S. Efficacy of contralateral prophylactic mastectomy in women with a personal and family history of breast cancer / S. McDonnell, D.Schaid, J. Myers et al. // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19, №19. - P. 3938-3943.

107. Morris, K.T. Usefulness of the triple test score for palpable breast masses; discussion 1012-3 / K.T. Morris, R.F. Pommier, A. Morris et al. // Arch. Surg. - 2001. - Vol. 136, N 9. - P. 1008-1012.

108. Mote, P.A. Germline mutations in BRCA1 or BRCA2 in the normal breast are associated with altered expression of estrogen-responsive proteins and the predominance of progesterone receptor A / P.A. Mote, J.A. Leary, K.A. Avery et al. // Genes Chromosomes Cancer. - 2004. - Vol. 39, N 3. - P. 236-248.

109. Musolino, A. BRCA mutations, molecular markers, and clinical variables in early-onset breast cancer: A population-based study / A. Musolino, M.A. Bella, B. Bortesi et al. // Breast. - 2007. - Vol. 16. - P. 280-292.

110. Noguchi, S. Clinicopathologic analysis of BRCA1- or BRCA2-associated hereditary breast carcinoma in Japanese women / S. Noguchi, T. Kasugai, Y. Miki et al. // Cancer. - 1999. - Vol. 85. - P. 2200-2205.

177

111. NSABP Investigators. The effect ofprimary tumor response of adding sequential Taxotere to Adriamycin and cyclophosphamide: preliminary results from NSABP protocol B-27. Breast Cancer Research and Treatment. Special issue: 24th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. - 2001. - Vol. 69. - P. 210, abstr. 5.

112. Palacios, J. Immunohistochemical characteristics defined by tissue microarray of hereditary breast cancer not attributable to BRCA1 or BRCA2 mutations: Differences from breast carcinomas arising in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers / J. Palacios, E. Honrado, A. Osorio et al. // Clin. Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 3606-3614.

113. Pierce, L.J Ten-year multi-institutional results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCAl/2-associated stage I/II breast cancer / L.J. Pierce, A.M. Levin, T.R. Rebbeck et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, N 16. -P. 2437-2443.

114. Rebbeck, T. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group / T. Rebbeck, T. Friebel, H. Lynch et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22, N6. - P. 1055-1062.

115. Rebbeck, T.R. Bilateral Prophylactic Mastectomy Reduces Breast Cancer Risk in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers / T.R. Rebbeck, T. Friebel,

H.T. Lynch et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 5. - P. 1055-1062.

116. Robson, M. BRCA-associated breast cancer in young women / M. Robson, T. Gilewski, B. Haas et al. // J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol.16, N5. - P. 1642.

117. Robson, M. Appropriateness of breast-conserving treatment of breast carcinoma in women with germline mutations in BRCA1 or BRCA2: a clinic-based series / M. Robson, T. Svahn, B. McCormick et al. // Cancer. - 2005. - Vol. 103, N

I._P. 44-51.

118. Robson, M. BRCA-associated breast cancer: absence of a characteristic immunophenotype / M. Robson, P. Rajan, P.P. Rosen et al. // Cancer Res . -1998. - Vol. 58 N 9. - P. 1839-1842.

119. Rouzier R. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemiotherapy/ R. Rouzier, C.M. Pérou, W.F. Symmans et al. // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 5678-5685.

120. Rutqvist, L.E. Long-term survival of 458 young breast cancer patients / L.E. Rutqvist, A. Wallgren // Cancer. - 1985. - Vol. 55, N 3. - P. 658-665.

121. Skolnic, M. Inheritance of proliferative breast disease in breast cancer kindreds / M. Skolnic, L. Cannon-Albright, D. Goldar et al // Science. - 1990. -Vol. 250.-P. 1715-1720.

122. Solin, L.J. Effect of Radiotherapy After Breast-Conserving Treatment in Women With Breast Cancer and Germline BRCA1/2 Mutations / L.J. Solin, M. Strawderman, A. Nixon et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18. - P. 3360-3369.

123. Sorlie, T. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets / T. Sorlie, R. Tibshirani, J. Parker et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2003. - Vol. 100. - P. 8418-8423.

124. Stoppa-Lyonnet, D. Familial Invasive Breast Cancers: Worse Outcome Related to BRCA1 Mutations / D. Stoppa-Lyonnet, Y. Ansquer, H. Dreyfus et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18. - P. 4053-4059.

125. Svensson, W. Differences of vascular pattern demonstrated by color Doppler ultrasound allow differentiation of fibroadenomas from cancers in the breast / Svensson W., H. Hashimoto, P. Forouhi et al. // Eur. J. Ultrasound. -2000.-Vol. 11, N l.-P. 5-6.

126. Turner, B.C. BRCA1/BRCA2 germline mutations in locally recurrent breast cancer patients after lumpectomy and radiation therapy: implications for breast-conserving management in patients with BRCA1/BRCA2 mutations / B.C. Turner, E. Harrold, E. Matloff et al. // J. Clin. Oncol. - 1999. -Vol. 17, N 10. -3017-3024.

127. van der Groep, P. Distinction between hereditary and sporadic breast cancer on the basis of clinicopathological data / P. van der Groep, A. Bouter, R. van der Zanden et al. // J. Clin. Pathol. - 2006. - Vol. 59. - P. 611-617.

128. Verhoog, L.C. Survival and tumour characteristics of breast-cancer patients with germline mutations of BRCA1 / L.C. Verhoog, C.T.M. et al. // Lancet. - 1998.-Vol. 351, N 9099. - P. 316-321.

129. Verhoog, L.C. Survival in Hereditary Breast Cancer Associated With Germline Mutations of BRCA2 / L.C. Verhoog, C.T.M. et al. // J. Clin. Oncol. -1999. -Vol. 17. - P. 3396-3402.

130. Veronesi, A. Familial breast cancer: Characteristics and outcome of BRCA 1-2 positive and negative cases / A. Veronesi, C. de Giacomi, M.D. Magri et al. // BMC Cancer. - 2005. - Vol. 5. - P. 70.

131. Xiong Q., Valero V., Kau V. et al. Female patients with breast carcinoma age 30 years and younger have a poor prognosis: the M.D. Anderson Cancer Center experience // Cancer. - 2001. - Vol. 92, N 10. - P. 2523-2528.

132. Yldrm, E. Prognostic significance of young age in breast cancer / E. Yldrm, T. Dalg9, U. Berberoglu // J. Oncol. - 2000. - Vol.74, N 4. - P. 267-272.

133. Zadelis, S. Mammographic features of breast cancer in young symptomatic women / S. Zadelis, N. Houssami // Australas Radiol. - Dec. 2003. -Vol. 47, N 4. - P. 404-408.